Синтез аналогов стероидных эстрогенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы

• Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные направления синтеза аналогов стероидных эстрогенов

1.1.1. Использование реакции Дильса-Альдера как ключевой стадии в полном синтезе эстрогенов

1.1.2. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в качестве ключевой стадии в частичном синтезе аналогов стероидных эстрогенов

1.1.3. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих «мостиковые» кольца, по иным схемам

1.1.3.1. Стероиды с дополнительным трехчленным циклом

1.1.3.2. Синтез модифицированных эстрогенов, содержащих дополнительные пятичленные и шестичленные «мостиковые» кольца

1.1.4. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих объемистые заместители в положениях 7а и 1113 35 Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Постановка задачи

2.2. Выбор основных модельных соединений для синтеза и исследования биологических свойств

2.3. Выбор схемы синтеза 8а-аналогов эстрогенов, содержащих метальную группу при С-1

2.4. Синтез 1-метил-8а-аналогов стероидных эстрогенов 55 2.5 Синтез и исследование биологических свойств 6-оксааналогов стероидных эстрогенов

2.5.1. Синтез и биологические свойства 6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов (анализ литературных данных)

2.5.2. Синтез и исследование структуры 7-метил-6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов 76 2.5.2.1. Изучение структуры 7(3-метил-3-метокси-0-гомо-6-окса-8а-эстра-

1,3,5(10)-триен-17а(3-ола (107)

2.5.3. Синтез, исследование пространственного строения и биологических свойств 17р-ацетокси-7аД8-диметил-3-метокси-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраена(116)

Выводы

Глава 3. Экспериментальная часть

Список цитируемой литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез аналогов стероидных эстрогенов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

В последнее время значительно изменились требования, предъявляемые к созданию новых препаратов на основе стероидных гормонов, в первую очередь - эстрогенов. Существует концепция, что идеальный эстроген должен обладать кардиопротекторным действием, замедлять развитие остеопороза, служить средством профилактики рака молочной железы, не оказывая влияния на пролиферативные процессы в эндометрии.

Продолжают оставаться актуальными вопросы, связанные с созданием лекарственных средств для заместительной гормональной терапии именно на основе эстрогенов, поскольку соединения этого класса являются «естественными» гормонами в организме человека. Главным условием для практического применения модифицированных аналогов стероидных эстрогенов является их пониженная гормональная активность, опосредованная ядерными рецепторами эстрогенов.

Выявление модификаций, приводящих к сильному снижению сродства к рецепторам эстрогенов, важно при поиске ингибиторов ферментов метаболизма стероидных гормонов (например, сульфатазы эстрона, 5 а-редуктазы и т.д.).

Клинические исследования, проведенные за последние 10 лет, подтвердили важную роль, которую могут играть эстрогены и их аналоги в профилактике и терапии ряда тяжелых заболеваний, таких как остеопороз [1], атеросклероз [2], болезнь Алцгеймера [3], рак молочной железы [4] и т.д.. Именно поэтому продолжается поиск новых лекарственных препаратов с избирательным биологическим действием на основе эстрогенов.

Кроме того, в современной литературе много внимания уделено генотоксическому действию эстрогенов, основным механизмом которого является связывание продуктов метаболизма эстрогенов с ДНК по

положению 1, что ставит перед исследователями крайне важную задачу -блокирование этого процесса, что возможно введением заместителя в положение 1 стероидного скелета.

В синтетической части работы использованы схемы полного синтеза аналогов эстрогенов. Данные по этому вопросу вплоть до 1988 г достаточно подробно представлены в диссертации [5], поэтому в обзоре литературы основное внимание уделяется более поздним публикациям. В главе «Обсуждение результатов» подробно рассмотрен выбор объектов для синтеза в связи с постановкой задачи диссертации, представлены доказательства строения новых соединений, проанализирована возможность использования перспективных модификаций стероидных эстрогенов для получения веществ с полезным действием. В главе «Экспериментальная часть» представлены методики синтеза новых соединений и их спектральные характеристики.

Цель исследования

Поиск модификаций в структуре 8а-аналогов стероидных эстрогенов, приводящих к сильному снижению гормональной активности и последующая оценка влияния таких модификаций на некоторые биологические свойства новых соединений.

Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:

1. разработать метод полного синтеза 8а-аналогов эстрогенов, содержащих метальную группу при С-1, и на примере 1-2 веществ изучить особенности их строения;

2. усовершенствовать метод получения 6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов; исследовать методами ЯМР строение 6-окса-аналогов эстрогенов, предложить алгоритм для быстрого установления их пространственной структуры; оценить характер данной модификации (замену СН2 фрагмента на атом кислорода) на пространственную структуру молекул;

3. Исследовать биологические свойства с целью выявления микромодификай, приводящих к резкому падению гормонального действия, не сказывающиеся на других полезных свойствах новых препаратов.

Научная новизна

Доказана применимость схемы полного синтеза Торгова-Ананченко для получения 1-метил-8а-аналогов стероидных эстрогенов. Синтезированы эстрогены, содержащие метальную группу при С-1: ацетат 1-метил-З-метокси-8а-эстра-1,3,5( 10)-триен-17(3-ола, и 1 -метил-3-метокси-0-гомо-8а-эстра-1,3,5(10)-триен-17а-он.

Синтезированы новые 6-оксаэстрогены: 3-метокси-Б-гомо-6-окса-8а-эстра-1,3,5(10)-триен-17а|3-ол, ацетат 7Р-метил-3-метокси-0-гомо-6-окса-8а-эстра-1,3,5(10)-триен-17а|3-ол. Синтезирован 17Р-ацетокси-7а, 18-диметил-З-метокси-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен.

Изучены структуры и некоторые биологические свойства соединений.

Изучены конформации соединений в растворе и в кристалле.

Практическая ценность

Получен аналог стероидных эстрогенов с полным отсутствием эстрогенной активности и сохраняющий гипохолестеринемическую активность, при этом аналог не повышает уровень триглицеридов. Такие соединения в перспективе могут быть использованы для синтеза ингибиторов ферментов, ответственных за метаболизм стероидных гормонов.

Получено экспериментальное подтверждение применимости метода аЪ initio для предсказания биологических свойств новых аналогов.

Положения и результаты, выносимые на защиту

1. Разработка метода синтеза аналогов стероидных эстрогенов с метальной группой при С-1.

2. Усовершенствованный метод синтеза замещенных 6-окса- аналогов стероидных эстрогенов.

3. Установлена закономерность положения характеристичных сигналов

в ЯМР спектрах для быстрого установления пространственной структуры.

4. Экспериментальное подтверждение применимости метода ab initio для предсказания биологических свойств новых аналогов.

Личный вклад автора

Основная часть работы выполнена автором самостоятельно. Она включает в себя непосредственное получение экспериментальных данных, разработку методологии исследования и интерпретации полученных результатов, формулировку цели, задач и выводов данной работы, написание и публикацию статей.

Апробация работы

По теме диссертации получен 1 патент РФ, опубликовано 10 статей, и 12 тезисов докладов. Материал диссертации был представлен на 9 всероссийских и международных конференциях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 158 стр. и состоит из обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы иприложения.

В обзоре литературы рассмотрены современные направления синтеза аналогов стероидных эстрогенов, и также сделан анализ литературных данных по влиянию дополнительных 5-ти и 6-ти членных «мостиковых» колец на свойства модифицированных аналогов. В главе «Обсуждение результатов» обоснован выбор подходов и путей решения задач, стоявших перед диссертантом и обсуждены результаты работы.

Диссертация содержит 53 схемы, 8 рисунков и 13 таблиц, список литературы включает 159 наименований.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные направления синтеза аналогов стероидных

эстрогенов

Для получения модифицированных стероидных гормонов используются схемы как частичного (на основе природных структур, уже имеющих стероидный скелет) так и полного синтеза (из сравнительно простых по строению предшественников). Данные по полному синтезу стероидов вплоть до 1988 г достаточно подробно представлены в диссертации [5], поэтому в обзоре литературы основное внимание уделяется более поздним исследованиям. Остановимся кратко на широко используемой в данной работе схеме полного синтеза стероидных эстрогенов, предложенной И.В. Торговым и С.Н. Ананченко [6].

Схема AB-D-C. Стремительное развитие схемы полного синтеза стероидных эстрогенов получило после основополагающей публикации И.В. Торгова и С.Н. Ананченко [6], предложивших получать 8(14)-секодикетоны типа 1 конденсацией винилкарбинолов типа 2 с циклическими 1,3-дикетонами (схема 1.1). Циклодегидратация секодикетонов под действием кислот приводит к образованию тетрациклических соединений со стероидным углеродным скелетом, например типа 3, которые можно стереоселективно превратить в желаемый стереоизомерный аналог, например 4. Методы, с помощью которых можно достичь желаемого результата, рассмотрены в монографии A.A. Ахрема и Ю.А. Титова [7], обзоре И.В. Торгова [8] и диссертации А.Г. Шавва [5].

Использование винилкарбинолов типа 2 неудобно из-за их неустойчивости, более перспективным представляется синтез через изотиурониевые соли типа 5, которые Вендлер с соавторами предложили получать из вышеуказанных винилкарбинолов и тиомочевины [9]. Они обладают высокой реакционной способностью и могут реагировать со слабокислыми 1,3-дикетонами. Важно, что изотиурониевые соли можно

хранить длительное время.

Схема 1.1.

По схеме Торгова-Ананченко можно синтезировать многие аналоги эстрогенов, исключение составляют 11- и 12-алкилзамещенные, 8-, 9-, 11-, 12-, 15- гетероаналоги, недостаточно высоки выходы и при получении 6- или 7- алкилпроизводных [5].

Получение оптически активных стероидов достигают микробиологическим восстановлением секодикетонов типа 1 под действием различных микроорганизмов [10-12] с последующей циклодегидратацией образовавшихся секокетолов. Известны и другие варианты получения оптически активных эстрогенов [13,14]. Так, в работе [15] описано проведение энантиоселективной циклизации под действием хиральных комплексов титана, которые выполняли функцию кислоты Льюиса. Авторы решили провести подобное исследование после того, как обнаружили, что секостероид 1 претерпевал циклизацию в мягких условиях под действием (1-РгО)2Т1С12 в хлористом метилене (схема 1. 2) [15].

Схема 1.2.

При проведении реакции в присутствии аналогичного хирального комплекса титана получили циклический стероид 8 и продукт его циклодегидратации 3 с 16%- и 26%-ным избытком изомера с Б-конфигурацией по С-13 [15]. Этот вариант циклодегидратации следует признать неудачным как из-за низкой стереоспецифичности реакции, так и из-за высокой стоимости катализатора.

Максимальные энантиомерные избытки - 70% и 54% для (Я,Б) (9) и (8,8) (10) форм катализатора соответственно - были достигнуты при замене в катализаторе нафталиновых фрагментов остатками эквиленина, а в качестве анионов использовали тетрафторбораты. Хотя авторы работы [15] считают, что эта стратегия эффективнее микробиологических и химических методов проведения данной реакции, с этим вряд ли можно согласиться.

о

Схема 1.3.

В работе [16] описывается конденсация винилкарбинола 14 с 1,3-дикетоном (13) для синтеза интермедиата - предшественника 11 в синтезе 14а-гидроксиэстрона (12) по Каметани, предложенного в 1978 году (схема 1.3). Ранее для получения того же интермедиата из 2-метилциклопентан-1,3-диона (13) использовали последовательность реакций из шести стадий, суммарный выход составил 5%. В данном случае общий выход секостероида 15 составил 40%. Торговскую конденсацию проводили в мягких условиях в водном растворе в течение четырех дней, выход целевого продукта составил 53%. Этот подход значительно расширяет потенциал схемы синтеза 14а-гидроксиэстрона по Каметани [16].

1.1.1. Использование реакции Дильса-Альдера как ключевой стадии в полном синтезе эстрогенов Реакция Дильса-Альдера продолжает привлекать к себе значительное внимание, поскольку она позволяет создавать в различных структурах шестичленные кольца с высокой регио- и стереоселективностью по отношению к диастереотопным плоскостям. Это находит применение в асимметрическом синтезе. Важное место занимают синтезы, включающие присоединение аллильных фрагментов к хинодиметанам. Новая стратегия синтеза открывает пути к получению малодоступных стероидов.

Схема 1.4

В работе [17] изучали особенности ее диастереоселективности в

зависимости от природы заместителя при двойной связи в аллильном

фрагменте и защитной группы при кислородной функции (схема 1.4).

Также с использованием рассматриваемого подхода синтезировали

предшественники 16, 17, 18 и 19 для синтеза стероидов с трифторметильной 1 ^

группой при С . Подобные стероиды представляют интерес с точки зрения разделения эстрогенной и антифертильной активностей и труднодоступны при других методах синтеза [17].

При кипячении в орто-дихлорбензоле происходило раскрытие бензоциклобутановых производных 20 и 21. Образующиеся орто-хинодиметаны, например 24, вступали далее в реакцию (4+2) циклоприсоединения (схема 1.5).

Авторам работы [17] удалось добиться в случае трифторметильных производных повышенной цис- и анти-стереоспецифичности реакции по сравнению с метальными аналогами.

Предложен энантиоселективный путь синтеза (+)-эквиленина (25) по новой стратегии [18]. Ключевыми являются два каскада реакций расширения малых напряженных циклов в производных 26 и 27 (схема 1.6).

Схема 1.6.

Циклопропильный фрагмент перестроился в циклобутильный под действием комплексного катализатора на основе марганца (III) с энантиомерным избытком указанного на схеме изомера 28 78%. Реакция расширения циклобутанового кольца происходила под действием палладия (И) [18].

Сравнение нового варианта полного синтеза стероидных эстрогенов с применением реакции Дильса-Альдера в качестве ключевой стадии с более ранними работами указывает на несомненный прогресс в этой области химии стероидов и повышенный интерес к подобным схемам [7,19].

1.1.2. Внутримолекулярная реакция Дильса-Лльдера в качестве ключевой стадии в частичном синтезе аналогов стероидных эстрогенов

Известно, что природный эстрадиол уязвим в организме с точки зрения окисления его гидроксильной группы в кольце Б ферментами, что приводит к падению биологической активности. Это делает подобные соединения малопригодными для перорального использования. Чтобы устранить этот недостаток, пытаются получить стероиды, имеющие заместители в кольце Б, препятствующие окислению 17Р-гидроксильной групппы. Классическим примером такого подхода является 17а-этинилэстрадиол (37).

ОН Однако в течение последнего

Н3С г —^сн

десятилетия наблюдается иной подход к решению задачи: все чаще для предотвращения окисления гидроксильной группы в кольце Б прибегают не только к введению расположенных рядом с ней тех или иных заместителей, а к модификации стероидного скелета в целом. Этот подход хорошо иллюстрируют работы, в которых С-14 и С-17 соединены мостиком. Действительно получены стероиды, проявляющие высокую эстрогенную активность при пероральном введении [20].

Интерес к таким аналогам возрос после того, как обнаружили, что 14а,17а-этаноэстрадиол и 14а,17а-этаноэстриол проявляют высокое сродство к ядерным рецепторам эстрогенов и при пероральном введении являются сильными эстрогенами [20]. Этот факт указывает на возможную роль 14а,17а-этанового мостика в предотвращении метаболического окисления 17|3-гидроксигруппы. В то же время связывание с рецептором эстрогенов проходит без затруднений. Изучение влияния длины, положения, пространственной ориентации мостиковой группы как таковой, так и в комбинации с другими заместителями привело к появлению многочисленных работ по синтезу эстрогенов, имеющих дополнительные мостиковые кольца

(в первую очередь в области циклов С и D), а также в других частях молекулы эстрогенов. Синтез таких препаратов осуществляли в основном по схемам частичного синтеза. Не удивительно, что получение многих подобных веществ защищено патентами [21-25].

Авторы работы [26] решили получить 14а,17а-этанопроизводное эстриола 38, который является одним из важнейших эстрогенов в организме, но из-за более быстрого метаболического превращения период его действия очень мал. Поэтому интересно было бы синтезировать аналог эстриола, имеющий пролонгированную активность в организме (схема 1.7).

Исходя из 3-метоксиэстра-1,3,5(10),14,16-пентаен-17-ил ацетата (39) был синтезирован 14-аллил-3-метокси-14Р-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он (44)-удобное исходное соединение для синтеза различных стероидов с дополнительными кольцами в районе цикла D [26]. В данной работе из него был синтезирован 14а,17а-этаноэстриол (38).

Изучение его биологических свойств подтвердило предположение

авторов о том, что данный стероид - активный пероральный эстроген [26].

В работе [27] описан синтез 8а- и 9(3- аналогов эстрадиола, имеющих

16

14,17-этановый мостик. Исходя из того, что аналогичные соединения природного ряда не уступают по сродству и активности эстраднолу, авторы данной работы предположили, что 14,17-этановая модификация могла бы положительно сказаться на биологических свойствах эстрогенов с неприродным сочленением колец [27]. 14,17-Этановый мостик получали, исходя из метиловых эфиров 8а- и 9(3- эстронов. На схеме 1.8 это проиллюстрировано на примере синтеза 8а-аналога 46.

Авторы работы [27] оценили относительное сродство 14,17-этано-8а- и 14,17-этано-9Р- аналогов эстрадиола к ядерному рецептору эстрадиола и попытались установить связь структура-активность на основании полученных результатов. Для этого они проводили сравнительный анализ новых соединений и природного эстрадиола путем наложения их друг на

друга либо атомами кольца А, либо пытаясь совместить кислородные

3 17

заместители при С и С . 14,17-Этано-8а-эстрадиол (46) имел сопоставимое с эстрадиолом сродство к рецептору, в то время как природный аналог с этановым мостиком даже превосходил эстрадиол. Авторы считают, что полученному ими 8а-аналогу (как и вообще всем 8а-аналогам) не удается связаться с ядерным рецептором более прочно из-за заметного несовмещения их структур со скелетом эстрадиола в области кольца С при наложении их атомами кольца А. Однако такое заключение представляется спорным [28]. 14,17-Этано-9|3-эстрадиол имел приблизительно в три раза меньшее сродство, чем 8а-аналог, что заметно выше, чем у 9|3-эстрадиола, обладающего очень низким сродством. Авторы объясняют низкую активность 9(3-эстрадиола сильной искаженностью их скелета, что делает проблематичным удовлетворительное совмещение этой молекулы с природным гормоном. Поэтому вполне заметное сродство 14,17-этано-9[3-эстрадиола, имеющего, в общем, ту же конформацию (по расчетным данным авторов), что и 90-эстрадиол, требует объяснения. Авторы, в частности, предполагают, что полученный ими 9|3-аналог связывается с рецептором, находясь в одной из энергетически невыгодных конформаций.

Учитывая интересные биологические свойства 14,17-этаноаналогов, не удивительно, что химия таких соединений интенсивно изучается. В работе [29] изучили взаимодействие диацетата 14,17-этаноэстадиола (58) с церийаммонийнитратом, в результате чего обнаружили новое направление протекания окисления в этом ряду стероидов - синтезировали диацетат 11-оксо-14,17-этаноэквиленина (59) (схема 1.9). Интересно, что попытки использовать в данной реакции метилированный по фенольному гидроксилу стероид 60 не привели к успеху. Видимо, дезактивирующее влияние ацетатной группы в положении С3 на стероидный скелет, связанное с ее акцепторными свойствами, имеет ключевое значение. 3-Метиловый эфир ацетата 11-оксо-14,17-этаноэквиленина (61) получили лишь косвенно

из диацетата 11-оксо-14,17-этаноэквиленина (59). Последнее соединение перспективно для синтеза аналогов 14,17-этано-эквиленина. На его основе получили 11(3- и 11а-гидрокси-14,17-этано-эквиленины (62 и 63), 14,17-этаноэквиленин (64) и 11-дегидро-14,17-этаноэквиленин (65) [29]

сам

о о

X X

и с осн3 н г о сн.

н'с - 3 (МН4)2Се(М03)в о Н'с -

ЭО%АсОН

№ВН4, СеС1,7Н20, НО метанол, -20°С^1 ч

Н,С о СН,

1. метанол, К2С03, 22°С, 30 мин

2. ацетон, (СН3)2804 К2С03, кипячение, 2 ч

(МН4)2Се(М03)в Н,С У омз ЭО%АсОН

О

Е^Н, НСД«»0<

3 11р-ОН : 11а-ОН

кипячение, 62,63 1*9 24 ч

Н3СЧ

и — — 60

Схема 1.9.

Учитывая интересные биологические свойства эстрогенов с 14,17-этановым мостиком, неудивительно, что привлекли внимание и 14,17-

0^2 пропанопроизводные (где К!=Н, СН3, остаток монокарбоновой кислоты, содержащей 1-12 атомов углерода; Я2=Н или остаток монокарбоновой кислоты, содержащей 1-12

л

^ атомов углерода; Я =Н, СН3; положения 15 и 16

соединены ординарной или двойной связью) [21]. Запатентованные соединения формулы 66 проявляют эстрогенную активность, сопоставимую или превосходящую с активностью 17а-этинилэстрадиола при пероральном введении [30].

В работе [31] синтезированы 14,17-пропановые аналоги эстрадиола, определено их относительное сродство к ядерному рецептору эстрадиола и изучена их молекулярная структура.

Схема 1.10.

Синтез 14а,17а-пропаноэстрадиола (67) осуществляли из доступного 17 [З-ацетокси-З -метокси-20-оксо-19-нор-17а-прегна-1,3,5(10)-триен-14-карбальдегида (68) (схема 1.10).

Синтез 14р,17Р-пропанового аналога 76, авторы попытались свести к вышеприведенной схеме для демонстрации структурных аналогий между а-и [3-пропановыми рядами стероидов (схема 1.11).

Схема 1.11.

Авторы работы [31] определили относительное сродство многих полученных 14,17-пропанопроизводных к рецептору эстрогенов. 14а, 17а-Пропаноэстрадиол 75 имел сродство 0.67 относительно эстрадиола (сродство принято за 1.0). Еще более высоким сродством обладало производное с двойной связью в пропановом мостике 70 - 2.5. Наличие гидроксильной группы в том же фрагменте приводит к резкому падению сродства, причем при одновременном присутствии гидроксильной группы и двойной связи в пропановом мостике сродство заметно выше - 0.017 для а-ОН (71) и 0.023 для Р-ОН (72) - чем в случае гидроксипроизводных без двойной связи: 0.010 для а-ОН (74) и 0.002 для р-ОН (73) (схемы 1.10, 1.11).

Оказалось, что пропановый мостик в р-области эстрадиола сильно ухудшает связывание: у 14р,17Р-пропаноэстрадиола (83) оно равно 0.014. У всех остальных производных этого соединения оно еще меньше и пренебрежимо мало.

Таким образом, высокое сродство к рецептору эстрадиола, присущее 14,17-этановым производным эстрадиола, сохраняется и в случае 14а, 17а-пропановых производных. Это говорит о способности рецептора эстрогенов легко размещать внутри зоны связывания данные мостиковые заместители в а-области в районе кольца D.

Опыты по пространственному сопоставлению полученных в данной работе производных с эстрадиолом путем их наложения друг на друга, показали, что практически во всех соединениях наблюдается оптимальное для связывания с рецепторами расположение гидроксильных групп. Низкое сродство производных 14р,17Р-пропаноэстрадиола, видимо, объясняется небольшим объемом связывающего кармана в районе кольца D [31].

Циклоприсоединение этилена оказалось возможным лишь в жестких условиях - 300 атм, 160°С - и шло стереоспецифично с выходом аналога 88

73% [32] (схема 1.12). R<

НО

89 а-в

89а: R1 = (CH2)3SO(CH2)3CF2CF3, R2 = R3 = Н 896: R1 = (CH2)3CON(CH3)(n-Bu), R2 = CI, R3 = Н 89в: R1 = R2 = Н, R3 = 0(CH2)5S02 (CH2)3CF2CF3,

Известно, что наличие некоторых объемистых заместителей в положении 7а и 11J3 приводит к появлению у модифицированных аналогов антиэстрогенных свойств. К ним относятся ICI 182780 (89а) [33], ЕМ 139 (896) [34] и RU 58688 (89в) [35]. Биологические свойства стероидов подобного строения проанализированы в монографии [36]. Общим недостатком этих веществ является плохая растворимость и низкая активность при введении per os.

ОН

но

90 а-в

90а: R1 = Н, R2 = (СН2)9СН2С(Ж(СН3)(1Рг) 906: R1 = Н, R2 = п-С6Н4-0-(СН2)б802(СН3)3СР2СР3 90в: R1 = (СН2)юС(Ж(СН3)(п-Ви)

Очевидно, что одним из путей создания «чистых» антиэстрогенов, пригодных для перорального применения, могло бы стать объединение в одном соединении элементов структуры, обеспечивающих антиэстрогенное

23

действие (введение «оправдавших себя» объемистых заместителей в положения 7 а или 1 lß) и пероральную активность (создание дополнительных колец).

Стероиды 90а [37], 906 [38], 90в [39] действительно обладают нужными свойствами. К сожалению, синтез таких соединений технически сложен.

1 2

Патентуются соединения формулы 91, где R =2Н, О; R - ацил или

Он алкил [40]. Такие стероиды показали

ярко выраженную антиэстрогенную активность. 7а-3аместитель вводили ALK присоединением соответствующего

(СЮ

2'10

^ ^ магний-органического реагента к 4,6-r1 эстрадиен-3,17-диону в присутствии

СиС1. Ароматизацию замещенного 4-эстрен-3,17-диона проводили под действием СиВг2 с 1лВг в ацетонитриле как описано в работе [40].

92

Синтезированы также и соединения, содержащие одновременно мостиковый заместитель в кольце Б и протяженный 11Р-радикал [41]. Например, запатентованы эстрогены общей формулы 92. Такие стероиды оказались селективными агонистами в кости и не имеющие активности в матке [42].

1.1.3. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих «мостиковые»

кольца, по иным схемам 1.1.3.1. Стероиды с дополнительным трехчленным циклом

Авторы работы [32] уделяют большое внимание изучению свойств и синтезу аналогов эстрогенов, имеющих мостиковые группы в области кольца О, поскольку многие из таких соединений проявляют уникальные биологические свойства, имея высокое сродство к ядерному рецептору эстрадиола (схема 1.13).

Схема 1.13

В данной публикации описывается подход к синтезу нового класса таких «мостиковых» соединений, исходя из 14Р-модифицированных алкильных производных метилового эфира 17-оксоэстра-1,3,5(10),15-тетраена, например 93. Образование мостикового фрагмента заключается в данном случае либо в применении реакции присоединения по Михаэлю, либо альдольной конденсации, или внутримолекулярного восстановления-циклизации (схема 1.13) [32].

Авторы работы [43], проводя поиск модифицированных в области кольца D эстрогенов, разработали схему синтеза 14,15-метиленоэквиленинов 101, 102, 103 и 104 (схема 1.14). Ключевая стадия образования метиленового

17

цикла - использование ориентируемой гидроксилом при С реакции Симонса-Смита. Таким образом, из 17а-гидроксиэстрапентаена 105 было получено 14а,15а-метиленпроизводное 106, которое по реакции Сверна превращали в соответствующий кетон 107.

ферментативное восстановление

Схема 1.14.

Аналогичное метил енирование 17(3-гидроксиэстрапентаена 108 с

возможным образованием 14(3,15р-метиленпроизводного 109 оказалось затруднено, видимо, по пространственным причинам. Авторам, тем не менее, удалось создать 14(3,15 Р-метиленовый мостик путем изомеризации конформационно напряженного 14а,15а-метиленоэстратетраенона 107 в более устойчивый продукт 110 под действием активированных молекулярных сит (4Á) при комнатной температуре в течение 48 ч.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы

выводы

1. Схема Торгова-Ананченко применима для синтеза 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих метальную группу при С-1.

2. Усовершенствован способ получения 6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов, включающий каталитическое гидрирование 6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в присутствии никеля Ренея в бензоле (патент РФ 2057140, кл. С07163/00, 1996).

3. Циклодегидратация 3-метокси-6-оксаэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дионов проходит с образованием промежуточных веществ с гидроксильной группой при С-14, в противоположность мнению, высказанному в литературе.

4. 1-Метил-8а-аналоги стероидных эстрогенов перспективны для синтеза на их основе соединений с гипохолестеринемической активностью при пониженном утеротропном действии.

5. 6-Окса-аналоги стероидных эстрогенов перспективны для синтеза на их основе соединений с остеопротекторным действием при пониженной утеротропной активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sato М., Rippy М.К., Bryant H.U. Raloxifene, tamoxifen, nafoxidine, or estrogen effects on reproductive and nonreproductive tissue in ovariectomized rats // FASEB J. 1996. V. 10. P. 905-912.

2. Barrett-Connor E. Risks and benefits of replacement estrogen // Ann. Rev. Med. 1992. V. 43. P. 239-251.

3. Henderson V.W., Paganini-Hill A., Emanuel C.K., Dunn M.E., Buckwalter J.G. Oestrogen replacement therapy in older women. Comparisons between Alzheimer's disease and nondemented controls subjects // Arch. Neurol. 1994. V. 51, N9. P. 896-900.

4. Vessey M.P., Daly E. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: an overview // Endocrine-Related Cancer. 1997. V. 4, N 3. P. 261268.

5. Шавва А.Г. // Синтез аналогов стероидных эстрогенов с избирательными биологическими свойствами. Диссертация на соискание ученой степени доктора хим. наук. 1988, Ленинград.

6. Ананченко С.Н., Торгов И.В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Синтез D-гомоэквиленина и D-гомоизоэквиленина // ДАН СССР. 1959. Т. 123. С. 553-556.

7. Ахрем А.А., Титов Ю.А. Полный синтез стероидов//М.: Наука, 1967. 200 с.

8. Торгов И.В. Синтез стероидных гормонов // Изв. АН СССР, сер. хим. 1982. №2. С. 299-317.

9. Kuo С.Н., Taub D., Wendler N.L. Synthesis of estrone via novel intermediates. Mechanism of the coupling reaction of vinyl carbinol with a .beta.-diketone. // J. Org. Chem., 1968, V 33. N 8. P 3126-3132.

10. Pat. 3549499 U.S.A. (1970).

И. Патент Японии 41552 кл. 36(2) D 43, (С 12D) (1972).

12. Гулая В.Е., Ананченко С.Н., Торгов И.В. и др. Применение иммобилизированных клеток Saccaromyces cereviseal ВКМу-488 для асимметрического восстановления 3-метокси-8(14)-секо-1,3,5(10),9(11)- эстратетра-ендиона-14,17 // Биоорг. химия. 1979. Т. 5, N 5. С. 768-775.

13. Buccurt R., Nedelec L., Casg J.С., Weil-Raynal A. Quelques donnees de synthese dans la serie de 1'estradiol // Bull. Chem. Soc. Fr. 1967. N 2. P. 561-563.

14. Pat. 3488258 CI. С 12D 13/02, С 12b 1/00 U.S.A. (1970).

15. Enev V.S., Mohr J., Harre M., Nickisch K. The First Lewis Acid Mediated Asymmetric Torgov Cyclisation // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V. 9, N 15. P. 2693-2699.

16. Blazejewsky J.-C., Haddad M., Wakselman C. The Torgov Reaction as a Short Cut to Kametani's Synthesis of (±)14a-Hydroxyestrone and

Derivatives // Tetrahedron Letters. 1994. V. 35, N 13. P. 2021-2022.

17. Nemoto H, Satoh A, Fukumoto K. Diels-Alder Reactions with o-Quinodimethanes: The Influence of Protective Groups and Substituents of Allyl Alcohols on the Stereochemical Course - A New Access to 18-Trifluoroestrans // Tetrahedron. 1995. V. 51, N 37. P. 10159-10174.

18. Nemoto H, Yoshida M, Fukumoto K, Ihara M. A Novel Strategy for the Enantioselective Synthesis of the Steroidal Framework Using Cascade Ring Expansion Reactions of Small Ring Systems - Asymmetric Total Synthesis of (+)-Equilenine // Tetrahedron Letters. 1999. V. 40, N 5. P. 907-910.

19. Eckenberg P, Groth U, Kohler T. Stereoselective Synthesis of Steroids and Related Compounds, IV. Addition of Cerium Reagents Derived from (Trimethylsilyl)propargyl Bromide to Aldehydes // Liebigs Ann. Chem. 1994. V. 7. P. 673-677.

20. PCTInt.Appl. WO 8801275.

21. Патент США 4789671 (1988).

22. Патент США 5134136 (1992).

23. Патент США 5529993 (1996).

24. Патент США 5502046 (1996).

25. Патент США 5418227 (1995).

26. Bull J.R, Mountford P.G, Kirsch G, Neef G, Muller-Fahrnow A, Wiechert R. Cycloaddition-Fragmentation Route to 14p~Allylestrone and the Derived 14a,17a-Ethano Analogue of Estriol // Tetrahedron. 1994. V. 50, N 21. P. 6363-6376.

27. Bull J.R, de Koning P.D. Synthesis and structure-activity studies of 8a- and 9p-analogues of 14,17-ethanoestradiol // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. P. 1003-1013.

28. Шавва А.Г, Власова K.B, Цогоева С.Б, Егоров М.С, Якуцени П.П. Изучение связывания эстрадно л а и 8-изоэстрадиола с а-рецептором эстрогенов методом молекулярного моделирования // Биоорг. хим. 2002. Т. 28. №3. С. 236-241.

29. Kiinzer Н, Thiel М, Sauer G. Synthesis of 14,17a-ethano-bridged equilenin derivatives // Tetrahedron Letters. 1994. V. 35, N 46. P. 8599-8600.

30. Патент США 5491137 (1996).

31. Bull J.R, Hoadley C, Mountford P.G, Steer L.M. Synthesis of 14,17-propano analogues of estradiol // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. P. 1179-1192.

32. Bull J.R, Mountford P.G. Intramolecular cyclization routes to cyclopenta[ 14,15]-19-norsteroids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. V. 11. P. 1581-1588.

33. Ktinzer H, Thiel M. A concise total synthesis of C(14)-C(15) methylene-bridged equilenin derivatives // Tetrahedron Letters. 1994. V. 35, N 15. P. 2329-2330.

34. Патент ФРГ 4441462 (1996).

35. PCTInt.Appl. WO 99 28337 (1999).

36. Ruhland T, Thiel M, Kiinzer H. Total synthesis and reactivity of c(8)-c(14)

122

methylene-bridged derivatives in the 8a-estra-l,3,5(10)-triene series // Tetrahedron Letters. 1995. V. 36, N 42. P. 7651-7652.

37. Reiners I., Martens J., Schwarz S., Henkel H. Intramolecular vs. intermolecular induction in the diastereoselective catalytic reduction of 17-oxo-steroids // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. V. 7, N 6. P. 1763-1770.

38. Kiinzer H., Thiel M. A highly stereocontrolled approach to 3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17a-ol, an important intermediate for the synthesis of C(14)-substituted steroid derivatives // Tetrahedron Letters. 1995. V. 36, N 8. P. 1237-1238.

39. Kiinzer H., Thiel M., Peschke B. A vinyl sulfone/vinyl sulfoxide based route to C(6)-C(7) methylene-bridged derivatives of estradiol // Tetrahedron Letters. 1996. V. 37, N 11. P. 1771-1772.

40. Bojack G., Kiinzer H., Rolfing K., Thiel M. A novel, stereocontrolled approach to ring B alkylated estratetraenes // Tetrahedron Letters. 1996. V. 37, N34. P. 6103-6104.

41. Bojack G., Kiinzer H. An Oxy-Cope Rearrangement Approach to C(15) a-Alkylated Derivatives of Estradiol // Tetrahedron Letters. 1994. V. 35, N 48. P. 9025-9026.

42. Egner U., Fritzemeier K-H., Halfbrodt W., Heinrich N., Kuhnke J., Miiller-Fahrnow A., Neef G., Schollkopf K., Schwede W. 7a,15a-Ethano Bridged Steroids. Synthesis and Progesterone Receptor Interaction // Tetrahedron. 1999. V. 55, N. 37. P. 11267-11274.

43. Weatherman R.V., Fletterick R.J., Scanlan T.S. Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains // Annu. Rev. Biochem. 1999. V. 68. P. 559-581.

44. Bourguet W., Germain P., Gronemeyer H. Nuclear receptor ligand-binding domains: three-dimensional structures, molecular interactions and pharmacologi-cal implications // Trends in Pharmacological Sciences. 2000. V. 21, N 10. P. 381-388.

45. Brzozowski A.M., Pike A.C.W., Dauter Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engstrom O., Ohman L., Greene G.L., Gustafsson J.-A., Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor // Nature. 1997. V. 389. P. 753-758.

46. Pike A.C.W., Brzozowski A.M., Hubbard R.E. A structural biologist's view of the oestrogen receptor // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 2000. V. 74, N 5. P. 261-268.

47. Shiau A.K., Barstad D., Loria P.M., Cheng L., Kushner P.J., Agard D.A., Greene G.L. The Structural Basis of Estrogen Receptor/Coactivator Recognition and the Antagonism of This Interaction by Tamoxifen // Cell. 1998. V. 95, N7. P. 927-937.

48. Pike A.C.W., Brzozowski A.M., Walton J., Hubbard R.E., Thorsell A.-G., Li Y.-L., Gustafsson J.-A., Carlquist M. Structural Insights into the Mode of Action of a Pure Antiestrogen // Structure. 2001. V. 9, N 2. P. 145-153.

49. Jordan V.C., Morrow M. Tamoxifen, Raloxifene, and the Prevention of Breast Cancer // Endocrine Reviews. 1999. V. 20, N 3. P. 253-278.

50. Патент США 5145847 (1992).

51. Rao P.N, Cessac J.W, Kim H.K. Preparative Chemical Methods for Aromatization of 19-Nor-A4-3-oxosteroids // Steroids. 1994. V. 59, N 11. P. 621-627.

52. PCT Int. Appl. WO 98 55499 (1998).

53. French A.N., Wilson S.R, Welch M.J, Katzenellenbogen J.A. A synthesis of 7a-substituted estradiols: synthesis and biological evaluation of a 7a-pentyl-substituted BODIPY fluorescent conjugate and a fluorine-18-labeled 7a-pentylestradiol analog // Steroids. 1993. V. 58, N 4. P. 157-169.

54. Skaddan M.B, Wüst F.R, Katzenellenbogen J.A. Synthesis and Binding Affinities of Novel Re-Containing 7a-Substituted Estradiol Complexes: Models for Breast Cancer Imaging Agents // J. Org. Chem. 1999. V. 64, N 22. P. 8108-8121.

55. Tedesco R, Katzenellenbogen J.A, Napolitano E. An Expeditious Route to 7a-Substituted Estradiol Derivatives // Tetrahedron Letters. 1997. V. 38, N 46. P. 7997-8000.

56. Künzer H, Thiel M, Sauer G, Wiechert R. A new, stereoselective approach to C(7)-alkylated estra-l,3,5(10)-triene derivatives // Tetrahedron Letters. 1994. V. 35, N 11. P. 1691-1694.

57. PCT Int. Appl. WO 9967274.

58. Патент Франции 2757399 (1998).

59. Enmark E, Gustafsson J.-A. Oestrogen receptors - an overview // Journal of Internal Medicine. 1999. V. 246, N 2. P. 133-138.

60. Nilsson S, Kuiper G, Gustafsson J.-A. ERß: a Novel Estrogen Receptor Offers the Potential for New Drug Development // ТЕМ. 1998. V. 9, N 10. P. 387-395.

61. PCT Int. Appl. WO 99 09053.

62. PCT Int. Appl. WO 01 18027.

63. Lobaccaro C, Pons J.-F, Dushesne M.-J, Auzou G, Pons M, Ñique F, Teutsch G, Borgna J.-L. Steroidal Affinity Labels for the Estrogen Receptor. 3. Estradiol llß-n-Alkyl Derivatives Bearing a Terminal Electrophilic Group: Antiestrogenic and Cytotoxic Properties // J. Med. Chem. 1997. V. 40, N 14. P. 2217-2227.

64. Aliau S, Delettre G, Mattras H, Garrouj D.E., Ñique F, Teutsch G, Borgna J.-L. Steroidal Affinity Labels of the Estrogen Receptor a. 4. Electrophilic llß-Aryl Derivatives of Estradiol // J. Med. Chem. 2000. V. 43, N4. P. 613-628.

65. Garrouj D.E., Aumelas A, Borgna J.L. Steroidal Affinity Labels of the Estrogen Receptor. 1. 17a-(Bromoacetoxy)alkyl/alkynylestradiols // J. Med. Chem. 1993. V. 36, N 20. P. 2973-2983.

66. Wüst F, Spies H, Johannsen B. Synthesis of 17 a-Substituted Mercaptoalky-nyl Derivatives of 3,17ß-estradiol // Tetrahedron Letters. 1997. V. 38, N 17. P. 2931-2932.

67. Tremblay M.R., Poirier D. Synthesis of 16-[carbamoyl(bromomethyl)alkyl]-estradiol: a potential dual-action inhibitor designed to blockade estrogen action and biosynthesis // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. V. 22. P. 2765-2771.

68. Tremblay M.R., Lin S.-X., Poirier D. Chemical synthesis of 16P-propyl-aminoacyl derivatives of estradiol and their inhibitory potency on type 1 17b-hydroxysteroid dehydrogenase and binding affinity on steroid receptors //Steroids. 2001. V. 66,N 11. P. 821-831.

69. Moghrabi N., Andersson S. 17 (3-Hydroxy steroid Dehydrogenases: Physiological Roles in Health and Disease // ТЕМ. 1998. V. 9, N 7. P. 265270.

70. Labrie F., Luu-The V., Lin S.-X., Simard J., Labrie C. Role of 17(3-Hydroxysteroid Dehydrogenases in Sex Steroid Formation in Peripheral Intracrine Tissues // ТЕМ. 2000. V. 11, N 10. P. 421-427.

71. Yang X.P., Reckelhoff J.F. Estrogen, hormonal replacement therapy and cardiovascular disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2011. Vol. 20, N 2. P. 133-138.

72. Chen Yu, Zeleniuch-Jacquotte A., Arslan A.A., Wojcik O., Toniolo Т., Shore R.E., Levitz M., Koenig K.L. Endogenous hormones and coronary heart disease in postmenopausal women // Atherosclerosis. 2011. Vol. 216, N 2. P. 414-419.

73. Rosenson R.S., Brewer H.B., Davidson W.S., Fayad Z.A., Fuster V., Goldstein J., Hellerstein M., Jiang X.-C., Phillips M.C., Rader D.J., Remaley A.T., Rothblat G.H., Tall A.R., Yvan-Charvet L. Cholesterol Efflux and Atheroprotection: Advancing the concept of Reverse Cholesterol Transport //Circulation. 2012. Vol. 125,N 15. P. 1905-1919.

74. Макацария А.Д., Саидова P.A., Бицадзе В.О. и др. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. Москва: Триада-Х, 2004. 240с.

75. Russo J., Russo I.H. The role of estrogen in the initiation of breast cancer // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 2006. Vol. 102, N 15. P. 89-96.

76. Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. Endometrial Cancer and hormone-replacement therapy in Million Women Study//Lancet. 2005. Vol. 365, N 9470. P. 1543-1551.

77. Bushnell C.D. Oestrogen and stroke in women; assessment of risk // Lancet Neurology. 2005. Vol. 4, N 11. P. 743-752.

78. Miller V.M., Jayachandran M., Heit J.A., Owen W.G. Estrogen therapy and thrombotic risk // Pharmacol. & Therapeutic. 2006. Vol. 113, N 3. P. 792807.

79. Olie V., Canonico M., Scarabin P.-Y. Postmenopausal hormone therapy and venous thromboembolism // Thromb. Res. 2011. Vol. 127, Suppl. 3. P. 2629.

80. Cavalieri E., Frenkel K., Lier J.G., Rogan E., Roy D. Estrogens as

endogenous genotoxic agents - DNA adducts and mutations // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2000. Vol. 27. P. 75-94.

81. Li J.J, Li S.A. Estrogen-induced tumorogenesis in hamster: roles for hormonal and carcinogenic activities // Arch. Toxicol. 1984. Vol. 55, N 2. P. 110-118.

82. Sumi C, Yokoro K, Matsushima R. Preventive effects of antiestrogen on mammary and pituitary tumorogenesis in rats // Br. J. Cancer. 1984. Vol. 50, N 6. P. 779-784.

83. Yoshida H, Fukunishi R. Effect of sex steroids on the development of 1,2-dimethylbenz[a]antracene-induced mammary dysplasia in neonatally and androgenized rats // Gann. 1981. Vol. 72, N 2. P. 339-340.

84. Liehr J.G. 2-Fluoroestradiol. Separation of estrogenicity from carcinogenicity // Molec. Pharmacol. 1983. Vol. 23, N 2. P. 278-281.

85. Purdy R.H. Carcinogenic Potential of Estrogens in Some Mammalian System//Progress in Cancer Res. 1984. Vol. 31. P. 401-415.

86. Haaf H, Li S.A, Li J.J. Covalent binding of estrogen metabolites to hamster liver microsomal proteins: inhibition by ascorbic acid and catechol-O-methyl transferase // Carcinogenesis. 1987. Vol. 8, N 2. P. 209-215.

87. Liehr J.G, Ricci M.J, Jefcoate C.R, Hannigan E.V, Hokanson J.A, Zhu B.T. 4-Hydroxylation of estradiol by human uterine myometrium and myoma microsomes: implication for the mechanism of uterine tumorogenesis // PNAS. 1995. Vol. 92, N 20. P. 9220-9224.

88. Liehr J.G, Ricci M.J. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors // PNAS. 1996. Vol. 93, N 8. P. 3294-3296.

89. Bolton J.L, Pisha E, Zhang F, Qiu Sh. Role of Ouinoids in Estrogen Carcinogenesis // Chem. Res. Toxicol. 1998. Vol. 11, N 10. P. 1113-1127.

90. Zhang F, Chen Y, Pisha E, Shen Li, Xiong Y, van Breeman R.B, Bolton J.L. The major metabolite of equilin, 4-hydroxyequilin, autooxidizes to an o-quinone which isomerizes to potent cytotoxin 4-hydroxyequilenin-o-quinone // Chem. Res. Toxicol. 1999. Vol. 12, N 2. P. 204-213.

91. Bolton J.L. Quinoids, quinoid radicals, and phenoxyl radicals formed from estrogens and antiestrogens // Toxicology. 2002. Vol. 177, N 1. P. 55-65.

92. Liu X, Yao J, Pisha E, Yang Y, Hua Y, Breemen R.B, Bolton J.L. Oxidative DNA damage induced by equine estrogen metabolites: role of estrogen receptor alpha // Chem. Res. Toxicol. 2002. Vol. 15, N 4. P. 512519.

93. Bolton J.L, Thatcher G.R.J. Potential Mechanisms of Estrogen Quinone Carcinogenesis // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21, N 1. P. 93-101.

94. Zhang Q, Aft R.L, Gross M.L. Estrogen Carcinogenesis: Specific Identification of Estrogen-Modified Nucleobase in Breast Tissue from Women // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21, N 8. P. 1509-1513.

95. Tabakovic K, Gleason W.B, Ojala W.H, Abul-Hajj Y.J. Oxidative Transformation of 2-Hydroxyestrone. Stability and Reactivity of 2,3-Estrone Quinone and its Relationship to Estrogen Carcinogenecity //

Chem. Res. Toxicol. 1996. Vol. 9, N 5. P. 860-865.

96. Zahid M, Kohli E, Saeed M, Rogan E, Cavalieri E. The Greater Reactivity of Estradiol-3,4-quinone vs Estradiol-2,3-quinone with DNA in the Formation of Depurinating Adducts: Implication for Tumor-Initiating Activity // Chem. Res. Toxicol. 2006. Vol. 19, N 1. P. 164-172.

97. Itoh S, Hirai T, Totsuka Y, Takagi H, Tashiro Y, Wada K, Wakabayashi K, Shibutani S, Yoshizawa I. Identification of Estrogen-Modified Nucleosides from Calf Thymus DNA Reacted with 6-hydroxyestrogen 6-Sulfates//Chem. Res. Toxicol. 1998. Vol. 11,N 11. P. 1312-1318.

98. Бергельсон Л.Д, Назаров И.Н,. Химия стероидных гормонов. //М.: Наука, 1955. 110 с.

99. Сорокина И.Б, Барков Т.И, Захарычев А.В, Чигирь Р.Н, Ананченко С.Н, Торгов И.В. Эстрогенная и противоопухолевая активность в ряду трансформированных аналогов эстрона и эстрадиола // Изв. АН СССР, сер. хим. 1973. № 5. С. 664-670.

100. Корхов В .В, Никитина Г.В, Шавва А.Г. Биологическая активность рацемического D-roMO-8-изоэстрона // Хим.-фарм. журн. 1983. № 5. С. 1315-1319.

101. Никитина Г.В, Корхов В.В, Шавва А.Г. Изучение фармакологической активности модифицированных аналогов стероидных эстрогенов. Рацемический 8-изоэстрадиол // Фармакол. токсикол. 1984. № 4. С. 8891.

102. Шавва А.Г, Бороноева Т.Р, Злобина И.В, Бурова Е.Б, Мартынов В.Ф. Исследование взаимодействия гормон-рецептор в ряду 8-изоаналогов стероидных эстрогенов // Вестник Ленингр. ун-та. 1981. № 16. С. 117119.

103. Jaquesy R, Hong Lu Ung. Reactions en milieu hyperacides. Isomerisation en rearrangement de la 6-dehydro methyl-1 estrone // Bull. Soc. Chim. Fr. 1976. N 11-12, pt. 2. P. 1889-1895.

104. Baran J.S, Langford D.D, Laos I, Liang C.D. The synthesis of ll|3-alkyl-19-norsteroids: a novel class of potent steroid hormones-I: The synthesis of lip-methyl and 11 (3-ethylestradiol // Tetrahedron. 1977. Vol. 33, N 6. P. 609-616.

105. Garland R.B, Palmer J.R, Pappo R. Total Synthesis of ll(3-methyl-19-norsteroids // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41, N 3. P. 531-535.

106. DuttaD. K, Badchi P. // Science and Culture. 1951. Vol. 17. P. 137.

107. Woodward R.B, Singh T. Synthesis and rearrangement of cyclohexadienones // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, N 1. P. 494-500.

108. Newman M.S., Landers J.O. Cycloacylation studies on 3,5-disubstituted phenylalkanoic acids // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42, N 15. P. 2556-2559.

109. Koren E, Corder C, Mueller G, Centurion H, Hallum G, Fesmire J, McConathy W, Alaupovic P. Triglyceride enriched lipoprotein particles correlate with the severity of coronary artery disease // Atherosclerosis (Shannon, Irel). 1996. Vol. 122, N 1. P. 105-115.

110. Sarwar N., Danesh J., Eiriksdottir G., Sigurdsson G., Wareham N., Bingham S., Boekholdt S.M., Khaw K.-T., Gudnason V. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease: 10158 Incident Cases Among 262525 Participants in 29 Western Prospective Studies // 2007. Vol. 115, N 4. P. 450-458.

111. Zhang L., Zhu C., Zhang X., Wan Yu, Song J. Dual effects of estrogen on vascular smooth muscle cells: Receptor-mediated proliferative vs. metabolite-induced pro-senescent actions // Steroids. 2011. Vol. 76, N 3. P. 309-316.

112. Smith H., Douglas H., Walk C.R. Total synthesis of derivatives of (±)-6-oxa- and aza-estrone // Experientia. 1964. Vol. 20, N 8. P. 418-419.

113. Tomarelli R.M., Dougherthy T.M., Bernhart F.W. Bioassay of Hypocholesterolemic Steroids // J. Pham. Sci. 1966. Vol. 55, N 12. P. 1392-1395.

114. Smith H. 8-Iso-6-oxa steroids and D-homo-8-iso-6-oxa steroids // Brit. pat. 1069845, 1968 - C.A. 1968(25) 11483h.

115. Smith H. Ethylidene Chromanes // Brit. pat. 1069843, 1968 - C.A. 1968(25) 11483h.

116. Патент Англии 1069846, 1968. - C.A 1968(23) 105444c.

117. Hughes G.A., Smith H. 6-Oxasteroids and D-homo-6-oxasteroids // Brit. Pat. 1069847- C.A. 1968, 68, 114843.

118. Hughes G.A., Smith H. 13-Alkyl-6-oxagonanes // US Pat. 1969. N 3479344 - Chem. Abstr. 1970. Vol. 72. 43997j.

119. Smith H. Chromane derivatives // Brit. Pat. 1069842, 1967.

120. Dann O., Hagedorn K.-W., Hofmann H. Synthese von 7a-Methyl-6-oxa-ostron//Chem. Ber. 1971. Bd. 104. S. 3313-3328.

121. Selivanov S.I., Morozkina S.N., Shavva A.G. Synthesis and molecular structure study of 3-methoxy-7a-methyl-6-oxa-9(3,14[3-estra-1,3,5( 10)-trien-17-one in solution // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2012. Vol. 48, N5. P. 704-714.

122. Zou Y., Weng L.L., Zheng H. Synthesis of oxa-steroidal-estrogen analogues // Chin. Chem. Lett. 1998. Vol. 9, N 3. P. 249-250.

123. MacCarthy-Morrogh L., Townsend P.A., Purohit A., Hejaz H.A.M., Potter B.V.L., Reed M.J., Packham G. Differential effects of estrone and estrone-3-O-sulfamate derivatives on mitotic arrest, apoptosis, and microtubule assembly in human breast cancer cell // Cancer Res. 2000.Vol. 60, N 19. P. 5441-5450.

124. Hughes R.A., Harris Т., Altmann E., McAlister D., Vlahos R., Robertson A., Cushman M., Wang Z., Steward A.G. 2-Methoxyestradiol and analogs as a novel antiproliferative agents: Analysis of three-dimentional quantitative structure-activity relationship for DNA synthesis inhibition and estrogen receptor binding // Molecular Pharmacology. 2002. Vol. 61, N5. P. 1053-1069.

125. Suzuki R.N., Newman S.P., Purohit A., Leese M.P., Potter B.V.L., Reed M.J. Growth inhibition of multi-drug-resistant breast cancer cells by 2128

metho-xyoestradiol-bis-sulphamate and 2-ethyl-oestradiol-bis-sulphamate // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol. 84, N 2-3. P. 269-278.

126. Day J.M, Newman S.P, Comninos A, Solomon C, Purohit A, Leese M.P, Potter B.V.L, Reed M.J. The effects of 2-substituted oestrogen sulphamates on the growth of prostate and ovarian cancer cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol. 84, N 2-3. P. 317-325.

127. Maltais R, Poirier D. Steroid sulfatase inhibitors: A review covering the promising 2000-2010 decade // Steroids. 2011. Vol. 76, N 10-11. P. 929948.

128. Findlay J.A, Mebe P, Stern M.D, Givner M.L. Total synthesis of 3,17p-dihydroxy-6-oxaestra-l,3,5(10),7-tetraen and related miroestrol analogs // Can. J. Chem. 1980. Vol. 58, N 14. P. 1427-1434.

129. Trehan I.R, Farwaha R, Sharma R.K, Kaul R.L. Synthesis of 13-aza-18-nor-7-methyl-17-oxo-6-oxa-estra-1,3,5(10),9(1 l)-tetraene 3-methyl ether and 13-aza-18-nor-7-methyl-17-oxo-6-thia-estra-1,3,5(10),9( 11 )-tetraene 3-methyl ether // Indian J. Chem, Sect B. 1980. Vol. 19B, N 2. P. 87-89.

130. Trehan I.R. // Indian Journal of Chemistry, Sec B, 1979, V.18B. P. 298 -300.

131. Kasturi T.R, Govindan G, Damodaran K.M, and Subrahmanyam G. // Heterocyclic steroids—VII-1: Rearrangement of l-diethylamino-5-(m-methoxyphenoxy)-pent-2-yne // Ind. J. Chem. 1970. Vol. 8, N 10. P. 877881.

132. Caselli A.S, Collins D.J, Stone C.M. The structure and function of oestrogens. III. 3,17P-Dihydroxy-6-oxaoestra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-7-one and rela-ted steroidal coumarins // Austr. J. Chem. 1982. Vol. 35, N 4. P. 799-808.

133. Collins D.J, Jhingran A.G, Rutschmann S.B. Enolic Ortho Esters. IV. Synthesis of the 8a- and 8P- Epimers of a 6-Oxa Steroidal Enolic Ortho Ester//Austr. J. Chem. 1989. Vol. 42, N 10. P. 1769-1784.

134. Cao Zh, Liehr J.G. Total synthesis of 3-hydroxy-6-oxa-estra-1,3,5(10)-trien-17-on // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. Vol. 8. P. 841-844.

135. Lednicer D, Emmert D.E, Chidester C.G, Duchamp D.J. Preparation of some 7,7-dimethyl-19-norsteriods by total synthesis. Structure determination by x-ray diffraction // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36, N 22. P. 3260-3266.

136. Asako T, Hiraga K, Miki T. Total synthesis of 16-ethyl-substituted steroids // Yakugaku zasshi: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan. 1973. Vol. 93, N. 5. P. 566-569. - Chem. Abstr. 1973. Vol. 79, 42732b.

137. Miki T, Hiraga K, Asako T, Yoshioka K, Sugihara H, Nakayama R, Masuoka M. Total synthesis of 19-nortestosterone analogs // Yakugaku zasshi: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan. 1974. Vol. 94, N 2. P. 238-246. - Chem. Abstr. 1974. Vol. 80, 121195c.

138. Селиванов С.И, Цогоева С.Б, Шавва А.Г. Исследование 17Р-

ацетокси-3-метокси-6-окса-8-изоэстра-1,3,5(10)-триена методами ЯМР спектроскопии // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 9. С. 1350-1354.

139. Miranda М.А., Primo J., Tormos R. Heterocycles. Studies on the Synthesis of Preconcenes. The Photo-Fries Rearrangement of Ester of a,ß-Unsaturated Carboxylic Acid and meta-Oxygenated Phenols // Heterocycles. 1988. Vol. 27, N3. P. 673-681.

140. Naylor P., Ramage G.R., Schofield F. 7-Hydroxychroman and its 6-acetyl compound // J. Chem. Soc. 1958. P. 1190-1193.

141. Шавва А.Г., Ищенко И.В., Елисеев И.И., Абусалимов Ш.Н., Гаспарян Э.Г. Способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов // Патент РФ № 2057140 кл. C07J 63/00 (1996).

142. Gluzdikov I.A., Purohit A., Reed M.J., Shawa A.G. Novel estrone sulphatase inhibitors. XVIII Mendeleev congress on general and applied chemistry. Moscow, September 23-28, 2007. Abstract Book, p. 2056.

143. Kalvoda J., Krähenbühl Ch., Desaulles P.A., Anner G. 7a-Methylöstrogene. Über Steroide, 209. Mitteilung // Helv. Chim. Acta. 1967. Bd. 50, N 1. S. 281-288.

144. Wieland P., Anner G. Synthese von 7a-Methylöstron. Über Steroide, 210. Mitteilung//Helv. Chim. Acta. 1967. Bd. 50. S. 289-296.

145. Gabbard R.B., Segaloff A. Structure-activity relationships of estrogens. Effects of 14-dehydrogenation and axial methyl groups at C-7, C-9 and C-l 1 // Steroids. 1983. Vol. 41, N 6. P. 791-805.

146. Патент ФРГ 4338314 (1995) II СЛ. 1995. V. 122. 282269f.

147. Römer W., Oettel M., Droescher P., Schwartz S. Novel "scavestrogens" and their radical scavenging effects, iron-chelating, and total antioxidative

О Q

activities: A ' -dehydro derivatives of 17a-estradiol and 17ß-estradiol // Steroids. 1997. Vol. 62, N 3. P. 304-310.

148. PCT Int. Appl. WO 98 16544 // C.A. 1998. Vol. 128. 321807a.

149. Eur. Pat. Appl. EP 829263 // C.A. 1998. Vol. 128. 2399lOv.

150. PCT Int. Appl. WO 98 16232 // C.A. 1998. Vol. 128. 312921f.

151. Djerassi C., Wilson J.M., Budzikiewicz H., Chamberlin J.W. Mass Spectrometry in Structural and Stereochemical Problems. XIV. 1 Steroids with One or Two Aromatic Rings // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84, N 23. P. 4544-4552.

152. Bazan J.S., Langford D.D., Laos I., Liang C.D. The synthesis of llß-alkyl-19-norsteroids: a novel class of potent steroid hormones -1: The synthesis of 11 ß-methyl and 11 ß-ethylestradiol // Tetrahedron. 1977. Vol. 33, N 6. P. 609-616.

153. Bredereck H., Hennig I., Rau W. Alkylierungen mehrwertiger Phenole mit Dialkylsulfat // Chem. Ber. 1953 Vol. 86, N 9. P. 1085-1095.

154. Perkin W.H., Ray J.N., Robinson R. CXXXIII. - Experiments on the synthesis of brazilin and hcematoxylin and their derivatives. Part I.

Veratrylidene-7-methoxychromanone and an account of a new synthesis of some benzopyrylium salts // J. Chem. Soc. 1926. P. 941-953.

155. Pat. 1397506. Fr, A61k c07d. Procede de preparation de nouveaux composes tetracycliques // Smith H, 1965.

156. Perkin W.H, Ray J.N, Robinson R. CCLXXVII.—Experiments on the synthesis of brazilin and hematoxylin and their derivatives. Part II. A synthesis of deoxytrimethylbrazilone and of wobrazilein ferrichloride trimethyl ether // J. Chem. Soc. 1927. P. 2094-2100.

157. Pat. 1397507. Fr, A61k c07d. Procede de preparation de 6-oxa-steroides // Smith H, 1965.

158. Micheli R.A, Hojos Z.G, Cohen N, Parrish D.R, Portland L.A, Sciemonna W, Scott M.A, Wehrli P.A. Total syntheses of optically active 19-nor steroids. (+)-Estr-4-ene-3,17-dione and (+)-13beta-ethylgon-4-ene-3,17-dione // J. Org.Chem. 1975. V.40, N.6, P.675-685.

159. Richards J.H, Robertson F, Ward J. 325. Experiments on the synthesis of rotenone and its derivatives. Part XV // J. Chem. Soc. 1948. P. 1610-1612.

ш

Ul"

m to"

Ul

úi"

Ul

A.

Ul"

to"

ы и"

w to'

NJ to'

Ul

— 7,2610

-6.6933 -6.4993

s

Ul

r3,825S ¿—3.7974 /г 2.9049 /h 2,5524 4-2,7666 t- 2.7263 1-2.7092

t- 2.6843 2.6309 2.6047

t-2,4666 2.4413 2,3698 -2.3006 -2.2266 -2,2013 -2,1740 -2,1394 -2,1121 -2,0878 -2,0603 -2,0206 -1,9860 -1,9369 -1,9217 -1,8721 -1,8616 -1,8361 -1,8234

t-1.7873 1,6960 1.6482 ,-1.6039 I-1,4708 L1,4338 -1,3953 -1,2317 -1,0997 -1,0466

ЗИНЛЖ(ЖИсШ

— 220,4399

—156,9993

г 137,4836 ^-137.3617

—131.3447

•114,2611 ■111,1404

г 77,3249 J- 76,9000 — 76,4761

— 64,9816

_^49,9306 —47,1676

=,-39,6661 -Л- 35,9382 =^-36,6244 =$-82.1106 ¥-81.4367 V" 29,2976 24.8142 -21,3272 -21.2393 -18,9390 -16.4629

ш

Sil

170.9475 ■156,9407

г 137.6155 137.5278

—131,

—114.1879 — 111,1257

-62,5262

è

S-

— 54,9063

— 47,7291

^эе!о152 ^37.4731

— 31,5979

— 26.6069 ■25,1220 ■22,2356 ■21,0635

T 20,5600 Ь 16,9244 43,6352

9£I

-215.2066

3

■156,6766

Ôï

Si

Si

S

r 137,2366 136,9543

—131,5179

■114,1243 ■110,9241

-77,2663 -76,6598 — 76.4447

Я

— 64,7396 r48,1784 -^-47,9776

è:

— 39,1803 ^-37,6467

— 32,8334 ^-31,6346 =r-26,2187

25,4689 ¿'-24,4378 21,0769 Ь 19.0149 L 18,6266

Li I

8£l

щЩ

m

(M

in"

7.2776 г 7.1515 — 7.1230 ■6.5272 ■6.5189 •6,4967 •6,4904

— 5,7198

4,6374 — 4.7921

г

3.7962

u in'

INS

in'

SS

(П

—3.3660 3.2676

r 2.9793 J-2,9703 — 2,9011

2,6705 , 2.6306 -2,6109 2,5763 2,5096

(П

бет

s

ê

— 219.9333

— 161.0921

— 155,7637

— 143,6909

m

-119.0399 •116,9521 -114,6129

■107,6777 -102,0909

jm

77.1991

■65,1446

■55,7091 ■49,1306 -42,2299

■27,3147

он

/-7,2602 Ir 7,1152 h- 7,0669 =/г6,95Э7 Ir 6,5093 6,4996 6,4600 6,4713 6,4351 6,4267 — 6,3979

— 5,7675

г 5,0071 i- 5,0004 г 4,9624 J-4,9561

— 4,7640

4.0222 3.6235 3,6003 3,7647 3,5424 3,4641 3,1835'-3,1049 2,9595 2,9495 2,9611 2,9711 2,6061 2,5466 2,1951 1-2.1731 2,1669 1-2,1465 |-2,1392 [-2,1300 'г 2,1229 2,0666 1,7117 1,6865 1,6618 1,6399 1.6220 4,6-148-. , 1,6061 1,6997 1,6810 1,5657 , 1,5410 >-1,6336 -1754-7-7 1,5094 1,4844 1,2493 0,6663 0,8431 0,8181 0,7586

IH

219,4070

189.7232

158,8673 154,9774

130.0480 118,9642

107,4262 101,3459

64,2485

— 55,1280

г46.5642 -¿-46,4910

/-37,0115 Jr 36.7405 35.4668 31.4733 27,8471

ZH

-7,2596 г 7,0107 -í-6.8024 -6,6042 -6,4959 -6,4760 -6,4692 -Г 6.3030 -¿-6.3752

-4,2437 -4,2354 -4,2081 -4,2013 -4,1083 4,0696 -4,0336

-2,6220 -2,6046 -2,5011 -2,5670 -2,6421 -2,5256 -2,5168 -2,6017 яг 2.4608 =¿-2,4360 г 2,2407 =¡^2,2120

2,1837 2,1467 !т№14-1,9750 1,9612 Y 1,9303 1,9110 =1-1,8589 1-1.6166 -1.7679 Ь1.7240 -1.6768 -1,6359 -1,6247 -1,4781 -1,4664 -1,4343 -1.4231 (-1,3900 0,9302

ей

— 217.7669

— 213.4366

-169,6692 ■166.1092

Si

■130,0699 119,0006

■107.4994 ■101,4117

/-77,3102 h 77,0904 J- 76,6926 ! —76,4677

— 64,7612

êi

Si

■66,1792

-60,1904 -47,1669

=r-37,3046 V- 36.7917 L 36,4611 —г—27,6833 ^-27,6466 -r- 20,6606 v20,2722

-8,6291 -6.2692

SH

Si

ê:

■170.6910

■166.8014 ■166,0213

Si

-129,9722

-119,7114

Si

■107,2431 •101,1847

S^

/-77,3616 J-76,9366 — 76,6117

44,7648 r 38,3082 Jr 37,4364 ^-36.9163 36,3376

27,4808 27,1072 nr 26,3060 Г 24,1476 l21,1294 13,6646

9Н

— 7.2617 /-6.9816

6,4855 6,4799 6,4606 6.4617 6.3664 -'—6.3469

Г4.5416 '-4,6270

4.6063 4.4907

[-4.1168 4.0940 4,0803 4,0680 [-4.0230 -3,9861 -3.7368

3.6064 1-2,6213

2,6064

J- 2.6820

=41-2,6493 2,2646 2,2480 h 2,2304 -2,2131 2.1963 2.1796 1-2,0290 -1,8398 1,8243 1,8164 h 1,8029 -1,7872 1,7781 1,7638 h 1,7246 1,7049 1.6942 -1.6838 г-1,6627 1.6126 1.6023 1-Я699-1.6691 1.6330 1,4946 h 1,4739 -1,4634 1,4282 1.3877 1,2780 1,2664 1,2439 1,2298

И,2001

L 1,1826

Ш

—169.6181 —164,7994

'129,6208 -119.3096

•107.2912 ■101.1762

-77.3269 -76.4730

— 64,0904

— 66,0861

^-47,4129 —46.8683

^-36.8733 =—37.4667 ^-36.4997

— 31,9286

— 27.4326 =^-26.1140

26,1972 —19,9929

8W

<ш

7,2602 7,1693 7,1607

6.6194 6,6106 6.4909 6,4624 6,4634 6,4462

6,6916 6,6767 6,6622

г- 6.1746

¿-5,1530 6.1314 — 6.1119

г4,0316 3,7942 3,6516 2,6526 2,6303 h 2,6064 2,7910 1-2.7321 2,7596 2,7319 h 2,6624 [-2,6596 2.6466

h 2.61 es

2,5949 h 2,5754 [-2,6567 2,6355 h2,5164 h 2,4950 щг 2T4465--Í-2,4222 2,3973 2,3735 2,3511 2,3239 2,3054 2,2635 2,2444 2.1492 2.1320 h2,1045 Г 2.0977 1,6750 [-1,6560 г 1.6319 1,6121 1,5991 [-1,5692 [-1,3413 1,3196 1,2306 1,0145 0,6791

ISl

7,1903 7,1621 -у- 7,0797 — 7,0617 6,6336 6,6261 6,6064 6.4969 6.4766 6,4701

6.6923 6.6639 6,6762 6,1674 6,1627 Г 6.1459 6,1411 6,1242 у- 6,1194 6,1026 6,0979

4,0632 3,9276 3.6166 3,9023 3,6736 3,6030 3,3684 3,2910 2,9796 2,9738 2.9689 2,9019 2,8977 2,8913 2,8610 2,8306 2,7894 2,7712 2,4966 2,4776 2,4664 2,4362 2,4169 2.3963 2,3766 2,0926 2,0766 2,0489 2,0321 1,6362 1,6168 1.6946 1,6742 1,6622 1,6320 "f-1,4477 -1,4184 1,3967 1,2863 h 1,2670 1,2114 1,1661 1,1284 0,9460

ZSl

— 7,2616 /-7,0837

— 7,0566 6.5042 6,4957 6,4760 6,4674 6,4268

^—6.4186

5,6743 5,6612 6,6485 /-5,2860 Jr 5.2644 — 5,2429

4,8451 4.6266 4,8096 4,7908

2.5266 2.5063 2,4861 5-2,4684 2,4172 2,3610

2,0698 2.0537 1,9025 1,9984 1,8828 1,8704 1,8484 1,8134 1,6315 . 1,4991 |-1,4781 M ,4567 h 1,4369 , 1,4153 1-1.3960 1,2526 1,2083 1,1866 1,0620

LU LO

11 I n I I 11 I 11 III I I 11 I I 11 I III IUI I III 11 III I |1 I I II III I II II I ir I I fu I 11 II [ I II III M I I I 11 I 11 I II I И I 11 I I l[ II I I 11 I I [I I 'n I 1 I 11 I I I I 11 I Г I

220

200

180

160

140

120 100 tPPni)

80

I il M I I'lVI'I'l IT |"Г1ТГГ| Í Iff 1ГПТ|П ГТ П Г11 11

60 40

' ' ! ! ' ' I ' 20

ÏÏ|TI ГГП'ГПрП

о

Kl

г 6,6046 u 6,4660 6,4762 1-6,3496 h 6,3408 г 4,6490 4,6346 h4.6127 4.4979 4.4604 4,4366 4,4270 4,4121 1-4,4039 -4,3888 -4,3806 -4,3661 3.9899 3.7630 h-3.6116 -2,7076 -2,6641 2,6663 h2.6469 2,6344 2,6262 h 2,6094 1-2.6001 2,6867 2.2663 2.0627 1.9646 1.9466 1.9288 h 1.9147 1.9032 1.6896 h 1,8660 1,8677 1,8499 1-1,8399 1,6268 h 1,7864 1,7476 h 1,7411 h 1.7306 1,7201 1.7062 1,6960 г 1,6877 1,6817 1,6486 г 1,6390 1.6269 г-1.6036 1.6974 1,6736 1,6609 1,6614 1,6366 1,6261 1,4981 1,4861 J-1,4764 i-1,4623 V1,4623 1,4301 [-1,4070 1,2838 1,2407 1,2290 1,1961 1,0160

SSI

Vi

Of

asi i?

1,9502

t

Г

№ (й"

(Л

№

1,1512

ы

(il"