Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N-нуклеофильными реагентами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Амангазиева, Гульминат Ахметовна

• Амангазиева, Гульминат Ахметовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Амангазиева, Гульминат Ахметовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена

1.1. Нуклеофильное замещение в ряду 1,3,7-триазапирена

(краткий обзор литературы)

1.2. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов)

1.3. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением ал-лкокси-групп (обсуждение результатов)

1.4. Синтез 6-моно- и 6,8-бис(алкиламино)-1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп (обсуждение результатов)

1.5. Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов)

1.6. Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп (обсуждение результатов)

2. Синтез амидов в ряду 3-нитропиридина

2.1. 8мН-Реакции 3-нитропиридина с ^нуклеофилами (краткий обзор литературы)

2.2. Амидирование 3-нитропиридина нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов)

3. Синтез амидов в ряду акридина

3.1. 8мН-Реакции акридина и солей ^алкилакридиния с ^нуклеофилами (краткий обзор литературы)

3.2. БнН-Амидирование акридина (обсуждение результатов)

3.3. Нуклеофильное присоединение амидов к солям 10-алкилакридиния (обсуждение результатов)

4. Экспериментальная часть

4.1. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов

4.2. 8кЛг(ОК)-Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов

4.3. 8мЛг(ОК)-Алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов

2

4.4. БкН-Амидирование 1,3,7-триазапиренов

4.5. 8кЛг(ОК)-Амидирование 1,3,7-триазапиренов

4.6. БмН-Амидирование 3-нитропиридина

4.7. БмН-Амидирование акридина

4.8. Нуклеофильное присоединение амидов к солям 10-алкилакридиния

4.9. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений

по отношению к холинэстеразам

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N-нуклеофильными реагентами»

Введение

Разработка селективных методов образования С-К связей является важным направлением современного органического синтеза, поскольку соединения, содержащие в молекулах аминогруппы или их производные, проявляют разнообразную биологическую активность, используются в медицине в качестве лекарственных препаратов [1-4], в агрохимии в качестве гербицидов и инсектицидов, а также в химической технологии и биотехнологии [5,6].

В настоящее время разработано множество методов синтеза аминов и амидов ароматического и гетероароматического ряда, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки. Исторически первой и наиболее изученной является методология нуклеофильного замещения галогенов или других нук-леофугных групп (8КЛг или БК^0). Она реализуется, как правило, в случае активированных электроноакцепторными заместителями ароматических субстратов и протекает как двухстадийный процесс «присоединение - отщепление». Промежуточно образующийся а -аддукт легко ароматизуется при элиминировании нуклеофуга (схема 1) [7].

Недостатками этого подхода зачастую являются жёсткие условия проведения реакции, необходимость предварительного внедрения в молекулу субстрата подходящей уходящей группы (чаще всего галогена), а также несоответствие принципам «зелёной химии», поскольку побочными продуктами являются соответствующие неорганические соли.

Важным этапом в развитии методологии ипсо-замещения нуклеофуга в ароматическом кольце стало использование в качестве катализаторов соединений меди, палладия, серебра в сочетании с различными лигандами [8-12]. Этот более общий подход позволил проводить реакции в более мягких условиях и применять их в случае неактивированных арилгалогенидов или арилтрифлатов,

8кЛг (V»-)

Схема 1

в том числе и для получения аминов и амидов. Его рассматривают как процесс активации связи С-Х, которая на первом этапе преобразуется в связь С-металл с последующим замещением металла на нуклеофил. В последние годы активно развиваются методы прямого введения аминных и амидных групп в молекулы разнообразных гетероциклов путём активации С-Н связей комплексными соединениями переходных металлов [13-17]. Этот подход имеет большие перспективы, однако он едва ли применим в синтезе лекарственных препаратов [18] или красителей-сенсибилизаторов для солнечных батарей [19], поскольку в этих случаях недопустимы даже следы переходных металлов.

В случае электронодефицитных субстратов, таких как азины и нитроаре-ны, нуклеофильное ароматическое замещение водорода (ЗнН) [20] является привлекательной альтернативой перечисленным выше методам. Эта методология реализована в нескольких версиях. Одна из них предполагает преобразован

ние а -аддуктов в ароматические соединения посредством элиминирования вспомогательных нуклеофугных групп. Если они располагаются в кольце субстрата, различают кине- и теле-замещение. Если же вспомогательная группа находится в молекуле реагента, говорят о викариозном нуклеофильном замещении [21-24]. Как и БмАг-процесс, он также протекает в две стадии «присоединение - отщепление», но нуждается в предварительном введении в молекулу реагента хорошей уходящей группы.

Другая версия - окислительное нуклеофильное замещение водорода - не требует этих подготовительных операций, как и применения дорогих катализаторов или лигандов. С точки зрения механизма она также представляет собой двухстадийный процесс, включающий образование аН-аддукта и его ароматизацию под действием внешнего окислителя [24-28] (схема 2).

Схема 2

Известно, что образование аН-аддуктов является более быстрым процессом, чем образование а -аддуктов. Как правило, даже при наличии в кольце хорошего нуклеофуга ипсо-замещению предшествует быстрое и обратимое образование аН-аддуктов в качестве кинетически контролируемых продуктов [20]. Обычно, вторая стадия определяет скорость всего процесса, поскольку гидрид-анион, который формально должен отщепляться, является очень плохой уходящей группой. Механизм окислительной ароматизации определяется как структурой а -комплекса, так и применяемым окислителем, а также условиями проведения процесса [29,30]. Вторая стадия протекает как редокс-процесс, в ходе которого происходит последовательный перенос электрона, протона и ещё одного электрона от аН-аддукта к окислителю (ЕРЕ-механизм) [31]. В качестве внешнего окислителя могут применяться как неорганические (кислород воздуха, галогены, сера, катионы металлов и т. д.), так и органические реагенты (хи-ноны, карбокатионы, нитросоединения и т. д.). В отсутствие внешнего окислителя его роль может выполнять исходный п-дефицитный субстрат. В последние годы активно развивается электрохимический вариант БКН-процесса, в котором окисление интермедиата происходит на аноде. Анодное окисление позволяет вводить в реакцию не только электронодефицитные, но и нейтральные субстраты с донорными заместителями [32-35].

Для успешного протекания окислительного нуклеофильного замещения водорода (БКН) необходима, прежде всего, либо высокая электрофильность субстрата, либо высокая нуклеофильность реагента для обеспечения образования необходимой равновесной концентрации аН-аддукта. Важную роль также играет селективность действия окислителя, способного окислять аН-аддукт, но не нуклеофил.

Однако устойчивыми к окислению нуклеофилами являются лишь аммиак и гидроксид-ион. Поэтому окислительное гидроксилирование гетаренов и нитро-аренов известно давно [36]; окислительное аминирование было предложено несколько позже [37]. Не исключено, что во многих случаях окислительных БКН-реакций окислению подвергается как аН-аддукт, так и нуклеофил, но в таком

случае скорость окисления первого должна существенно превышать скорость окисления второго.

С 2007 года наша лаборатория приступила к систематическому исследованию свойств 1,3,7-триазапирена как представителя пери-аннелированных гете-роциклов. К числу обнаруженных ранее особых свойств этого гетероцикла, обусловленных необычным пери-сочленением карбо- и гетероколец, относится необычная лёгкость протекания как БнН-, так и БнАг-реакций, склонность вступать в тандемные 8нН-8нН превращения. Другой отличительной особенностью 1,3,7-триазапиренов является то, что большая часть этих превращений выполняется в водной среде. Отметим также, что пери-аннелированные азины, включая и 1,3,7-триазапирен, представляют в настоящее время практический интерес для электронных устройств, особенно в качестве органических светоизлу-чающих диодов [38,39].

Данная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках государственного задания (проект № 4.141.2014/К).

Цель настоящей работы - синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N нуклеофильными реагентами.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- изучить возможность ариламинирования и амидирования в ряду 1,3,7 -триазапирена прямым окислительным нуклеофильным замешением водорода;

- разработать препаративные методы синтеза аминов и амидов 1,3,7-триазапирена нуклеофильным иисо-замещением алкоксигрупп в ряду данного гетероцикла;

- исследовать возможность реакции окислительного БмН-амидирования на примере других п-дефицитных гетероциклов, прежде всего, 3-нитропиридина и акридина. В результате выполнения данной диссертационной работы впервые разработаны весьма простые в препаративном отношении методы синтеза 6-ариламино- (А) и 6-ациламино-1,3,7-триазапиренов (В), 6,8-бис(ариламино)-

(С) и 6,8-бис(алкиламино)-1,3,7-триазапиренов (Б), 6-алкокси-8-ариламино-(Е), 6-алкокси-8-алкиламино- (Г) и 6-алкокси-8-ациламино-1,3,7-триазапиренов (О), 6-оксо-8-ациламино-6,7-дигидро-1,3,7-триазапиренов (Н), а также N-(5-нитропиридин-2-ил)ациламидов (I), 9-ациламиноакридинов (J), №(10-метил-9,10-дигидроакридин-9-ил)ациламидов (К), ^№бис-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)ациламидов (Ь) и некоторых других типов соединений.

N

■КНХ XNH

N

ЯО

N

NHX

О

А (X = Аг) В (X = Асу1)

N NHAcy1

С (X = Аг)

Б (X = А1ку1)

< Ъ

V N V "у—NHAcy1

< 1

Е (X = Аг) Е (X = А1ку1) О (X = Асу1)

N H

н

NHAcy1

II

NHAcy1 Я—N

К

Я

ь

Три основных раздела диссертации посвящены изучаемым гетероциклам (1,3,7-триазапирен - раздел 1; 3-нитропиридин - раздел 2; акридин - раздел 3), причем обсуждение собственных результатов предваряется кратким обзором литературы по каждому гетероциклу. Помимо того, работа содержит экспериментальную часть (раздел 4), введение, выводы, список использованной литературы и приложение.

I

1. Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена

1,3,7-Триазапирен является тетрациклическим триазином с особым пери-сочленением карбо- и гетероколец. В отличие от азинов, азолов, их бензокон-денсированных и бициклических аналогов, свойства пери-аннелированных ге-теросистем остаются практически неизвестными (о методах их синтеза см. обзоры [40-42]). Естественно, наибольший интерес, как и в случае других п-дефицитных гетероциклов, представляют реакции с нуклеофильными реагентами.

Предсказать направление нуклеофильной атаки в положение 6(8) было несложно a priori. Действительно, присоединение нуклеофила в таком случае приводит к относительно стабильному а-аддукту с эффективной делокализаци-ей заряда по всем трём атомам азота:

а-Аддукт, образующийся при атаке нуклеофилом по положению 2, менее стабилен, поскольку одна из трёхосновных резонансных структур имеет хино-идное строение, полностью лишенное ароматичности.

Подобный интермедиат склонен к процессам олигомеризации с образованием смолистых веществ, что иногда и происходит, приводя к снижению выхода основного продукта реакции.

'N'

H Nu

N

N

N

Отличительной особенностью 1,3,7-триазапирена в сравнении с другими триазинами является также то, что он имеет обширную перифирическую п-систему, что предполагает возможность не только двойного, но и тройного про-тонирования. Это обстоятельство весьма существенно при осуществлении кислотно-катализируемых реакций с нуклеофильными реагентами.

1.1. Нуклеофильное замещение в ряду 1,3,7-триазапирена (краткий обзор литературы)

Окислительное гидроксилирование азинов и азолов обычно проводят сплавлением гетаренов с большим избытком безводной щёлочи при высоких температурах, что обеспечивает ароматизацию первоначально образующихся g-аддуктов [43,44].

Однако в условиях сплавления с безводной щёлочью 1,3,7-триазапирены полностью разрушаются. Успешное гидроксилирование 1,3,7-триазапирена (1a) и 2-метил-1,3,7-триазапирена (1b) удалось провести в кислой среде при действии на их раствор в концентрированной соляной кислоте окислителем (K3[Fe(CN)6]). Реакция проходит при комнатной температуре с образованием продуктов окислительного гидроксилирования - 7Я-1,3,7-триазапирен-6-она (2a) и 2-метил-7Я-1,3,7-триазапирен-6-она (2b) с выходом 71 и 50 %, соответственно [45].

R R

1 R N^N

HCl (конц), K3[Fe(CN)6]

комн. т-ра

N 1a,b

N

I

H

O 2a,b

Я = Н (а), Ме (Ь)

Вероятный механизм этого превращения включает двойное протонирова-ние оснований 1а,Ь, нуклеофильное присоединение воды к дикатионам и последующее окисление, причем вероятным окислителем является образующаяся

в этих условиях кислота - H3Fe(CN)6. Нам известен лишь один пример прямого окислительного гидроксилирования в кислой среде: хиназолин превращается в хиназолон в 2N серной кислоте при действии H2O2 (выход 83%) или хромовой кислоты (95%) [46].

В результате аннулярной прототропии соединения 2а,Ь могут существовать в четырех таутомерных формах:

N^0 I

H

2a,b

Однако по данным ИК спектров и спектров ЯМР ^ они сущетвуют в форме 7Я-1,3,7-триазапирен-6-онов.

1,3,7-Триазапирены 1а,Ь легко аминируются действием избытка К3[Ре(С№)6] в водно-диоксановом растворе аммиака. Реакция протекает при 5055 оС с образованием 6-амино-1,3,7-триазапирена (3а) и 6-амино-2-метил-1,3,7-триазапирена (3Ь) с выходом 95 и 89%, соответственно [45].

я

R

N^N

NH3, K3[Fe(CN)6]

HO, диоксан 50-55 oC

N

1a,b

N

3a,b

NH

R = H (a), Me (b)

Аминирование идет и в отсутствие сорастворителя, но требует большего времени, и продукты образуются с меньшим выходом.

Алкиламинирование никогда не проводилось в водной среде, а гексациа-ноферрат (III) калия лишь однажды использовался в качестве окислителя для подобной реакции [47]. Однако, как и в реакции c аммиаком, триазапирены 1a,b

реагируют в водном растворе при комнатной температуре с избытком первичных аминов, таких как метиламин, аллиламин, 3-метоксипропиламин, в присутствии избытка К3[Бе(С№)6], образуя 6-алкиламино-1,3,7-триазапирены 3е-Г в качестве единственных продуктов реакции (табл. 1) [48].

я я

я1ки2

К^СВД И2О комн. т-ра

N 1а,Ь

N 3е^

кия,

Вторичные алифатические амины (диметиламин, диэтиламин, пирроли-

дин) реагируют подобно первичным, образуя 6-диалкиламино-1,3,7-

триазапирены (3g-j) (табл. 1).

я я

ИК(Я1)2

Кз[Бе(СЫ)«], И2О комн. т-ра

N

1а,Ь

N

зе-]

N(Я1>

12

Таблица 1. Алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов (1а,Ь) в системе алкил(диаякил)амин/Н20/К3^е(С^6]

№ Я Амин Время реак- Про- Выход,

ции, ч дукт %

1. Н МеЖ2 0.67 3е 69

2. Ме МеЖ2 1.25 за 86

3. Н Л1МН2 7 3е 67

4. Н Me0(CH2)зN 8 63

Н2

5. Н Ме2Ж 0.5 3ё 95

6. Н Б^ЯН 6 3И 71

7. Н пирролидин 1 31 97

8. Ме Б12КН 5.5 3] 82

9. Н пиперидин 1 4а 91

10. Ме пиперидин 5 4Ь 85

Исключением в ряду первичных и вторичных аминов оказался пиперидин, который взаимодействует с 1,3,7-триазапиренами 1а,Ь в тех же условиях, образуя с прекрасным выходом исключительно продукты тандемного нуклеофиль-ного замещения - 6,8-бис(пиперидин-1-ил)-1,3,7-триазапирен (4а) и 2-метил-6,8-бис(пиперидин-1-ил)-1,3,7-триазапирен (4Ь), соответственно (табл. 1).

Л я

пиперидин

Кз[Ре(СН)6], И20 комн. т-ра

N 1а,Ь

Как выяснилось далее, добавление в реакционную смесь КОН в случае вторичных аминов (но не первичных) позволяет получать и другие продукты бис-диалкиламинирования 4с-е (табл. 2) [48].

N 1а

(Я^Н N

^¿2

4: = КМе2 (с), КБ12 (d), пирролидин-1-ил (е), морфолин-1-ил (!)

Морфолин также вступает в эту реакцию, образуя диамин 4!. В присутствии щёлочи симметричные диамины 4с и 4е были получены также обработкой моно-аминов 3g и 31 диметиламином и пирролидином, соответственно (табл. 2). Несимметричные диамины 4g и 4Ь были получены аналогично реакцией 6-диметиламино- (3g) и 6-(пирролидин-1-ил)-1,3,7-триазапиренов (31) с

пиперидином. В последних двух случаях добавление КОН не является необходимым, поскольку реакция с пиперидином даёт близкие результаты как в присутствии гидроксида калия, так и без него (табл. 2, оп. 7 и 8).

Таблица 2. Синтез 6,8-бис(диалкиламино)-1,3,7-триазапиренов (4е-И)

№ Исх. Система реагентов для Время Про- Вы-

соеди- алкиламинирования реакции, дукт ход,

нение ч %

1. 1а Ме2КН/Н20/К0Н/К3 ^е(С^] 2.5 4е 62

2. 1а Б12КН/Н20/К0Н/К3^е(С№>6] 24 4а 68

3. 1а пирролидин/ 2 4е 85

Н20/К0Н/К3^е(СК>6]

4. 1а морфолин/ 1.25 80

Н20/К0Н/К3ре(С^>6]

5. 3ё Ме2КН/Н20/К0Н/К3 |Ге(Сад 5.5 4е 89

6. 31 пирролидин/ 2 4е 89

H20/K0H/Kз[Fe(CN)6]

7. 3ё пиперидин/Н20/К3 ре(С^6] 2 4ё 66

8. 3ё пиперидин/ 2 4И 68

Н20/К0НУК3ре(С^>6]

9. 31 пиперидин/Н20/К3 ре(С^] 1 4И 94

Таким образом, варьируя условия реакции в случае вторичных алифатических аминов, можно селективно получать либо моноамины, либо диамины 1,3,7-триазапиренового ряда.

Реакции окислительного нуклеофильного замещения водорода на алкокси-группу являются чрезвычайно редкими. Нам известны лишь два примера

н

успешного препаративного Бн -алкоксилирования гетероциклов. Один из них выполнен на примере 1,3-диметиллумазина [49], второй - на примере медного комплекса 2-нитро-5,10,15,20-тетрафенилпорфирина [50].

Тем необычнее оказался разработанный ранее в нашей лаборатории способ 8мн-алкоксилирования 1,3,7-триазапирена (1а) и его 2-метилзамещенного (1Ь) действием избытка КОН и К3[Ре(СК)6] в водно-спиртовых растворах [51, 52]. При использовании первичных водорастворимых спиртов реакция легко протекает при комнатной температуре и с высоким выходом приводит к 6,8-диалкоксипроизводным этого гетероцикла 5а-:Т

я я

R'OH, HO

KOH, K3[Fe(CN)6]

N

1a,b

R'O N OR' 5a-f

5: R = H, R' = Me (a); R = H, R' = Et (b); R = R' = Me (c);

R = H, R' = Pr (d); R = H, R' = All (e); R = H, R' = CH2CH2OH (f) Оказалось, что наличие электронодонорных диалкиламиногрупп в триаза-пиреновом кольце не препятствует протеканию этой реакции. Так, 6-диметиламино- (3g) и 6-диэтиламино-1,3,7-триазапирен (3h) легко алкоксили-руются при комнатной температуре при действии избытка KOH и K3[Fe(CN)6] в водно-метанольном и водно-этанольном растворах, образуя с высоким выходом 6-алкокси-8-диалкиламино-1,3,7-триазапирены (6a-c) [53].

-N' n(rj)2

3g,h

N TN(R1)2 6a-c

6: Ri = R2 = Me (a, 98%); Ri= Me, R2 = Et (b, 90%); Ri= Et, R2 = Me (c, 91%)

Однако первичные и вторичные аналоги аминов 3g,h в этих условиях подвергаются окислительной деструкции.

Известно, что процессу нуклеофильного замещения водорода в азинах способствует не только щелочная среда за счёт образования более нуклеофиль-ного аниона, но и кислотный катализ за счёт увеличения электрофильности субстрата в ходе его протонирования. Процессы нуклеофильного присоединения в кислой среде активно изучались ранее на примере п-дефицитных азотистых гетероциклов, таких как изомерные триазанафталины [54-56] и птеридины [57, 58].

Как выяснилось, 1,3,7-триазапирены (1a,b) легко алкоксилируются в отсутствие воды первичными спиртами в условиях кислотного катализа. Реакция протекает при комнатной температуре в абсолютном спирте, насыщенном сухим хлороводородом, в присутствии избытка K3[Fe(CN)6] с образованием уже

H H

известных продуктов тандемного SN -SN -алкоксилирования - 5a-d [59].

R R

N^N N^N

R'OH, HCl

Кз[Ре(СК)6]

Я'О" ^ "ОЯ'

1а'Ь * н

5a-d

5: R = Н, R' = Ме (а, 90%); R = Н, R' = Et (Ь, 74%); R = R' = Ме (с, 88%);

Я = Н, Я' = Рг (а, 73%); Как и в случае щелочного катализа, остановить кислотно-катализируемую реакцию на стадии моноалкоксилирования не удалось, поскольку даже при недостатке окислителя образуются диэфиры 5 и остается исходный триазапирен (данные ЯМР !Н спектроскопии). Это означает, что и в данном случае вторая стадия алкоксилирования протекает легче, чем первая.

Своеобразным оказалось поведения 1,3,7-триазапиренов по отношению к п-донорным ароматическим субстратам. Подобные процессы называют элек-

трофильным гетарилированием аренов или нуклеофильным арилированием ге-

16

таренов; они хорошо известны для многих азинов [60, 61]. Обычно азины активируют N-протонированием, N-алкилированием или N-ацилированием, а сами реакции проводят в апротонных растворителях или без растворителей, но в отсутствие воды.

Как выяснилось, однако, реакцию гетарилирования 1,3,7-триазапиренами можно проводить в водном растворе кислоты. Так, 1,3,7-триазапирен (1a), 2-метил-1,3,7-триазапирен (1b) и 6-амино-1,3,7-триазапирен (3a) уже при комнатной температуре легко реагируют в концентрированной соляной кислоте с такими п-донорными субстратами, как фенол, анизол, фенетол, анилин и пиррол, образуя ярко-красные ан-аддукты 7a-h (с учетом ацидофобности пиррола реакцию с ним проводили в 0.1М растворе HCl). Вследствие неустойчивости выделить интермедиаты 7a-h не удалось: при подщелачивании реакционной смеси они легко окисляются кислородом воздуха с образованием соответствующих 6-арил-1,3,7-триазапиренов 8a-h (табл. 3).

R

N^N

1. ArH

HCl/H2O, комн. т-ра

X N 1a,b, 3a

1: R = X = H (a); R = Me, X = H (b); 3a: R = H, X = NH Таблица 3. Арилирование 1,3,7-триазапиренов 1a,b и 3a в соляной кислоте

Исход-№ ное оп. соединение

Время реакции, ч

Продукт реакции

№ соед.

R

X

Ar

Выход, %

1. 1a 2 8a H H C6H4OH-« 84

2. 1a 1 8b H H C6H4OMe-n 96

3. 1b 2 8c Me H C6H4OMe-n 68

4. 1a 4 8d H H C6H4OEt-n 79

5. 1b 9 8e Me H C6H4OEt-« 62

6. 1a 4 8f H H C6H4NH2-n 93

7. 3a 1 8g H NH2 C6H4OH-n 72

8. 1a 0.2 8h H H пиррол-2-ил 88

По-видимому, как и в случае алкоксилирования, 1,3,7-триазапирен в сильнокислой среде подвергается двойному протонированию с образованием дика-тиона. Естественно, его повышенная электрофильность и объясняет, по мнению авторов [62], легкость протекания данной реакции. Конкурирующий процесс -ковалентная гидратация, - также протекающий в аналогичных условиях, становится необратимым и результативным лишь в присутствии одноэлектронного окислителя - K3[Fe(CN)6] [45].

Соль - метилсульфат 7-метил-1,3,7-триазапирения (9) - также вступает в реакцию с фенолом в концентрированной HCl. Однако образующийся при этом ан-аддукт 10 после подщелачивания окисляется кислородом воздуха весьма медленно. Его ароматизацию на заключительном этапе проводили действием системы NH4OH/K3[Fe(CN)6]. Несколько неожиданно продуктом реакции в этом случае оказался 6-оксо-7-метил-8-(п-гидроксифенил)-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирен (11). Это означает, что, помимо ароматизации G-интермедиата с образованием катиона 12, в этих условиях происходит окислительное гидрок-силирование последнего через промежуточное псевдооснование 13.

Важно подчеркнуть, что в нейтральной среде соль 9 не реагирует с фенолом, что косвенно подтверждает необходимость двойного протонирования при взаимодействии триазапиренов 1a,b и 3a с ароматическими соединениями.

В отличие от других п-донорных аренов взаимодействие 1,3,7-триазапирена (1a) с ^^диметиланилином в концентрированной HCl при комнатной температуре практически не протекает, а длительное перемешивание при 70-75 oC приводит сразу к продукту двойного нуклеофильного арилирова-ния гетероцикла - 6,8-бис(п-диметиламинофенил)-1,3,7-триазапирену (14a) [62].

Реакцию с К,К-диметиланилином удалось остановить на первой стадии при проведении её в атмосфере аргона, т.е. исключив кислород воздуха, а окисление ан-аддукта проводили на заключительном этапе. В этом случае был получен 6-(и-диметиламинофенил)-1,3,7-триазапирен (81) в качестве единственного продукта реакции [62].

Проведение арилирования 1,3,7-триазапирена (1а) в среде полифосфорной кислоты (ПФК) позволило ввести в реакцию бензол и его гомологи, что весьма необычно для подобных процессов. В результате удалось выделить 6-фенил-(8]), 6-п-толил- (8к) и 6-(3,4-диметилфенил)-1,3,7-триазапирены (81), соответственно [63].

AгH, ПФК

А (а) 100-110 °С (Ъ,е)

ют4ои, O2

комн. т-ра

II ^ 1

Aг ~Аг

1а 8]-1

а Аг = РЬ, Ь Я = 4-МеСбН4,с Я = 3,4-Ме2СбНз Как и ожидалось, хлорбензол и нитробензол не вступают в среде ПФК в данное превращение, что подтверждает электрофильный характер реакции гетарилирования аренов 1,3,7-триазапиреном в безводной кислоте. Нам не известны другие примеры гетарилирования бензола и его гомологов.

Реакции БмАг-типа в ряду 1,3,7-триазапирена известны на примере амино-и алкоксипроизводных этого гетероцикла. Так, первичные, вторичные и третичные моноамины легко гидролизуются в условиях кислотного катализа. Реакция протекает при кипячении аминов 3 в 60%-ной серной кислоте и приводит к уже известным 7Я-1,3,7-триазапирен-6-онам (2а,Ь) [51, 52].

R R

и^о4, но

кипячение

ч

N 3

и 2а,Ъ

По-видимому, реакция протекает через стадию двойного протонирования аминов 3 по кольцевому атому азота и по аминогруппе с последующей ипсо-атакой молекулой воды. Третичные 6,8-диамины в тех же условиях образуют

продукты гидролиза либо одной, либо обеих аминогрупп в зависимости от строения К-заместителей.

Алкоксипроизводные 1,3,7-триазапиренов подвергаются гидролитическому расщеплению в тех же условиях, что и амины 3 [53]. Однако аминоэфиры 6а,Ь в зависимости от условий образуют продукт полного гидролиза 15 или продукт частичного расщепления простой эфирной связи 16.

н

Н^ОФ Н20

кипячение

О

Н 16 — н 15

6,8-Диалкокси-1,3,7-триазапирены вступают также в реакцию переал-коксилирования (трансалкоксилирования), т. е. замещения одной алкоксигруп-пы на другую, причем протекает она как в условиях кислотного, так и щелочного катализа [64].

Переалкоксилирование 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов (5) легко протекает при комнатной температуре в системе К'ОНУМеСК/КаОН (табл. 4). Так, 6,8-диэтокси-1,3,7-триазапирен (5Ь) получен из диметоксипроизводного 5а с выходом 85%; обратное превращение протекает с выходом 95%.

Я'ОН, МеСК

ШОН

ЯО N ОЯ 5a,b,g

Я'О N ОЯ' 5b,d,g,a

Таблица 4. Переалкоксилирование 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов (5a,b,g)

в системе Я'ОИ/МеСК/КаОИ

№ Исходное соединение Время реакции, ч Продукт реакции Выход, %

опыта Я Номер соедин. Номер соедин.

1. Ме 5а 2.5 5Ь 85

2. Ме 5а 1 Рг 81

3. Ме 5а 0.5 Би 5g 85

4. Б1 5Ь 4 Ме 5а 95

5. Би 5g 4 Ме 5а 95

Реакция протекает по механизму нуклеофильного ипсо-замещения через равновесное образование соответствующего аш-аддукта; равновесие смещается в сторону продукта реакции за счёт большого избытка реагента.

В системе БиОИ/МеСК/ЫаОИ из 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена (5а) впервые синтезирован 6,8-дибутокси-1,3,7-триазапирен (5g), который ранее не удалось получить прямым алкоксилированием 1,3,7-триазапирена [51].

1.2. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов)

Целью первого этапа работы стало изучение реакций 8мИ-ариламинирования 1,3,7-триазапиренов. Очевидно, что условия реакций окислительного аминирования и алкиламинирования не подходят для ариламиниро-вания из-за низкой нуклеофильности и высокой чувствительности ариламинов по отношению к окислению. Вот почему реакции Бн -ариламинирования все ещё редки. Большинство из них являются внутримолекулярными и выполняются с использованием мягких окислителей, таких как сера, хлоранил, нитробензол [65]. В некоторых случаях, наблюдалось окисление аИ-комплексов с участием кислорода воздуха [66, 67]. В тех случаях, когда нитроарены или нитро-гетарены были использованы в качестве субстратов, сама NO2-группа часто яв-

22

лялась акцептором гидрид-иона [68, 69]. В случае азагетероциклов, кольцевая C=N связь также может акцептировать гидрид-ион [67].

К настоящему времени реакции межмолекулярного окислительного ари-ламинирования в ряду гетероциклов были выполнены только на примере 5-азациннолина [47], 1,2,4-триазина [71] и 3-нитропиридина [69, 72]. Для проведения этих реакций были использованы ариламид-анионы в качестве нуклео-филов, потому что во всех случаях они были осуществлены в присутствии сильных оснований (LiHMDS, LDA, BuLi) [47, 71-72]. В случае 5-азациннолина потребовалось 20 дней для завершения реакции при открытом доступе воздуха. Ариламинирование 1,2,4-триазинов протекало без внешнего окислителя в атмосфере инертного газа. Очевидно, что сам субстрат выполнял в этом случае функцию акцептора гидрид-иона. 3-Нитропиридины взаимодействуют с 2-, 3-или 4-аминопиридинами без изоляции реакционной смеси от кислорода воздуха [72], а также в анаэробных условиях [70].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Амангазиева, Гульминат Ахметовна, 2017 год

Список литературы

1. Corey, E. J.; Czako, B.; Kurti, L. Molecules and Medicine, Wiley: Hoboken: New Jersey, 2007.

2 Travis, A. S. In The Chemistry of Anilines, Patai Series, The Chemistry of Functional Groups Rappoport, Z., Ed.; Wiley: Chichester: 2007; part 2, chapter 13, p. 715.

3. Amino Group Chemistry, From Synthesis to the Life Sciences, Ricci A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2007.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Новая волна, Москва, 2006, 1206 с.

5. Gangopadhyay, P. Influence of Alkyl Chain Length on the Crystal Structures and Optical SHG of N-n-Alkyl-2,4-dinitroanilines: Role of Dipolar and Dispersion Energies / P. Gangopadhyay, T. P. Radhakrishnan // Chem. Mater. - 2000. - Vol. 12.

- P. 3362-3368.

6. Bag, B. Perturbation of the PET Process in Fluorophor-Spacer-Receptor Systems through Structural Modification: Transition Metal Induced Fluorescence Enhancement and Selectivity / B. Bag, P. K. Bharadwaj // J. Phys. Chem. B. - 2005. -Vol. 109. - P. 4377-4390.

7. Terrier, F. Modern Nucleophilic Aromatic Substitution. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH &Co.KGaA, 2013.

8. Paul, F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides / F. Paul, J. Patt, J. F. Hartwig // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116.

- № 13. - Р. 5969-5970.

9. Guram, A. S. Palladium-Catalyzed Aromatic Aminations with in situ Generated Aminostannanes / A. S. Guram, S. L. Buchwald // J. Am. Chem. Soc. - 1994. -Vol. 116. - № 17. - Р. 7901-7902.

10. Kosugi, M. Palladium-Catalyzed Aromatic Amination of Aryl Bromides with N,N-di-ethylamino-tributyltin / M. Kosugi, M. Kameyama, T. Migita // Chem. Lett. - 1983. - Vol. 12. - P. 927-928.

11. Kim, M. Rhodium(NHC)-Catalyzed Amination of Aryl Bromides / M. Kim, S. Chang // Org. Lett. - 2010. - Vol. 12. - № 7. - P. 1640-1643.

12. Hartwig, J. F. Carbon-heteroatom bond formation catalysed by organome-tallic complexes / J. F. Hartwig // Nature. - 2008. - Vol. 455. - P. 314-322.

13. Tsang, W. C. P. Combined C-H Functionalization/C-N Bond Formation Route to Carbazoles / W. C. P. Tsang, N. Zheng, S. L. Buchwald // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - № 42. - P. 14560-14561.

14. Kim, J. Y. Cobalt- and Manganese-Catalyzed Direct Amination of Azoles under Mild Reaction Conditions and the Mechanistic Details / J. Y. Kim, S. H. Cho, J. Joseph, S. Chang // Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49. - № 51. - P. 98999903.

15. Kim, J. Y. Rhodium-Catalyzed Intermolecular Amidation of Arenes with Sulfonyl Azides via Chelation-Assisted C-H Bond Activation / J. Y. Kim, S. H. Park, J. Ryu, S. H. Cho, S. H. Kim, S. Chang // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - Vol. 134. - № 22. - P. 9110-9113.

16. Kim, J. Ruthenium-Catalyzed Direct C-H Amidation of Arenes Including Weakly Coordinating Aromatic Ketones / J. Kim, S. H. Kim, S. Chang // Chem. Eur. J. 2013. - Vol. 19. - № 23. - P. 7328-7333.

17. Ryu, J. Rhodium-Catalyzed Direct C-H Amination of Benzamides with Aryl Azides: A Synthetic Route to Diarylamines / J. Ryu, K. Shin, S. H. Park, J. Y. Kim, S.Chang // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. - Vol. 51. - № 39. - P. 9904-9908.

18. Verbitskiy, E. V.; Cheprakova, E. M.; Slepukhin, P. A.; Kravchenko, M. A.; Skornyakov, S. N.; Rusinov, G. L.; Chupakhin, O. N.; Charushin, V. N. Eur. J. Med. Chem. 2015. - Vol. 97. - P. 225-234.

19. Verbitskiy, E. V.; Cheprakova, E. M.; Subbotina, J. O.; Schepochkin, A. V.; Slepukhin, P. A.; Rusinov, G. L.; Charushin, V. N.; Chupakhin, O. N.; Makarova, N. I.; Metelitsa, A. V.; Minkin, V. I. DyesPigm. 2014. - Vol. 100. - P. 201-214.

20. Chupakhin, O. N.; Charushin, V. N.; van der Plas, H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen, Academic Press: San Diego, 1994.

21. Makosza, M. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Arenes and Het-eroarenes / M. Makosza, K. Wojciechowski // Top. Heterocycl. Chem. 2014. - Vol. 37. - P. 51-106.

22. Makosza, M. Nitroarylamines via the Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Amination, Alkylamination, and Arylamination of Nitroarenes with Sulfanamides / M. Makosza, M. Bialecki // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - № 15. - P. 4878-4888.

23. Makosza, M. Nucleophilic substitution of hydrogen in electron-deficient arenes, a general process of great practical value / M. Makosza // Chem. Soc. Rev. 2010. - Vol. 39. - P. 2855-2868.

24. Makosza, M. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Heterocyclic Chemistry / M. Makosza, K. Wojciechowski // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - P. 26312666.

25. van der Plas, H. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines / H. van der Plas // Adv. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 86. - P. 1.

26. Gulevskaya., A. V. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen as a Tool for Heterocyclic Ring Annulation / A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii // Russ. Chem. Bull. 2008. - Vol. 57. - P. 913.

27. Charushin, V. N. Metal-Free C-H Functionalization of Aromatic Compounds Through the Action of Nucleophilic Reagents / V. N. Charushin, O. N. Chupakhin // Top. Heterocycl. Chem. 2014. - P. 1-50.

28. Gulevskaya, A. V. The SNH-Amination of Heteroaromatic Compounds / A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii // Top. Heterocycl. Chem. 2014. - P. 179-240.

29. Chupakhin, O. N. Recent advances in the field of nucleophilic aromatic su b-stitution of hydrogen / O. N. Chupakhin, V. N. Charushin // Tetrahedron Lett. 2016. -Vol. 57. - P. 2665-2672.

30. Берберова, Н. Т. Одноэлектронный перенос при дегидроароматизации гетероциклических соединений / Н. Т. Берберова, О. Ю. Охлобыстин // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - C. 1011.

31. Матерн, А. И. Прогресс в исследовании окисления дигидропиридинов и их аналогов / А. И. Матерн, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. 2007. - Вып. 76. - С. 27-45.

32. Щепочкин, А. В. Прямая нуклеофильная функционализация C(sp )-H связей в аренах и гетероаренах электрохимическими методами / А. В. Щепочкин, О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, В. А. Петросян // Успехи химии. 2013. -Вып. 82. - С. 747-771.

33. Petrosyan, V. A. Reactions of Anodic Chemical Aromatic Substitution / V. A. Petrosyan // Mendeleev Commun. 2011. - Вып. 21. - С. 115-121.

34. Kokorekin, V. A. New data on heteroarene thiocyanation by anodic oxidation of NH4SCN. The processes of electroinduced nucleophilic aromatic substitution of hydrogen / V. A. Kokorekin, V. L. Sigacheva, V. A. Petrosyan // Tetrahedron Lett. 2014. - Vol. 55. - P. 4306-4309.

35. Trends in Electrochemistry and Corrosion at the Beginning of the 21st Century; Brillas, E., Cabot, P.-L., Eds.; Univ. of Barcelona Publishing House: Barcelona, 2004.

36. Малыхин, Е. В. Взаимодействие ароматических соединений с нуклео-фильными реагентами в среде жидкого аммиака. О механизме и ориентации гидроксилирования п-замещенных нитробензолов гидроокисью калия / Е. В. Малыхин, Г. А. Колесниченко, В. Д. Штейнгарц // Журн. орг. химии. 1985. -Вып. 21. - С. 1150-1159.

37. Van der Plas, H. C. Potassium permanganate in liquid ammonia. An effective reagent in the Chichibabin amination of azines / H. C. Van der Plas, M. Wozniak // Croatica Chimica Acta 1986. - Vol. 59. - P. 33-49.

38. Schaefer, T.; Eichenberger, T.; Bardon, K.; Ricci, A.; Chebotareva, N. US Patent 20110186821A1, 2011.

39. Schaefer, T.; Bardon, K. Patent WO 2010/031738A1, 2010.

40. Боровлев, И. В. Синтез аза- и полиазапиренов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - С. 1613-1631.

41. Боровлев, И. В. Диазапирены / И. В. Боровлев, О. П. Демидов // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - С. 1612.

42. Mezheritskii, V. V. Synthesis of Peri-annelated Heterocyclic Systems / V. V. Mezheritskii, V. V. Tkachenko // ^dv. Heterocycl. Chem. 1990. - Р. 1.

43. Пожарский, А. Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия. 1985. - С. 250.

44. Vanderwalle, J. J. M. Notiz iiber eine verbesserte Darstellung von Isocar-bostyril und Carbostyril / J. J. M. Vanderwalle, E. de Ruiter, H. Reimlinger, R. A. Lenaers // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - P. 3898.

45. Демидов, О. П. Окислительное аминирование и гидроксилирование 1,3,7-триазапиренов в водной среде / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, Н. А. Сай-гакова, О. А. Немыкина, Н. В. Демидова, С. В. Писаренко // Химия гетероцикл. соедин. 2011. - С. 142-144.

46. Albert, A. Cations of Quinazoline / A. Albert, W. L. F. Armarego, E. Spinner // J. Chem. Soc. 1961. - P. 2689.

47. Будыка, М. Ф. Аминирование 5-азациннолина. Случай легкого нуклео-фильного замещения атома водорода на аминогруппу / М. Ф. Будыка, П. Б. Те-рентьев, А. Н. Кост // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - С. 1554.

48. Borovlev, I. V. An Oxidative Alkylamination of 1,3,7-Triazapyrenes in the Aqueous Medium / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, N. A. Saigakova, S. V. Pisarenko, O. A. Nemykina // J. Heterocycl. Chem. 2011. - P. 1206.

49. Sugimoto, T. Regioselective alkoxylation of pteridines at the 6 -position by N-bromo-succinimide and alcohol / T. Sugimoto, W. Pfleiderer // Heterocycles. 1995. - Vol. 41. - P. 781.

50. Catalano, M. M. Efficient Synthesis of 2-Oxy-5,10,15,20-tetraphenylporphyrins from a Nitroporphyrin by a Novel Multi-step Cine-substitution Sequence / M. M. Catalano, M. J. Crossley, L. G. King // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 1537.

51. Демидов, О. П. Окислительное S^-алкоксилирование 1,3,7-триазапиренов / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, С. В. Писаренко, О. А. Немы-кина // Химия гетероцикл. соедин. 2010. - C. 791.

52. Демидов, О. П. Синтез и расщепление простых эфиров 1,3,7-триазапиренов / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, Н. А. Сайгакова, О. А. Немы-кина, С. В. Писаренко // Химия гетероцикл. соедин. 2012. - C. 1639.

53. Сайгакова, Н. А. Кислотный гидролиз аминов и расщепление простых эфиров 1,3,7-триазапирена / Н. А. Сайгакова, О. П. Демидов, И. В. Боровлев // Журн. органич. химии. 2013. - Вып. 49. - С. 1215-1218.

54. Armarego, W. L. F. Covalent Hydrationin 1,3,5-, 1,3,6-, 1,3,7-, and 1,3,8-Triazanaphthalene / W. L. F. Armarego // J. Chem. Soc. 1962. - P. 4094.

55. Albert, A. Covalent Hydrationin 1,4,5-Triazanaphthalenes / A. Albert, G. B. Barlin // J. Chem. Soc. 1963. - P. 5156.

56. Albert, A. Covalent Hydrationin 1,4,5-Triazanaphthalenes / A. Albert, G. B. Barlin // J. Chem. Soc. 1963. - P. 5737.

57. Brown, D. J. The Structure of the Monohydroxypteridines and their N-Methyl Derivatives / D. J. Brown, S. F. Mason // J. Chem. Soc. 1956. - P. 3443.

58. Albert, A. Addition to 2-Hydroxypteridines / A. Albert, S. F. Howell // J. Chem. Soc. 1962. - P. 1591.

59. Боровлев, И. В. Кислотный катализ при окислительном нуклеофильном алкоксилировании 1,3,7-триазапиренов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Изв. АН, сер. химич. 2011. - Вып. 8. - С. 1755-1756.

60. Chiron, J. Reactivity of the Acridine Ring: A Review / J. Chiron, J.-P. Galy // Synthesis. 2004. - P. 313-325.

61. Skonieczny, S. A. Review on the Syntheses of the 9-Substituted Acridines / S. A. Skonieczny // Heterocycles 1977. - Vol. 6. - P. 987.

62. Боровлев, И. В. S^-Арилирование 1,3,7-триазапиренов в водном растворе кислоты / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Химия гетероцикл. соедин. 2013. - С. 662-668.

63. Боровлев, И. В. 1,3,7-Триазапирен: первый случай гетарилирования бензола и его гомологов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, И. И. Боровлев, Н. А. Сайгакова // Химия гетероцикл. соедин. 2013. - С. 1018-1020.

64. Боровлев, И. В. Переалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Химия гетероцикл. соедин. 2011. - С. 792-794.

65. Gulevskaya, A. V. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen as a Tool for Heterocyclic Ring Annulation / A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii // Adv. Heterocycl. Chem. 2007. - Vol. 93. - P. 57-115.

66. Grabenwoger, M. Pyridazines, XLIV. Novel Heteroaromatic Analogues of o-Aminobenzophenones - Preparation and Cyclization to Diazaacridone Derivatives / M. Grabenwoger, N. Haider, G. Heinish // Liebigs Ann. Chem. 1989. - P. 481-484.

67. Boguslavskiy, A. M. A new methodology of annelation of five- and seven-membered heterocycles to quinoxalines / A. M. Boguslavskiy, M. G. Ponizovskiy, M. I. Kodess, V. N. Charushin // Russ. Chem. Bull. 2003. - Vol. 52. - P. 2175-2184.

68. Esser, F. Cyclic Guanidines; IV.Intramolecular Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen in (3-Nitrophenyl)-guanidines / F. Esser, K.-H. Pook // Synthesis 1992. - P. 596-601.

69. Pritzkow W. Studies on the Oxidative S,H Amination of Aromatic Nitro Compounds / W. Pritzkow, F.Sebald // J. Prakt. Chem. 1994. - Vol. 336. - P. 555557.

70. Gulevskaya, A. V. Oxidative arylamination of 1,3-dinitrobenzene and 3-nitropyridine under anaerobic conditions: the dual role of the nitroarenes / A. V. Gulevskaya, I. N. Tyaglivaya, S. Verbeeck, B. U. W. Maes, A. V. Tkachuk // Arkivoc 2011. - P. 238-251.

71. Garnier, E. Easy Access to 3- or 5-Heteroarylamino-1,2,4-triazines by SNAr, SNH, and Palladium-Catalyzed N-Heteroarylations / E. Garnier, J. Audoux, E. Pas-quinet, F. Suzenet, D.Poullain, G. Lebret, B. Guillaumet // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 7809-7815.

72. Patriciu, O.-I. Synthesis of Nitro N,N'-Dipyridinylamines via Oxidative Nu-cleophilic Substitution of Hydrogen / O.-I. Patriciu, A.-L. Finaru, I.Sandulescu, G. Guillaumet // Synthesis 2007. - P. 3868-3876.

73. Borovlev, I. V. SNH- and SNipso-Arylamination of 1,3,7-Triazapyrenes / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, N. A. Saigakova, G. A. Amangasieva // Eur. J. Org. Chem.

2014. - Vol. 34. - P. 7675-7683.

74. Боровлев, И. В. Синтез гетерофункциональных производных 1,3,7-триазапирена с помощью SNH- и Si^Ar-реакций / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Е. К. Авакян, Г. А. Амангазиева // Журн. Органич. Химии.

2015. - Вып. 51 (10). - С. 1469-1474.

75. Bordwell, F.G. Acidities of anilines in dimethyl sulfoxide solution / F.G. Bordwell, D. J. Algrim // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - P. 2964-2968.

76. Малыхин, Е. В.; Штарк, А. А.; Штейнгарц, В. Д. Журн. орг. химии 1982. - Вып. 18. - С. 1898-1904.

77. Makosza, M. Synthesis of Heterocycles via Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes / M. Makosza, K. Wojciechowski // Top. Heterocycl. Chem. 2014. - P. 75-101.

78. Paudler, W. W. 1,2,4-Triazines. IV. Synthesis and characterization of 1,2,4-triazine N-oxides / W. W. Paudler, T.-K. Chen // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - P. 787-790.

79. Ryabtsova, O. Synthesis of Functionalized Pyridazin-3(2H)-ones via Bromine-Magnesium Exchange on Bromopyridazin-3(2H)-ones / O. Ryabtsova, T. Ver-helst, M. Baeten, C. M. L. Vande Velde, B. U. W. Maes // J. Org. Chem. 2009. - Vol.

74. - p. 9440-9445.

80. Liao, T. K. Synthesis of 7-Amino-6-methoxy-5,8-quinolinedione / T. K. Liao, W. H. Nyberg, C. C. Cheng // Angew. Chem, Int. Ed. 1967. - Vol. 6. - P. 82.

81. Denny, W. A. Hypoxia-selective antitumor agents. 6. 4-

(Alkylamino)nitroquinolines: a new class of hypoxia-selective cytotoxins / W. A.

Denny, G. J. Atwell, P. B. Roberts, R. F. Anderson, M. Boyd, C. J. L. Lock, W. R.

Wilson // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - P. 4832-4841.

138

82. Stern, M. K. Amination of Nitrobenzene via Nucleophilic Aromatic Substitution for Hydrogen: Direct Formation of Aromatic Amide Bonds / M. K. Stern, B. K. Cheng // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - P. 6883-6888.

83. Wang, Q. Copper-Mediated Amidation of Heterocyclic and Aromatic C-H Bonds / Q. Wang, S. L. Schreiber // Org. Lett. 2009. - Vol. 11. - № 22. - P. 51785180.

84. Боровлев, И. В. Прямое окислительное S^-амидирование 1,3,7-триазапирена / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Г. А. Аманга-зиева, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. 2015. - C. 170-175.

85. Боровлев, И. В. Синтез амидов 1,3,7-триазапиренового ряда нуклео-фильным замещением алкоксигрупп / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Г. А. Амангазиева, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. 2015. - C. 334-339.

86. Sauer, S. Nucleophile aromatische Substitutionen mit additivem Chemismus / S. Sauer, R. Huisgen // Angew. Chem. 1960. - Vol. 72. - P. 294-315.

87. Daniels, R. Mechanisms of Cleavage of Heteroaromatic Ethers. II. The Ac-

18

id-Catalyzed Cleavage of 2-Methoxypyrimidine-O / R. Daniels, L.T. Grady, L. Bauer // J. Am. Chem. Soc. 1965. - Vol. 87. - P. 1531-1534.

88. Minkin, V. I. The Tautomerism of Heterocycles: Five-Membered Rings with Two or More Heteroatoms / V. I. Minkin, A. D. Garnovskii, J. Elguero, A. R. Kat-ritzky, O. V. Denisko // Adv. Heterocyclic. Chem. 2000. - P. 157-296.

89. Gulevskaya, A. V. Synthesis of (Alkylamino)nitroarenes by Oxidative Al-kylamination of Nitroarenes / A. V. Gulevskaya, S. Verbeeck, O. N. Burov, C. Meyers, I. N. Korbukova, W. Herrebout, B. U. W. Maes // Eur. J. Org. Chem. 2009. - P. 564-574.

90. Zoltewicz, J. A. Anionic G-Complexes between Amide Ions and the Diazines in Liquid Ammonia / J. A. Zoltewicz, L. S. Helmick // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. - P. 682-683.

91. C. van der Plas, H. a-Adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines / H. C. van der Plas, V. N. Charushin, A. van den Veldhuizen // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 1354-1357.

92. Shepherd, R. G. Reactivity of Azine, Benzoazine, and Azinoazine Derivatives with Simple Nucleophiles / R. G. Shepherd, J. L. Fedrick // Adv. Heterocycl. Chem. 1965. - P. 145-423.

93. Wozniak, M. Amination of Nitroazaaromatics / M. Wozniak, H. van der Plas // Acta Chem. Scand. 1993. - Vol. 47. - P. 95-101.

94. Hara, H. On amination of azaheterocycles. A new procedure for the introduction of an amino group / H. Hara, H. C. van der Plas // J. Heterocycl. Chem. 1982. - P. 1285-1287.

95. Пожарский, А. Ф. Нуклеофильное замещение атомов водорода в ряду пиридазина / А. Ф. Пожарский, А. В. Гулевская // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - C. 1611-1640.

96. Schreve, R. N. The Amination of Pyrazine with Sodium Amide / R. N. Schreve, L. Berg // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69. - P. 2116.

97. Wozniak, M. Regioselectivity of the amination of some 3-nitropyridines by liquid ammonia/potassium permanganate / M. Wozniak, A. Baranski, B. Szpakiewicz // Liebigs Ann. Chem. 1991. - P. 875-878.

98. van der Plas, H. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines / H. van der Plas // Adv. Heterocycl. Chem. 2004. - P. 42.

99. Bakke, J. M. The oxidative amination of 3-nitropyridines / J. M. Bakke, H. Svensen // Tetrahedron Lett. 2001. - P. 4393-4395.

100. Bakke, J. M. Nitropyridines, their Synthesis and Reactions/ J. M. Bakke // J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 42. - P. 463-474.

101. Szpakiewicz, B. Oxidative Methylamination of Some Nitropyridines / B. Szpakiewicz, M. Wozniak // J. Prakt. Chem. 1999. - Vol. 341. - P. 75-78.

102. Gulevskaya, A. V. C-N bond formation by the oxidative alkylamination of azines: Comparison of AgPy2MnO4 versus KMnO4 as oxidant / A. V. Gulevskaya, B.

U. W. Maes, C. Meyers, W. Herrebout, B. J. van der Veken // Eur. J. Org. Chem. 2006. - Vol. 23. - P. 5305-5314.

103. Verbeeck, S. ONSH: Optimization of Oxidative Alkylamination Reactions through Study of the Reaction Mechanism / S. Verbeeck, W. A. Herrebout, A. V. Gulevskaya, B. J. van der Veken, B. U. W. Maes // J. Org. Chem. 2010. - Vol. 75. -P. 5126-5133.

104. Bakke, J. M. Selective vicarious nucleophilic amination of 3-nitropyridines / J. M. Bakke, H. Svensen and R. Trevisan // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. -P. 376-378.

105. Seko, S. Zinc-promoted direct amination of nitropyridines with methoxy-amine via vicarious nucleophilic substitution / S. Seko, K. Miyake // Chem. Commun. 1998. - Vol. 15. - P. 1519-1520.

106. Holt, J. Nucleophilic aromatic substitution of methyl 3-nitropyridine-4-carboxylate / J. Holt, F. Tjosâs, J. M. Bakke, A. Fiksdahl // J. Heterocycl. Chem. 2004. - P. 987-989.

107. Finch, N. Synthesis and antihypertensive activity of 5-amino-2-pyridinecarboxylic acid derivatives / N. Finch, T. R. Campbell, C. W. Gemenden, H. J. Povalski // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. - P. 1405-1410.

108. Tjosaas, F. Palladium complexes of N-aryl-2-pyridylamines / F. Tjosaas, A. Fiksdahl // J. Organomet. Chem. 2007. - Vol. 692. - P. 5429-5439.

109. Wainwright, M. Acridine--a neglected antibacterial chromophore / M. Wainwright // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47. - P. 1-13.

110. Gamage, S. A. Structure-Activity Relationships for the Antileishmanial and Antitrypanosomal Activities of 1'-Substituted 9-Anilinoacridines / S. A. Gamage, D. P. Figgitt, S. J. Wojcik, R. K. Ralph, A. Ransijn, J. Mauel, V. Yardley, D. Snowdon, S. L. Croft, W. A. Denny // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 26342642.

111. Chauhan, P. M. Present Trends and Future Strategy in Chemotherapy of Malaria / P. M. Chauhan, S. K. Srivastava // Curr. Med. Chem. 2001. - Vol. 8. - P. 1535-1542.

112. Kumar, R. Acridine: a versatile heterocyclic nucleus / R. Kumar, M. Kaur, M. Kumari // Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research. 2012. - Vol. 69. - P. 39.

113. Hamy, F. A New Class of HIV-1 Tat Antagonist Acting through Tat-TAR Inhibition / F. Hamy, V. Brondani, A. Florsheimer, W. Stark, M. J. J. Blommers, T. Klimkait // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. - P. 5086-5095.

114. Belmont, P. Acridine and Acridone Derivatives, Anticancer Properties and Synthetic Methods: Where Are We Now? / P. Belmont, J. Bosson, T. Godet, M. Tiano // Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2007. - Vol. 7. - P. 139-169.

115. Campbell, N. H. Structural Basis of DNA Quadruplex Recognition by an Acridine Drug / N. H. Campbell, G. N. Parkinson, A. P. Reszka, S. Neidle // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. - P. 6722-6724.

116. Bridewell, D. J. Topoisomerase I/II selectivity among derivatives of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide (DACA) / D. J. Bridewell, G. J. Fin-lay, B. C. Baguley // Anti-Cancer Drug Des. 2001. - Vol. 16. - P. 317-324.

117. Rene, B. The 1'-substituent on the anilino ring of the antitumor drug amsa-crine is a critical element for topoisomerase II inhibition and cytotoxicity / B. Rene, P. Fosse, T. Khelifa, A. Jacquemin-Sablon, C. Bailly // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 49. - P. 343-350.

118. Denny, W. A. DNA-intercalating ligands as anti-cancer drugs: prospects for future design / W. A. Denny // Anti-Cancer Drug Des. 1989. - Vol. 4. - P. 241263.

119. Moore, M. J. Trisubstituted Acridines as G-quadruplex Telomere Targeting Agents. Effects of Extensions of the 3,6- and 9-Side Chains on Quadruplex Binding, Telomerase Activity, and Cell Proliferation / M. J. Moore, C. M. Schultes, J. Cuesta, F. Cuenca, M. Gunaratnam, F. A. Tanious, W. D.Wilson, S. Neidle // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - P. 582-599.

120. Kumar, P. Synthesis and anticancer study of 9-aminoacridine derivatives / P. Kumar, R. Kumar, D. N. Prasad // Arab. J. Chem. 2013. - Vol. 6. - P. 79-85.

121. Burger, A. M. The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function / A. M. Burger, F. Dai, C. M. Schultes, A. P. Reszka, M. J. Moore, J. A. Double, S. Neidle // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 1489-1496.

122. Oppegard, L. M. Novel acridine-based compounds that exhibit an anti-pancreatic cancer activity are catalytic inhibitors of human topoisomerase II / L. M. Oppegard, A. V. Ougolkov, D. N. Luchini, R. A. Schoon, J. R. Goodell, H. Kaur, D. D. Billadeau, D. M. Ferguson, H. Hiasa // Eur. J. Pharmacol. 2009. - Vol. 602. - P. 223-229.

123. Skonieczny, S. Reactions at C-9 of acridine derivatives / S. Skonieczny // Heterocycles. 1980. - Vol. 14. - P. 985-1032.

124. Albert, A. In The Acridines, 2nd Ed.; St. Martin's Press: New York, 1966.

125. Acheson, R. M. In Acridines, 2nd Ed.; John Wiley & Sons: New York, 1973.

126. Bauer, K. Uber Reaktionen des Acridins in der meso-Stellung. Ber. 1950. -Vol. 83. - P. 10-14.

127. Пожарский, А. Ф. Поведение акридина в отношении амида натрия и щелочи / А. Ф. Пожарский, А. А. Константинченко // Химия гетероцикл. со-един. 1972. - C. 1657.

128. Kitahara, T. The reaction of acridine with sodium amide without solvent / T. Kitahara, Y. Ishihara, J. Takano // Nippon Kagaku Kaishi. 1997. - Vol. 12. - P. 876-879; Chem. Abstr. 1997. - Vol. 128. - P. 22802.

129. Чупахин, О. Н. Восстановление акридина и его четвертичных солей гидразинами / О. Н. Чупахин, В. Л. Русинов, И. Я. Постовский // Химия гетероцикл. соедин. 1972. - C. 284-285.

130. Русинов, В. Л. Реакция 9-(аминоарил)акридиниевых солей с гидразинами / В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин, И. Я. Постовский, М. Л. Осенова // Химия гетероцикл. соедин. 1973. - C. 1291-1293.

131. Krohnke, F. Versuche in der Acridinium-Reihe / F. Krohnke, H. L. Honig //

Chem. Ber. 1957. - Vol. 90. - P. 2215-2225.

143

132. Пожарский, А. Ф. Реакция N-гетероароматических катионов амидами щелочных металлов / А. Ф. Пожарский, В. В. Кузьменко, И. С. Кашпаров, В. И. Соколов, М. М. Медведева // Химия гетероцикл. соедин. 1976. - C. 356.

133. Andrew T. L. A Fluorescence Turn-On Mechanism to Detect High Explosives RDX and PETN / T. L. Andrew, T. M. Swager // J. Am. Chem. Soc. 2007. -Vol. 129. - P. 7254-7255.

134. Fukuzumi, S. Metal Ion-Catalyzed Diels-Alder and Hydride Transfer Reactions. Catalysis of Metal Ions in the Electron-Transfer Step / S. Fukuzumi, K. Ohku-bo, T. Okamoto // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 14147-14155.

135. Fukuzumi, S. Hydride Transfer from 9-Substituted 10-Methyl-9,10-dihydroacridines to Hydride Acceptors via Charge-Transfer Complexes and Sequential Electron Proton Electron Transfer. A Negative Temperature Dependence of the Rates / S. Fukuzumi, K. Ohkubo, Y. Tokuda, T. Suenobu // J. Am. Chem. Soc. 2000. -Vol. 122. - P. 4286-4294.

136. Fukuzumi, S. Scandium ion-promoted reduction of heterocyclic N=N double bond. Hydride transfer vs electron transfer / S. Fukuzumi, J. Yuasa, T. Suenobu // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 12566-12573.

137. Fukuzumi, S. Sequential Electron-Transfer and Proton-Transfer Pathways in Hydride-Transfer Reactions from Dihydronicotinamide Adenine Dinucleotide Analogues to Non-heme Oxoiron(IV) Complexes and p-Chloranil. Detection of Radical Cations of NADH Analogues in Acid-Promoted Hydride-Transfer Reactions / S. Fukuzumi, H. Kotani, Y.-M. Lee, W. Nam // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. - P. 15134-15142.

138. Sheinkman, A. K.; Potashnikova S. G.; Baranov, S. N. Russ. J. Org. Chem., 1970. - Vol. 6. - P. 614.

139. Shchepochkin, A. V. Stable GH-adducts in the reactions of the acridinium cation with heterocyclic N-nucleophiles / A. V. Shchepochkin, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, G. L. Rusinov, Yu. O. Subbotina, P. A. Slepukhin, Yu. G. Budnikova // Russ. Chem. Bull. 2013. - Vol. 62. - P. 773-779.

140. Katritzky, A. R. Syntheses of ß,ß-Diarylvinyl Phenyl Ketones by Benzotri-azole-Mediated Tandem Coupling-Elimination / A. R. Katritzky, S. N. Denisenko, D. C. Oniciu, I. Ghiviriga // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 3450-3453.

141. Чупахин, О. Н. Нуклеофильное замещение водорода в азинах. IX. Двойственная реакционная способность ароматических аминов в реакциях с ге-тероароматическим катионом акридиния / О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, Е. О. Сидоров, Г. Л. Русинов //Журн. органич. химии. 1979. - Вып. 15. - С. 206-214.

142. Чупахин, О. Н. К механизму нуклеофильного замещения водорода в азинах. VIII. Кинетическое исследование реакции акридиниевого катиона с о-толуидином / О. Н. Чупахин, Е. О. Сидоров, В. Н. Чарушин // Журн. органич. химии. 1979. - Вып. 15. - С. 117-121.

143. Чупахин, О. Н. Механизм реакции ариламинов с акридином в присутствии серы / О. Н. Чупахин, В. А. Трофимов, З. В. Пушкарева // Химия гетероцикл. соедин. 1970. - С. 1674-1677.

144. Чупахин, О. Н. Реакция акридиниевых солей с фенилгидразонами и фенилгидразидами / О. Н. Чупахин, В. Л. Русинов, И. Я. Постовский, В. Н. Чарушин // Химия гетероцикл. соедин. 1975. - С. 387.

145. Paul, A. 9-Amino Acridines Undergo Reversible Amine Exchange Reactions in Water: Implications on Their Mechanism of Action in Vivo / A. Paul, S. Ladame // Org. Lett. 2009. - Vol. 11. - P. 4894-4897.

146. Боровлев, И. В. Окислительное S^-амидирование акридина и таутомерия №(акридин-9-ил)бензамидов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Г. А. Амангазиева, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. 2016. - С. 104-109.

147. Stezowski, J. J. Tautomerism and steric effects in 1-nitro-9-(alkylamino)acridines (ledakrin or nitracrine analogs): probing structure-activity relationships at the molecular level / J. J. Stezowski, P. Kollat, M. Bogucka-Ledochowska, J. P. Glusker // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - № 7. - P. 2067.

148. Rak, J. Theoretical studies on the prototropic tautomerism, structure, and features of acridine and 9-acridinamine free bases and their protonated forms / J. Rak,

J. Blazejowski, R. J. Zauhar // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - P. 3720.

145

149. Boyd, M. NMR studies of configuration and tautomeric equilibria in ni-troacridine antitumor agents. NMR studies of configuration and tautomeric equilibria in nitroacridine antitumor agents / M. Boyd, W. A. Denny // J. Med. Chem. 1990. -Vol. 33. - P. 2656-2659.

150. Filatova, E. A. 6(7)-Formyl- and 6(7)-acetyl-2-trifluoromethylperimidines: a case of an extremely hindered annular prototropy in azole systems / E. A. Filatova, I. V. Borovlev, A. F. Pozharskii, Z. A. Starikova, N. V. Vistorobskii // Mendeleev Commun. 2000. - P. 178-180.

151. Wofford, D. S. 15N NMR Spectroscopy: Prototropic Tautomerism of Az-oles / D. S. Wofford, D. M. Forkey, J. G. Russell // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. -P. 5132.

152. Lang, X. Novel synthetic acridine derivatives as potent DNA-binding and apoptosis-inducing antitumor agents / X. Lang, L. Li, Y. Chen, Q. Sun, Q. Wu, F. Liu, C. Tan, H. Liu, C. Gao, Y. Jiang // Bioorg. Med. Chem. 2013. - Vol. 21. - P. 4170-4177.

153. Gottlieb, H. E. NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities / H. E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman // J. Org. Chem. 1997. -Vol. 62. - P. 7512-7515.

154. Rigaku, CrysAlisPro version 1.171.38.41. Rigaku Oxford Diffraction, 2015.

155. Sheldrick, G. M. SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination. Acta Cryst. A 2015, 71, 3-8. Doi:10.1107/S2053273314026370.

156. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL. Acta Cryst. C 2015, 71, 3-8. Doi: 10.1107/S2053229614024218.

157. Dolomanov, O. V. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann // J. Appl. Cryst. 2009. - Vol. 42. - P. 339-341.

158. Практикум по органической химии, Шарп, Д.; Госпи, И.; Роули А.; Москва, В. В., Ред.; Мир, Москва, 1993, 240 c.

159. Aksenov A. A new method for [c,d]pyridine peri-annelation: synthesis of

146

azapyrenes from phenalenes and their dihydro derivatives / A. Aksenov, I. Bo-rovlev, I. Aksenova, S. Pisarenko, D. Kovalev // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. -P. 707.

160. Storoniak, P.; Krzyminski, K.; Bouzyk, A.; Koval'chuk, E. P.; Blazejowski, J. J. Therm. Anal. Cal, 2003. - Vol. 74. - P. 443.

161. Pohanka, M. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology / M. Pohanka // Biomed. Pap. 2011. - Vol. 155. - P. 219 - 230.

162. Pohanka, M. Acetylcholinesterase inhibitors: A patent review (2008 present) / M. Pohanka // Expert Opin. Ther. Patents. 2011. - Vol. 22. - P. 871 - 886.

163. Taylor, P. The cholinesterases / P. Taylor // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 226. - P. 4025 - 4028.

164. Martinez, A. Novel cholinesterase inhibitors as future effective drugs for the treatment of Alzheimer s disease / A. Martinez, A. Castro // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006. - Vol. 15. - P. 1 - 12.

165. Ellman, G. L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity / G. L. Ellman, K. D. Courtey, V. jr. Anders, R. M. Featherstone // Biochem. Pharmacol. 1961. - Vol. 7. - P. 88 - 95.

166. Fadaeinasab, M. Cholinesterase enzymes inhibitors from the leaves of Rauvolfia reflexa and their molecular docking study / M. Fadaeinasab, A. H. A. Hadi, Y. Kia, A. Basiri, V. Murugaiyah // Molecules. 2013. - Vol. 18. - P. 3779 - 3788.

167. Ahmed, T. Inhibitory effect of curcuminoids on acetylcholinesterase activity and attenuation of scopolamine - induced amnesia may explain medicinal use of turmeric in Alzheimer s disease / T.Ahmed, A. - H. Gilani // Pharmacol. Biochem. Bihav. 2009. - Vol. 91. - P. 554 - 559.

168. Obregon, A. D. C. Effects per se of organic solvents in the cerebral acetylcholinesterase of rats / A. D. C. Obregon, M. R. C. Schetinger, M. M. Correa, V. M. Morsch, J. E. P. da Silva, M. A. P. Martins, H. G. Bonacorso, N. Zanatta // Neuro-chem. Res. 2005. - Vol. 30. - P. 379 - 384.

169. Elumalai, K. Acetylcholinesterase enzymes inhibitors activity of some novel pyrazinamide condensed 1,2,3,4-tetrahydropyrimidines / K. Elumalai, M. A. Ali,

147

M. Elumalai, K. Eluri, S. Srinivasan // Biotechnology Reports. 2G15. - Vol. 5. - P. 1 -6.

а

s о

CD

ЕС S

CD

Ui

о

z о &

-159.9032 -157.6754 -155.3743 -154.9147 -152.0340

i

130.9638 130.7881 130.7668 128.5241 123.5107 121.7344 120.7246 120.3682 116.9667

-104.9374 -104.6679

к

о

0.90-

0.99-1.00-

1.00-

1.89-

1.03-1.02^ 1.92^

1.04-

3.04-

о\

к

CD

H

О

PS

Г5

?

10.1401 ¿0

-S-

CD

9.3393 X

9.0488 S

9.0255

M

8.4987

8.4761 H* И

7.9336 S ин

7.9143 sc

7.7527 о

7.7295

7.6194 ч»

7.5967 ч*

7.4636 <1

7.4445 i

7.4240 H

7.1735 та

7.1551 S

7.1368 as

w

as

X

S

та

CD

X

^^

Ы

4.1480 Ы

as

Г"

СЛ I—» I—»

1.95-

0.82-2.00-

9.8707

-9.1764 8.9205 8.8975

7.7059 7.6868 7.5688 7.5461 7.3143 7.2954 7.2752 7.1334 7.1151 7.0967

OS 00

Iх

es

e

CD

X S

M

S X о

-¡4 H

та S

M

w M

X

s та

CD

X Tj

UÎ M

Ul

bJ

Io

<

6-Метокси-8-метиламино-1,3,7-триазапирен (24a).

UJ «Э CI ....

CO 00 CO CO 14 N 14 IS

n ГО T g ""ïî?

Sí г

Jü_Ü

ï ï ïï

та

V

ï1

12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

fl(Mfl)

S Cî in й S

\ I /

30000

160 150 140 130 120 110

100 90

fl(Mfl)

80 70 60 50 40 30

6,8-#ис(Метиламино)-1,3,7-триазапирен (25a).

U\

157.3930 156.5273 > 156.5001

г 3.6864 J г 3.6703 J г 3.6545 >■ 3.6382 у 3.6031 — 3.5867 -— 3.5716 3.5565 AV 3.5435 V 3.5285

Jl^

-1.8937 -1.8769 -1.8598 -1.8429 -1.8270 -1.7541 -1.7360 -1.7177

o\ 'Zj

- 7.2059 ^ 7.1836

4

5

*a о я

Г5

S E3 *a о Я S

M

S Я о

-157.9599 -154.4576 -153.8204

г-147.5898 -147.0754 -146.4989

134.8110 134.3281 133.0602 132.3485 131.1875 -129.3655 -127.2616 ^ 127.0249 L 126.9782 L 124.3505 L 122.2744 -114.4062

Ui On

- 9.8321

- 9.5965

ы

и

s

H

та о

-¡4 H

та s м w M E3 S та

CD ?

ON =

CD № w M

S

'ы

o\

CD

Ю •-» l-b •-»

al

—166.8906

Ui

о

&

2! 2!

г 8.2272 ^ 8.2028 ^ 8.1978 L 8.1789

г 7.7113

- 7.6933

- 7.6751

- 7.6326

- 7.6136 ^ 7.5953

- 8.6894

- 8.6660

- 8.2028 - 8.1978

7.6933 7.6751 7.6326 7.6136 7.5953

-¡4

H та S

M

W M

ЕЗ S та

CD

H G\

00

¿

S S

S o\

CD

X

W M

S

'ы <1

Ui 00

-158.7010 -157.8956 -155.2489 ^ 153.9996

/

133.9129 133.7362 132.2725 130.3915 129.8701 128.5350 128.3711 L 125.3267 L 123.6700

-115.3413 -112.4719 -109.5759

Ю i-» i-» i— I—

Ui

ON О

133.3656 132.5542 128.4542

о -I

-2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 -500 -400 -300 200 100 0 -100

50000 40000 30000 20000 -10000 0

-10000 -20000 -30000 -40000

ON

u>

<

-141.4147

134.5319 133.4005 132.2740 128.7299 128.5878 127.1359

-121.6401 -117.9393 -116.2374

ON