Синтез амфифильных мета- и парациклофанов, содержащих терпеноидные фрагменты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ахмедов Алан Артурович

• Ахмедов Алан Артурович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ахмедов Алан Артурович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НЕМАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МЕРОТЕРПЕНОИДЫ: МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Немакроциклические меротерпеноиды

1.1.1. Феноло-флавоноидные изопреноиды, терпеновые алкалоиды, изопренилгликозиды

1.1.2. Изопреноидные липиды

1.2. Макроциклические меротерпеноиды

1.2.1. Холафаны и циклохолаты

1.2.2. Меротерпеноидные циклоолигомеры

1.3. Циклодекстрины, мета- и парациклофаны, функционализированные терпеноидными фрагментами

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НЕМАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ МЕРОТЕРПЕНОИДОВ: САМОСБОРКА, АГРЕГАЦИОННЫЕ И МЕМБРАНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Синтез короткоцепочечных аналогов липидов архей на основе аминоглицеринов и гераниола

2.2. Синтез макроциклических меротерпеноидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена и терпеновых спиртов

2.3. Синтез меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые и имидазолиевые фрагменты, на основе терпеновых спиртов

2.4. Агрегационные и мембранотропные свойства немакроциклических меротерпеноидов (аминоглицеридов на основе гераниола) и макроциклических меротерпеноидов (п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с фрагментами терпеновых спиртов)

2.5. Самосборка супрамолекулярных амфифилов на основе пиллар[5]арена и меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые и имидазолиевые фрагменты

2.6. Мембранотропная активность супрамолекулярных амфифилов на основе пиллар[5]арена и меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые и имидазолиевые фрагменты

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез амфифильных мета- и парациклофанов, содержащих терпеноидные фрагменты»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Природные соединения и их аналоги всё чаще привлекают внимание исследователей [1]. Особое место среди разнообразия природных структур занимают несколько отдельных классов соединений смешанного пути биосинтеза -меротерпеноиды [2,3]. Химия меротерпеноидов интенсивно развивается в последнее десятилетие [4,5], что связано в первую очередь с уникальными свойствами этих соединений. В настоящий момент актуальной стала разработка новых синтетических подходов для функционализации терпеноидными фрагментами различных соединений с целью повышения их биологической активности и снижения токсичности. В области макроциклических соединений сочетание различных структур может быть достигнуто путем объединения фрагментов нескольких классов органических соединений в одну гибридную макроциклическую платформу. Такие макроциклические меротерпеноиды могут нести в себе свойства этих фрагментов. Остатки терпеноидов являются привлекательными фрагментами, введение которых в структуру макроциклической платформы может способствовать снижению токсичности, увеличению сродства к клеточной мембране, а также процессам самоассоциации и агрегации.

Степень разработанности темы исследования. Конструирование амфифильных меротерпеноидов является перспективным направлением в наномедицине и адресной доставке лекарственных препаратов. Однако в литературе крайне мало публикаций, касающихся создания мета- и парациклофанов, функционализированных именно природными терпеноидными фрагментами. Как правило, исследователи ограничиваются лишь функционализацией макроциклов холестерольным фрагментом. Также в литературных источниках отсутствуют публикации, связанные с созданием супрамолекулярных амфифилов, содержащих терпеноидные фрагменты. Объединение макроциклических платформ тиакаликс[4]арена или пиллар[5]арена с терпеноидными остатками при конструировании самособирающихся наноконтейнеров, которые в дальнейшем могут быть использованы для создания систем стабилизации и направленного транспорта терапевтических агентов, может способствовать решению ряда проблем, связанных с применением различных лекарственных препаратов. Представляет интерес изучение агрегации и самосборки, взаимодействия с модельными фосфолипидными мембранами амфифилов на основе глицерина (как представителей биомиметического подхода по созданию липидоподобных структур), макроциклических амфифильных меротерпеноидов на основе тиакаликс[4]аренов и супрамолекулярных амфифилов на основе пиллар[5]аренов.

Целью работы является синтез различных меротерпеноидов, содержащих фрагменты терпенолов (гераниола, миртенола, фарнезола, фитола), реализация стратегии ковалентной функционализации тиакаликс[4]арена терпеноидными фрагментами и нековалентной супрамолекулярной самосборки терпеноидных производных на основе пиридина или метилимидазола и пиллар[5]арена. Также целью работы является изучение агрегационной и мембранотропной активности полученных соединений, выявление закономерностей

нековалентной самосборки полученных водорастворимых макроциклических меротерпеноидов в зависимости от строения терпенового остатка (гераниол, миртенол, фарнезол и фитол), определение размера образующихся частиц немакроциклических и макроциклических меротерпеноидов и оценка способности полученных нанокапсул оказывать влияние на фазовое состояние модельных мембран.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи:

1) Синтезировать короткоцепочечные аналоги липидов архей на основе аминоглицеридов, содержащих фрагменты гераниола.

2) Синтезировать макроциклические меротерпеноиды на основе тиакаликс[4]арена в конфигурациях конус и 1,3-альтенат, содержащие фрагменты гераниола, миртенола, фарнезола и фитола.

3) Синтезировать меротерпеноиды на основе пиридина или метилимидазола, содержащих фрагменты гераниола, миртенола, фарнезола и фитола.

4) Подобрать условия для супрамолекулярной самосборки и образования супрамолекулярных амфифилов пиллар[5]арена и меротерпеноидов на основе пиридина и метилимидазола, содержащие фрагменты терпеновых спиртов.

5) Изучить способность к самоассоциации и мембранотропную активность синтезированных немакроциклических (на основе аминоглицеридов гераниола) и макроциклических меротерпеноидов (на платформе тиакаликс[4]арена).

6) Изучить мембранотропную активность и способность к самоассоциации супрамолекулярных амфифильных меротерпеноидов на основе синтезированных производных пиридина или метилимидазола.

Научная новизна заключается в следующем:

1) Впервые синтезированы новые амфифильные меротерпеноиды на основе аминоглицеринов и гераниола, являющиеся структурными аналогами липидов архей.

2) Впервые синтезирован ряд новых немакроциклических меротерпеноидов на основе пиридина и метилимидазола, содержащих фрагменты миртенола и фитола.

3) Впервые синтезирован ряд макроциклических меротерпеноидов на платформе тиакаликс[4]арена в конфигурациях конус и 1,3-альтернат, содержащих моно-, сескви- и дитерпеновые фрагменты, как ациклические, так и бициклические.

4) Впервые разработан подход к созданию супрамолекулярных амфифилов на основе комплексов включения по принципу «гость-хозяин» между немакроциклическими меротерпеноидами, содержащими пиридиниевые или имидазолиевые фрагменты, и пиллар[5]ареном.

5) Впервые подобраны условия для супрамолекулярной самосборки и образования супрамолекулярных амфифилов пиллар[5]арена и меротерпеноидов на основе пиридина и метилимидазола, содержащих фрагменты терпеновых спиртов.

6) Впервые показано, что синтезированные аминоглицериды на основе гераниола встраиваются в фосфолипидный бислой везикул; после достижения соотношения вещество/липид 0.5:1 наступает насыщение везикул исследуемым веществом.

7) Впервые установлено, что синтезированные макроциклические меротерпеноиды образуют в водном растворе монодисперсные системы с гидродинамическим диаметром 112200 нм (PDI = 0.04).

8) Впервые установлено, что супрамолекулярные амфифилы на основе немакроциклических меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые или имидазолиевые фрагменты, образуют в водных и водно-метанольных растворах монодисперсные агрегаты (PDI = 0.10).

9) Впервые установлено, что пиридиниевые и имидазолиевые производные, содержащие монотерпеноидные фрагменты (гераниол, миртенол), встраиваются в фосфолипидные везикулы, а производные, содержащие сескви- и дитерпеноидные фрагменты (фарнезол и фитол), вызывают солюбилизацию везикул.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработан подход к синтезу ряда короткоцепочечных производных глицерина (аналогов липидов архей), содержащих геранильные (С10) фрагменты. Оптимизирована методика синтеза терпенилбромацетатов на основе моно-, сескви- и дитерпенолов. Было установлено, что синтезированные аналоги липидов архей встраиваются в фосфолипидную модельную мембрану и могут выступать в качестве мембранного якоря. Продемонстрировано, что использовать в качестве самособирающихся систем синтезированные аналоги липидов архей нельзя, так как они не образуют монодисперсных систем путём самоагрегации в диапазоне концентраций от 1х10-3 М до 1х10-6 М. Показано, что длина терпеноидного фрагмента у синтезированных макроциклических меротерпеноидов на платформе тиакаликс[4]арена влияет на размер образующихся частиц - это справедливо для производных гераниола, и фарнезола, с увеличением терпеноидного фрагмента (от С10 до С15) возрастает средний гидродинамический диаметр (со 112 нм до 200 нм). Для производных фитола (С20) складывается несколько иная картина - образуемые ими частицы имеют меньший, по сравнению с макроциклами, функционализированными фарнезильными (С15) фрагментами, диаметр (112 нм против 200 нм). Скорее всего, это связано с меньшей жёсткостью терпеноидной (фитильной) цепи, которая обусловлена втрое меньшим количеством двойных связей. Также было показано, что тиакаликс[4]арены, содержащие фрагменты фитола, образуют наиболее устойчивые агрегаты в

4 7

широком диапазоне концентраций (от 1*10- М до 1*10- М) с низким индексом полидисперсности (PDI = 0.04). Установлено, что процессы ассоциации меротерпеноидов, содержащих имидазолиевый фрагмент, в присутствии и в отсутствие водорастворимого пиллар[5]арена протекают схожим образом. В водных растворах происходит замена аниона, что, скорее всего, связано со стерическими особенностями имидазолиевого фрагмента. Однако при переходе от водных растворов к системе растворителей метанол/вода (2:1) происходит образование комплексов включения фрагментов меротерпеноидов в полость макроциклической платформы пиллар[5]арена. В свою очередь, было показано, что пиридиниевый фрагмент синтезированных меротерпеноидов встраивается в полость пиллар[5]арена именно в водных растворах с образованием супрамолекулярного амфифила по принципу «гость-хозяин». Меротерпеноиды, содержащие монотерпеновый остаток (геранил или миртенил),

функционализированные имидазолиевыми и пиридиниевыми фрагментиами, встраиваются в фосфолипидные мембраны. В то время как супрамолекулярные амфифилы на основе этих меротерпеноидов и водорастворимого пиллар[5]арена наоборот не взаимодействуют с модельной биомембраной. Полученные результаты могут быть использованы для создания биодоступной системы супрамолекулярных меротерпеноидных везикул. Эти системы являются стабильными и невосприимчивыми к внешним условиям. При этом компоненты системы являются биодоступными, биодеградируемыми и способными к взаимодействию с липидной мембраной.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы был использован широкий набор методов органического синтеза и методов, позволяющих установить структуру и состав синтезированных соединений (одномерная и двумерная спектроскопия ЯМР (1H, 13C, 1H-1H NOESY), ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия (МАЛДИ и ESI), элементный анализ). Для изучения мембранотропных и агрегационных свойств синтезированных меротерпеноидов были использованы следующие методы: турбидиметрия, динамическое светорассеяние, лазерный доплеровский микроэлектрофорез.

На защиту выносятся следующие положения:

1) Метод синтеза амфифильных немакроциклических липидоподобных меротерпеноидов, содержащих два фрагмента гераниола.

2) Подходы к синтезу макроциклических меротерпеноидов на платформе тиакаликс[4]арена в конфигурациях конус и 1,3-альтернат, содержащих фрагменты моно-, сескви- и дитерпенолов.

3) Синтез амифифильных меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые и имидазолиевые фрагменты, способных к образованию супрамолекулярных амфифилов на платформе пиллар[5]арена по принципу «гость-хозяин».

4) Закономерности, связывающие структуру различных немакроциклических и макроциклических (содержащих ковалентно присоединённый или нековалентно присоединённый терпеноидный фрагмент) меротерпеноидов с их агрегационной и мембранотропной активностью.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных, выполнении экспериментальных исследований, обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке публикаций по теме исследования. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием целого ряда современных физических и физико-химических методов анализа.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались и обсуждались на следующих конференциях: IX Научной конференции молодых учёных «Инновации в химии: достижения и перспективы - 2018» (Москва, 9-13 апреля, 2018), XXV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 25 - 26 июня 2018), Russian-German Seminar dedicated to the 30th anniversary of partnership between Justus Liebig

University Giessen and Kazan (Volga-Region) Federal University "Interaction: from cell to human" (Казань, 20 - 24 мая, 2019), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists (Санкт-Петербург, 9 - 13 сентября, 2019), Второй школе молодых ученых «Биохимия - основа наук о жизни» (Казань, 7 - 9 ноября, 2019), XXVI и XXVII Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2019» и «Ломоносов-2020» (Москва, 8 -12 апреля, 2019, 10 - 27 ноября 2020), Actual Problems of Organic Chemistry and Biotechnology (Екатеринбург, 18 - 21 ноября 2020).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, а также 9 тезисов докладов в материалах симпозиумов, конгрессов, съездов и конференций различного уровня, которые написаны в соавторстве с д.х.н., профессором И.И. Стойковым, осуществлявшим руководство исследованием, а также д.х.н., профессором В.В. Племенковым, к.х.н. Д.Н. Шурпиком и к.х.н. П.Л. Падня, принимавшими участие в обсуждении результатов работы. Запись ИК-спектров выполнялась на кафедре неорганической химии Химического института им. А.М. Бутлерова к.х.н. А.А. Ханнановым и к.х.н., доцентом М.П. Кутыревой. Запись масс-спектров выполнена в научно-образовательном центре фармацевтики КФУ и лаборатории физико-химического анализа Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова под руководством к.х.н. И.Х. Ризванова. Регистрация спектров ЯМР выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ к.х.н. Д.Н. Шурпиком, к.х.н. А.А. Назаровой и к.х.н. К.С. Шибаевой. Основная экспериментальная работа и выводы сделаны самим автором. В выполнении отдельных разделов работы принимали участие студенты З.Р. Латыпова, Р.Р. Гамиров и Ю.В. Панина, которые под руководством автора выполняли курсовые и дипломные работы.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 130 страницах печатного текста и содержит 9 таблиц, 26 схем, 51 рисунок и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованных сокращений и списка литературы, включающего 150 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

В первой главе диссертации представлен обзор литературных данных по методам синтеза и функционализации меротерпеноидов сопряжённого биосинтеза и полученных синтетическим путём. Кратко рассмотрены различные классы меротерпеноидов. Интересным классом амфифильных меротерпеноидов являются изопреноидные липиды, которым уделено особое внимание. Обсуждаются вопросы, связанные с биологической активностью различных классов меротерпеноидов, нашедших применение в инкапсулировании лекарственных препаратов и терапии тех или иных заболеваний. Рассмотрены успехи в синтезе и практическом применении макроциклических меротерпеноидов. Рассмотрены как макроциклы, полученные циклизацией меротерпеноидных фрагментов, так и меротерпеноиды на платформах циклодекстринов, мета- и парациклофанов. Кроме того, обсуждены вопросы, связанные с биологической активностью, процессами самоассоциации и агрегации, образованием комплексов «гость-хозяин» различных классов макроциклических меротерпеноидов.

Основные результаты экспериментальных исследований, их обсуждение приведены во второй главе. Представлены различные синтетические подходы к получению короткоцепочечных (С10) производных глицерина (аналогов липидов архей), содержащих геранильные фрагменты; тетразамещённых по нижнему ободу тиакаликс[4]аренов, содержащих различные терпеноидные фрагменты (гераниол, миртенол, фарнезол, фитол), в конфигурациях конус и 1,3-альтернат; производных пиридина и метилимидазола, содержащих различные терпеноидные фрагменты (гераниол, миртенол, фарнезол, фитол). Также описаны способы получения комплексов включения на основе меротерпеноидных производных пиридина и метилимидазола с пиллар[5]ареном в водных и водно-метанольных средах. Методами турбидиметрии и лазерного доплеровского микроэлектрофореза изучена мембранотропная активность короткоцепочечных (С10) производных глицерина. Методом динамического светорассеяния было показано, что макроциклы в конфигурациях конус и 1,3-альтернат, содержащие различные терпеноидные фрагменты (гераниол, миртенол, фарнезол, фитол), образуют в водных растворах стабильные частицы с низким индексом полидисперсности (вплоть до PDI = 0.04). Их агрегаты сохраняют свою структуру в диапазоне концентраций от 1Х10-4 до 1х10-7 М. С помощью одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР NOESY) показано образование комплексов включения (супрамолекулярных амфифилов) пиридиниевых и имидазолиевых производных гераниола, фарнезола и миртенола. Методом динамического светорассеяния и лазерного доплеровского микроэлектрофореза изучена способность к самоассоциации супрамолекулярых амфифилов на основе пиридиниевых и имидазолиевых меротерпеноидов. Методом турбидиметрии изучена мембранотропная активнось пиридиниевых и имидазолиевых меротерпеноидов в присутствии и в отсутствие пиллар[5]арена. Установлено, что монотерпеноидные производные взаимодействуют с липидным бислоем: пиридиниевые производные вызывают большее понижение температуры фазового перехода везикул, нежели имидазолиевые. Супрамолекулярные амфифилы на основе комплексов включения пиллар[5]арена и меротерпеноидов, содержащих пиридиниевые и имидазолиевые фрагменты, не вызывают понижения температуры фазового перехода.

Экспериментальная часть, приведенная в третьей главе диссертации, включает описание проведённых синтетических, физико-химических и физических экспериментов, а также экспериментов по изучению агрегационных и мембранотропных свойств синтезированных соединений.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М. Бутлерова ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», является частью исследований по основному научному направлению «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений».

Исследования проводились при поддержке гранта РФФИ 19-33-90170 «(Супра)молекулярные контейнеры на основе функционализированных меротерпеноидов: синтез, самосборка и капсулирование противоопухолевых препаратов» и гранта Президента

Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (НШ-2499.2020.3).

Автор выражает благодарность научному руководителю Стойкову Ивану Ивановичу за приобретённые во время выполнения и написания диссертационной работы навыки и опыт, за профессиональные качества, за терпение, постоянную готовность к обсуждению возникающих проблем и научное руководство. Также автор благодарен заведующему кафедрой органической химии Антипину Игорю Сергеевичу и всему коллективу кафедры органический химии КФУ. Отдельную благодарность автор выражает Якимовой Людмиле Сергеевне за неоценимую помощь, оказанную на различных стадиях выполнения научно-исследовательской работы. Автор выражает благодарность Шурпику Дмитрию Николаевичу и Падня Павлу Леонидовичу за постоянную всестороннюю поддержку и понимание; Терентьевой Ольге Сергеевне за неоценимую помощь в синтезе исходных тиакаликс[4]аренов; Латыповой Зайнаб Ринадовне, Гамирову Рустему Ринатовичу, Паниной Юлии Владиславовне и Газизовой Асие Фаниловне за вклад в развитие научно-исследовательской темы.

Автор выражает благодарность своим родителям Ахмедовой Тамаре Николаевне и Ахмедову Артуру Арслановичу за моральную помощь и поддержку, учителю МБОУ Лицей № 1 г. Бугуруслана Идигишевой Нурслу Кубашевне за привитую любовь к химии.

ГЛАВА 1. НЕМАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МЕРОТЕРПЕНОИДЫ: МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

На современном этапе развития органической и медицинской химии исследователи всё чаще обращают внимание на природные соединения и их аналоги [1]. В первую очередь это связано с доступностью и многообразием природных органических соединений, проявляющих широкий спектр биологических свойств [1,2]. Особое место среди этого разнообразия структур занимают несколько отдельных классов природных соединений смешанной биогенетической природы - вещества сопряжённого биосинтеза, содержащие фрагменты изопренильной природы и некоторых других природных метаболитов (флавоноидов, алкалоидов и т.д.), синтезируемых отличными от изопреноидного путями [4,6]. Подобные соединения, в которых изопренильный фрагмент (чаще гемитерпеновый или монотерпеновый) входит в их состав как функциональная группа, обозначают приставкой меро- (меротерпеноиды) [2,4].

Химия меротерпеноидов интенсивно развивается в последнее десятилетие [4,5], что обусловлено уникальными свойствами этих соединений. Важным является тот факт, что роль растительного сырья как источника меротерпеноидов постепенно снижается, уступая место синтетическим способам производства [7]. Это связано с необходимостью получения достаточных количеств препаратов, востребованных для широкого практического применения. В связи с этим разрабатываются различные синтетические подходы для искусственного внедрения фармакофорных терпеноидных фрагментов в неприродные, синтетические субстраты с целью повышения биологической активности, снижения токсичности различных классов органических соединений [8]. Весьма перспективным направлением можно считать объединение макроциклических платформ с различного рода терпеноидными фрагментами. Этот путь является полностью синтетическим [8].

Подобное объединение различного типа структур в одну гибридную макроциклическую платформу может быть достигнуто путём сочетания фрагментов нескольких классов органических соединений. Макроциклические меротерпеноиды способны проявлять свойства входящих в их состав фрагментов разнообразных соединений. Терпеноидые остатки являются привлекательными фармакофорными фрагментами, введение которых в структуру макроциклической платформы может способствовать понижению токсичности, увеличению сродства к клеточной мембране, а также процессам самоассоциации и агрегации.

В литературном обзоре представлены достижения в синтезе и функционализации меротерпеноидов сопряжённого биосинтеза и полученных синтетическим путём. Кратко рассмотрены различные классы меротерпеноидов. Интересным классом амфифильных меротерпеноидов являются изопреноидные липиды, которым уделено особое внимание. Обсуждаются вопросы, связанные с биологической активностью различных классов меротерпеноидов, нашедших применение в инкапсулировании лекарственных препаратов и терапии тех или иных заболеваний. Рассмотрены успехи в синтезе и практическом применении макроциклических меротерпеноидов. Уделено внимание как макроциклам, полученным

циклизацией меротерпеноидных фрагментов, так и меротерпеноидам на платформах циклодекстринов, мета- и парациклофанов. Кроме того, обсуждены вопросы, связанные с биологической активностью, процессами самоассоциации и агрегации, образованием комплексов «гость-хозяин» различных классов макроциклических меротерпеноидов.

1.1. Немакроциклические меротерпеноиды

Периодически в различных природных источниках обнаруживаются соединения, структура которых наряду с изопренильными фрагментами содержит фрагменты других классов природных соединений - это изопренилированные флавоноиды и фенолы, изопреноидные липиды, пренилированные аминокислоты и алкалоиды, изопренилполикетиды [9]. Биосинтез этих соединений до конца не ясен, поскольку известны реакции, по которым образуется каждый из фрагментов, но не всегда можно установить путь их сочетания [ 9-13]. Какой-либо специфической номенклатуры для многочисленных классов этих природных соединений не принято, обычно их определяют составными словами в соответствии с образующими их фрагментами. Изопреноиды, полученные путём сопряженного биосинтеза и полученные синтетическим путём, как правило, обозначают приставкой меро-(меротерпеноиды) [2,14].

1.1.1. Феноло-флавоноидные изопреноиды, терпеновые алкалоиды, изопренилгликозиды

Изопреноиды, сопряженные с фенольными и флавоноидными фрагментами, наиболее разнообразны и многочисленны как в наземных природных источниках, так и морских организмах, продуцируются они и микроорганизмами [14]. Классификация изопренилфенольных соединений выглядит следующим образом: в первую группу выделяют изопренилированные флавоноиды (здесь ключевыми являются флавоноидные соединения), вторая группа образуется терпеноидами с фенольными и родственными фрагментами, такими как хиноидные (здесь за основу принимается углеродный скелет терпена).

Изопренилфлавоноиды можно рассматривать как флавоноиды, содержащиие изопренильные фрагментами, т.е. последние выступают в роли функциональных групп, модифицирующих структуру и свойства ключевых соединений [15]. Так, недавно в исследовательской группе Нам-Ин Бэка (Nam-In Baek) [16] при фитохимическом исследовании коры Morus alba было обнаружено и выделено три новых меротерпеноида, а именно санггеноны 1-3 (Рисунок 1.1).

ОН

НО

он о

1

2

Рисунок 1.1. Структуры соединений 1-3.

3

В этой работе интересным является изопренилфлавоноид 1, содержащий в структуре два изопренильных фрагмента. Ранее было показано, что меротерпеноиды ряда санггенона

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахмедов Алан Артурович, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

1. Handbook of anticancer drugs from marine origin / S. K. Kim, S. Kalimuthu, Y. X. Li, A. R. Quesada et all; Ed: S. K. Kim. - Heidelberg, New York, Dordrecht, London: Springer, 2014. - 805 p.

- ISBN 978-3-319-07144-2.

2. Matsuda, Y. Biosynthesis of fungal meroterpenoids / Y. Matsuda, I. Abe // Nat. Prod. Rep. -2016. - V. 33. - I. 1. - P. 26-53.

3. Plemenkov, V. V. Progress in studies on meroterpenoids / V. V. Plemenkov, D. N. Shurpik, A. A. Akhmedov, J. B. Puplampu, I. I. Stoikov // St. Nat. Prod. Chem. - 2020. - V. 64. - P. 181-216.

4. Carroll, A. R. Marine natural products. / A. R. Carroll, B. R. Copp, R. A. Davis, R. A. Keyzers, M. R. Prinsep // Nat. Prod. Rep. - 2019. - V. 36 - I. 1. - P. 122-173.

5. Menna, M. Meroterpenes from marine invertebrates: Structures, occurrence, and ecological implications / M. Menna, C. Imperatore, F. D'Aniello, A. Aiello // Mar. Drugs - 2013. - V. 11. - I. 5.

- P. 1602-1643.

6. Daniel, M. Medicinal plants: chemistry and properties / M. Daniel // Science publisher. -Enfield - 2006. - 230 p.

7. Kulcitki, V. Unusual cyclic terpenoids with terminal pendant prenyl moieties: From occurrence to synthesis / V. Kulcitki, P. Harghel, N. Ungur // Nat. Prod. Rep. - 2014. - V. 31. - I. 12. - P. 16861720.

8. Belcher, M. S. New frontiers: Harnessing pivotal advances in microbial engineering for the biosynthesis of plant-derived terpenoids / M. S. Belcher, J. Mahinthakumar, J. D. Keasling // Curr. Opin. Biotechnol. - 2020. - V. 65. - P. 88-93.

9. Zhou, K. Engineering microbes to synthesize plant isoprenoids / K. Zhou, S. Edgar, G. Stephanopoulos //Method. Enzymol. - 2016. - V. 575. - P. 225-245.

10. Kirby, J. Biosynthesis of plant isoprenoids: perspectives for microbial engineering / J. Kirby, J. D. Keasling // Annu. Rev. Plant. Biol. - 2009. - V. 60. - P. 335-355.

11. Chandran, S. S. Microbial production of isoprenoids / S. S. Chandran, J. T. Kealey, C. D. Reeves // Process. Biochem. - 2011. - V. 46. - I. 9. - P. 1703-1710.

12. Hemmerlin, A. A raison d'être for two distinct pathways in the early steps of plant isoprenoid biosynthesis? / A. Hemmerlin, J. L. Harwood, T. J. Bach // Prog. Lipid Res. - 2012. - V. 51. - P. 95148.

13. Zhao, L. Methylerythritol phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis / L. Zhao, W. C. Chang, Y. Xiao, H. W. Liu, P. Liu // Annu. Rev. Biochem. - 2013. - V. 82. - P. 497-530.

14. Geris, R. Meroterpenoids produced by fungi / R. Geris, T. J. Simpson // Nat. Prod. Rep. -2009. - V. 26 - P. 1063-1094.

15. Qin, X. J. Meroterpenoids with antitumor activities from guava (Psidium guajava) / X. J. Qin, Q. Yu, H. Yan, A. Khan, M. Y. Feng, P. P. Li, H. Y. Liu // J. Agr. Food. Chem. - 2017. - V. 65. - P. 4993-4999.

16. Jung, J. W. Three new isoprenylated flavonoids from the root bark of Morus alba / J. W. Jung, J. H. Park, Y. G. Lee, K. H. Seo, E. J. Oh, D. Y. Lee, D.-W. Lim, D. Han, N. I. Baek // Molecules -2016. - V. 21. - P. 1112-1122.

17. Huang, H. Sanggenon C decreases tumor cell viability associated with proteasome inhibition / H. Huang, N. Liu, K. Zhao, C. Zhu, X. Lu, S. Li, W. Lian, P. Zhou, X. Dong, C. Zhao, C. Zhang, C. Yang, G. Wen, L. Lu, X. Li, L. Guan, C. Liu, X. Wang, Q. Dou, J. Liu, H. Guo // Front. Biosci. -2011. - V. 3. - P. 1315-1325.

18. Liu, X. X. Kuwanon G attenuates atherosclerosis by upregulation of LXRa-ABCA1/ABCG1 and inhibition of NFkB activity in macrophages / X. X. Liu, X. W. Zhang, K. Wang, X. Y. Wang, W. L. Ma, W. Cao, X. Q. Li, D. Moa, Y. Suna // Toxicol. Appl. Pharm. - 2018. - V. 341. - P. 56-63.

19. Tang, F. Total syntheses of Nigrasin I and Kuwanon C / F. Tang, Y. Wang, A. J. Hou // Tetrahedron - 2014. - V. 70. - P. 3963-3970.

20. Prompanya, C. New isocoumarin derivatives and meroterpenoids from the marine sponge-associated fungus Aspergillus similanensis sp. nov. KUFA 0013 / C. Prompanya, T. Dethoup, L. J. Bessa, M. M. Pinto, L. Gales, P. M. Costa, A. M. S. Silva, A. Kijjoa //Mar. Drugs. - 2014. - V. 12. -P. 5160-5173.

21. Sun, J. Nitric oxide inhibitory meroterpenoids from the fungus Penicillium purpurogenum MHZ 111 / J. Sun, Z. X. Zhu, Y. L. Song, D. Dong, J. Zheng, T. Liu, Y. Zhao, D. Ferreira, J. K. Zjawiony, P. Tu, J. Li // J. Nat Prod. - 2016. - V. 79. - P. 1415-1422.

22. Zhang, X. The chemical constituents and bioactivities of Psoralea corylifolia Linn.: a review / X. Zhang, W. Zhao, Y. Wang, J. Lu, X. Chen // Am. J. Chinese. Med. - 2016. - V. 44. - P. 35-60.

23. Alam, F. Psoralea corylifolia L: Ethnobotanical, biological, and chemical aspects: A review / F. Alam, G. N. Khan, M. H. H. B. Asad // Phytother. Res. - 2018. - V. 32. - P. 597-615.

24. Biosynthesis: aromatic polyketides, isoprenoids, alkaloids / B. Shen, E. M. Davis, R. Croteau, R. M. Williams et all; Ed: F. O. Leeper J. C. Vederas. - Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 2003. - V. 209. - 111 P. - ISBN 3-540-66573-0.

25. Pan, Q. Monoterpenoid indole alkaloids biosynthesis and its regulation in Catharanthus roseus: a literature review from genes to metabolites / Q. Pan, N. R. Mustafa, K. Tang, Y. H. Choi, R. Verpoorte // Phytochem. Rev. - 2016. - V. 15. - P. 221-250.

26. Sousa Falcao, H. Gastric and duodenal antiulcer activity of alkaloids: a review / H. de Sousa Falcao, J. A. Leite, J. M. Barbosa-Filho, P. F. de Athayde-Filho, M. C. de Oliveira Chaves, M. D. Moura, A. B. Albino de Almeida, A. R. M. Souza-Brito, A. L. Ferreira, M. F. F. M. Diniz, L. M. Batista //Molecules - 2008. - V. 13. - P. 3198-3223.

27. Rao, M. N. Aminosterols from the dogfish shark Squalus acanthias / M. N. Rao, A. E. Shinnar, L. A. Noecker, T. L. Chao, B. Feibush, B. Snyder, I. Sharkansky, A. Sarkahian, X. Zhang, S. R. Jones, W. A. Kinney, W. A. Kinney // J. Nat. Prod. - 2000. - V. 63. - P. 631-635.

28. Chen, W.-H. Towards squalamine mimics: synthesis and antibacterial activities of head-to-tail dimeric sterolpolyamine conjugates / W.-H. Chen, C. Wennersten, R. C. Moellering Jr., S. L. Regen // Chem. Biodivers. - 2013. - V. 10. - P. 385-393.

29. Ajikumar, P. K. Terpenoids: opportunities for biosynthesis of natural product drugs using engineered microorganisms / P. K. Ajikumar, K. Tyo, S. Carlsen, O. Mucha, T. H. Phon, G. Stephanopoulos //Mol. Pharm. - 2008. - V. 5. - I. 2. - P. 167-190.

30. Chen, J.-W. Anticancer agent-based marine natural products and related compounds / J.-W. Chen, Q.-H. Wu, D. C. Rowley, A. M. Q. Al-Kareef, H. Wang // J. Asian. Nat. Prod. Res. - 2015. - V. 17. - I. 2. - P. 199-216.

31. Jamwal, A. Systematic review on xanthones and others isolates from genus Swertia / A. Jamwal // Int J. Pharm. Chem. Sci. - 2012. - V. 1. - P. 1464-1482.

32. Cioffi, G. Antioxidant chalcone glycosides and flavanones from maclura (chlorophora) t inctoria / G. Cioffi, L. M. Escobar, A. Braca, N. De Tommasi // J. Nat. Prod. - 2003. - V. 66. - P. 1061-1064.

33. Natural products from plants / L. J. Cseke, A. Kirakosyan, P. B. Kaufman, S. L. Warber et all. - 2nd ed. - Boca Raton, London, New York: CRC press, 2016. - 219 p. - ISBN 0-8493-2976-0.

34. Haslam, E. The shikimate pathway: biosynthesis of natural products series - Elsevier, 2014.

35. Cserep, A. Adonitaxol, a new cardiac glycoside of Adonis vernalis / A. Cserep, L. Masler, D. Sikl, S. Bauer // Chem. Pap. - 1964. - V. 18. - P. 273-280.

36. Saponins / K. Hostettmann, A. Marston. - Cambridge, New York, Melbourne, Madrid, Cape Town, Singapore, Sao Paulo: Cambridge University Press, 2005. - 548 p. - ISBN 0-521-32970-1

37. Singh, B. Saponins in pulses and their health promoting activities: A review. / B. Singh, J. P. Singh, N. Singh, A. Kaur // Food Chem. - 2017. - V. 233. - P. 540-549.

38. Woese, C. R. Towards a natural system of organisms: proposal for the domains Archaea, Bacteria, and Eucarya / C. R Woese, O. Kandler, M. L. Wheelis // P. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. -V. 87. - I. 12. - P. 4576-4579.

39. Caforio, A. Formation of the ether lipids archaetidylglycerol and archaetidylethanolamine in Escherichia coli / A. Caforio, S. Jain, P. Fodran, M. Siliakus, A. J. Minnaard, J. van der Oost, A. J. M. Driessen // Biochem. J. - 2015. - V. 470. - P. 343-355.

40. Jain, S. Biosynthesis of archaeal membrane ether lipids / S. Jain, A. Caforio, A. J. M. Driessen // Front. Microbiol. - 2014. - V. 5. - P. 1-16.

41. Benvegnu, T. New generation of liposomes called archaeosomes based on natural or synthetic archaeal lipids as innovative formulations for drug delivery / T. Benvegnu, L. Lemiegre, S. CammasMarion // Recent. Pat. Drug. Deliv. Form. - 2009. - V. 3. - P. 206-220.

42. Jacquemet, A. Structures, functions and applications / A. Jacquemet, J. Barbeau, L. Lemiegre, T. Benvegnu // Biochimie - 2009. - V. 91. - P. 711-717.

43. Koga, Y. Recent advances in structural research on ether lipids from archaea including comparative and physiological aspects / Y. Koga, H. Morii // Biosci. Biotech. Bioch. - 2005. - V. 69. -I. 11. - P. 2019-2034.

44. Gurcha, S. S. Ppm1, a novel polyprenol monophosphomannose synthase from Mycobacterium tuberculosis / S. S. Gurcha, A. R. Baulard, L. Kremer, C. Locht, D. B. Moody, W. Muhlecker, C. E. Costello, D. C. Crick, P. J. Brennan, G. S. Besra // Biochem. J. - 2002. - V. 365 - I. 2. - P. 441-450.

45. Caforio, A. Archaeal phospholipids: structural properties and biosynthesis / A. Caforio, A. J. M. Driessen // BBA-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2017. - V. 1862. - I. 11. - P. 1325-1339.

46. Jensen, S. M. Liposomes containing lipids from Sulfolobus islandicus withstand intestinal bile salts: an approach for oral drug delivery? / S. M. Jensen, C. J. Christensen, J. M. Petersen, A. H. Treusch, M. Brandl // Int. J. Pharm. - 2015. - V. 493. - I. 1-2. - P. 63-69.

47. Schiller, S.M. Archaea analogue thiolipids for tethered bilayer lipid membranes on ultrasmooth gold surfaces / S. M. Schiller, R. Naumann, K. Lovejoy, H. Kunz, W. Knoll // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2003. - V. 42 - I. 2 - P. 208-211.

48. Peggion, C. A peptide-tethered lipid bilayer on mercury as a biomimetic system / C. Peggion, F. Formaggio, C. Toniolo, L. Becucci, M. R. Moncelli, R. Guidelli // Langmuir - 2001. - V. 17. - I. 21. - P. 6585-6592.

49. Raguse, B. Tethered lipid bilayer membranes: formation and ionic reservoir characterization / B. Raguse, V. Braach-Maksvytis, B. A. Cornell, L. G. King, P. D. Osman, R. J. Pace, L. Wieczorek // Langmuir. - 1998. - V. 14. - I. 3. - P. 648-659.

50. Patel, G. B. Archaeobacterial ether lipid liposomes (archaeosomes) as novel vaccine and drug delivery systems / G. B. Pate, G. D Sprott // CritRevBiotechnol. - 1999. - V. 19. - P. 317-357.

51. Patel, G. B. Archaeosome Immunostimulatory Vaccine Delivery System / G.B. Patel, W. Chen // Curr. Drug. Deliv. - 2005. - V. 2. - P. 407-421.

52. Choquet, C. G. Stability of pressure-extruded liposomes made from archaeobacterial ether lipids / C. G. Choquet, G. B. Patel, G. D. Sprott, T. J. Beveridge // Appl. Microbiol. Biotechnol. -1994. - V. 42. - I. 2. - P. 375-384.

53. Krishnan, L. Archaeosome vaccine adjuvants induce strong humoral, cell-mediated, and memory responses: Comparison to conventional liposomes and alum / L. Krishnan, C. J. Dicaire, G. B. Patel, G.D. Sprott // Infect. Immun. - 2000. - V. 68. - P. 54-63.

54. Tolson, D. L. Uptake of archaeobacterial liposomes and conventional liposomes by phagocytic cells / D. L. Tolson, R. K. Latta, G. B. Patel, G. D. Sprott // J. Lipos. Res. - 1996. - V. 6. - I. 4. - P. 755-776.

55. Virtanen, E. Use of bile acids in pharmacological and supramolecular applications / E. Virtanen, E. Kolehmainen // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - V. 2004. - P. 3385-3399.

56. Bonar-Law, R. P. Cyclocholates: Synthesis and ion binding. / R. P. Bonar-Law, J. K. Sanders // Tetrahedron Lett. - 1992. - V. 33. - P. 2071-2074.

57. Bonar-Law, R. P. Synthesis of steroidal cyclodimers from cholic acid; A molecular framework with potential for recognition and catalysis / R. P. Bonar-Law, A. P. Davis // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1989. - V. 15. - P. 1050-1052.

58. Wu, J. A deoxycholic acid-based macrocycle: Recognition of mercury ion and cascade enantioselective sensing toward amino acids / J. Wu, J. Lu, J. Liu, C. Zheng, Y. Gao, J. Hu, Y. Ju // Sensor. Actuat. B-Chem. - 2017. - V. 241. - P. 931-937.

59. Chhatra, R. K. Synthesis of a bile acid-based click-macrocycle and its application in selective recognition of chloride ion / R. K Chhatra, A. Kumar, P. S. Pandey // J. Org. Chem. - 2011. - V. 76. -P. 9086-9089.

60. Broughman, J. R. Distinct structural elements that direct solution aggregation and membrane assembly in the channel-forming peptide M2GlyR / J. R. Broughman, L. P. Shank, W. Takeguchi, B. D. Schultz, T. Iwamoto, K. E. Mitchell, J. M. Tomich // Biochemistry-US - 2002. - V. 41. - P. 73507358.

61. Mohamadi, F. Macromodel—an integrated software system for modeling organic and bioorganic molecules using molecular mechanics / F. Mohamadi, N. G. Richards, W. C. Guida, R. Liskamp, M. Lipton, C. Caufield, G. Chang, T. Hendrickson, W. C. Still // J. Comput. Chem. - 1990. -V. 11. - P. 440-467.

62. Gao, H. Synthesis of cyclocholates and derivatives / H. Gao, J. R. Dias // Synthetic Commun. -1997. - V. 27. - P. 757-776.

63. Горшков, Н. Б. Синтез бис-а-сульфанилоксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе / Н. Б. Горшков, А. М. Агафонцев, А. В. Ткачев // Известия Академии Наук, Серия Химическая. - 2010. - № 7 - С. 1434-1438.

64. Alvaro, E. Synthesis of polymetallic macrocyclic terpene-derived hybrids / E. Alvaro, C. Maria, M. A. Sierra // Chem. Commun. - 2006. - V. 9. - P. 985-987.

65. Hu, J. A dual-responsive macrocycle based on glycyrrhetinic acid / J. Hu, J. Wu, J. Lu, Y. Ju // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. - P. 6705-6709.

66. Varshosaz, J. Novel worm-like amphiphilic micelles of folate-targeted cyclodextrin/retinoic acid for delivery of doxorubicin in KG-1 cells / J. Varshosaz, F. Hassanzadeh, H. S. Aliabadi, M. Banitalebi, M. Rostami, M. Nayebsadrian // ColloidPolym. Sci. - 2014. - V. 292. - P. 2647-2662.

67. Xiao, S. Synthesis and biological evaluation of novel pentacyclic triterpene а-cyclodextrin conjugates as HCV entry inhibitors / S. Xiao, Q. Wang, L. Si, X. Zhou, Y. Zhang, L. Zhang, D. Zhou // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 124. - P. 1-9.

68. Xiao, S. Synthesis and Anti-HCV Entry Activity Studies of P-Cyclodextrin-Pentacyclic Triterpene Conjugates / S. Xiao, Q. Wang, L. Si, Y. Shi, H. Wang, F. Yu, Y. Zhang, C. Zhang, C. Wang, L. Zhang, D. Zhou // ChemMedChem - 2014. - V. 9. - P. 1060-1070.

69. Selivanova, N. Phase behaviour, structural properties and intermolecular interactions of systems based on substituted thiacalix[4]arene and nonionic surfactants / N. Selivanova, A. Gubaidullin, P. Padnya, I. Stoikov, Y. Galyametdinov // Liq. Cryst. - 2019. - V. 46. - P. 415-421.

70. Shurpik, D. N. Hydrazides of glycine-containing decasubstituted pillar[5]arenes: Synthesis and encapsulation of Floxuridine / D. N. Shurpik, D. A. Sevastyanov, P. V. Zelenikhin, E. V. Subakaeva, V. G. Evtugyn, Y. N. Osin, P. J. Cragg, I. I. Stoikov // Tetrahedron Lett. - 2018. - V. 59. - P. 44104415.

71. Mostovaya, O. A. Tetracarboxylic acids on a thiacalixarene scaffold: Synthesis and binding of dopamine hydrochloride / O. A. Mostovaya, P. L. Padnya, A. A. Vavilova, D. N. Shurpik, B. I. Khairutdinov, T. A. Mukhametzyanov, A. A. Khannanov, M. P. Kutyreva, I. I. Stoikov // New J. Chem. - 2018. - V. 42. - P. 177-183.

72. Shurpik, D. N. Covalent assembly of tris-pillar[5]arene / D. N. Shurpik, I. I. Stoikov // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - V. 86. - P. 752-755.

73. Shurpik, D. N. Hybrid multicyclophanes based on thiacalix[4]arene and pillar[5]arene: Synthesis and influence on the formation of polyaniline / D. N. Shurpik, L. S. Yakimova, V. V. Gorbachuk, D. A. Sevastyanov, P. L. Padnya, O. B. Bazanova, I. I. Stoikov. // Org. Chem. Front. -2018. - V. 5. - P. 2780-2786.

74. Schazmann, B. Improved nitrate sensing using ion selective electrodes based on urea-calixarene ionophores / B. Schazmann, D. Diamond // New J. Chem. - 2007. - V. 31. - P. 587-592.

75. Yang, F. Mini-review: Calixarene liquid crystals. / F. Yang, H. Guo, J. Vicens // J. Incl. Phenom. Macro. - 2014. - V. 80. - P. 177-186.

76. Guo, H. Novel supramolecular liquid crystals: Synthesis and mesomorphic properties of calix[4]arene-cholesterol derivatives / H. Guo, F. Yang, W. Liu, J. Lai // Tetrahedron Lett. - 2015. -V. 56. - P. 866-870.

77. Kim, Y. Dicholesteryl icosanedioate as a glass-forming cholesteric liquid crystal: Properties, additive effects and application in color recording / Y. Kim, M. Wada, N. Tamaoki // J. Mater. Chem. C - 2014. - V. 2. - P. 1921-1926.

78. Tandel, R. C. Synthesis and mesomorphic properties of chiral nematic liquid crystals based on cholesterol / R. C. Tandel, N. K. Patel // Liq. Cryst. - 2014. - V. 41. - P. 514-521.

79. Bandela, A. K. Versatile, reversible, and reusable gel of a monocholesteryl conjugated calix[4]arene as functional material to store and release dyes and drugs including doxorubicin, curcumin, and tocopherol / A. K. Bandela, V. K. Hinge, D. S. Yarramala, C. P. Rao, // ACS Appl. Mater. Inter. 2015. - V. 7. - P. 11555-11566.

80. Ryu, E. H. Solvent-induced amphiphilic molecular baskets: Unimolecular reversed micelles with different size, shape, and flexibility / E. H. Ryu, J. Yan, Z. Zhong, Y. Zhao // J. Org. Chem. -2006. - V. 71. - P. 7205-7213.

81. Paquet, V. Biologically active amphotericin B-calix[4]arene conjugates / V. Paquet, A. Zumbuehl, E. M. Carreira // Bioconjugate Chem. - 2006. - V. 17. - P. 1460-1463.

82. Irie, S. First steroidal carbamoyloxa-bridged cyclophanes: Regioselective macrocyclization of methyl cholate by double transesterification / S. Irie, M. Yamamoto, K. Kishikawa, S. Kohmoto, K. Yamada // Synthesis - 1996. - V. 1996. - P. 1135-1138.

83. Han, C. Calix[4]resorcinarene-cholesterol columnar liquid crystals: Synthesis, mesomorphism and the influence of spacers on liquid crystalline behaviors / C. Han, H. Guo, J. Lai, F. Yang // J. Mol. Liq. - 2017. - V. 231. - P. 220-224.

84. Yao, C. Ferrocenyl-guest tunable organogel constructed from a pillar[6]arene-functionalized cholesterol derivative / C. Yao, Q. Sun, W. Xia, J. Zhang, C. Lin, L. Wang // J. Organomet. Chem. -2017. - V. 847. - P. 68-73.

85. Chen, C. J. Fabrication of dual-responsive micelles based on the supramolecular interaction of cucurbit[8]uril / C. J. Chen, D. D. Li, H. B. Wang, J. Zhaoa, J. Ji // Polym. Chem-UK. - 2012. - V. 4. -I. 2. - P. 242-245.

86. Zhao, Q. Smart nanocarrier: self-assembly of bacteria-like vesicles with photoswitchable cilia / Q. Zhao, Y. Wang. Y. Yan, J. Huang // ACSnano. - 2014. - V. 8. - I. 11. - P. 11341-11349.

87. Cheetham, A. G. Supramolecular nanostructures formed by anticancer drug assembly / A. G. Cheetham, P. Zhang, Y Lin, L. L. Lock, H. Cui // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135. - I. 8. - P. 2907-2910.

88. Yu, G. Supramolecular amphiphiles based on host-guest molecular recognition motifs / G. Yu, K. Jie, F. Huang // Chem. Rev. - 2015. - V. 115. - I. 15. - P. 7240-7303.

89. Eckburg P. B. Archaea and their potential role in human disease / P. B. Eckburg, P. W. Lepp, D. A. Relman // Infect. Immun. - 2003. - V. 71. - I. 2. - P. 591-596.

90. Chaudhary, P. P. Methanogens in humans: potentially beneficial or harmful for health / P. P. Chaudhary, P. L. Conway, J. Schlundt // Appl. Microbiol. Biot. - 2018. - V. 102. - P. 3095-3104.

91. Cornwell, P. Sesquiterpene components of volatile oils as skin penetration enhancers for the hydrophilic permeant 5-fluorouracil / P. Cornwell, B. Barry // J. Pharm. Pharmacol. - 1994. - V. 46. -

1. 4. - P. 261-269.

92. Schuster B. Biomimetic interfaces based on S-layer proteins, lipid membranes and functional biomolecules / B. Schuster, U. B. Sleytr // J. R. Soc. Interface. - 2014. - V. 11. - I. 96. - P. 20140232.

93. Bücher C. Biomimetic surface modification with bolaamphiphilic archaeal tetraether lipids via liposome spreading / C. Bücher, X. Grosse, H. Rothe, A. Fiethen, H. Kuhn, K. Liefeith // Biointerphases. - 2014, - V. 9. - P. 011002.

94. Barnard D. R. Laboratory evaluation of mosquito repellents against Aedes albopictus, Culex nigripalpus, and Ochlerotatus triseriatus (Diptera: Culicidae) / D. R. Barnard, R. Xue // J. Med. Entomol.. - 2004. - V. 41. - I. 4. - P. 726-730.

95. Tiwari M. Plant derived antioxidants-geraniol and camphene protect rat alveolar macrophages against t-BHP induced oxidative stress / M. Tiwari, P. Kakkar // Toxicol. In Vitro. - 2009. - V. 23. - I.

2. - P. 295-301.

96. Ji P. Monoterpene geraniol prevents acute allograft rejection / P. Ji, M. -S. Si, Y. Podnos, D. K. Imagawa // Transpl. P. - 2002. - V. 34. - I. 5. - P. 1418-1419.

97. Si W. Antimicrobial activity of essential oils and structurally related synthetic food additives towards selected pathogenic and beneficial gut bacteria / W. Si, J. Gong, R. Tsao, T. Zhou, H. Yu, C. Poppe, R. Johnson, Z. Du // J. Appl. Microbiol. - 2006. - V. 100. - P. 296-305.

98. Turina, A. Natural terpenes: self-assembly and membrane partitioning / A. del V. Turina, M. V. Nolan, J. A. Zygadlo, M. A. Perillo // Biophys. Chem. - 2006. - V. 122. - I. 2. - P. 101-113.

99. Dzyurkevich, M. S. Amphiphilic adducts of myrcene and N-substituted maleimides as potential drug delivery agents / M. S. Dzyurkevich, K. N. Timofeeva, D. A. Faizullin, Y. F. Zuev, I. I. Stoikov, V. V. Plemenkov //Mendeleev Commun. - 2014. - V. 24. -I. 4. - P. 224-225.

100. Faizullin, D. A. Novel type of isoprenoid membrane anchors: an investigation of binding properties with dipalmitoylphosphatidylcholine vesicles / D. A. Faizullin, M. S. Dzyurkevich, Y. A.

Valiullina, D. R. Islamov, O. N. Kataeva, Y. F. Zuev, V. V. Plemenkov, I. I. Stoikov // J Phys Org Chem. - 2017. - V. 30. - I. 5. - e3618.

101. Bruice, T. C. A search for carboxyl-group catalysis in ketal hydrolysis / T. C. Bruice, D. Piszkiewicz // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - V. 89. - I. 14. - P. 3568-3576.

102. Calzada, J. G. Geranyl chloride / J. G. Calzada, J. Hooz // Org. Synth. - 1974. - V. 54. - P. 63.

103. Akhmedov, A.A. Water-soluble meroterpenes containing an aminoglyceride fragment with geraniol residues: synthesis and membranotropic properties / A.A. Akhmedov, D.N. Shurpik, V.V. Plemenkov, I I. Stoikov // Mendeleev Commun. - 2019. - V. 29. - P.29-31.

104. Shurpik, D. N. Progress in the Chemistry of Macrocyclic Meroterpenoids / D. N. Shurpik, A. A. Akhmedov, P. J. Cragg, V. V. Plemenkov, I. I. Stoikov // Plants. - 2020. - V. 9. - I. 11. - P. 1582.

105. Andreyko, E. A. Supramolecular "containers": self-assembly and functionalization of thiacalix[4]arenes for recognition of amino- and dicarboxylic acids / E. A. Andreyko, P. L. Padnya, R. R. Daminova, I. I. Stoikov // RSC Adv.-2014. - V. 4. - P. 3556-3565.

106. Padnya, P. L. The synthesis of new amphiphilic p-tert-butylthiacalix[4]arenes containing peptide fragments and their interaction with DNA / P. L. Padnya, E. A. Andreyko, O. A. Mostovaya, I. Kh. Rizvanov, I. I. Stoikov // Org. Biomol. Chem. - 2015. - V. 13. - P. 5894-5904.

107. Bongars C. Intramolecular homolytic displacement as a route to cyclopentane and tetrahydrofuran derivatives from hexsenyl- and hex-3-oxo+enylcobaloximes / C. Bongars, P. Bougeard, A. Bury, C. J. Cooksey, M. D. Johnson, S. Mitchell, P. A. Owens, F. Rajah // J. Org. Met. Chem. - 1985 - V. 289. - P. 163-171.

108. Toke L. A Versatile Building Block for the Synthesis of Substituted Cyclopropanephosphonic Acid Esters / L. Toke, Z.M. Jâszay, I. Petnehâzy, G. Clementis, G.D. Vereczkey, I. Kövesdi, A. Rockenbauer. K. Kovâts // Tetrahedron - 1995. - V. 33 - P. 9167-9178.

109. Bénéteau R. A Convenient Access to y-Lactones from O-Allyl-a-Bromoesters using a One-Pot Ionic-Radical-Ionic Sequence / R. Bénéteau, J. Lebreton, F. Dénès // Asian J. Chem. - 2012 - V. 7. -P. 1516-1520.

110. Ахмедов, А.А. Синтетические меротерпеноиды на основе терпеновых спиртов: синтез, самосборка и мембранотропные свойства. / А.А. Ахмедов, Д.Н. Шурпик, З.Р. Латыпова, Р.Р. Гамиров, И.И. Стойков // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т.63. - №7. - С.11-18.

111. Ахмедов, А.А. Амфифильные самособирающиеся терпеноидные структуры на платформе тиакаликс[4]арена / Ахмедов А.А., Шурпик Д.Н., Падня П.Л. // Материалы XXVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2019", секция "Химия". - М.: Издательство "Перо", 2019. - 70 Мб. [Электронное издание], 2019 -- 489 с.

112. Akhmedov, A.A. Amphiphilic self-assembling structures on the thiacalix[4]arenes platform containing terpenoid fragments / Akhmedov A.A., Shurpik D.N., Padnya P.L., Stoikov I.I. // Book of

abstracts contains theses of plenary, oral and poster presintations which were presented on Mendeleev 2019, the XI International Conference on Chemistry for Young Scientists. - St. Petersburg, 2019. - 15 Мб. [Электронное издание], 2019. - 220 p.

113. Ogoshi, T. para-Bridged symmetrical pillar[5]arenes: their Lewis acid catalyzed synthesis and host-guest property / T. Ogoshi, S. Kanai, S. Fujinami, T. A. Yamagishi, Y. Nakamoto // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130. - I. 15. - P. 5022-5023.

114. Cao, D. Pillar[n]arenes—a novel, highly promising class of macrocyclic host molecules / D. Cao, H. Meier // Asian J. Org. Chem. - 2014. - V. 3. - I. 3. - P. 244-262.

115. Harada, A. Polymeric rotaxanes / A. Harada, A. Hashidzume, H. Yamaguchi, Y. Takashima // Chem. Rev. - 2009. - V. 109. - I. 11. - P. 5974-6023.

116. Lankshear, M. D. Interweaving anion templation / M. D. Lankshear, P. D. Beer // Acc. Chem. Res. - 2007. - V. 40. - I. 8. - P. 657-668.

117. Gokel, G. W. Crown ethers: sensors for ions and molecular scaffolds for materials and biological models / G. W. Gokel, W. M. Leevy, M. E. Weber // Chem. Rev. - 2004. - V. 104. - I. 5. -P. 2723-2750.

118. Morohashi, N. Thiacalixarenes / N. Morohashi, F. Narumi, N. Iki, T. Hattori, S. Miyano // Chem. Rev. - 2006. - V. 106. - I. 12. - P. 5291-5316.

119. Bhasikuttan, A. C. Cucurbit[n]uril based supramolecular assemblies: tunable physico-chemical properties and their prospects / A. C. Bhasikuttan, H. Pal, J. Mohanty // Chem. Commun. - 2011. - V. 47. - I. 36. - P. 9959-9971.

120. Rekharsky, M. V. A synthetic host-guest system achieves avidin-biotin affinity by overcoming enthalpy-entropy compensation / M. V. Rekharsky, T. Mori, C. Yang, Y. H. Ko, N. Selvapalam, H. Kim, W. Chen // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - V. 104. - I. 52. - P. 20737-20742.

121. Morisaki, Y. Synthesis and optical properties of the [2.2] paracyclophane-containing n-conjugated polymer with a diacetylene unit / Y. Morisaki, Y. Chujo // Polym. Bull. - 2002. - V. 49. -I. 4. - P. 209-215.

122. Marrocchi, A. Organic small molecules for photonics and electronics from the [2.2] paracyclophane scaffold / A. Marrocchi, I. Tomasi, L. Vaccaro // Isr. J. Chem. - 2012. - V. 52. - I. 12. - P. 41-52.

123. Xue, M. Pillararenes, a new class of macrocycles for supramolecular chemistry / M. Xue, Y. Yang, X. Chi, Z. Zhang, F. Huang // Acc. Chem. Res. - 2012. - V. 45. - I. 8. - P. 1294-1308.

124. Ogoshi, T. Pillar[5]- and pillar[6]arene - based supramolecular assemblies built by using their cavity-size-dependent host-guest interactions / T. Ogoshi, T. Yamagishi // Chem. Commun. - 2014. -V. 50. - № 37. - P. 4776-4787.

125. Ogoshi, T. Ionic liquid molecules (ILs) as novel guests for pillar[5]arene: 1:2 host-guest complexes between pillar[5]arene and ILs in organic media / T. Ogoshi, S. Tanaka, T. A. Yamagishi, Y. Nakamoto // Chem. Lett. - 2011. - V. 40. - I. 1. - P. 96-98.

126. Ogoshi, T. Planar-chiral macrocyclic host pillar[5]arene: no rotation of units and isolation of enantiomers by introducing bulky substituents / T. Ogoshi, K. Masaki, R. Shiga, K. Kitajima, T. A. Yamagishi // Org. Lett. - 2011. - V. 13. - I. 5. - P. 1264-1266.

127. Wu, X. GSH-and pH-responsive drug delivery system constructed by water-soluble pillar[5]arene and lysine derivative for controllable drug release / X. Wu, Y. Li, C. Lin, X. Y. Hu, L. Wang // Chem. Commun. - 2015. - V. 51. - I. 31. - P. 6832-6835.

128. Hu, X. Y. Controllable construction of biocompatible supramolecular micelles and vesicles by water-soluble phosphate pillar [5, 6] arenes for selective anti-cancer drug delivery / X. Y. Hu, X. Liu, W. Zhang, S. Qin, C. Yao, Y. Li, D. Cao, L. Peng, L. Wang // Chem. Mater. - 2016. - V. 28. - №. 11.

- P. 3778-3788.

129. Ogoshi, T. Synthesis, conformational and host-guest properties of water-soluble pillar[5]arene / T. Ogoshi, M. Hashizume, T. A. Yamagishi, Y. Nakamoto // Chem. Commun. - 2010. - V. 46. - I. 21. - P. 3708-3710.

130. El Maghraby G.M. Liposomes and skin: From drug delivery to model membranes / G. M. El Maghraby, B. W. Barry, A. C. Williams // Eur. J. Pharm. Sci. - 2008. - V. 34 - I. 4-5 - P. 203-222.

131. Edidin M. The state of lipid rafts: From model membranes to cells // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. - 2003. - V. 32. - P. 257-283.

132. Fishman, P.H. Liposomes as model membranes for ligand-receptor interactions: Studies with choleragen and glycolipids / P. H. Fishman, J. Moss, R. L. Richards, R. O. Brady, C. R. Alving // Biochemistry - 1979. - V. 18 - I. 12 - P. 2562-2567.

133. Eker, F. Application of turbidity technique on peptide-lipid and drug-lipid interactions / F. Eker, H. O. Durmus, B. G. Akinoglu, F. Severcan // J. Mol. Struct. - 1999. - V. 482. - P. 693-697.

134. Goni, F. M. Spectroscopic techniques in the study of membrane solubilization, reconstitution and permeabilization by detergents / F. M. Goni, A. Alonso // BBA-Biomembranes. - 2000. - V. 1508.

- P. 51-68.

135. Hinz, H.J. Calorimetric studies of dilute aqueous suspensions of bilayers formed from synthetic L-lecithins / H. J. Hinz, J. M. Sturtevant // J. Biol. Chem. - 1972. - V. 247 - I 19 - P. 6071-6075.

136. Suurkuusk, J. A calorimetric and fluorescent probe study of the gel-liquid crystalline phase transition in small, single-lamellar dipalmitoylphosphatidylcholine vesicles / J. Suurkuusk, B. R. Lentz, Y. Barenholz, R. L. Biltonen, T. E. Thompson // Biochemistry - 1976. - V. 15 - I. 7. - P. 13931401.

137. Estep T.N. Studies on the anomalous thermotropic behavior of aqueous dispersions of dipalmitoylphosphatidylcholine-cholesterol mixtures / T. N. Estep, D. B. Mountcastle, R. L. Biltonen, T. E. Thompson // Biochemistry - 1978. - V. 17. - I. 10. - P. 1984-1989.

138. Petri Jr., W.A. Thermotropic behavior of dipalmitoylphosphatidylcholine vesicles reconstituted with the glycoprotein of vesicular stomatitis virus / W. A. Petri Jr., T. N. Estep, R. Pal, T. E. Thompson, R. L. Biltonen, R. R. Wagner // Biochemistry - 1980. - V. 19. - I. 13. - P. 3088-3091.

139. Keller, M. Thermodynamics of interaction of octyl glucoside with phosphatidylcholine vesicles: partitioning and solubilization as studied by high sensitivity titration calorimetry / M. Keller, A. Keith, A. Blume // BBA-Biomembranes. - 1997. - V. 1326. - I. 2. - P. 178-182.

140. Morini, M. A. Influence of temperature, anions and size distribution on the zeta potential of DMPC, DPPC and DMPE lipid vesicles / M. A. Morini, M. B. Sierra, V. I. Pedroni, L. M. Alarcon, G. A. Appignanesi, E. A. Disalvo // Colloid Surface B. - 2015. - V. 131. - P. 54-58.

141. Padnya, P.L. Thiacalixarene based quaternary ammonium salts as promising antibacterial agents / P.L. Padnya, O.S. Terenteva, A.A. Akhmedov, A.G. Iksanova, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, E.S. Krylova, Yu.G. Shtyrlin, I.I. Stoikov // Bioorgan. Med. Chem. - 2021. - V.29. - Reg. 115905.

142. Ахмедов, А.А. Супрамолекулярные контейнеры на платформе пиллар[5] арена, содержащие терпеноидный фрагмент: нековалентная самосборка / Ахмедов А.А., Шурпик Д.Н., Стойков И.И. // Биохимия - основа наук о жизни [Электронный ресурс]: материалы 2-ой Всероссийской школы-конференции молодых ученых (Казань, 7-9 ноября 2019 г.)/ под ред.З.И.Абрамовой, Н.И.Акберовой. - Электрон.текстовые данные (1 файл: 20,25 МБ). - Казань: Изд-во Казан. ун-та, 2019. - с. 84-86.

143. Mbakidi, J. P. Glycerol-based ionic liquids: Crucial microwaves-assisted synthetic step for solketal amines / J. P. Mbakidi, S. Bouquillon // J. Mol. Liq. - 2018. - V. 252. - P. 218-224.

144. Stalsmeden, A. S. Glycerol upgrading via hydrogen borrowing: Direct ruthenium-catalyzed amination of the glycerol derivative Solketal / A. S. Stalsmeden, J. L. B. Vazquez, K. van Weerdenburg, R. Rae, P. O. Norrby, N. Kann // ACS Sustain. Chem. Eng. - 2016. - V. 4. - I. 10. - P. 5730-5736.

145. Hosomi, A. Chemistry of organosilicon compounds: CC. Allyl coupling reactions of allylsilanes and allylstannanes with allylic halides, ethers and acetates promoted by a Lewis acid / A. Hosomi, T. Imai, M. Endo, H. Sakurai // J. Org. Metal. Chem. - 1985. - V. 285. - I. 1-3. - P. 95-107.

146. Beneteau, R. A Convenient Access to y-Lactones from O-Allyl-a-Bromoesters using a One-Pot Ionic-Radical-Ionic Sequence / R. Beneteau, J. Lebreton, F. Denes // Chem. Asian J. - 2012. - V. 7. -I. 7. - P. 1516-1520.

147. Bhadani, A. Bio-inspired surfactants capable of generating plant volatiles / A. Bhadani, J. Rane, C. Veresmortean, S. Banerjee, G. John // Soft Matter. - 2015. - V. 11. - I. 15. - P. 3076-3082.

148. Chollet, J. F. A Convenient Synthesis of ß-Hydroxyesters from Andehydes or Ketones and a-Bromoesters BrCH2-Coor', R'Being A Long Carbon Chain / J. F. Chollet, L. Miginiac, G. Picotin, P. Miginiac // Synthetic Commun. - 1989. - V. 19. - I. 11-12. -P. 2167-2173.

149. Патент 1996038528A1 Международный, Betaine esters for delivery of alcohols, F. E. Hardy; A. P. Struillou, № 9638528, заявл. 13.05.1996; опубл. 05.12.1996.

150. Li, C. Complexation of 1,4-Bis(pyridinium)butanes by Negatively Charged Carboxylatopillar[5]arene / C. Li, X. Shu, J. Li, S. Chen, K. Han, M. Xu, B. Hu, Y. Yu, X. Jia // J. Org. Chem. - 2011. - V. 76. - I. 20. - P. 8458-8465.