Синтез 3-гидрокси-4-пиронов и их производных на основе енаминодионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Степарук Елена Владимировна

• Степарук Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Степарук Елена Владимировна

Введение

1 Синтез и химические свойства 3-гидрокси-4-пиронов (литературный обзор)

1.1 Синтез гидроксилированных 4-пиронов

1.1.1 бв поуо синтез 3-гидрокси-4-пиронов

1.1.2 Синтез 3-гидрокси-4-пиронов на основе фуранов и пиранов

1.2 Химические свойства 3-гидрокси-4-пиронов

1.2.1 Модификация структуры 3-гидрокси-4-пиронов с помощью реакций кросс-сочетания

1.2.2 Модификации 3-гидрокси-4-пиронов на основе реакций конденсации

1.2.3 Реакции циклоприсоединения с использованием 3-гидрокси-4-пиронов

1.2.4 Реакции с нуклеофилами, протекающие с раскрытием цикла

1.3 Синтез эпоксидов на основе хромонов

1.4 Химические свойства эпоксидов хромонов как метод синтеза 3-гидроксихромонов и их производных

2 Новые реакции на основе енаминодионов (обсуждение результатов)

2.1 Синтез бензофенонов на основе енаминодионов

2.2 Синтез 5-ароил-4-пиронов на основе енаминодионов

2.3 Некоторые химические свойства 3-алкокси-5-ацил-4-пиронов

2.4 Окислительная трансформация 5-ацил-4-пиронов

2.5 УФ/ВИД спектры поглощения и флуоресценции соединений 23^ 26а, d

3 Экспериментальная часть

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 3-гидрокси-4-пиронов и их производных на основе енаминодионов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования.

3-Гидрокси-4-пироны представляют собой важный класс кислородсодержащих гетероциклических соединений, многие из которых широко распространены в природе и проявляют различные виды биологической активности (противоопухолевую, антиоксидантную, противовирусную, противогрибковую и другие). С другой стороны, данные вещества широко используются как хелатирующие агенты и флуоресцентные метки, а также представляют интерес в качестве субстратов с многогранной реакционной способностью. Они способны подвергаться раскрытию цикла под действием нуклеофилов с образованием различных циклических систем и участвуют в разнообразных вариантах реакции циклоприсоединения, что позволяет их рассматривать привлекательной основой для конструирования природных и лекарственных соединений.

Все это делает поиск новых методов синтеза 3-алкокси/фенокси/гидрокси-4-пиронов (в дальнейшем - 3-окси-4-пироны, 3-ЯО-4-пироны) важной задачей для химиков-органиков. Основной подход обычно основан на многостадийных превращениях фурфуриловых спиртов и замещенных пиранов, которые выделяют из природных источников. Более редкий способ связан с de novo синтезом, который включает в себя окисление поликарбонильных соединений, а в некоторых случаях конденсацию Кляйзена. Несмотря на активное изучение 3-окси-4-пиронов, оба метода имеют свои недостатки, не позволяющие осуществлять целенаправленный синтез данных гетероциклов и легкое введение заместителей в разные положения цикла.

В данной работе в качестве ключевых молекул для конструирования гидрокси- и алкокси-замещенных пиронов будут использованы ациклические 2-[(диметиламино)-метилен]-1,3-дикарбонильные соединения (в дальнейшем - енаминодионы), к которым можно отнести енаминодикетоны, енаминокетоамиды и енаминокетоэфиры как скрытые трикарбонильные структуры. Хотя данные субстраты содержат как электрофильные, так и нуклеофильные центры, в литературе основное внимание уделено им как биэлектрофильным реагентам. Вовлечение енаминодионов в новые превращения с использованием их в качестве амбифилов открывает широкие возможности для конструирования функционализированных циклических систем.

В диссертационной работе рассмотрены две стратегии синтеза 3-окси-4-пиронов и их производных на основе енаминодионов. Первая стратегия основана на использовании енаминодионов, содержащих в С-4 положении алкокси-группу, что позволяет через кислотно-катализируемое ацилирование получить ряд производных 3 -окси-4-пиронов.

Второй подход заключается в применении енаминодионов с метильной группой, за счет которой они подвергаются конденсации Кляйзена с образованием 5-ацил-4-пиронов, а затем под действием окислительной трансформации приводят к 3-окси-4-пиронам.

Цель диссертационной работы - синтез 3-гидрокси-4-пиронов и их производных на основе ацилирования енаминодионов, включая последующие окислительные процессы, а также изучение некоторых трансформаций полученных пиронов с №нуклеофилами. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование ацилирования енаминодионов в основно - и кислотно-катализируемых условиях.

2. Получение азагетероциклов при взаимодействии 3-алкокси-5-ацил-4-пиронов с N нуклеофилами.

3. Изучение реакции эпоксидирования 5-ацил-4-пиронов.

4. Исследование трансформации эпоксидов 4-пиронов в основно- и кислотно-катализируемых условиях для синтеза гидроксилированных гетероциклов. Научная новизна и теоретическая значимость исследования.

Показано, что RO-замещенные енаминодионы могут выступать как 1,2- и 1,4-амбифильные реагенты, обеспечивая широкие возможности в образовании гетеро- и карбоциклов. Установлено, что енаминодионы подвергаются самоконденсации в присутствии основания и тетраэтоксисилана, что приводит к ряду новых диацилфенолов.

Впервые найдено, что енаминодионы вступают в конденсацию Кляйзена в условиях "мягкой енолизации" с ацилбензотриазолами в присутствии М§Бг2'ОЕ12, приводя к ряду 5-ацил-3-окси-4-пиронов. Выявлено благоприятное влияние RO заместителя в енаминодионе на протекание реакции, что позволяет получать 3-КО-4-пироны с хорошими выходами.

Обнаружено, что 5-ацил-3-окси-4-пироны с №нуклеофилами селективно реагируют по атому С-6 с раскрытием пиронового кольца и образованием 4-пиридонов, а также открытоцепных поликарбонильных субстратов. Дебензилирование 3-бензилокси-4-пиронов и 4-пиридонов может протекать как в присутствии сильных кислот, так и триметилсилилиодида. Показано существование ^незамещенных 3-гидрокси-4-пиридонов в виде пиридоновой таутомерной формы.

Установлено, что 5-ацил-4-пироны и их бензоаннелированные производные подвергаются селективному эпоксидированию с использованием пероксида водорода в присутствии основания, приводя к ранее неизвестным 2,3-эпоксидигидропиронам.

Эпоксиды этил 5-ацилкоманатов могут подвергаться одновременному раскрытию пиронового и оксиранового колец с последующим деформилированием и образованием гидроксилированных 2-пиронов или 4-пиронов. В качестве основных продуктов кислотно-

катализируемого превращения в присутствии метансульфокислоты были получены 3-гидрокси-4-пироны. Под действием K2CO3 в спиртах или аминов процесс раскрытия цикла эпоксидов 2-карбэтокси-4-пиронов протекает как нуклеофильная атака по двойной связи, активированной CO2Et группой, с образованием функционализированных 6-ацил-5-гидрокси-2-пиронов.

Трансформация эпоксидов на основе 3-RO-2-арил-4-пиронов в присутствии K2CO3 в метаноле сопровождается сужением кольца и процессом деароилирования с получением функционализированных 3-гидроксифуран-2-карбальдегидов.

Практическая значимость результатов.

Разработаны масштабируемые методы синтеза новых 5-ацил-3-окси-4-пиронов и бензофенонов на основе RO-замещенных енаминодионов.

Найденные окислительные процессы с использованием 5-ацил-4-пиронов позволяют получать гидроксилированные гетероциклы и могут быть осуществлены в однореакторном варианте. Превращение эпоксидов 3-ароилхромонов приводит к биологически важным флавонолам и 3-гидроксибензофуран-2-карбальдегиду в кислой и основной среде соответственно.

Показана низкая цитотоксическая активность полученных фурфуролов и 2-пиронов на клеточных культурах, а также возможность дальнейших модификаций гидроксилированных 4-пиронов и фуранов по боковым заместителям. Фурфуролы демонстрируют флуоресцентные свойства, а 6-ароил-5-гидрокси-2-пироны и 2-гидроксибензофеноны представляют интерес в качестве потенциальных УФ-фильтров.

Методология и методы исследования.

В работе применялись современные методы органического синтеза и представления о реакционной способности органических соединений. Поиск литературных данных проводился в базах данных SciFinder, Reaxys, Web of Science и Scopus. Для установления строения и подтверждения чистоты полученных соединений использовали спектроскопию ЯМР 1Н, 13С, ИК, рентгеноструктурный анализ, элементный анализ и масс-спектрометрию высокого разрешения.

Степень достоверности результатов обеспечена применением современного оборудования и методик обработки результатов экспериментов, воспроизводимостью экспериментальных результатов. Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на сертифицированном оборудовании ЦКП «САОС» ИОС УрО РАН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Проведение реакции самоконденсации енаминодионов в основных условиях.

2. Синтез ацилированных 4-пиронов на основе енаминодионов в кислотно-

катализируемых условиях.

3. Исследование взаимодействия 5-ацил-3-окси-4-пиронов с N-нуклеофилами.

4. Изучение реакции эпоксидирования 5-ацил-4-пиронов и 3-ароилхромонов.

5. Трансформация эпоксидов в гидроксилированные пироны и фурфуролы.

Личный вклад автора состоял в поиске и систематизации литературных данных, планировании и проведении экспериментов, в анализе и интерпретации полученных результатов и в подготовке публикаций на их основе.

Апробация результатов диссертационной работы. Результаты работы представлены на Всероссийской конференции "Междисциплинарный симпозиум по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике" (Новый свет, 2018; Судак, 2019), Международной научно-практической конференции "Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов" (Екатеринбург, 2018, 2022, 2023), Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2022), Всероссийской конференции с международным участием "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии" (Санкт-Петербург 2023).

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-73-10236).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ и входящих в международные базы Scopus и Web of Science, и 7 тезисных докладов на всероссийских и международных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 135 страницах машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение полученных результатов (глава 2), экспериментальную часть (глава 3), заключение, списки сокращений и условных обозначений и цитируемой литературы. Диссертация содержит 78 схем, 16 таблиц, 6 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 149 наименований.

Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу и к.х.н., доценту Обыденнову Дмитрию Львовичу за формирование научного подхода, а также за ценные советы в написании диссертационной работы; всем сотрудникам кафедры органической химии ИЕНиМ УрФУ за дружественную атмосферу в коллективе и взаимопомощь; сотрудникам ЦКП САОС под руководством к.х.н. Кодесса Михаила Исааковича за

проведение ЯМР исследований (ИОС УрО РАН); группе элементного анализа ИОС УрО РАН, Щур Ирине Викторовне за проведение элементного анализа; к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (ИОС УрО РАН); сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ХТИ УрФУ под руководством к.х.н., доцента Ельцова Олега Станиславовича за запись ЯМР и ИК-спектров; к.б.н. Улитко Марии Валерьевне за проведение биологических исследований.

1 СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 3-ГИДРОКСИ-4-ПИРОНОВ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

В литературном обзоре рассматриваются методы конструирования 3-гидрокси-4-пиронов. Они систематизированы по типу превращений, а также структуре исходных соединений. Уделено внимание химическим свойствам 3-гидрокси-4-пиронов для синтеза гетероциклических и карбоциклических соединений. Поскольку окислительные трансформации для 4-пиронов ранее изучены не были, то в последней главе литературного обзора они рассмотрены на примере хромонов.

Особое внимание в мировой литературе уделяется гидроксилированным 4-пиронам и 4-пиридонам как соединениям, способным образовывать хелатные комплексы с катионами металлов, потенциальным ингибиторам металлоферментов [1-4], а также как исходным субстратам для синтеза лекарственных соединений [5-10].

4-Пироны, содержащие как гидроксильную, так и алкокси группу в 3 -м положении, являются базовыми структурами для синтеза самых современных ингибиторов ВИЧ интегразы, таких как долутегравир (2013 г. [11,12]), биктегравир (2018 г. [12,13]) и каботегравир (2021 г. [12,14]), а также балоксавир марбоксил, который обладает активностью по отношению к вирусу гриппа (2021 г. [15]) (рисунок 1). Все это приводит к тому, что химии данных 4-пиронов уделяется много внимания как с точки зрения поиска новых методов синтеза, так и новых химических превращений.

ОН о сн3

ОН О Н

Долутегравир

Биктегравир

О

Балоксавир марбоксил

Рисунок 1 - ^временные противовирусные препараты

1.1 Синтез гидроксилированных 4-пиронов

Известные методы синтеза можно разделить на два вида по способу образования цикла. Первый включает в себя конструирование пиронового кольца из ациклических предшественников. Второй базируется на модификации пиранового фрагмента таких соединений, как углеводы или 4-пироны, а также продуктов окислительных трансформаций фурфуриловых спиртов.

1.1.1 De novo синтез 3-гидрокси-4-пиронов

Особый подход включает в себя de novo метод, так как он позволяет осуществлять конструирование гетероциклического фрагмента из довольно простых ациклических молекул. Для того чтобы ввести гидроксильную группу в 2-этил-4-пирон на основе окислительных трансформаций защищенного дикетона 1, авторами работы [16] были рассмотрены четыре пути. Путь 1 включает метод окисления с использованием бензоилпероксида (BPO), где бензоилоксилирование активной метиновой группы в Р-дикарбонильном соединении достигается с хорошим выходом. К соли, полученной обработкой дикетона 1 гидридом натрия в бензоле, был добавлен раствор бензоилпероксида при 80 °С, перемешивание в течение 3.5 ч дало продукт 2, при котором происходит монобензоилоксилирование (схема 1.1). Дальнейшее подкисление серной кислотой реакционной смеси приводило к пирону 4 с выходом 46%.

Путь 2 включает хлорирование дикетона 1 с помощью сульфохлорида, но помимо монохлорирования происходили побочные реакции полихлорирования и циклизации. Дальнейшая обработка смеси, содержащей около 50% монохлорпроизводного 5, с помощью ацетата калия в кипящей уксусной кислоте давала желаемый продукт 4 с выходом 9%.

Путь 3 основан на прямом гидроксилировании 4-пирона 7, полученного циклизацией соединения 1 в кислой среде, с помощью 40% ACO2H и Co(OAc)2'4H2O при фиксированных температурах (50 °С и 120 °С) в течение 2 ч. Целевой продукт, 2-этил-5-гидрокси-4-пирон 8, выделить не удалось, он был лишь зафиксирован в реакционной смеси.

Путь 4 включает метод прямого окисления дикетона 1 по ацетальному фрагменту с использованием ACO2H или H2O2 в AcOH. В результате этого эксперимента был выделен белый кристаллический продукт 10 с низким выходом 2%.

1) NaH 1 путь бензол

ОМе О О

2 путь

ОМе О О

МеО ^ ^ Et 1

3 путь

4 путь

2) ВРО бензол, 80 °С

S02CI2

МеО

МеО

Et OCOPh

ОМе О О АсОК АсОН

Et

CI

OCOPh

О Et 3

ОАс

О Et 6

Н

46%"

+

Н

9%

ОН

О Et 4

Ас02Н но

С0(0Ас)2-4Н20

О Et 7, 97%

Ас02Н АсОН

ОМе О

МеО НО

Et

НО О Et

10, 2%

Схема 1.1

В работах [17,18] сделана попытка синтеза 3-гидрокси-4-пиронов с помощью прямого окисления 1,3,4,6-тетракетонов 11. Было обнаружено, что реакция с тетраацетатом свинца в уксусной кислоте протекала с перегруппировкой для трет-бутил замещенного тетракетона 11c в 4-гидрокси-2-пирон 12c с выходом 52% (схема 1.2). Окисление тетракетонов 11 с помощью диацетата йодбензола открыло путь к синтезу продуктов прямого гидроксилирования, пиронов 13 и спирофуранов 14, которые образовывались в виде смеси в разных соотношениях.

ОН о

РЬ(ОАс)4 АсОН

11

f-Bu

Phl(OAc)2 АсОН, r.t.

f-Bu О ^О 12с, 52%

R2

13а, 33% 14а, 30%

13Ь, 14% 14Ь, 42%

13с, 4% 14с, 51%

R1 = R2 = Ph (a); R1 = Ph, R2 = Me (b); R1 = R2 = f-Bu (c)

Другой метод основывается на конденсации Кляйзена с использованием ацилирующих реагентов, содержащих защищенную карбонильную группу. На первой стадии конденсация и-нитрофенил 3-бром-2,2-диэтоксипропионата 15 с Р-кетоэфирами 16 в присутствии гидрида натрия с последующей внутримолекулярной циклизацией дает дигидропиран-4-оны 17. Гидролиз сложноэфирной группы 17 при обработке щелочью или ТБЛ приводит к соответствующей карбоновой кислоте, которая подвергается амидированию с использованием БСС и аминов с образованием амидов 18. Последующее кипячение кеталя 18 в ТГФ с добавлением муравьиной кислоты или ТБЛ обеспечивает снятие защитной группы и образование 3-гидрокси-4-пиронов 19 с выходами 68-82% (схема 1.3). Данные 4-пироны проявляют активность в качестве ингибиторов матриксной металлопротеиназы (ММП), что важно для поиска соединений с противовирусной активностью [19].

О о

,N09 0 0

О 2 Ме ОК ЕЮ II II

16 , еюЛАЛЖ1

ВгХ„° МаН.ТГФ

ЕЮ 0Е1 О Ме

15 17,30-60%

№ОН, Н20 или ТРА, СН2С12

затем

2к

^N42, ОСС, ОМАР О О

НГ.П„Н мпи ТРА

. ЕЮ

(НС02Н или ТРА ЕЮ-У^у^Ы'

Н тгф- н2° к-Дч* Н

О Ме О Ме

19, 68-82% 18, 63-82%

К1 = (а), (-Ви (Ь); & = Ме (а), 4-РИС6Н4 (Ь)

Схема 1.3

Ацилирование енаминодионов с использованием производных щавелевой кислоты может быть удобной стратегией для конструирования 3-алкокси-4-пиронов. Хотя с помощью данного метода непосредственно 3-гидрокси-4-пироны не были получены, но данные субстраты являются одними из важных представителей 4-пиронов, на основе которых происходит синтез и дизайн лекарственных соединений пиридонового ряда [20,21]. Исходные алкил 4-(бензилокси)-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноаты 21 были синтезированы путем енаминирования 20 под действием ДМА-ДМФА (схема 1.4). Конденсация Кляйзена может происходить как с использованием хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты в присутствии бис(триметилсилил)амида лития при температуре -70 °С, так и диметилоксалата с помощью трет-бутилата натрия при комнатной температуре, в результате чего были получены эфиры 3-алкоксиизохелидоновой кислоты 22, 23 соответственно.

BnO

20

OR

NMe2

T

MeO OMe 1,4-диоксан, r.t.

ЕЮ2ССОС1 LiN(SiMe3)2 -70 °C ^'R = f-Bu

BnO

(COOMe)2 NaOf-Bu, DMI, r.t. R = Me

BnO EtOzC

C02f-Bu

О

22, 47%

BnO Me02C

C02Me

О

23, 85%

R = Me, f-Bu

Схема 1.4

Пиранонигрины представляют собой семейство соединений с антиоксидантной активностью, которые являются вторичными метаболитами, продуцируемыми Aspergillus niger [22-25]. Все они имеют уникальный пирано[2,3-с]пиррольный бициклический скелет, который редко встречается в природе. Было обнаружено, что пиранонигрин А биосинтезируется кластером генов поликетидсинтазы и нерибосомальной пептидсинтетазы (PKS-NRPS). Кластер генов Pyr содержит комбинацию генов из 5 организованных звеньев (orfl (кодирующий инозин-5-монофосфатдегидрогеназу) и PyrA-D). Путь биосинтеза пиранонигрина А, который был получен из Pénicillium thymicola, включает первоначальную трансформацию продукта поликетид-нерибосомального пептида с помощью PKS-NRPS (PyrA) с последующим образованием продукта 24, катализируемым циклазой Дикмана (DKC) и/или гидролазой (PyrD) (схема 1.5). Затем FAD-связывающая монооксигеназа (PyrC) может катализировать эпоксидирование с последующей циклизацией с образованием пирано[2,3-с]пиррольного ядра 26 с дальнейшим превращением в пиранонигрин S и пиранонигрин A с помощью цитохрома P450 (PyrB).

1 ацетил-СоА +

3 малонил-СоА +

H2N-A>h

глицин

РугА

DKC

и/или PyrD

НО

О NH

ОН

пиранонигрин А

РугВ

НО

РугВ

NH

пиранонигрин S

1.1.2 Синтез 3-гидрокси-4-пиронов на основе фуранов и пиранов

Природные фураны и пираны относятся к доступным субстратам, поэтому превращения на их основе являются привлекательной стратегией для синтеза 3-гидрокси-4-пиронов. В случае фуранов ключевая трансформация включает кислотно-катализируемую реакцию Ахматовича с образованием пиранов.

Алликсин 32 является одним из важных представителей 3-гидрокси-4-пиронов и первым соединением, выделенным из чеснока как фитоалексин, а также продуктом, который индуцируется в растениях постоянным стрессом. Алликсин проявляет сильную противоопухолевую активность, противомикробное и антиоксидантное действие [26]. Предложенный подход на основе фурфурола состоял всего из 5 стадий (схема 1.6) [27]. На первой стадии проводится трансформация 5-метилфуран-2-карбальдегида 27 с пентилмагний бромидом в эфире, дающая спирт 28. Последующее электрохимическое окисление 28 в метаноле, содержащем №Вг, привело к продукту 29, который был подвергнут перегруппировке Ахматовича в пиран 30 с выходом 82% (без выделения продуктов 28 и 29) обработкой каталитическим количеством ТбОИ в метаноле. Присоединение метилат-аниона по Михаэлю к енону 30 и дальнейшее окисление тетрагидропиранона 31 диоксидом селена в толуоле дали алликсин 32. Хотя в целом реакции протекают с неплохим выходом, последняя стадия приводит к конечному продукту с выходом только 10%.

Ме

О 27

сно

л-СбНцМдВг Е^О, гЛ.

Ме

ОН

// 3

Чо" \ -2е

28 Л"С5Н11

ЫаВг

МеОН Ме0

Ме

ОМе ОН

29 Л-С5Н1

ТэОН МеОН, гЛ.

МеО

Ме О 32, 10%

ОН зеО:

Л-С5Н11

МеО толуол, Ме

МеО

МеО№

_ ^ „„ МеОН, Ме О П-С5Н11 а

МеО

О /7-С5Н11 30, 82%

31, 66%

Схема 1.6

Описан синтез 2-алкил-3-гидрокси-4#-пиран-4-онов 38, а именно пиромеконовой кислоты, мальтола и этилмальтола из 2-алкил-4,5-эпокси-6-метокситетрагидропиран-3-онов 37 путем кислотно-катализируемой перегруппировки (схема 1.7) [28]. Субстраты 37 были получены эпоксидированием 2-алкил-6-метокси-2#-пиран-3(6#)-онов 36 в три стадии, исходя из фурфуриловых спиртов 33. На первой стадии фурфуриловые спирты 33 были подвергнуты электролитическому метоксилированию в МеОН с использованием КШВг в качестве фонового электролита с образованием продуктов 34. Последующее расширение

цикла 2-(1-гидроксиалкил)-2,5-диметокси-2,5-дигидрофурана 34 в 50% водном растворе ТГФ, содержащем несколько капель 1М хлорной кислоты, при комнатной температуре в течение 10 мин давало 2-алкил-6-гидрокси-2#-пиран-3(6#)-оны 35 с высокими выходами. Кипячение дигидропиран-3-она 35 с метилортоформиатом в присутствии MgSO4 приводило к ацеталю 36.

И V

33

к он

1ЧН4Вг МеОН

-2е

1М НСЮ4 50% ТГФ

п°

Мд804, А

35, 77-98%

ОМе МеО^ОМе

Н2804

О (Ч 38, 78-91%

1,4-диоксан, I

МеО О ^ 37, 88-93% ?1 =

15% Н202 5% Ма2СР3

Е120, 5-10 °С

МеО О I*

36, 77-90%

= Н, Ме, Е1; IV = Н, Ме

Схема 1.7

Удобный подход без использования электрохимических методов получения производных 3-гидрокси-4#-пиран-4-она представляет собой трехстадийный синтез на основе галогенирования фурфуриловых спиртов (схема 1.8) [29]. Галоген-замещенный пиранон 39 был получен путем взаимодействия соответствующего фурфурилового спирта 33 в присутствии хлора или брома в водном растворе спирта [30]. Эпоксидирование галогенированных енонов 39 приводило к соответствующим оксиранам 40а, Ь, которые под действием водной серной кислоты подвергались раскрытию оксиранового фрагмента. Образующиеся продукты, 3,5-дигидроксипироны 41 или 5-галоген-3-гидроксипироны 42, были получены в виде смеси с преимущественным преобладанием первых.

X

/ГЛ .ОН Х2

33

Н20, МеОН, 0 "С

МеО

О 39

= Ме

Н202, №2С03 Н20, МеОН 5-15 °С, 2.5 ч

О

XX

о

о

41

Ме

• XX,

о

42

Ме

Н2804, Н20 90 °С, 6 ч

МеО

V

a, 61% (67:33)

b, 61% (57:43)

О Ме 40а, 90% 40Ь, 82%

= Н, Ме, Е^ X = С1 (а), Вг (Ь)

Трансформация тетрагидропиранонов позволяет через модификацию заместителей осуществить прямой доступ к 3-гидрокси-4-пиронам, но при этом реакции характеризуются невысокой селективностью и узкими границами применения. 3,3,5-Трибромтетрагидро-4#-пиран-4-оны 44 были получены из соответствующих 2,6-дизамещенных тетрагидро-4#-пиран-4-онов 43 в эфире с использованием комплекса брома с 1,4-диоксаном (схема 1.9) [31]. Обработка дикарбэтокси-замещенного пирана 44а ацетатом серебра дает смесь продуктов, из которой могут быть в чистом виде выделены гидроксипирон 45а, диэтилмеконат 46а и диэтил-3,5-дибромхелидонат 47 с выходами 20%, 20% и 40% соответственно. Также, было исследовано дегидробромирование 45Ь,е такими сильными основаниями, как DBU и DABCO. Реакцией соединения 45Ь с DBU в бензоле при комнатной температуре пиромеконовая кислота 46Ь была обнаружена в реакционной смеси, но не выделена препаративно. При этом 6-метилмальтол 46с был получен обработкой соединения 45с DABCO в пиридине с выходом 53%.

О ОН DBU, бензол

Bl"2 Rr 1 „Вг Ac0Ag Rr 1 п

1,4-диоксан, r.t. BrV/4/,Br АсОН

или

DABCO, пиридин, r.t.

ОН

'R Et2° R4 О 'R 3°-45°С R-^O^R "HBr R^O^R

43 44 85-89% 45Ь> 90% 46с, 53%

45с, 93%

R = C02Et

AcOAg АсОН, 55 °С

ОН О О

ЕЮ2С О C02Et ЕЮ2С О C02Et ЕЮ2С О C02Et 45а, 20% 46а, 20% 47, 40%

R = C02Et (a), H (b), Me (с)

Схема 1.9

В качестве альтернативы синтезу алликсина (32) на основе фурфурилового спирта (схема 1.6) преложен подход на основе многостадийных последовательных трансформаций пентаацетата D-маннозы (схема 1.10) [32,33]. После установления защитной Me-группы в соединении 48 концевой алкен был расщеплен путем окисления OsO4-NaIO4 с последующей C-3 гомологизацией с помощью реакции Виттига. Путем ряда селективных реакций, приводящих к удалению диоксалановой и TBDPS-защитных групп, а также введению МОМ-и TES-защит, соединение 49 было преобразовано в 51. Каталитическое гидрирование 51 привело к удалению бензильной группы и восстановлению олефина боковой цепи, после чего последовала реакция Мицунобу с получением йодида 52. Дегидрогалогенирование с помощью DBU с последующим удалением TES-защиты в нейтральных условиях дало ключевой промежуточный продукт, пиран 53, содержащий экзоциклическую двойную связь.

Комплекс SOз-пиридин при комнатной температуре способствовал изомеризации с образованием дигидропирона 54 с выходом 94%. Удаление защитной метоксиметильной группы с помощью триметилсилилбромида и последующее окисление приводило к алликсину (32).

ОАс

АсО^^^.лОАс 3 стадии

АссЛО^ОАС

О-Манноза пентаацетат

ЛОН

ОТВОРЭ

МОМ

л-СбНц44' О"

52, 82%

ови

МБ4А ТВАР

^TESnм Рс1(он)2

лОМе к2С03, Н2, 95%

затем Ме1, ОЕАО РР^з

О

51, 71%

Ме1, №Н, 93%

затем 0в04, №Ю4 РИ3Р, Рг1, ИаНМОЭ

ВгС1 ТЕБС1, 86%

,ОВп затем

МОМС1, ¡-Рг2ЫЕ\ Ви41Ч1

О

49, 89%

ТВАР ВпВг, ЫаН Ви4Ы1

ОН

НО^^^ лОМе

О

50, 94%

ОВп

лОМе З0з-Ру, Е13Ы

лОМе

ТМБВг

О "Ме 54, 94%

БОз-Ру, Е13М

НО^ОМе

п-С5НО' "Ме 32, 60%

Схема 1.10

Впервые был описан синтез этил-5-гидрокси-6-фенилкоманата 58 как единственный пример гидроксилирования пиронового кольца, но без указания условий реакции и выходов [34]. Реакция 4-пирона 55 с да-CPBA в хлороформе дает два продукта - эпоксид 57 и сложный эфир 56 как продукт перегруппировки Байера-Виллигера (схема 1.11). Причем окисление 4-пирона 55 пероксидом водорода дает только эпоксид 57, дальнейшая перегруппировка которого проходит в кипящей муравьиной кислоте с выделением 5 -гидрокси-6-фенил-4-пирона 58.

0 0 о о

РИ

о

55

"С02Е1

т-СРВА

СНС1ч

РИО

о

+ 57

О 56

^С02Е1

н2о2 о о

Р1Т

нсоон

о

57

^С02Е1

но

Р1Т

о

58

"С02Е1

1.2 Химические свойства 3-гидрокси-4-пиронов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степарук Елена Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Thompson, K. H. Metal complexes of maltol and close analogues in medicinal inorganic chemistry / K. H. Thompson, C. A. Barta, C. Orvig // Chem. Soc. Rev. - 2006. - V. 35, № 6. - Pp. 545-556.

2. Arshad, J. Z. Hydroxypyrone derivatives in drug discovery: from chelation therapy to rational design of metalloenzyme inhibitors / J. Z. Arshad, M. Hanif // RSC Med. Chem. - 2022. -V. 13, № 10. - Pp. 1127-1149.

3. Schiavone, D. V. Synthesis of polyoxygenated tropolones and their antiviral activity against hepatitis B virus and herpes simplex virus-1 / D. V. Schiavone, D. M. Kapkayeva, M. E. Woodson // Chem. Eur. J. - 2022. - V. 28, № 10. - e202104112.

4. Chen, A. Y. Targeting metalloenzymes for therapeutic intervention / A. Y. Chen, R. N. Adamek, B. L. Dick // Chem. Rev. - 2019. - V. 119, № 2. - Pp. 1323-1455.

5. An overview of hydroxypyranone and hydroxypyridinone as privileged scaffolds for novel drug discovery / M. He, M. Fan, Z. Peng [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - V. 221, № 2021. - 113546.

6. Biological activities and safety data of kojic acid and its derivatives: A review / J. C. Zilles, F. L. Dos Santos, I. C. Kulkamp-Guerreiro [et al.] // Exp. Dermatol. - 2022. - V. 31, № 10. -Pp. 1500-1521.

7. Schreiner, E. P. Development of synthetic routes to dolutegravir / E. P. Schreiner, F. Richter, S. Nerdinger // Top. Heterocycl. Chem. - 2016. - V. 44. - Pp. 187-208.

8. Usachev, B. I. 2-(Trifluoromethyl)-4#-pyran-4-ones: Convenient, available and versatile building-blocks for regioselective syntheses of trifluoromethylated organic compounds / B. I. Usachev // J. Fluorine Chem. - 2015. - V. 172. - Pp. 80-91.

9. Photoinduced 6n-electrocyclization of a 1,3,5-hexatriene system containing an allomaltol fragment / A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky, V. G. Melekhina [et al.] // J. Org. Chem. - 2021. -V. 86, № 21. - Pp. 15345-15356.

10. 2-(2-(Dimethylamino)vinyl)-4#-pyran-4-ones as novel and convenient building-blocks for the synthesis of conjugated 4-pyrone derivatives / D. L. Obydennov, D. I. Nigamatova, A. S. Shirinkin [et al.] // Molecules. - 2022. - V. 27, № 24. - 8996.

11. Di Santo, R. Inhibiting the HIV integration process: Past, present, and the future / R. Di Santo // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57, № 3. - Pp. 539-566.

12. Three-step synthetic procedure to prepare dolutegravir, cabotegravir, and bictegravir / X. Wang, S. Chen, H. Cui [et al.] // Green Chem. Lett. Rev. - 2022. - V. 15, № 2. - Pp. 312-319.

13. Practical and Scalable Synthetic Method for Preparation of Dolutegravir Sodium: Improvement of a Synthetic Route for Large-Scale Synthesis / Y. Aoyama, T. Hakogi, Y. Fukui [et al.] // Org. Process Res. Dev. - 2019. - V. 23, № 4. - Pp. 558-564.

14. Patent WO 2016113372 A1. Processes for preparing dolutegravir and cabotegravir and analogues thereof / N. Maras, L. Selic, A. Cusak; заявл. 16.01.2015; опубл. 21.07.2016.

15. Patent WO 2023286078 A1. An improved process for the preparation of an intermediate of baloxavir morboxil / S. S. R. Talasani, S. R. Budideti, K. Rajashekar, V. R. Satti, N. Mala, P. R. Muddasani, V. C. Nannapaneni; заявл. 11.07.2022; опубл. 19.01.2023.

16. Suzuki, R. Some attempts to introduce hydroxyl group into 2-alkyl-4#-pyran-4-one / R. Suzuki, T. Hiramoto, I. Takasu // Heterocycles. - 1977. - V. 6, № 9. - Pp. 1575-1580.

17. Poje, M. The synthesis of regioisomers of dehydroacetic acids / M. Poje // Tetrahedron Lett. - 1980. - V. 21, № 16. - Pp. 1575-1576.

18. Poje, M. New oxidative cyclizations of 1,3,4,6-tetraketones. Synthesis and structure of (Z)-2-acyl-5-alkyl(aryl)-1,4-dioxaspiro[2.4]hept-5-en-7-ones / M. Poje, M. Sikirica, I. Vickovic // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - V. 20, № 5. - Pp. 1389-1392.

19. Yan, Y. L. Efficient synthesis of 5-amido-3-hydroxy-4-pyrones as inhibitors of matrix metalloproteinases / Y. L. Yan, S. M. Cohen // Org. Lett. - 2007. - V. 9, № 13. - Pp. 2517-2520.

20. Patent US 20120022251 A1. Method of producing pyrone and pyridine derivatives / Y. Sumino, K. Okamoto, M. Masui, T. Akiyama; заявл. 26.03.2010; опубл. 26.01.2012.

21. Patent US 20120108564 A1. 1,3,4,8-Tetrahydro-2H-Pyrido[1,2-a]Pyradine Derivatives and Use Thereof as HIV Integrase Inhibitor / S. Miyazaki, Y. Bessho, K. Adachi, S. Kawashita, H. Isoshima, K. Oshita, S. Fukuda; заявл. 25.02.2011; опубл. 03.05.2012.

22. Riko, R. Studies on pyranonigrins-isolation of pyranonigrin E and biosynthetic studies on pyranonigrin A / R. Riko, H. Nakamura, K. J. Shindo // Antibiot. - 2014. - V. 67, № 2. - Pp. 179-181.

23. Identification of the pyranonigrin A biosynthetic gene cluster by genome mining in Penicillium thymicola IBT 5891 / M.-C. Tang, Y. Zou, D. Yee [et al.] // AIChE Journal. - 2018. -V. 64, № 12. - Pp. 4182-4186.

24. Pyranonigrin E: A PKS-NRPS Hybrid Metabolite from Aspergillus niger Identified by Genome Mining / T. Awakawa, X.-L. Yang, T. Wakimoto [et al.] // ChemBioChem. - 2013. - V. 14, № 16. - Pp. 2095-2099.

25. Elucidation of Pyranonigrin Biosynthetic Pathway Reveals a Mode of Tetramic Acid, Fused y-Pyrone, and exo-Methylene Formation / T. Yamamoto, Y. Tsunematsu, H. Noguchi [et al.] // Org. Lett. - 2015. - V. 17, № 20. - Pp. 4992-4995.

26. Pharmacokinetic Study of Allixin, a Phytoalexin Produced by Garlic / Y. Kodera, M. Ichikawa, J. Yoshida [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - V. 50, № 3. - Pp. 354-363.

27. Facile synthesis of allixin and its related compounds / Y. Matsumura, K. Shirai, T. Maki [et al.] // Tetrahedron Lett. - 1998. - V. 39, № 16. - Pp. 2339-2340.

28. A Convenient preparation of maltol, ethylmaltol, and pyromeconic acide from 2-alkyl-6-methoxy-2#-pyran-3(6#)-ones / S. Torii, H. Tanaka, T. Anoda [et al.] // Chem. Lett. - 1976. - V. 5, № 5. - Pp. 495-498.

29. Takao, H. A Convenient Synthesis of 3-Hydroxy-4#-pyran-4-one Derivatives Having a Halo or Hydroxy Group at the 5-Position / H. Takao, Y. Endo, T. Horie // Heterocycles. - 1992. -V. 34, № 9. - Pp. 1803-1812.

30. Patent WO 9520584 A1. Method of synthesizing gamma pyrones / F.-N. Fung, B. A. Hay, J. E. Swenarton; заявл. 16.12.1994; опубл. 03.08.1995.

31. Reaction of Di- and Tribromotetrahydro-4#-pyran-4-ones with Bases / K. Sato, M. Ohashi, E. Aoki [et al.] // J. Org. Chem. - 1977. - V. 42, № 23. - Pp. 3713-3716.

32. Arimoto, H. Total synthesis of allixin an anti-tumor promoter from garlic / H. Arimoto, S. Asano, D. Uemura // Tetrahedron Lett. - 1997. - V. 38, № 44. - Pp. 7761-7762.

33. Nicolaou, K. C. Synthesis of the brevetoxin B IJK ring system / K. C. Nicolaou, C. K. Hwang, M. E. Duggan // J. Am. Chem. Soc. - 1989. - V. 111, № 17. - Pp. 6682-6690.

34. The synthesis and rearrangement of epoxypyrones / W. J. Ross, A. Todd, B. P. Clark [et al.] // Tetrahedron Lett. - 1981. - V. 22, № 23. - Pp. 2207-2208.

35. Zirak, M. Kojic acid in organic synthesis / M. Zirak, B. Eftekhari-Sis // Turk. J. Chem. -2015. - V. 39, № 3. - Pp. 439-496.

36. Ehrlich, M. Total synthesis and biological evaluation of 3-O-methylfunicone and its derivatives prepared by TMPZnCl-LiCl-mediated halogenation and carbonylative Stille cross-coupling / M. Ehrlich, T. Carell // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - V. 2013, № 1. - Pp. 77-83.

37. Nicoletti, R. Occurence and Bioactivities of Funicone-Related Compounds / R. Nicoletti, E. Manzo, M. L. Ciavatta // Int. J. Mol. Sci. - 2009. - V. 10, № 4. - Pp. 1430-1444.

38. 3-O-Methylfunicone, a Selective Inhibitor of Mammalian Y-Family DNA Polymerases from an Australian Sea Salt Fungal Strain / Y. Mizushina, H. Motoshima, Y. Yamaguchi [et al.] // Mar. Drugs. - 2009. - V. 7, № 4. - Pp. 624-639.

39. Nicoletti, R. Structural and Bioactive Properties of 3-O-Methylfunicone / R. Nicoletti, M. Scognamiglio, A. Fiorentino // Mini-Rev. Med. Chem. - 2014. - V. 14, № 13. - Pp. 1043-1047.

40. Manzo, E. Chemical synthesis of funicone analogs / E. Manzo, M. L. Ciavatta // Tetrahedron. - 2012. - V. 68, № 22. - Pp. 4107-4111.

41. Nugent, W. A. MIB: an advantageous alternative to DAIB for the addition of organozinc reagents to aldehydes / Chem. Commun. - 1999. - № 15. - Pp. 1369-1370.

42. Takao, H. Synthesis of 5-aryl-3-hydroxy-4#-pyran-4-ones / H. Takao, Y. Endo, T. Horie // Heterocycles. - 1993. - V. 36, № 8. - Pp. 1803-1808.

43. Palladium-catalyzed arylations in 4-pyrone systems: 2,6-diaryl-3,5-dibromo-4-pyrones and kojic acid / Z. Ghasemi, F. P. Mejarshin, Z. Fathi [et al.] // Monatsh. Chem. - 2016. - V. 147, № 6. - Pp. 1107-1111.

44. A convenient synthesis of 5-arylamino-4#-pyran-4-ones using palladium-catalyzed amination / J. Farard, C. Logé, M. Duflos [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50, № 41. - Pp. 5729-5732.

45. Lovell, S. Poppy Acid: Synthesis and Crystal Chemistry / S. Lovell, P. Subramony, B. Kahr // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - V. 121, № 30. - Pp. 7020-7025.

46. Multicomponent synthesis of allomaltol containing 2-aminooxazoles and acidcatalyzed recyclization into substituted furo[3,2-è]pyrans / A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky, T. T. Karibov [e al.] // Tetrahedron. - 2022. - V. 117-118. - 132836.

47. Novel one-pot approach to 2-aminofuran derivatives via multicomponent reaction of 3-hydroxy-4#-pyran-4-ones, a-ketoaldehydes and methylene active nitriles / A. N. Komogortsev, V. G. Melekhina, B. V. Lichitsky [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2020. - V. 61, № 41. - 152384.

48. Kovalevsky, R. A. Concise enantioselective synthesis of non-proteinogenic a-aminoacids via an organocatalytic Mannich-type reaction / R. A. Kovalevsky, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Chem. Commun. - 2022. - V. 58, № 92. - Pp. 12827-12830.

49. Murelli, R. P. Oxidopyrylium [5 + 2] cycloaddition chemistry: Historical perspective and recent advances (2008-2018) / L. P. Bejcek, R. P. Murelli // Tetrahedron. - 2018. - V. 74, № 21. - Pp. 2501-2521.

50. Maltol- and Allomaltol-Derived Oxidopyrylium Ylides: Methyl Substitution Pattern Kinetically Influences [5 + 3] Dimerization versus [5 + 2] Cycloaddition Reactions / L. P. Bejcek, D. M. Suyabatmaz, R. P. Murelli [et al.] // J. Org. Chem. - 2019. - V. 84, № 22. - Pp. 14670-14678.

51. Wender, P. A. Preparation and cycloadditions of a 4-methoxy-3-oxidopyrylium ylid: a reagent for the synthesis of highly substituted seven-membered rings and tetrahydrofurans / P. A. Wender, J. L. Mascarenas // Tetrahedron Lett. - 1992. - V. 33, № 16. - Pp. 2115-2118.

52. Murelli, R. P. An Oxidopyrylium Cyclization/Ring-Opening Route to Polysubstituted a-Hydroxytropolones / C. Meck, N. Mohd, R. P. Murelli // Org. Lett. - 2012. - V. 14, № 23. - Pp. 5988-5991.

53. Catalytic Enantioselective Intermolecular [5 + 2] Dipolar Cycloadditions of a 3-Hydroxy-4-pyrone-Derived Oxidopyrylium Ylide / K. N. Fuhr, D. R. Hirsch, R. P. Murelli [et al.] // Org. Lett. - 2017. - V. 19, № 23. - Pp. 6356-6359.

54. Discovery and Development of a Three-Component Oxidopyrylium [5 + 2] Cycloaddition / M. P. DErasmo, C. Meck, R. P. Murelli [et al.] // J. Org. Chem. - 2016. - V. 81, № 9. - Pp. 3744-3751.

55. Synthesis and biological assessment of 3,7-dihydroxytropolones / D. R. Hirsch, D. V. Schiavone, R. P. Murelli [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2018. - V. 16, № 1. - Pp. 62-69.

56. Temporary tethering strategies for [5 + 2] pyrone-alkene cycloadditions / A. Rumbo, L. Castedo, A. Mourino [et al.] // J. Org. Chem. - 1993. - V. 58, № 21. - Pp. 5585-5586.

57. Dearomative Indole [5+2] Cycloaddition Reactions: Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclohepta[è]indoles / G. Mei, H. Yuan, Y. Gu [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. -2014. - V. 53, № 41. - Pp. 11051-11055.

58. Chen, J. Kojic acid and maltol: The "Transformers" in organic synthesis / J. Chen, L. Wua, J. Wu // Chin. Chem. Lett. - 2020. - V. 31, № 12. - Pp. 2993-2995.

59. Development of an alkaloid-pyrone annulation: synthesis of pleiomaltinine / R. E. Ziegler, S. J. Tan, T. S. Kam [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2012. - V. 51, № 37. - Pp. 9348-9351.

60. Santos, M. A. Hydroxypyridinones as "privileged" chelating structures for the design of medicinal drugs / M. A. Santos, S. M. Marques, S. Chaves // Coord. Chem. Rev. - 2012. - V. 256, № 1-2. - Pp. 240-259.

61. Hydroxypyridinone-Based Metal Chelators towards Ecotoxicity: Remediation and Biological Mechanisms / M. A. Santos, A. Irto, P. Buglyo [et.al.] // Molecules. - 2022. - V. 27, № 6. - 1966.

62. Iron(III) complexing ability of new ligands based on natural y-pyrone maltol / S. Fusi, M. Frosini, M. Biagi [et al.] // Polyhedron. - 2020. - V. 187. - 114650.

63. Hydroxy(thio)pyrone and hydroxy(thio)pyridinone iron chelators: Physico-chemical properties and anti-oxidant activity / S. Chaves, S. Canârio, M. P. Carrasco [et al.] // J. Inorg. Biochem. - 2012. - V. 144. - Pp. 38-46.

64. The design of efficient and selective routes to pyridyl analogues of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehyde / C. W. Barfoot, P. Brown, S. Dabbs [et al.] // Tetrahedron Lett. -2010. - V. 51, № 38. - Pp. 5038-5040.

65. New analgesic and antiinflammatory agents 4(1H)-pyridinone derivatives / G. Ozturk, D. D. Erol, M. D. Aytemir [et.al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2002. - V. 37, № 10. - Pp. 829-834.

66. Mlochowski, J. Conversion of Formyl into Cyano groups in kojic acid derivatives and analogues / J. Mlochowski, M. Giurg // J. Prakt. Chem. - 1996. - V. 338, № 1. - Pp. 65-68.

67. Medina, E. Über Inhaltsstoffe von Melochia pyramidata L / E. Medina, G. Spiteller // Liebigs Ann. Chem. - 1981. - V. 1981, № 3. - Pp. 538-545.

68. Gerlach, H. Synthese der enantiomeren Melochinine / G. Voß, H. Gerlach // Liebigs Ann. Chem. - 1982. - V. 1982, № 8. - Pp. 1466-1477.

69. A Highly Potent Insulin-mimetic Zinc(II) Complex with a Zn(S2Ö2) Coordination Mode: Bis(1,6-dimethyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-pentyl-1,4-dihydropyridine-4-thionato)zinc(II) / Y. Adachi, J. Yoshida, Y. Kodera [et al.] // Chem. Lett. - 2005. - V. 34, № 5. - Pp. 656-657.

70. Metallo-allixinate complexes with anti-diabetic and anti-metabolic syndrome activities / H. Sakurai, A. Katoh, T. Kiss [et al.] // Metallomics. - 2010. - V. 2, № 10. - Pp. 670-682.

71. Metallokinetic characteristics of antidiabetic bis(allixinato)oxovanadium(IV)-related complexes in the blood of rat / H. Yasui, Y. Adachi, A. Katoh [et al.] // J. Biol. Inorg. Chem. -2007. - V. 12, № 6. - Pp. 843-853.

72. Boronic-Acid-Accelerated Electrophilic Activation of Unprotected Maltols to N-

Substituted Hydroxypyridinones in Water / D. Ke, L. Zhang, X. Zhong [et al.] // Org. Lett. - 2022. - V. 24, № 6. - Pp. 1263-1267.

73. Novel iron-specific fluorescent probes / Y. Ma, W. Luo, M. Camplo [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15, № 14. - Pp. 3450-3452.

74. New compounds in the reaction of aromatic amines and 5-hydroxy-4-pyrone-2-carboxylate. The influence of a methoxe group / M. Kozul, Z. Stiplosek, Z. Orhanovic [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1999. - V. 36, № 2. - Pp. 493-499.

75. A novel non photochemical ring contraction of 4-pyrones to cyclopent-2-enones / K. Jakopcic, J. Kojic, Z. Orhanovic [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1992. - V. 29, № 1. - Pp. 107-112.

76. Deconstructive Reorganization: De Novo Synthesis of Hydroxylated Benzofuran / L. Zhang, T. Cao, H. Jiang [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2020. - V. 59, № 12. - Pp. 4670-4677.

77. Construction of Spiro-y-butyrolactone Core via Cascade Photochemical Reaction of 3-

Hydroxypyran-4-one Derivatives / C. V. Milyutin, A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky [et al.] // Org. Lett. - 2021. - V. 23, № 13. - Pp. 5266-5270.

78. Investigation of the multicomponent reaction of 5-hydroxy-2-methyl-4#-pyran-4-one with carbonyl compounds and Meldrum's acid / A. N. Komogortsev, B. V. Lichitsky, A. D. Tretyakov [et al.] // Chem. Heterocycl. Compd. - 2019. - V. 55, № 9. - Pp. 818-822.

79. Photoinduced assembly of the 3,4,4a,7a-tetrahydro-1#-cyclopenta[6]pyridine-2,7-dione core on the basis of allomaltol derivatives / C. V. Milyutin, R. D. Galimova, A. N. Komogortsev [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2021. - V. 19, № 45. - Pp. 9975-9985.

80. Photochemical Synthesis of Tetrahydro-6#-cyclopenta[6]furan-6-ones from Substituted Allomaltols / C. V. Milyutin, R. D. Galimova, A. N. Komogortsev [et al.] // ChemistrySelect. - V. 7, № 46. - e202204000.

81. Date, A. A. Natural polyphenols: potential in the prevention of sexually transmitted viral infections / A. A. Date, C. J. Destache // Drug Discovery Today. - 2016. - V. 21, № 2. - Pp. 333-341.

82. Murray, R. W. Chemistry of dioxiranes. 12. Dioxiranes / R. W. Murray // Chem. Rev. -1989. - V. 89, № 5. - Pp. 1187-1201.

83. Asymmetric Weitz-Scheffer epoxidation of conformationally flexible and fixed enones with sterically demanding hydroperoxides mediated by optically active phase-transfer catalysts / W. Adam, P. B. Rao, H.-G. Degen [et al.] // Tetrahedron: Asymmetry. - 2001. - V. 12, № 1. - Pp. 121-125.

84. Stereoselective epoxidation of cyclic alkenes using m-CPBA and Oxone®/trifluoroacetone — a comparison / S. E. De Sousa, P. O'Brien, C. D. Pilgram [et al.] // Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40, № 2. - Pp. 391-392.

85. Epoxidation of Alkenes by Dioxirane Intermediates Generated in the Reaction of Potassium Caroate with Ketones / R. Curci, M. Fiorentino, L. Troisi [et al] // J. Org. Chem. - 1980.

- V. 45, № 23. - Pp. 4758-4760.

86. Wallace, T. W. Preparative routes to spiroacetals derived from chroman-4-one (2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one) / P. J. Cremins, R. Hayes, T. W. Wallace // Tetrahedron. - 1993.

- V. 49, № 15. - Pp. 3211-3220.

87. Regioselective and Catalyst-Free Epoxidation of (£)-3-[3-(2-Hydroxyaryl)-3-oxoprop-1-en-1 -yl]chromones / R. Ameraouia, M. Hammadi, O. Talhi [et al.] // Synlett. - 2018. - V. 29, № 20.

- Pp. 2633-2637.

88. Epoxidation of chromones and flavonoids in ionic liquids / R. Bernini, E. Mincione, A. Coratti [et al.] // Tetrahedron. - 2004. - V. 60, № 4. - Pp. 967-971.

89. A novel L-asparaginyl Amido ethyl methyl imidazolium bromide catalyst for heterogeneous epoxidation of a, ß-unsaturated ketones / P. Karthikeyan, A. S. Arunrao, M. P. Narayan [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2012. - V. 172. - Pp. 136-139.

90. Asymmetric Weitz-Scheffer Epoxidation of Isoflavones with Hydroperoxides Mediated by Optically Active Phase-Transfer Catalysts / W. Adam, P. B. Rao, H.-G. Degen [et al.] // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67, № 1. - Pp. 259-264.

91. Burke, A. J. Flavonoid Epoxides. Part 20. Some Unusual Reactions of Dimethyldioxirane (DMD) with Flavonoid Compounds / A. J. Burke, W. I. O'Sullivan // Tetrahedron. - 1997. - V. 53, № 25. - Pp. 8491-8500.

92. Compton, B. J. Use of acyl substituents to favour 2,3-epoxidation of 5,7-dioxygenated flavones with dimethyldioxirane / B. J. Compton, L. Larsen, R. T. Weavers // Tetrahedron. - 2011.

- V. 67, № 4. - Pp. 718-726.

93. Facile synthesis of norwogonin, isoscutellarein, and herbacetin / H. Yuan, J. Yeb, Q. Sun [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2016. - V. 57, № 30. - Pp. 3389-3391.

94. Discovery of novel 3-(hydroxyalkoxy)-2-alkylchromen-4-one analogs as interleukin-5 inhibitors / P. R. Boggu, Y. Kim, S.-H. Jung [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - V. 139. - Pp. 290-304.

95. Constantino, M. G. An Efficient Synthesis of 3-Hydroxychromone Using Niobium Pentachloride / M. G. Constantino, V. Lacerda Jr., G. V. J. da Silva // J. Heterocycl. Chem. - 2003.

- V. 40, № 2. - Pp. 369-371.

96. Srimannarayana, G. A New and Convenient Synthesis of 3-Hydroxychromones / Ch. Prasad Rao, G. Srimannarayana // Synth. Commun. - 1987. - V. 17, № 12. - Pp. 1507-1512.

97. Yadav, V. K. Reaction of 2-silylmethylcyclopropyl ketones with in situ oxirane-derived aldehydes and formation of 2-hydroxymethyl tetrahydrofurans / V. K. Yadav, A. Gupta // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50, № 32. - Pp. 4647-4650.

98. Syntheses and evaluation of 2- or 3-(#-cyclicamino)chromone derivatives as monoamine oxidase inhibitors / K. Takao, T. Sakatsume, H. Kamauchi [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2020. -V. 68, № 11. - Pp. 1082-1089.

99. Donnelly, J. A. Studies in the chemistry of chromone epoxides / J. A. Donnelly, J. R. Keegan, K. Quigley // Tetrahedron. - 1980. - V. 36, № 11. - Pp. 1671-1680.

100. Reaction of Chromone Epoxides. I. Reaction of 2,3-Epoxyisoflavone with Alkylamines / I. Yokoe, K. Nakamura, K. Higuchi [et al.] // Heterocycles. - 1985. - V. 23, № 2. - Pp. 291-293.

101. Stanovnik, B. Synthesis of Heterocycles from Alkyl 3-(Dimethylamino)propenoates and Related Enaminones / B. Stanovnik, J. Svete // Chem. Rev. - 2004. - V. 104, № 5. - Pp. 2433-2480.

102. Obydennov, D. L. Synthesis of 6-aryl- and 5-aroylcomanic acids from 5-aroyl-2-carbethoxy-4-pyrones via a deformylative rearrangement and ring-opening/ring-closure sequence / D. L. Obydennov, G.-V. Röschenthaler, V. Y. Sosnovskikh // Tetrahedron Lett. - 2014. - V. 55, № 2. - Pp. 472-474.

103. An Efficient and Highly Diastereoselective Synthesis of GSK1265744, a Potent HIV Integrase Inhibitor / H. Wang, M. D. Kowalski, A. S. Lakdawala [et al.] // Org. Lett. - 2015. - V. 17, № 3. - Pp. 564-567.

104. Obydennov, D. L. Preparative synthesis of ethyl 5-acyl-4-pyrone-2-carboxylates and 6-aryl-, 6-alkyl-, and 5-acylcomanic acids on their basis / D. L. Obydennov, A. O. Goncharov, V. Y. Sosnovskikh // Russ. Chem. Bull. - 2016. - V. 65, № 9. - Pp. 2233-2242.

105. Chiral Hetero Diels-Alder Products by Enantioselective and Diastereoselective Zirconium Catalysis. Scope, Limitation, Mechanism, and Application to the Concise Synthesis of (+)-Prelactone C and (+)-9-Deoxygoniopypyrone / Y. Yamashita, S. Saito, H. Ishitani [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125, № 13. - Pp. 3793-3798.

106. Patent WO 2010127272 A2. Hydroxyethylamino Sulfonomide Derivatives / S. L. Harbeson, R. D. Tung, J. F. Liu, C. E. Masse; заявл. 30.04.2009; опубл. 04.11.2010.

107. Synthesis, Characterization and Properties of Novel Coumarin Derivatives and Their Europium Complexes / D. Yan, D. Li, G. Cheng [et al.] // J. Fluoresc. - 2015. - V. 25, № 4. - Pp. 849-859.

108. Niederl, J. B. J. Carboxymethyl Ether of Epinephrine / J. B. Niederl, S. J. Lederer // J. Org. Chem. - 1952. - V. 17, № 12. - Pp. 1617-1620.

109. Chelation Control in the [3 + 3] Annulation Reaction of Alkoxy- Substituted 1,1-Diacylcyclopropanes with 1,3-Bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadienes. Diversity-Oriented Synthesis of Isochromanes / V. Karapetyan, S. Mkrtchyan, P. Langer [et al.] // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75, № 3. - Pp. 809-814.

110. Dulenko, V. I. Synthesis and reactions of benzo[b]furo[2,3-c]pyrylium salts / V. I. Dulenko, S. V. Tolkunov // Chem. Heterocycl. Compd. - 1987. - V. 23, № 7. - Pp. 730-733.

111. Reactlvlty of Penta- and Hexacoordinate Silicon Compounds and Their Role as Reaction Intermediates / C. Chuit, R. J. P. Corriu, C. Reye [et al.] // Chem. Rev. - 1993. - V. 93, № 4. - Pp. 1371-1448.

112. Enantioselective Aldol Reaction of Trimethoxysilyl Enol Ether Catalyzed by Lithium Binaphtholate / M. Nakajima, Y. Orito, T. Ishizuka [et al.] // Org. Lett. - 2004. - V. 6, № 21. - Pp. 3763-3765.

113. Dede, R. Synthesis of Functionalized Acetophenones by [3 + 3] Cyclizations of 1,3-Bis-silyl Enol Ethers with 2-Acetyl-3-silyloxyalk-2-en-1-ones / R. Dede, P. Langer // Tetrahedron Lett. - 2004. - V. 45, № 50. - Pp. 9177-9179.

114. Regioselective Synthesis of Sterically Encumbered Diaryl Ehers Based on One-pot Cyclizations of 4-Aryloxy-1,3-bis(trimethylsilyloxy)-1,3-dienes / M. A. Rashid, N. Rasool, M. Adeel [et al.] // Tetrahedron. - 2008. - V. 64, № 3. - Pp. 529-535.

115. Langer, P. Domino 'Michael-retro-Michael-aldol' reactions of 1,3-bis-silyl enol ethers with 3-formylchromones / P. Langer, B. Appel // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44, № 43. - Pp. 7921-7923.

116. Martin, R. Fries reaction. IX. Rearrangement of 4-tert-butylphenyl propionate and benzoate / R. Martin, G. Coton // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1973. - № 4. - Pp. 1442-1445.

117. Aromatic Nucleophilic Substitution or CuI-Catalyzed Coupling Route to Martinellic Acid / D. Ma, C. Xia, J. Jiang [et al.] // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68, № 2. - Pp. 442-445.

118. Efficient Large-Scale Synthesis of a 2,4,5-Triarylimidazoline MDM2 Antagonist / L. Shu, C. Gu, Y. Dong [et al.] // Org. Process Res. Dev. - 2012. - V. 16, № 12. - Pp. 1940-1946.

119. MgBr2xOEt2-Promoted Coupling of Ketones and Activated Acyl Donors via Soft Enolization: A Practical Synthesis of 1,3-Diketones / D. Lim, G. Zhou, A. E. Livanos [et al.] // Synthesis. - 2008. - V. 2008, № 13. - Pp. 2148-2152.

120. Coltart, D. M. Direct Carbon-Carbon Bond Formation via Chemoselective Soft Enolization of Thioesters: A Remarkably Simple and Versatile Crossed-Claisen Reaction Applied to the Synthesis of LY294002 / G. Zhou, D. Lim, D. M. Coltart // Org. Lett. - 2008. - V. 10, № 17. - Pp. 3809-3812.

121. Coltart, D. M. Synthesis of 1,3-Diketones and ß-Keto Thioesters via Soft Enolization / S. O. Aderibigbe, D. M. Coltart // J. Org. Chem. - 2019. - V. 84, № 15. - Pp. 9770-9777.

122. Soft-enolization Baker-Venkataraman Rearrangement Enabled Total Synthesis of Dirchromones and Related 2-Substituted Chromones / A. St-Gelais, J. Alsarraf, J. Legault [et al.] // Org. Lett. - 2018. - V. 20, № 23. - Pp. 7424-7428.

123. Butin, A. V. Furan's Gambit: Electrophile-Attack-Triggered Sacrifice of Furan Rings for the Intramolecular Construction of Azaheterocycles / I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin, A. V. Butin // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - V. 2015, № 14. - Pp. 2999-3016.

124. Uchuskin, M. G. The Butin reaction / V. T. Abaev, I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - V. 52, № 12. - Pp. 973-995.

125. Gutnov, A. Furan ring as a surrogate for carboxy group / A. Gutnov // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - V. 52, № 2. - Pp. 87-89.

126. Probing chelation motifs in HIV integrase inhibitors / A. Agrawal, J. DeSoto, J. L. Fullagar [et al.] // PNAS. - 2012. - V. 109, № 7. - Pp. 2251-2256.

127. New insights into the interaction between pyrrolyl diketoacids and HIV-1 integrase active site and comparison with RNase H / A. Corona, F. S. di Leva, G. Rigogliuso [et al.] // Antivir. Res. - 2016. - V. 134. - Pp. 236-243.

128. A convenient preparation of carboxy-y-pyrone derivatives: Meconic acid and comenic acid / P. Güntzel, L. Forster, C. Schollmayer [et al.] // Org. Prep. Proced. Int. - 2018. - V. 50, № 5.

- Pp. 512-516.

129. Synthesis of novel polycarbonyl Schiff bases by ring-opening reaction of ethyl 5-acyl-4-pyrone-2-carboxylates with primary mono- and diamines / D. L. Obydennov, L. R. Khammatova, V. D. Steben'kov [et al.] // RSC Adv. - 2019. - V. 9, № 68. - Pp. 40072-40083.

130. 2,6-Dicyano-4-pyrone as a Novel and Multifarious Building Block for the Synthesis of 2,6-Bis(hetaryl)-4-pyrones and 2,6-Bis(hetaryl)-4-pyridinols / D. L. Obydennov, A. E. Simbirtseva, V. Y. Sosnovskikh [et al.] // ACS Omega. - 2020. - V. 5, № 51. - Pp. 33406-33420.

131. 2-Aryl-6-Polyfluoroalkyl-4-Pyrones as Promising RF-Building-Blocks: Synthesis and Application for Construction of Fluorinated Azaheterocycles / S. A. Usachev, D. I. Nigamatova, D. K. Mysik [et al.] // Molecules. - 2021. - V. 26, № 15. - 4415.

132. Obydennov, D. L. An improved synthesis and some reactions of diethyl 4-oxo-4#-pyran-2,5-dicarboxylate / D. L. Obydennov, G.-V. Röschenthaler, V. Y. Sosnovskikh // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54, № 48. - Pp. 6545-6548.

133. A chemo- and regiocontrolled approach to bipyrazoles and pyridones via the reaction of ethyl 5-acyl-4-pyrone-2-carboxylates with hydrazines / D. L. Obydennov, L. R. Khammatova, O. S. Eltsov [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2018. - V. 16, № 10. - Pp. 1692-1707.

134. Obydennov, D. L. Reactions of 2-mono- and 2,6-disubstituted 4-pyrones with phenylhydrazine as general method for the synthesis of 3-(#-phenylpyrazolyl)indoles/ D. L. Obydennov, B. I. Usachev, V. Y. Sosnovskikh // Chem. Heterocycl. Compd. - 2015. - V. 50, № 10.

- Pp.1388-1403.

135. Alabügin, I. V. Cyclizations of alkynes: Revisiting Baldwin's rules for ring closure / K. Gilmore, I. V. Alabugin // Chem. Rev. - 2011. - V. 111, № 11. - Pp. 6513-6556.

136. Marei, M. G. Reaction of 2,6- diaryl-3-halopyran-4(#)-ones with sodium hydroxide / M. G. Marei, I. E. El-Kholy, M. M. Mishrikey // Indian J. Chem. B. - 1987. - V. 26B, № 9. - Pp. 836-838.

137. 3-Methoxalylchromones - versatile reagents for the regioselective synthesis of functionalized 2,4-dihydroxybenzophenones, potential UV-filters / V. O. Iaroshenko, A. Bunescu, A. Spannenberg [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2011. - V. 9, № 21. - Pp. 7554-7558.

138. Synthesis of novel fused chromone-pyrimidine hybrids and 2,4,5-trisubstituted pyrimidine derivatives via ANRORC rearrangement / M. Sambaiah, K. Raghavulu, K. S. Kumar [et al.] // New J. Chem. - 2017. - V. 41, № 18. - Pp. 10020-10026.

139. Synthesis and characterization of methyl substituted 3-hydroxypyridin-4-ones and their complexes with iron(III) / C. Cheng, Y. Chen, Y. Cao [et al.] // Can. J. Chem. - 2018. - V. 96, № 3. - Pp. 293-298.

140. Directing-group-free, carbonyl group-promoted catalytic C-H arylation of bio-based furans / B. Y. Karlinskii, A. Y. Kostyukovich, F. A. Kucherov [et al.] // ACS Catal. - 2020. - V. 10, № 19. - Pp. 11466-11480.

141. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [et al.] // J. Appl. Crystallogr. - 2009. - V. 42, № 2. - Pp. 339-341.

142. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick //Acta Cryst. - 2008. -V. 64, № 1. - Pp. 112-122.

143. Obydennov, D. L. Synthesis of 6-aryl- and 5-aroylcomanic acids from 5-aroyl-2-carbethoxy-4-pyrones via a deformylative rearrangement and ring-opening/ring-closure sequence / D. L. Obydennov, G.-V. Röschenthaler, V. Y. Sosnovskikh // Tetrahedron Lett. - 2014. - V. 55, № 2. - Pp. 472-474.

144. Katritzky, A. R. Synthesis of ß-Dicarbonyl Compounds Using 1-Acylbenzotriazoles as Regioselective C-Acylating Reagents / A. R. Katritzky, A. Pastor // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65, № 12. - Pp. 3679-3682.

145. A reexamination of the retro-Fries rearrangement of some o-hydroxy ketones / R. Martin, J. R. Lafrance, P. Demerseman // Bull. Soc. Chim. Belg. - 1991. - V. 100, № 7. - Pp. 539-548.

146. Stanovnik, B. Transformation of 1,5-Diphenylpentane-1,3,5-trione. The Synthesis of Substituted (4#)-Pyranones, Pyridin-4(1#)-ones and 4#-Pyrano[3,2-c]pyridin-4-ones / S. Zupancic, J. Svete, B. Stanovnik // Heterocycles. - 2008. - V. 75, № 4. - Pp. 899-909.

147. Dimethyldioxirane Oxidation of 3-Arylidenechromanones / W. Adam, J. Halasz, A. Levai [et al.] // Liebigs Ann. Chem. - 1994. - V. 1994, № 8. - Pp. 795-803.

148. Synthesis of Flavonols via Pyrrolidine Catalysis: Origins of the Selectivity for Flavonol versus Aurone / W. Xiong, X. Wang, X. Shen [et al.] // J. Org. Chem. - 2020. - V. 85, № 20. - Pp. 13160-13176.

149. Merle, A. Synthèse et réactivité des bromhydrines dérivées de la chromone / A. Merle, G. Descotes // J. Heterocycl. Chem. - 1975. - V. 12. - Pp. 981-984.