Синтез 1,2,4-триоксаланов и 1,2,4,5-тетраоксанов в ряду стероидов и тритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ямансаров Эмиль Юлаевич

• Ямансаров Эмиль Юлаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ямансаров Эмиль Юлаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

«Современные аспекты органической и биоорганической химии

циклических синтетических и полусинтетических пероксидов»

1.1 1,2,4-Триоксоланы - вторичные озониды органических соединений

1.1.1. Синтез 1,2,4-триоксоланов озонированием олефинов

1.1.2. Озонолиз ненасыщенных соединений на твердом носителе

1.1.3. Кросс-озонолиз по методу Грисбаума

1.1.4. Озонолиз субстратов, содержащих тройную связь

1.1.5. Синтез 1,2,4-триоксоланов через нуклеофильное замещение при 20 пероксидном кольце-

1.1.6. Другие методы синтеза озонидов

1.1.7. Примеры фармакологически важных 1,2,4-триоксоланов

1.2. 1,2,4,5-Тетраоксаны - димерные циклические пероксиды 29 органических соединений

1.2.1. Прямой синтез несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов 30 циклоконденсацией кетонов и альдегидов с перекисью водорода

1.2.2. Использование каталитической системы (TMSO)2/TMSOTf в 31 пероксиконденсации карбонильных соединений

1.2.3. Пероксидирование кетонов, катализируемое метилтриоксорением 32 (VII) во фторированных спиртах

1.2.4. Ке207-катализируемый синтез 1,2,4,5-тетраоксанов

1.2.5. Циклоконденсация гем-бисгидропероксидов и кетонов при 36 участии протонодонорных кислот в качестве катализатора

1.2.6. Пероксиконденсация гем-бисгидроперекисей с еноловыми 39 эфирами и ацеталями

1.2.7. Катализ солями висмута (III)

1.2.8. Кислотно-катализируемая конденсация у#-дикетонов с пероксидом 41 водорода

1.2.9. Синтез 1,2,4,5-тетраоксанов озонолизом ненасыщенных 42 соединений

1.2.10. Другие примеры синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов

1.2.11. Отдельные перспективные представители 1,2,4,5-тетраоксановых 47 пероксидов

1.3. Циклические и ациклические аминопероксиды

1.3.1. Озонолитические методы синтеза циклических аминопероксидов

1.3.2. Фотохимические методы синтеза аминопероксидов

1.3.3. Другие методы получения аминопероксидов 60 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 68 2.1. Синтез 1,2,4-триоксоланов холевых кислот

2.2. Аномальный кросс-озонолиз 3- и 20-метоксиоксимов 74 тритерпеноидов

2.3. Первый синтез аминопероксидов тритерпеноидов с 1,2,4- 79 диоксазолидиновым фрагментом

2.4. Синтез и строение (3Я,5Я)- и (3^,55)-1,2,4-триоксоланов 82 аллобетулина

2.5. Первый синтез 1,2,4,5-тетраоксанов на основе тритерпеноидов

2.6. Примеры образования нетривиальных продуктов озонолиза 92 3-оксиминотритерпеноидов

2.7. Превращения 20- и 4-оксотритерпеноидов в производные с 100 алкиновым и винилхлоридным фрагментом

2.8. Фармакологическая активность пероксидов на основе аллобетулина 106 и дезоксихолевой кислоты

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Выражаю искреннюю признательность всем, кто внес вклад в осуществление настоящего исследования. Автор благодарит научного консультанта д.хн., проф. О. С. Куковинец за внимание к работе, ценные рекомендации и помощь при ее выполнении и написании, и научного руководителя соискательства ученой степени кандидата химических наук д.х.н., проф. О. Б. Казакову за неоценимую помощь при проведении исследований и написании статей, советы и предложения, а также требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы и обсуждения результатов.

Автор выражает признательность д.х.н. Д.В. Казакову, инициировавшему исследования биологически активных пероксидов в ИОХ УНЦ РАН, за изучение хемилюминесцентных свойств синтезированных в настоящей работе 1,2,4,5-тетраоксанов и 1,2,4-триоксоланов, плодотворные дискуссии и всестороннюю поддержку.

Благодарю зав. лабораторией биорегуляторов насекомых д.х.н., проф. Г. Ю. Ишмуратова за постоянно оказываемую поддержку.

Автор благодарит зав. лабораторией физико-химических методов анализа к.х.н. Л. В. Спирихина и сотрудника лаборатории к.х.н. А. Н. Лобова за проведение исследований структуры соединений методом ЯМР. За проведение рентгеноструктурного анализа соединений автор благодарит к.ф.-м.н. К. Ю. Супоницкого и Д. Е. Архипова (ИНЭОС РАН), а также д.х.н. А.Т. Губайдаллина (ИОФХ КНЦ РАН). Автор благодарит к.х.н. Э.Ф. Хуснутдинову, к.х.н. И. Е. Смирнову, к.х.н. Н. И. Медведеву и к.х.н. Ю. В. Легостаеву за помощь в проведении некоторых экспериментов, советы, предложения и поддержку. За проведение фармакологических исследований полученных соединений благодарю к.б.н. Г.Н. Апрышко, О.С. Жукову и Л.В. Фетисову (РОНЦ РАМН), Тханх Тра Нгуен и Х. До Тхи Тху (Институт химии ВАНТ) и М. Роттмана (Швейцарский институт тропиков и общественного здоровья). Выражаю благодарность д.х.н. Р. Р. Гатауллину за критическое прочтение диссертационной работы и ценные замечания.

В выполнение экспериментальной работы, обсуждение результатов химических экспериментов и подготовке материалов к публикации вклад автора является основным.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 1,2,4-триоксаланов и 1,2,4,5-тетраоксанов в ряду стероидов и тритерпеноидов»

ВВЕДЕНИЕ

Соединения, содержащие в своем составе пероксидную группу, играют большую роль в органической химии и медицине. Помимо промышленной значимости в качестве катализаторов и реагентов полимеризации олефинов, некоторые классы циклических пероксидов обладают рядом ценных фармакологических свойств. Например, производные ряда 1,2,4-триоксолана и 1,2,4,5-тетраоксана обладают противоопухолевой, противопаразитарной и противотуберкулезной активностью. Настоящий прорыв в данном направлении исследований произошел в конце прошлого века, после открытия антималярийных свойств артемизинина, хотя первый природный пероксид аскаридол с антигельминтными свойствами был выделен еще в 1895 г.

Успехи в области химии и фармакологии артемизинина стимулировали исследования по синтезу и изучению свойств разнообразного массива соединений с пероксидным фрагментом. Так, J.L.Vennerstrom и соавт. осуществили синтез нескольких сотен адамантановых и циклогексановых 1,2,4-триоксоланов, среди которых выявлены соединения-лидеры с различным противопаразитическим действием (1С50 < 7 пМ). Внимание группы Р.М.О'№И направлено на синтез 1,2,4,5-тетраоксанов на основе адамантанона и циклогексанона с азагетероциклическими заместителями в качестве антималярийных агентов (1С50 < 5 пМ). В области физико-химических свойств пероксидов Д.В. Казаковым и соавт. впервые обнаружены яркие хемилюминесцентные реакции биологически активных 1,2,4,5-тетраоксанов и 1,2,4-триоксоланов и предложен новый метод аналитического определения циклических дипероксидов с помощью хемилюминесценции. Прикладным аспектом исследований последнего десятилетия стало введение в медицинскую практику комбинированного антималярийного препарата Synriam®, включающего в состав 1,2,4-триоксолановое производное адамантана "Артеролан". На разных стадиях

клинических испытаний находятся 1,2,4,5-тетраоксан RKA182 и 1,2,4-триоксолан 0Z439 с азотсодержащими заместителями в структуре для усиления фармакодинамических и фармакокинетических показателей.

Отметим, что вышеупомянутые соединения были получены синтетическим путем с использованием коммерчески доступных реагентов. В то же время практически отсутствовал поиск платформ на основе природных соединений для целенаправленного получения полусинтетических перекисей. Исключением являются работы по синтезу биоактивных 1,2,4,5-тетраоксанов холевых кислот. Пентациклические тритерпеноиды, обладающие высоким потенциалом для медицины человека, как объекты в вышеуказанных исследованиях не упоминались.

Таким образом, разработка путей синтеза устойчивых тритерпеноидных и стероидных циклических пероксидов с 1,2,4-триоксолановым, 1,2,4,5-тетраоксановым и 1,2,4-диоксазолидиновым фрагментами, обладающих потенциальной фармакологической активностью, является актуальной задачей фундаментальной органической и прикладной медицинской химии.

Учитывая вышесказанное, была сформулирована цель работы -Синтез тритерпеноидов, содержащих циклические 1,2,4-триоксолановые, 1,2,4,5-тетраоксановые и 1,2,4-диоксазолидиновые фрагменты, а также стероидных 1,2,4-триоксоланов.

Были поставлены решаемые задачи:

- синтез тритерпеновых 1,2,4-триоксоланов и 1,2,4-диоксазолидинов, а также 1,2,4-триоксоланов холевых кислот взаимодействием с озоном их метоксиоксимов (метод Грисбаума);

- синтез, выделение и установление структуры индивидуальных диастереомерных олеанановых 1,2,4-триоксоланов с использованием низкотемпературного озонолиза а-апоаллобетулина;

- введение 1,2,4,5-тетраоксанового цикла в структуру тритерпеноидов реакцией пероксиконденсации кетонов с гем-бисгидроперексидом циклогексана;

- изучение особенностей озонолитического расщепления двойной С=К связи оксиминной группы в тритерпеноидах в зависимости от условий реакции, наличия заместителя у атома азота и карбонильной компоненты в растворе;

- трансформация некоторых оксифункционализированных продуктов озонолиза тритерпеноидов в практически важные соединения с алкиновым и винилхлоридным фрагментами.

В результате проделанной работы были получены следующие результаты:

Научная новизна. Впервые, осуществлен синтез несимметричных диспиро- и моноспиродизамещенных вторичных озонидов дезоксихолевой и литохолевой кислот озонолизом их метоксиоксимов в присутствии простых кетонов. С помощью кристаллизации выделен в индивидуальном виде (35,3 'Л>)-5у#-холан-3-спиро-(гем-метилтрифторметил-1' ,2' ,4' -триоксолан), структура которого установлена методом РСА.

Установлено преобладание аномального пути реакции С3- и С20-метоксиоксимов тритерпеноидов с озоном в присутствии простых кетонов с образованием продуктов альтернативных перегруппировок - N метоксилактамов и метил-29,30-биснорлупан-20-оата, что нехарактерно для классического соозонолиза по методу Грисбаума.

В результате окисления озоном 3,5-диметоксиоксима 3,5-секоаллобетулина впервые осуществлен стереоселективный синтез тритерпенового аминопероксида 1,2,4-диоксазолидиновым фрагментом в цикле А.

Впервые, на примере 3-оксо- и 21у#-ацетил-тритерпеноидов с использованием кислотно-катализируемой пероксиконденсации с гем-бисгидропероксидом циклогексана синтезированы устойчивые диспиро-1,2,4,5-тетраоксановые производные.

Разработан эффективный метод синтеза производных тритерпеноидов c терминальным ацетиленовым и винилхлоридным заместителями, основанный на взаимодействии продуктов озонолиза (4- и 20-норкетонов) с хлоридами фосфора.

Практическая значимость. Предложен новый эффективный метод синтеза А-гомотритерпеноидных и А-гомостероидных лактамов, основанный на действии озоном на оксиминогруппу в инертных растворителях. Формирование лактамного фрагмента в случае тритерпеноидов является предпочтительным путем реакции, даже при озонировании в кислых условиях реакции, что делает невозможным синтез 1,2,4-триоксоланов реакцией метоксиоксима тритерпеноида с озоном в присутствии простого кетона.

Предложен новый способ получения ^-ненасыщенных 3-оксотритерпеноидов, основанный на взаимодействии 28-оксоаллобетулона с гем-бисгидропероксидом циклогексана.

Показано, что (3Л>,5Л')-3(5)-озонид на основе аллобетулина обладает цитотоксичностью по отношению к клеткам меланомы и эпидермального рака человека в отличие от не проявившего активность (3^,55)-изомера.

Выявлены in vitro антималярийные свойства вторичных озонидов дезоксихолевой кислоты с уровнем активности ИК50 < 25 нг/мл в отношении различных штаммов малярийных паразитов P. falciparum, что сопоставимо с известными в литературе перекисными агентами.

Полученные результаты вносят вклад в развитие синтетической и теоретической органической химии, а также имеют существенное значение для создания новых фармакологически ценных агентов на основе природных соединений.

Положения, выносимые на защиту. Синтез 1,2,4-триоксоланов стероидов с использованием метода Грисбаума.

Нетривиальное взаимодействие оксиминотритерпеноидов с озоном в различных условиях.

Образование #-метокси-1,2,4-диоксазолидинового фрагмента в 3,5-диметоксиоксиме А-нео-3,5-секоаллобетулина при взаимодействии с озоном.

Синтез и характеристика индивидуальных (3R,5R)- и (3^,55)-1,2,4-триоксоланов аллобетулина реакцией низкотемпературного озонолиза а-апоаллобетулина в апротонном растворителе.

Пероксиконденсация некоторых олеанановых и урсановых 3- и 31-оксотритерпеноидов с гем-бисгидропероксидом циклогексана в синтезе устойчивых 1,2,4,5-тетраоксановых производных, подбор оптимальной каталитической системы.

Одностадийный синтез ацетиленов и винилхлоридов тритерпеноидов с галогенированием и дегидрогалогенированием 4- и 20-оксопроизводных in situ хлоридами фосфора.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Уфимском Институте химии РАН (до 2015 г. ИОХ УНЦ РАН) по теме «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447).

Физико-химические анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования «Химия» УфИХ РАН.

Работа осуществлялась при финансовой поддержке РФФИ (грант №0903-00831 - рук. д.х.н. Д. В.Казаков, грант № 14-03-31664 - рук. к.х.н. Э. Ф. Хуснутдинова), гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ (МД-3852.2009.3 -рук. д.х.н. Д. В.Казаков) и Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе «У.М.Н.И.К. -Участник молодежного научно-инновационного конкурса» (2010 г.).

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ И БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ЦИКЛИЧЕСКИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕРОКСИДОВ

Современная химия органических пероксидов - самостоятельная динамично развивающаяся область химической науки. Данный класс соединений находит себя как в химической, так и в фармацевтической промышленности [1]. Открытие нового антималярийного агента артемизинина (рис. 1) - активного компонента, выделяемого из растений Artemesia annua L., знаменовало новую эпоху в изучении пероксидных соединений [2]. Доказано, что механизм его действия связан с наличием в структуре молекулы уникального 1,2,4-триоксанового фрагмента (рис. 1) [3].

Среди пяти- и шестичленных циклических органических пероксидов можно выделить четыре основных класса - 1,2-диоксоланы, 1,2,4-триоксоланы, 1,2,4-триоксаны и 1,2,4,5-тетраоксаны (рис. 2) [4].

О—О О—О о—'О о—<о

и V < J < >

^ о о—' о—о

1,2-диоксолан 1,2,4-триоксолан 1,2,4-триоксан 1,2,4,5-тетраоксан Рис. 2. Основные представители 5- и 6-членных циклических органических пероксидов.

Кроме того, в литературе известны циклические перекисные системы, содержащие различные гетероатомы (например кремний, серу, фосфор или азот) [5].

Данный обзор посвящен синтезу двух перспективных классов циклических пероксидов, производные которых находятся на стадии клинических испытаний в качестве антималярийных агентов - 1,2,4-триоксоланы и 1,2,4,5-тетраоксаны, а также синтезу наиболее перспективного класса пероксидов с гетероатомом - аминопероксидов.

1.1. 1,2,4-Триоксоланы - вторичные озониды органических соединений

1,2,4-Триоксоланы, или вторичные озониды - известный класс циклических органических пероксидов, в основе которых лежит триоксоциклопентановое гетероциклическое кольцо. До конца XX века они рассматривались только в качестве интермедиатов в синтезе карбонильных соединений и других кислородсодержащих веществ в реакциях озонирования олефинов [6]. Однако, в начале XXI в., химики вновь обратили внимание на 1,2,4-триоксоланы благодаря возможности синтезировать на их основе высокоактивные агенты с противомалярийным и противопаразитарным действием.

1.1.1. Синтез 1,2,4-триоксоланов озонированием олефинов

Наиболее распространенным и хорошо изученным методом получения 1,2,4-триоксоланов является низкотемпературное окисление олефинов озоном в инертных растворителях [7]. Механизм данного превращения, предложенный Кригге [8, 9], является многоступенчатым и заключается в электрофильном 1,3-диполярном циклоприсоединении молекулы озона к ненасыщенной двойной связи олефина 1 (Схема 1).

Вначале образуется п-комплекс двойной связи с молекулой озона, который затем трансформируется в а-комплекс, образуется промежуточное

состояние 2, называемое «молозонид» (первичный озонид или 1,2,3-триоксолан).

Схема 1

О,

r2 r4 1

R2 / \ (Ч

О

©

ri о

/

—* ©^о7 + О^

У

2 1 А

R3

R4

rearrangement products

RH

Ri OH

\ / R—у-О

R2 ,

r, p-9 r

3 + polymeric ozonides

ri о—о ri

X X

r2 о—о r2 6

+ polymeric ozonides

Молозонид 2 подвергается спонтанной перегруппировке до ключевых промежуточных продуктов: карбонилоксида (цвиттер-иона) 3 и карбонильного соединения 4, от структуры и соотношения которых во многом зависит дальнейший ход и итог реакции. В результате [3+2]-циклоприсоединения интермедиатов 3 и 4 возможно образование устойчивых 1,2,4-трикосоланов 5.

Как правило, такие трансформации протекают исключительно в апротонных растворителях при пониженной температуре. Устойчивость озонидов определяется во многом строением исходного олефина. Ниже приведены структуры ряда устойчивых озонидов 9 [10], 11 [11] 13-14 [12], 16 [13], 18 [14], а также 20, 22, 24 и 26 [4] (схема 2).

Схема 2

АсО1

12а: Я = ОН, Ь^ = С8Н17 12Ь: Я = Н, = ОСОСН3

■2 13а 36% 13Ь 7%

14а 22% 14Ь 10%

Я = СН3; СгН5; С3Н8; 1-Рг; г'-Ви.

Н3СО. чЧООН

ГА

НзСО. /юн о

-70 °С

27%

23

С учётом механизма формирования триоксациклопентанового кольца стало возможным проведение «кросс-озонолиза» в присутствии второй карбонильной компоненты [4], например, синтез соединений 28, 30 и 32. Важным условием для данного метода является наличие в реакционной смеси активированной карбонильной группы второго субстрата

(содержащего электроноакцепторные заместители) с более высокой «диполярофильностью» для преодоления конкурирующего пути реакции (Схема 3).

Схема 3

27

О, / СН,С1„ -70 °С

О

X

Н3С с*г

Несмотря на широкое распространение, озонолиз олефинов в растворе не является единственным и самым эффективным методом получения 1,2,4-триоксоланового кольца. Например, в отношении природных соединений он имеет ряд недостатков, главными из которых являются сложность первоначального синтеза производных с двойной связью и наличие конкурирующих озонолитических перегруппировок.

1.1.2. Озонолиз ненасыщенных соединений на твердом носителе

Некоторые из олефинов не склонны к образованию 1,2,4-триоксоланового кольца, их называют «затрудненными». Продукты, образующиеся при разрыве двойной связи «затрудненных» олефинов, имеют низкую диполярофильность [6]. К ним относятся, например, тетраалкил-замещенные этилены 33, циклоалкилиденовые циклоалканы 34 и бициклические олефины 35 (рис. 3).

Решение проблемы получения озонидов из «затрудненных» алкенов возможно при иммобилизации промежуточного карбонилоксида 3 на твердом носителе, например, силикагеле [15, 16] или мелкокристаллической пудре полиэтилена с размером частиц 20 мкм [17]. Таким способом осуществлен синтез устойчивых озонидов 36а-Ь, 37 и 38 (рис. 3).

да? ООО

36а Я = СН3

36Ь Я = С,Н,

37

38

Рис. 3. Примеры «затрудненных» олефинов и их озонидов.

Аналогично синтезировали соединения 39, 43-45, эпоксиозониды 40 и 41, диозонид 42 (рис. 4) [18, 19]. Норборнен и его метилзамещенные производные оказались устойчивы к образованию мономерных озонидов при действии озона в растворе, что объясняется стерическими затруднениями в структурах молекул. Однако озонолиз на полиэтилене позволил синтезировать 1,2,4-триоксоланы 46а^ и 47а^ (рис. 4) [18].

Рис. 4. Примеры озонидов 39-47, полученных на твердой подложке.

Озонированием на полиэтилене удалось получить такие ранее неизвестные 1,2,4-триоксоланы, как 48 и 49а,Ь, из монозамещенных виниловых эфиров [20], а также взрывоопасные цианозамещенные озониды 50 и 51 (рис. 5) [21].

48

49а Я = С6Н5 49Ь Я = СН3

50

Рис. 5. Метокси- и цианозамещенные озониды 48-51.

1.1.3. Кросс-озонолиз по методу Грисбаума

Другим известным методом получения триоксациклопентанового пероксидного фрагмента является кросс-озонолиз (или по-другому соозонолиз) метоксиоксимов в присутствии карбонильных соединений, предложенный Грисбаумом [22].

В большинстве случаев озонирование метоксиоксимов протекает по механизму Кригге, давая димерные пероксиды 6 как результат [3+3]-гомосочетания карбонилоксидов (схема 1) [23]. И только в 1995 г. ^ Griesbaum предложил метод получения замещенных озонидов 53 путём соозонолиза метоксиоксимов 52 в присутствии карбонильных соединений (схема 4) [22]. Соозонолиз позволяет синтезировать моноспиро-, диспиро- и тетразамещенные симметричные и несимметричные озониды, вовлекая во взаимодействие соответствующие циклические и ациклические субстраты [22, 24].

Схема 4

Несмотря на то, что в данном случае общепринятым считается механизм озонолиза по Кригге (путь А), ^ Griesbaum не исключил наличия альтернативного пути распада молозонида (путь В), известного как механизм

Стори-Мюррея [24]. Он заключается в образовании семичленной гетероатомной системы при взаимодействии промежуточного первичного озонида с карбонильным соединением с последующей перегруппировкой в конечный 1,2,4-триоксолан 53.

Параллельно с формированием 1,2,4-триоксоланового цикла во всех случаях соозонолиза по методу Грисбаума имеет место побочный процесс образования ^-метоксилактамов 54 (путь С, схема 4), или ^-метоксиамидов, в зависимости от ациклического или циклического характера исходного метоксиоксима. Механизм данного процесса заключается в образовании промежуточного неустойчивого С-Ы-эпоксида, который затем подвергается спонтанной перегруппировке [23].

Интересно отметить, что стереохимия конечного продукта при [3+2]-циклоприсоединении карбонилоксида к карбонильному соединению является функцией структуры самой карбонильной компоненты и не зависит от конформации (син-1анти-) исходных метоксиоксимов [17].

Карбонильная компонента, вступающая во взаимодействие с карбонилоксидом должна обладать свойствами «диполярофила» [17]. Наилучшей диполярофильностью обладают «активированные» карбонильные группы с электронакцепторным заместителем.

С помощью ИК-спектров реакционных масс, а также выделением гептанола в случае применения О-гептилкетоксимов, доказано, что уходящей группой при образовании карбонилоксида из метоксиоксимов является метилнитрит [24].

В целом, соозонолиз по методу Грисбаума характеризуется следующими закономерностями: самые лучшие выходы спиро- и диспирозонидов 62я-И получаются при использовании шестичленных кетонов и метоксиоксимов 55-58; с увеличением или уменьшением размера кольца происходит снижение выхода продуктов реакции; размер длины цепочки О-алкилгруппы в оксимах не оказывает влияния на выход

пероксидов; количество побочных продуктов - лактамов 59 или амидов 60,

61 зависит от применяемого субстрата (схема 5) [17, 24].

(н,с

С=РЮСН3 + о=с

/

55

(Н2С1 N. п

осн.

59

\

56 И2

(Н2С

С=0 + H3CON=C . \ . / \ Н2С)—У 57 ^ 58 к

п—г»

О 62а-Ь

Ы

ОСН3

I

60 о

осн,

2 I

«л

62а-Ь

а п = 1 К1=К2=СН3 Ь п = 1 Я^СНз К2=СН2С1 с п = 1 К,=СН3 К2=СН2С1 а п = 1 Я!=к2=сн2с1 е п = 2 К[=К2=СН3 1п = 2 Я^СНз Я2=СН2С1 g п = 2 К,=К2=СН2С1 Ь п = 2 Я^СНз К2=СС13

Схема 5

А В

60% 56% 68% 25% 64% 68%

25% 32% 58% 63% 59%

Наибольшее влияние на выход 1,2,4-триоксоланов 71а-е оказывает наличие атомов галогенов, например хлора, в а-положении к кетогруппе карбонильной компоненты 64 или 65 [24]:

Добавить еще Схема 6

Н3С к2

\ / С=1ЧОСНз + о=с / л \ Ы1 63 \ / 64 к3

н,с

к2

/

С=0 + Н,С(Ж=С / 3 \ И1 65 \ / 66 Кз

О,

ОСН,

О-,

н,с

х: и1

о

67

ОСН,

в

о.

о.

к2.

о

71а-е

И1 N

С сн3

II 68

О

а в

11%

30% 27%

з Я]—1^2—я3—сн3

с Я^Я^СНз К3=СН2С1 47% 15% «I К1=С6Н5 К2=К3=СН2С1 50% е Я^Кг^Кз^СНзС! 50%

ОСН3 С^^К3

II 69

О

ОСН3

I

к! Л.

с к2

II 70 О

Метод получения 1,2,4-триоксоланов по методу Грисбаума отличает множество преимуществ [17, 24], среди которых:

- высокая селективность реакции;

- отсутствие необходимости в синтезе исходных олефинов;

- наличие возможности у экспериментатора синтеза симметричных и несимметричных тетразамещенных озонидов при использовании соответствующих субстратов, в т.ч. спиро- и диспиро-озонидов;

- оптимизация выхода целевых 1,2,4-триоксоланов за счет возможности подбора пары субстратов;

- минимизация количества побочных продуктов, характерных для процесса озонолиза ненасыщенных соединений;

- высокий выход основного продукта реакции;

- соозонолиз открывает возможность синтеза озонидов, недоступных классическими путями, например трифторалкоксиозонидов 34, 35 и цианозонидов 36, 37, как представлено на (рис. 4).

1.1.4. Озонолиз субстратов, содержащих тройную связь

Реакция протекает по механизму Кригге с образованием ненасыщенного первичного озонида 73, который затем распадается до а-оксокарбонилоксида 74, который, в свою очередь, при циклизации с карбонильными соединениями образует а-оксоозонид 75. (схема 7) [23]. Например, при озонолизе 2-бутина 76 в присутствии 2 мол. экв. соответствующих кетонов или альдегидов образовывались озониды 77а^ (схема 7) [25].

Схема 7

о

х

Оз © К1К2 О—О

Ы—с=с—ы —^ к_с=с—и -»► к—с—С—I*-»► «к \ к

- / > <о I „х^

° е 75 о

73 74

и О—О „„

Г) 1 / \ г 3 ги аК1=К2=Н

3 3 Я,С(0)К2 сЯгН^СНз

76 ° \\ а и,=я2=сн3

77я-с1 О

При озонировании ацетиленовых субстратов 78 промежуточный карбонилоксид 79 подвергался внутримолекулярному циклоприсоединению с образованием а-оксоозонидов 80а^ (схема 8) [25].

Схема 8

о

Синтезированные а-оксоозониды 80а-d являются неустойчивыми соединениями и могут быть стабилизированы взаимодействием с СНзОКН2^НС1 за счет образования метоксиминной группы [25].

1.1.5. Синтез 1,2,4-триоксоланов через нуклеофильное замещение при пероксидном кольце

В работе [26] приведен интересный пример получения 1,2,4-триоксоланов, недоступных обычными методами. В результате разложения диозонида 42 в СЭС13 при -60°С в присутствии №2СО3 и метилацетата осуществлен синтез 1,2,4-триоксолана 82 (схема 9).

Схема 9

83а-с

Если проводить разложение в присутствии избытка бензилового спирта, метанола или фенола - то образовывались озониды 83а-с. Авторы предположили, что превращение протекает через промежуточный пероксидный катион 81.

1.1.6. Другие методы синтеза озонидов

В литературных источниках также описан ряд других методов введения или создания 1,2,4-триоксоланового кольца. Так, в 1933 г. A. Rieche и R. Meister осуществили синтез озонидов с помощью дегидратации диоксиперекиси 84 Р2О5. При этом ди-(1-оксиэтил) перекись 84 превращался как в мономерную 85, так и в димерную форму 86 озонида бутена-2 (схема 10) [27].

Схема 10

ОН ОН О

P2Os \^СН3

н3сч ,сн3

о—о-

+ о о

н3с о—о сн3 Ö—Ö

84 85

-о—о-н,с 86 сн.

Обработка арилоксиранов 87 и 88 в условиях фотоокисления молекулярным О2 в присутствии 9,10-дицианоантрацена и бифенила привела к 1,2,4-триоксоланам 89 и 90 (схема 11) [28]. Следует обратить внимание, что в данном случае окислению синглетным кислородом подвергается оксирановая группа, а не соседняя двойная связь.

Схема 11

Ar. /°\ Н

Ar Ar н Ar

02/hv/DCA/BiP Ar °

"Аг CHзCN \ / ^ Аг

О—О

87 Аг = РЬ

88 Аг = р-СН3СбН4 89 Аг = РЬ 80%

3 6 4 90 Аг = р-СН3С6Н4 47%

Нетривиальный результат был получен при воздействии смеси TMSOTf и Et3SiH на гидроксидиоксепан 91. При этом не произошло восстановление пероксидной группы, а реакция привела к бициклическому пероксиду 1-метил-10Д1Д2-триоксацикло[7.2.1.04'9]додекану 93 в качестве основного продукта (схема 12) [29]. Аналогичный 1,2,4-триоксолан 93 синтезирован взаимодействием 2-[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)этил]-

циклогексанона 94 с H2O2 в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (схема 12) [30].

Схема 12

94

93

74%

M. Kvasnica и др. осуществили синтез тритерпеновых озонидов 96 и 97 в виде диастереомерной смеси действием на 19Д28-эпокси-3,5-секо-18а-олеан-3,5-дион 95 водным раствором CHзCOOOH, CHзCOOH, H2O2 и H2SO4 (коммерчески раствор известен как «Persterile») [31] (схема 13).

Схема 13

1.1.7. Примеры фармакологически важных 1,2,4-триоксоланов

Совершенно неожиданным оказался тот факт, что некоторые устойчивые озониды проявляют высокую антималярийную активность [32]. Так, научной группой J. Vennerstrom ведется масштабный синтез 1,2,4-триоксоланов с помощью соозонолиза метоксиоксима адамантана 98 по методу Грисбаума, например 99-107 (схема 14), и изучение их фармакологических свойств [33-36]. Фрагмент адамантана выступает в роли стабилизатора триоксоциклопентанового кольца и в качестве одного из фармакофоров в структуре молекулы.

Схема 14

noch3

98

OVketone

О—О О 99

о—о

о—о

со2н

о—о

100

о—о

nh,

О

101

о—о

о

В большинстве случаев принцип синтеза биологически активных озонидов основывается на инертности 1,2,4-триоксоланового кольца к условиям многих органических реакций, например, к условиям синтеза аминов, амидов, спиртов, карбоновых кислот, сложных и простых эфиров, сульфидов, сульфонов и др. синтетических производных, в том числе к действию таких реагентов, как PPh3, NaBH4, LiAlH^ реагент Сверна, литийорганические реагенты, реагенты Гриньяра, RSH, водный раствор КОН, бромирующие агенты, реагенты нуклеофильного замещения (AgBF4, LiF, LiBr, K2CO3-CH3OH), повторное действие O3 [17, 33-36]. Данное обстоятельство позволило синтезировать большое количество 1,2,4-триоксолановых производных, многие из которых содержат фрагмент адамантанона и циклогексильную группу, например, 108-123 (рис. 6) [37]. Данные соединения проявили значительную антималярийную активность в отношении штаммов К1 и NF54 P. falciparum.

IC50(nM)

Kl NF54

2.42 1.03

2.96 0.71

1.69 3.16

1.77 2.68

1.66 3.76

2.53 0.96

1.72 1.86

2.24 3.57

2.90 1.11

0.49 1.56

0.86 1.68

1.12 2.50

0.67 0.92

1.50 2.50

1.23 1.12

3.59 6.85

Кроме того, J. Vennerstrom и сотр. открыли SAR-закономерности (зависимость активности от структуры молекулы), важные для создания новых противомалярийных агентов: активны только несимметричные пероксиды; антималярийную активность существенно повышает наличие в структуре адмантанового заместителя и азотсодержащих основных групп (амино-, амидо-); создание баланса между липофильностью и водорастворимостью приводит к повышению эффективности воздействия на паразитов [33-38].

Результатом многолетнего труда американских исследователей стало последовательное создание двух агентов-кандидатов лекарственных средств, отобранных для клинических испытаний - 124 OZ277 (артеролан) и 125 OZ439 (рис. 7) [38, 39].

Рис. 6. Примеры озонидов 108-123, проявивших антималярийную активность.

NH NH2

/

124 OZ277

O

125 OZ439

Рис. 7. Строение противомалярийных агентов OZ277 и OZ439.

Несмотря на большие ожидания, 1,2,4-триоксолан OZ277 92 оказался нестабилен в плазме крови зараженных малярией пациентов. Данное обстоятельство является причиной его недостатков - быстрого периода полураспада в крови и низкой биодоступности [40]. За счет введения в структуру морфолиноэтоксифенильного заместителя исследователи смогли добиться нужных показателей при создании оптимизированной структуры 125 [39]. Например, удалось снизить чувствительность агента OZ439 к примесным ионам Fe (II) в крови зараженного организма при испытаниях in vivo и повысить его эффективность против гемных остатков разрушенных эритроцитов, а также увеличить период его полураспада в 10 раз по сравнению с OZ277. Агент OZ439 125 находится на сегодняшний день на II стадии клинических испытаний, имеет лучшие фармакокинетические свойства по сравнению с производными артемизинина, эффективен в качестве лекарственного средства для одиночной терапии без комбинации с другими противомалярийными средствами [41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ямансаров Эмиль Юлаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хавкинс, Э. Дж. Э. Органические перекиси, их получение и реакции / Э.Дж.Э.Хавкинс. - М.: Химия, 1964. - 536 с.

2. Zhang Jianfang. A Detailed Chronological Record of Project 523 and the Discovery and Development of Qinghaosu (Artemisinin) / Zhang Jianfang. -Houston: Strategic Book Publishing and Rights Co., 2013. - 176 p.

3. Posner, G. H. Regiospecifically oxygen-18 labeled 1,2,4-trioxane: a simple chemical model system to probe the mechanism(s) for the antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) / G.H.Posner, C.H.Oh // J. Am. Chem. Soc. - 1992. - V. 114. - №.21. - P. 8328-8329.

4. Terent'ev, A. O. Synthesis of five- and six-membered cyclic organic peroxides: Key transformations into peroxide ring-retaining products / A.O.Terent'ev, D.A.Borisov, V.A.Vil', V.M.Dembitsky // Beilstein J. Org. Chem. - 2014. - V. 10. - P. 34-114.

5. Patai Series: The Chemistry of Functional Groups. The chemistry of peroxides / Ed. by Z. Rappoport. - Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 2006. - 1498 p.

6. Bailey, P. S. Ozonation in organic chemistry. Volume 1. Olefinic Compounds / P. S. Bailey. - New York: Academic press, 1978. - 272 p.

7. Разумовский, С.Д. Озон и его реакции с органическими соединениями / С.Д.Разумовский, Г.Е.Заиков. - М.: Наука, 1974. - 322 с.

8. Criegee, R. Über den Verlauf der Ozonspaltung (III. Mitteilung) / R.Criegee // Liebigs Ann. - 1953. - V. 583. - № 1. - P. 1-36.

9. Criegee, R. Mechanism of Ozonolysis / R.Criegee // Angew. Chem. Int. Ed. - 1975. - V. 14 - № 11. - P. 745-752.

10.Rucker, G. A Triterpene Ozonide from Senecio Selloi / G.Rucker, D.Manns, E.Schenkel, R.Hartmann, B.Heinzmann // Arch. Pharm. - 2003. - V. 336. -№ 4-5. - P. 205-207.

11.Smirnova, I. E. Ozonolysis of dipterocarpol and its derivatives / I.E.Smirnova, H.Do Thi Thu, O.B.Kazakova, G.A.Tolstikov,

O.S.Kukovinec, A.N.Lobov, K.Yu.Suponitskii // Russ. J. Org. Chem. -2012. - V. 48. - № 10. - P. 1370-1376.

12.Krstic, N. An unusual ozonolysis of the A8(14)-unsaturated steroids / N.Krstic, L.Lorenc, V.Pavlovic, J.Kalvoda, B.Tinant, J.-P.Declercq // J. Chem. Res., Synop. - 2002. - № 8. - P. 392-394.

13.Казакова, О. Б. Синтез, структура и фармакологическая активность (7Л,,85)-эпокси-(13Л,,17Л>)-триоксоланабиетиновой кислоты / О.Б.Казакова, И.Е.Смирнова, Х.До Тхи Тху, Т.Т.Нгуен, Г.Н.Апрышко, О.С. Жукова, Н.И.Медведева, Т.И.Назыров, Е.В.Третьякова, И.В.Чудов, А.Ф.Исмагилова, К.Ю.Супоницкий, Д.В.Казаков, Ф.Э.Сафаров, Г.А.Толстиков // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39. - № 2. - С. 230-239.

14.Hess, S. Synthetic Studies with Pinus eUiottiis'Rosin Derivatives. Oxidation of Maleopimaric Anhydride Methyl Ester and Trimethyl Fumaropimarate / S.Hess, M.Farah, S.Eguchib, P.Imamura // J. Braz. Chem. Soc. - 2000. - V. 11. - № 11. - P. 59-63.

15.Den Besten, I. E. Low-temperature ozonation of alkenes adsorbed on silica gel / I.E.Den Besten, T.H.Kinstle // J. Am. Chem. Soc. - 1980. - V. 102. -№ 18. - Р. 5968-5969.

16.Aronowitch, C. Ozonolysis of olfefins and acetylenes adsorbed on silica gel / C.Aronowitch, D.Tal, Y.Mazur // Tetrahedron Lett. - 1982. - V. 23. - № 35. - P. 3623-3626.

17.Griesbaum, K. New avenues to ozonides / K.Griesbaum // Trends in organic chemistry - 1997. - V. 6. - P. 145-168.

18.Griesbaum, K. Ozonolysis of tetrasubstituted ethylenes, cycloolefins, and conjugated dienes on polyethylene / K.Griesbaum, W.Voipp, R.Greinert, H.J.Greunig, J.Schmid, H.Henke // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54. - № 2. -P. 383-389.

19.Griesbaum, K. Ozonide von isomeren Octalinen durch trockene Ozonolyse auf Polyethylen / K.Griesbaum, P.Krieger-Beck // J. Prakt. Chem. - 1996. -V. 338. - P. 179-181.

20.Griesbaum, K. Ozonolysis of vinyl ethers in solution and on polyethylene / K.Griesbaum, W.S.Kim, N.Nakamura, M.Mori, M.Nojima, S.Kusabayashi // J. Org. Chem. - 1990. - V. 55. - № 25. - P. 6153-6161.

21.Griesbaum, K. Cyano substituted ozonides: Preparation, properties and unusual behavior towards reducing agents / K.Griesbaum, T.S.Huh, S.H.Gutsche // Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 31. - № 23. - P. 3299-3300.

22.Griesbaum, K. Ozonolyses of O-Methyloximes in the Presence of Acid Derivatives: A New Access to Substituted Ozonides / K.Griesbaum, B.Övez, T.S.Huh, Y.Dong // Liebigs Ann. - 1995. - № 8. - P. 1571-1574.

23.Bailey, P. S. Ozonation in organic chemistry. Volume 2. Nonolefinic Compounds / P.S.Bailey. - New York: Academic press, 499 p.

24.Griesbaum, K. Ozonolyses of O-Alkylated Ketoximes in the Presence of Carbonyl Groups: A Facile Access to Ozonides / K.Griesbaum, X.Liu, A.Kassiaris, M.Scherer // Liebigs Ann. - 1997. - № 7. - P. 1381-1390.

25.Griesbaum, K. Ozonolyses of Acetylenes: Trapping of a-Oxo Carbonyl Oxides by Carbonyl Compounds and Stabilization of a-Oxo Ozonides by Derivatizations / K.Griesbaum, Y.Dong, K.J.McCullough // J. Org. Chem. -1997. - V. 62. - № 18. - P. 6129-6136.

26.Griesbaum, K. Nucleophilic substitutions at ozonides / K.Griesbaum, W.Voipp, T.S.Huh // Tetrahedron Lett. - 1989. - V. 30. - № 12. - P. 15111512.

27.Rieche, A. Über Peroxyde des Formaldehyds. Pertrioxymethylen und Tetraoxymethylen-diperoxyd (X. Mitteil. über Alkylperoxyde) / A.Rieche, R.Meister // Chem. Ber. - 1933. - V. 66. - № 5. - P. 718-727.

28.Kamata, M. Formation of 1,2,4-trioxolanes via 9,10-dicyanoanthracene(DCA)-sensitized photo-oxygenation of 2,2-diaryl-3-(2,2-

diarylvinyl)oxiranes / M.Kamata, K.-I.Komatsu, R.Akaba // Tetrahedron Lett. - 2001. - V. 42. - № 52. - P. 9203-9206.

29.Tokuyasu, T. Synthesis of 3-Hydroperoxy (or Hydroxy)-substituted 1,2-Dioxanes and 1,2-Dioxepanes by the Ozonolysis of Unsaturated Hydroperoxy Acetals / T.Tokuyasu, T.Ito, A.Masuyama, M.Nojima // Heterocycles. - 2000. - V. 53. - № 6. - P. 1293-1304.

30.Li, Y. Hao A Broadly Applicable Mild Method for the Synthesis of gem-Diperoxides from Corresponding Ketones or 1,3-Dioxolanes / Y.Li, H.-D.Hao, Q.Zhang, Y.Wu // Org. Lett. - 2009. - V. 11. - № 7. - P. 16151618.

31.Kvasnica, M. Preparation of new oxidized 18-a-oleanane derivatives / M.Kvasnica, I.Tislerova, J.Sejbal, I.Cisarova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2005. - V. 70. - № 9. - P. 1447-1464.

32.Vennerstrom, J. L. Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate / J.L.Vennerstrom, S.Arbe-Barnes, R.Brun, S.A.Charman, F.C.K.Chiu, J.Chollet, Y.Dong, A.Dorn, D.Hunziker, H.Matile, K.McIntosh, M.Padmanilayam, J.S.Tomas, C.Scheurer, B.Scorneaux, Y.Tang, H.Urwyler, S.Wittlin, W.N.Charman // Nature. -2004. - V. 430. - № 7002. - P. 900-904.

33.Tang, Y. Synthesis of Tetrasubstituted Ozonides by the Griesbaum Coozonolysis Reaction: Diastereoselectivity and Functional Group Transformations by Post-Ozonolysis Reactions / Y.Tang, Y.Dong, J.M.Karle, C.A.DiTusa, J.L.Vennerstrom // J. Org. Chem. - 2004. - V. 69. -№. 19. - P. 6470-6473.

34.Dong, Y. Spiro and Dispiro-1,2,4-trioxolanes as Antimalarial Peroxides: Charting a Workable Structure-Activity Relationship Using Simple Prototypes / Y.Dong, J.Chollet, H.Matile, S.A.Charman, F.C.K.Chiu, W.N.Charman, B.Scorneaux, H.Urwyler, J.S.Tomas, C.Scheurer, C.Snyder, A.Dorn, X.Wang, J.M.Karle, Y.Tang, S.Wittlin, R.Brun, J.L.Vennerstrom // J. Med. Chem. - 2005. - V. 48. - № 15. - P. 4953-4961.

35.Dong, Y. Effect of functional group polarity on the antimalarial activity of spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes / Y.Dong, Y.Tang, J.Chollet, H.Matile, S.Wittlin, S.A.Charman, W.N.Charman, J.S.Tomas, C.Scheurer, C.Snyder,

B.Scorneaux, S.Bajpai, S.A.Alexander, X.Wang, M.Padmanilayam, S.R.Cheruku, R.Brun, J.L.Vennerstrom // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - № 18. - P. 6368-6382.

36.Tang, Y. Weak base dispiro-1,2,4-trioxolanes: Potent antimalarial ozonides / Y.Tang, Y.Dong, S.Wittlin, S.A.Charman, J.Chollet, F.C.K.Chiu, W.N.Charman, H.Matile, H.Urwyler, A.Dorn, S.Bajpai, X.Wang, M.Padmanilayam, J.M.Karle, R.Brun, J.L.Vennerstrom // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - № 5. - P. 1260-1265.

37.Vennerstrom J. L., Dong Y., Chollet J., Matile H., Wang X., Sriraghavan K., Charman W. N. Spiro and Dispiro 1,2,4-Trioxalane Antimalarials / Pat. US 20050256185 A1 (2005). Заявление 04.05.2005 № US 11/121,451, Опубл. 17.11.2005.

38.Dong, Y. The Structure-Activity Relationship of the Antimalarial Ozonide Arterolane (OZ277) / Y.Dong, S.Wittlin, K.Sriraghavan, J.Chollet, S.A.Charman, W.N.Charman, C.Scheurer, H.Urwyler, J.Santo Tomas,

C.Snyder, D.J.Creek, J.Morizzi, M.Koltun, H.Matile, X.Wang, M.Padmanilayam, Y.Tang, A.Dorn, R.Brun, J.L.Vennerstrom // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 1. - P. 481-491.

39.Charman, S. A. Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria / S.A.Charman, S.Arbe-Barnes, I.C.Bathurst, R.Brun, M.Campbell, W.N.Charman, F.C.Chiu, J.Chollet, J.C.Craft, D.J.Creek, Y.Dong, H.Matile, M.Maurer, J.Morizzi, T.Nguyen, P.Papastogiannidis, C.Scheurer, D.M.Shackleford, K.Sriraghavan, L.Stingelin, Y.Tang, H.Urwyler, X.Wang, K.L.White, S.Wittlin, L.Zhou, J.L.Vennerstrom // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. -V. 108. - № 11. - P. 4400-4405.

40.Valecha, N. Arterolane, a New Synthetic Trioxolane for Treatment of Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria: A Phase II, Multicenter, Randomized, Dose-Finding Clinical Trial / N.Valecha, S.Looareesuwan,

A.Martensson, S.M.Abdulla, S.Krudsood, N.Tangpukdee, S.Mohanty, S.K.Mishra, P.K.Tyagi, S.K.Sharma, J.Moehrle, A.Gautam, A.Roy, J.K.Paliwal, M.Kothari, N.Saha, A.P.Dash, A.Bjorkman // Clin. Infect. Dis.

- 2010. - V. 51. - № 6. - P. 684-691.

41.Burrows, J. N. Antimalarial drug discovery - the path towards eradication / J.N.Burrows, E.Burlot, B.Campo, S.Cherbuin, S.Jeanneret, D.Leroy, T.Spangenberg, D.Waterson, T.Wells, P.Willis // Parasitology. - 2014. - V. 141. - P. 128-139.

42.Oliveira, R. An Endoperoxide-Based Hybrid Approach to Deliver Falcipain Inhibitors Inside Malaria Parasites / R.Oliveira, A.S.Newton, R.C.Guedes, D.Miranda, R.K.Amewu, A.Srivastava, J.Gut, P.J.Rosenthal, P.M.O'Neill, S.A.Ward, F.Lopes, R.Moreira // Chem. Med. Chem. - 2013. - V. 8. - № 9.

- P. 1528 - 1536.

43.Gibbons, P. Endoperoxide Carbonyl Falcipain 2/3 Inhibitor Hybrids: Toward Combination Chemotherapy of Malaria through a Single Chemical Entity / P.Gibbons, E.Verissimo, N.C.Araujo, V.Barton, G.L.Nixon, R.K.Amewu, J.Chadwick, P.A.Stocks, G.A.Biagini, A.Srivastava, P.J.Rosenthal, J.Gut, R.C.Guedes, R.Moreira, R.Sharma, N.Berry, M.Lurdes S.Cristiano, A.E.Shone, S.A.Ward, P.M.O'Neil // J. Med. Chem. - 2010. -V. 53. - № 22. - P. 8202-8206.

44.B.-El Garah, F. Comparison of the Reactivity of Antimalarial 1,2,4,5-Tetraoxanes with 1,2,4-Trioxolanes in the Presence of Ferrous Iron Salts, Heme, and Ferrous Iron Salts/Phosphatidylcholine / F.B.-El Garah, M.He-Long Wong, R.K.Amewu, S.Muangnoicharoen, J.L.Maggs, J.-L.Stigliani,

B.K. Park, J.Chadwick, S.A.Ward, P.M.O'Neill // J. Med. Chem. - 2011. -V. 54. - № 19. - P. 6443-6455.

45.Wang, X. Comparative Antimalarial Activities and ADME Profiles of Ozonides (1,2,4-trioxolanes) OZ277, OZ439, and Their 1,2-Dioxolane, 1,2,4-Trioxane, and 1,2,4,5-Tetraoxane Isosteres / X.Wang, Y.Dong, S.Wittlin, A.Charman, F.C.Chiu, J.Chollet, K.Katneni, J.Mannila, J.Morizzi, E.Ryan, C.Scheurer, J.Steuten, J.Santo Tomas, C.Snyder, J.L.Vennerstrom // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 6. - P. 2547-2555.

46.Wang, X. Spiroadamantyl 1,2,4-trioxolane, 1,2,4-trioxane, and 1,2,4-trioxepane pairs: Relationship between peroxide bond iron(II) reactivity, heme alkylation efficiency, and antimalarial activity / X.Wang, D.J.Creek,

C.E.Schiaffo, Y.Dong, J.Chollet, C.Scheurer, S.Wittlin, S.A.Charman, P.H.Dussault, J.K.Wood, J.L.Vennerstrom // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2009. - V. 19. - № 16. - P. 4542-4545.

47.Keiser, J. In Vivo Activity of Aryl Ozonides against Schistosoma Species / J.Keiser, K.Ingram, M.Vargas, J.Chollet, X.Wang, Y.Dong, J.L.Vennerstrom // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56. - № 2. - P. 1090-1092.

48.Bayer, A. Ueber die Nomenclatur der Superoxyde und die Superoxyde der Aldehyde / A.Bayer, V.Villiger // Chem. Ber. - 1900. - V. 33. - № 2. - P. 2479-2487.

49.Story, P. R. Modern methods for the synthesis of macrocyclic compounds / P.R.Story, P.Busch // Adv. in org. chem. - 1972. - V. 8. - P. 67-95.

50.Harding, M. J. C. Synthesis of Hexadecanolide / M.J.C.Harding,

D.M.Whalen // Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. - 1975. - V. 14. - № 4. -P. 232-239.

51.Morales, G. Use of Cyclic Di- and Triperoxides as Initiators of Styrene Polymerization at High Temperature with a View to Their Use in Industrial Applications / G.Morales, G.N.Eyler, J.R.Cerna, A.I.Canizo // Molecules. -2000. - V. 5. - № 3. - P. 549-550.

52.Vennerstrom, J. L. Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes: a new class of antimalarial peroxides / J.L.Vennerstrom, H-N.Fu, W.Y.Ellis, A.L.Ager Jr., J.K.Wood,

S.L.Andersen, L.Gerena, W.K.Milhous // J. Med. Chem. - 1992. - V. 35. -№ 16. - P. 3023-3027.

53.Kumar, N. Tetraoxanes: Synthetic and Medicinal Chemistry Perspective / N.Kumar, R.Singh, D.S.Rawat // Med. Research Rev. - 2012. - V. 32. - №. 3. - P. 581-610.

54.Masuyama, A. 1,2,4,5-Tetraoxacycloalkanes: Synthesis and antimalarial activity / A.Masuyama, J.-M.Wu, M.Nojima, H.-S.Kim, Y.Wataya // Mini Rev. Med. Chem. - 2005. - V. 5. - № 11. - P. 1035-1043.

55.Story, P. R. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides / Story P.R., B.Lee, C.E.Bishop, D.D.Denson, P.Busch // J. Org. Chem. - 1970. -V. 35. - № 9. - P. 3059-3062. 56.Sanderson, J. R. Improved synthesis of dicyclohexylidene diperoxide. J. R.Sanderson, A.G.Zeiler, J.R.Wilterdink // J. Org. Chem. - 1975. - V. 40. -№ 15. - P. 2239-2241. 57.Jefford, C. W. Efficient Preparation of 1,2,4,5-Tetroxanes from Bis(trimethylsilyl) Peroxide and Carbonyl Compounds / C.W.Jefford,

A.Jaber, J.Boukouvalas // Synthesis. - 1988. - V. 5. - № 5. - P. 391-393. 58.Opsenica, D. Cholic Acid Derivatives as 1,2,4,5-Tetraoxane Carriers:

Structure and Antimalarial and Antiproliferative Activity / D.Opsenica, G.Pocsfalvi, Z.Juranic, B.Tinant, J.-P.Declercq, D.E.Kyle, W.K.Milhous,

B.A.Solaja // J. Med. Chem. - 2000. - V. 43. - № 17. - P. 3274-3282. 59.Opsenica, D. Antimalarial and antiproliferative evaluation of Bis-Steroidal

tetraoxanes / D.Opsenica, G.Angelovski, G.Pocsfalvi, Z.Juranic, Z.Zizak, D.Kyle, W.K.Milhous, B.A.Solaja // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. -№ 13. - P. 2761-2768. 60.Iskra, J. One-pot synthesis of non-symmetric tetraoxanes with the H2O2/MTO/fluorous alcohol system / J.Iskra, D.Bonnet-Delpon, J.P.Begue // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - № 33. - P. 6309-6312. 61.Zmitek, K. Synthesis and antimalarial activities of novel 3,3,6,6-tetraalkyl-1,2,4,5-tetraoxanes / K.Zmitek, S.Stavber, M.Zupan, D.Bonnet-Delpon,

S.Charneau, P.Grellier, J.Iskra // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - № 23. - P. 7790-7795.

62.Zmitek, K. Fluorinated alcohol directed formation of dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes by hydrogen peroxide under acid conditions / K.Zmitek, S.Stavber, M.Zupan, D.Bonnet-Delpon, J.Iskra // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - № 7. - P. 1479-1484.

63.Atheaya, H. Synthesis, thermal stability, antimalarial activity of symmetrically and asymmetrically substituted tetraoxanes / H.Atheaya, S.I.Khan, R.Mamgain, D.S.Rawat // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18. - № 4. - P. 1446-1449.

64.Ellis, G. L. Two-Step Synthesis of Achiral Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes with Outstanding Antimalarial Activity, Low Toxicity, and High-Stability Profiles / G.L.Ellis, R.Amewu, S.Sabbani, P.A.Stocks, A.Shone, D.Stanford, P.Gibbons, J.Davies, L.Vivas, S.Charnaud, E.Bongard, C.Hall, K.Rimmer, S.Lozanom, M Jesús., D.Gargallo, S.A.Ward, P.M.O'Neill // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - № 7. - P. 2170-2177.

65.Ghorai, P. Broadly Applicable Synthesis of 1,2,4,5-Tetraoxanes / P.Ghorai, P.H.Dussault // Org. Lett. - 2009. - V. 11. - № 1. - P. 213-216.

66.Todorovic, N. M. Steroidal geminal dihydroperoxides and 1,2,4,5-tetraoxanes: Structure determination and their antimalarial activity / N.M.Todorovic, M.Stefanovic, B.Tinant, J.-P.Declercq, M.T.Makler, B.A.Solaja // Steroids. - 1996. - V. 61. - № 12. - P. 688-696.

67.Solaja, B. A. Mixed Steroidal 1,2,4,5-Tetraoxanes: Antimalarial and Antimycobacterial. Activity / B.A.Solaja, N.Terzic, G.Pocsfalvi, L.Gerena, B.Tinant, D.Opsenica, W.K.Milhous // J. Med. Chem. - 2002. - V. 45. -№16. - P. 3331-3336.

68.Opsenica, I. Tetraoxane Antimalarials and Their Reaction with Fe(II) / I.Opsenica, N.Terzic, D.Opsenica, G.Angelovski, L.Lehnig, P.Eilbracht, B.Tinant, Z.Juranic, K.S.Smith, Y.S.Yang, D.S.Diaz, P.L.Smith,

W.K.Milhous, D.Dokovic, B.A.Solaja // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. -№ 13. - P. 3790-3799. 69.Opsenica, D. Antimalarial, antimycobacterial and antiproliferative activity of phenyl substituted mixed tetraoxanes / D.Opsenica, D.E.Kyle, W.K.Milhous, B.Solaja // J. Serb. Chem. Soc. - 2003. - V. 68. - № 4-5. - P. 291-302.

70.0psenica, D. M. Mixed tetraoxanes containing the acetone subunit as antimalarials / D.M.Opsenica, N.Terzic, P.L.Smith, Y.Yang, L.Anova, K.S.Smith, B.A.Solaja // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 16. - №14. - P. 7039-7045.

71.Terzic, N. Deoxycholic Acid-Derived Tetraoxane Antimalarials and Antiproliferatives. N.Terzic, D.Opsenica, D.Milic, B.Tinan, K.S.Smith, W.K.Milhous, B.A.Solaja // J. Med. Chem. - 2007. - V. 50. - №21. - P. 5118-5127.

72.0psenica, D. Antimalarial peroxides: the first intramolecular. 1,2,4,5-tetraoxane / D.Opsenica, G.Pocsfalvi, W.K.Milhous, B.A.Solaja // J. Serb. Chem. Soc. - 2002. - V. 67. - № 7. - P. 465-471. 73.0psenica, I. Chemical Stability of the Peroxide Bond Enables Diversified Synthesis of Potent Tetraoxane Antimalarials / I.Opsenica, D.Opsenica, K.S.Smith, W.K.Milhous, B.A.Solaja // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - № 7. - P. 2261-2266.

74.Amewu, R. Design and synthesis of orally active dispiro 1,2,4,5-tetraoxanes; syntheticantimalarials with superior activity to artemisinin / R.Amewu, A.V.Stachulski, S.A.Ward, N.G.Berry, P.G.Bray, J.Davies, G.Labat, L.Vivas, P.M.O'Neill // Org. Biomol. Chem. - 2006. - V. 4. - P. 4431-4436.

75.Terent'ev, A. O. Synthesis of peroxide compounds by the BF3-catalyzed reaction of acetals and enol ethers with H2O2 / A.O.Terent'ev, A.V.Kutkin, M.M.Platonov, I.I.Vorontsov, M.Y.Antipin, Y.N.Ogibin, G.I.Nikishin // Russ. Chem. Bull. - 2004. - V. 53. - № 3. - P. 681-687.

76.Terent'ev, A. O. A new method for the synthesis of bishydroperoxides based on a reaction of ketals with hydrogen peroxide catalyzed by boron trifluoride complexes / A.O.Terent'ev, A.V.Kutkin, M.M.Platonov, Y.N.Ogibin, G.I.Nikishin // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - № 39. - P. 7359-7363.

77.Terent'ev, A. O. New Preparation of 1,2,4,5-Tetraoxanes / A.O.Terent'ev, A.V.Kutkin, Z.A.Starikova, M.Y.Antipin, Y.N.Ogibin, G.I.Nikishin // Synthesis. - 2004. - №14. - P. 2356-2366.

78.Hamann, H.-J. Synthesis and antimalarial activity of new 1,2,4,5-tetroxanes and novel alkoxy-substituted 1,2,4,5-tetroxanes derived from primary gemdihydroperoxides / H.-J.Hamann, M.Hecht, A.Bunge, M.Gogol, J.Liebscher // Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52. - №1. - P. 107-111.

79.Sashidhara, K. V. A facile and efficient Bi (III) catalyzed synthesis of 1,1-dihydroperoxides and 1,2,4,5-tetraoxanes / K.V.Sashidhara, S.R.Avula, L.R.Singh, G.R.Palnati // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. - № 36. - P. 4880-4884.

80.Terent'ev, A. O. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to y#-Diketones / A.O.Terent'ev, D.A.Borisov, V.V.Chernyshev, G.I.Nikishin // J. Org. Chem. - 2009. - V. 74. - № 9. - P. 3335-3340.

81. Milas, O. L. Studies in Organic Peroxides. XXIX. The Structure of Peroxides Derived from 2,4-Pentanedione and Hydrogen Peroxide / N.A.Milas, O.L.Mageli, A.Golubovic, R.W.Arndt, J.C.J.Ho // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85 - № 2. - P. 222-226.

82.Terent'ev, A. O. Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from y#-diketones and hydrogen peroxide / A.O.Terent'ev, I.A.Yaremenko, V.A.Vil', I.K.Moiseev, S.A.Kon'kov, V.M.Dembitsky, D.O.Levitsky, G.I.Nikishin // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V. 11. - P. 2613-2623

83.Griesbaum, K. Ozonolysis of trans-2,3-dichloro-2-butene. Isolation of .alpha.-chloro peroxides / K.Griesbaum, P.Hoffmann // J. Am. Chem. Soc. -1976. - V. 98. - № 10. - P. 2877-2881.

84.Criegee, R. Die Ozonolyse / R.Criegee // Chemie in unserer Zeit. - 1973. -V. 7. - № 3. - P. 75-81.

85.Rieche, A. Über Peroxyde der Äther, der Carbonyl-Verbindungen und die Ozonide / A.Rieche. - Angew. Chem. - 1958. - V. 70. - № 9. - P. 251-266.

86.Schulz, M. Cyclic peroxides / M.Schulz, K.Kirschke // Adv. Heterocycl. Chem. - 1967. - V. 8. - P. 165-217.

87.Bailey, P. S. The Reactions Of Ozone With Organic Compounds / P.S.Bailey // Chem. Rev. - 1958. - V. 58. - № 5. - P. 925-1010.

88. Murray, R. W. Ozonolysis: Formation of Cross Diperoxides / R.W.Murray, J.W.P.Lin, D.A.Crumke // Adv. Chem. Ser. - 1972. - V. 112. - № 9. - P. 921.

89. Kukovinets, O. S. Ozonolysis of verbenone in aprotic solvents / O.S.Kukovinets, T.I.Zvereva, N.N.Kabalnova, V.G.Kasradze, E.V.Salimova, L.R.Khalitova, M.I.Abdullin, L.V.Spirikhin // Mendeleev Commun. - 2009. - V. 19. - № 2. - P. 106-107.

90.Lange, G. L. Preparation of diketoheptadecanolides and cyclohexadecanediones by thermolysis of a cyclic diperoxide / G.L.Lange, E.Neidert // J. Org. Chem. - 1975. - V. 40. - № 24. - P. 3604-3606.

91.Overton, K. H. Bis-(6,6-dimethylnorpinane-2,2-diyl) diperoxide / K.H.Overton, P.Owen // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1973. - P. 226227.

92.Nakamura, N. Ozonolysis of vinyl ethers. Evidence for intramolecular oxygen transfer from a carbonyl oxide moiety to a methoxyvinyl group / N.Nakamura, M.Nojima, S.Kusabayashi // J. Am. Chem. Soc. - 1987. - V. 109. - № 16. - P. 4969-4973.

93.Dong, Y. Differentiation between 1,2,4,5-tetraoxanes and 1,2,4,5,7,8-

1 1 ^

hexaoxonanes using H and C NMR analyses / Y.Dong, J.L.Vennerstrom // J. Heterocycl. Chem. - 2001. - V. 38. - № 2. - P. 463-466.

94.Dong, Y. Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes via Ozonolysis of Cycloalkanone O-Methyl Oximes: A Comparison with the Peroxidation of Cycloalkanones in Acetonitrile-Sulfuric Acid Media / Y.Dong, J.L.Vennerstrom // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63. - № 23. - P. 8582-8585.

95.Song, C. Immobilisation of ketone catalyst: a method to prevent ketone catalyst from decomposing during dioxirane-mediated epoxidation of alkenes / C.E.Song, J.S.Lim, S.C.Kim, K.-J.Lee, D.Y.Chi // Chem. Commun. - 2000. - № 24. - P. 2415-2416.

96.Murray, R. W. Dioxiranes: synthesis and reactions of methyldioxiranes / R.W.Murray, R.Jeyaraman // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50. - № 16. - P. 2847-2853.

97. Schulz, M. Organic peroxides. Volume 3, D. Swern Ed. / M.Schulz, K.Kirschke; ed. By D.Swern. - New York: Wiley-Interscience, 1972. - p. 76.

98. Cooper, W. 1-Hydroxycyclohexyl 1-hydroperoxide: its thermal decomposition and its reaction with acyl chlorides / W.Cooper // J. Chem. Soc. - 1951. - P. 1340-1343.

99.Kharasch, M. S. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide / M.S.Kharasch, G.Sosnovsky / J. Org. Chem. - 1958. -V. 23. - № 9. - P. 1322-1326.

100. Rieche, A. Alkylperoxyde, XXX. Peroxyde Von Diketonen, I. Peroxyde des Acetylacetons / A.Rieche, C.Bischoff // Chem. Ber. - 1962. -V. 95. - № 1. - P. 77-82.

101. Criegee, R. Zur Konstitution von Ketonperoxyden / R.Criegee, W.Schnorrenberg, J.Becke // Liebigs Ann. - 1949. - V. 565. - № 1. - P. 721.

102. Rieche, A. Über Äthylidendiperoxyd (XII. Mitteil. über Alkylperoxyde) / A.Rieche, R.Meister // Chem. Ber. - 1939. - V. 72. - № 11. - P. 1933-1938.

103. Dubnikova, F. Decomposition of Triacetone Triperoxide Is an Entropic Explosion / F.Dubnikova, R.Kosloff, J.Almog, Y.Zeiri, R.Boese,

H.Itzhaky, A.Alt, E.Keinan // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127. - № 4. -P. 1146-1159.

104. Miura, M. Reaction of ozonide with antimony pentachloride or chlorosulfuric acid. Participation of antimony pentachloride-complexed or protonated carbonyl oxide / M.Miura, M.Nojima // J. Am. Chem. Soc. -1980. - V. 102. - № 1. - P. 288-291.

105. Kim, H. S. Synthesis and Antimalarial Activity of Cyclic Peroxides,

I,2,4,5,7-Pentoxocanes and 1,2,4,5-Tetroxanes / H.S.Kim, Y.Shibata, Y.Wataya, K.Tsuchiya, A.Masuyama, M.Nojima // J. Med. Chem. - 1999. -V. 42. - № 14. - P. 2604-2609.

106. Bartlett, P. D. Rearrangement of tetramethyl-1,2-dioxetane by boron trifluoride in aprotic solvents / P.D.Bartlett, A.L.Baumstark, M.E.Landis // J. Am. Chem. Soc. - 1977. - V. 99. - № 6. - P. 1890-1892.

107. Kim, H. S. Synthetic methods for unsymmetrically-substituted 1,2,4,5-tetroxanes and of 1,2,4,5,7-pentoxocanes / H.S.Kim, K.Tsuchiya, Y.Shibata, Y.Wataya, Y.Ushigoe, A.Masuyama, M.Nojima, K.J.McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1999. - P. 1867-1870.

108. Opsenica, I. New Chimeric Antimalarials with 4-Aminoquinoline Moiety Linked to a Tetraoxane Skeleton / I.Opsenica, D.Opsenica, C.A.Lanteri, L.Anova, W.K.Milhous, K.S.Smith, B.A.Solaja // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - № 19. - P. 6216-6219.

109. O'Neill, P. M. Identification of a 1,2,4,5-Tetraoxane Antimalarial Drug-Development Candidate (RKA-182) with Superior Properties to the Semisynthetic Artemisinins / P.M.O'Neill, R.K.Amewu, G.L.Nixon, F.B.ElGarah, M.Mungthin, J.Chadwick, A.E.Shone, L.Vivas, H.Lander,

V.Barton, S.Muangnoicharoen, P.G.Bray, J.Davies, B.K.Park, S.Wittlin, R.Brun, M.Preschel, K.Zhang, S.A.Ward // Angew. Chem., Int. Ed. - 2010.

- V. 49. - № 33. - P. 5693-5697.

110. Dong, Y. The structure and antimalarial activity of dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes derived from (+)-dihydrocarvone / Y.Dong, K.J.McCullough, S.Wittlin, J.Chollet, J.L.Vennerstrom // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. -V. 20. - № 22. - P. 6359-6361.

111. Amewu, R. K. Synthesis and evaluation of the antimalarial, anticancer, and caspase 3 activities of tetraoxane dimers. R.K.Amewu, J.Chadwick, A.Hussain, S.Panda, R.Rinki, O.Janneh, S.A.Ward, C.Miguel, H.Burrell-Saward, L.Vivas, P.M.O'Neill // Bioorg. Med. Chem. - 2013. -V. 21. - № 23. - P. 7392-7397.

112. Oliveira, R. Tetraoxane-Pyrimidine Nitrile Hybrids as Dual Stage Antimalarials / R.Oliveira, R.C.Guedes, P.Meireles, I.S.Albuquerque, L.M.Goncalves, E.Pires, M.R.Bronze, J.Gut, P.J.Rosenthal, M.Prudencio, RMoreira, P.M.O'Neill, F.Lopes // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - № 11.

- p. 4916-4923.

113. McCullough K. J. [3 + 2] Cycloadditions of carbonyl oxides to imines: an alternative approach to the synthesis of 1,2,4-dioxazolidines / K.J.McCullough, M.Mori, T.Tabuchi, H.Yamakoshi, S.Kusabayashi, M.Nojima // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1995. - P. 41-48.

114. Ushigoe, Y. Synthesis of 1,2,4-dioxazolidine derivatives by the ozonolysis of indenes in the presence of primary amines / Y.Ushigoe, S.Satake, A.Masuyama, M.Nojima, K.J.McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942.

115. Griesbaum, K. #-Methoxy-1,2,4-Dioxazolidines by Ozonolysis Reactions / K.Griesbaum, X.Liu, H.Henke // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63.

- № 4. - P. 1086-1089.

116. Филина, Г. Г. Образование 3,5-диоктил-1,2,4-диоксазола при озонировании 1-децена в присутствии аммиака / Г.Г.Филина,

Т.А.Бортян, А.Т.Меняйло, М.В.Поспелов // Журн. орган. химии. - 1980.

- Т. 16. - № 4. - С. 782-784.

117. Patrick, J. B. Conversion of benzoxazine hydroperoxides to the parent benzoxazines (1) / J.B.Patrick, B.Witkop // J. Org. Chem. - 1954. - V. 19. -№ 11. - P. 1824-1829.

118. Schaap, A. P. Cosensitized electron transfer photo-oxygenation: The photochemical preparation of 1,2,4-trioxolanes, 1,2-dioxolanes and 1,2,4-dioxazolidines / A.P.Schaap, S.Siddiqui, G.Prasad, E.Palomino, L.Lopez // J. Photochemistry. - 1984. - V. 25. - № 2-4. - P. 167-181.

119. Schaap, A. P. Formation of a 1,2,4-dioxazolidine by electron-transfer photooxygenation of 1-butyl-2,3-diphenylaziridine / A.P.Schaap, G.Prasad, S.Gagnon // Tetrahedron Lett. - 1983. - V. 24. - № 30. - P. 3047-3050.

120. Schaap, A. P. Formation of 1,2,4-dioxazolidines by electron-transfer photooxygenation of aziridines / A.P.Schaap, G.Prasad, S.Siddiqui // Tetrahedron Lett. - 1984. - V. 25. - № 29. - P. 3035-3038.

121. Ishii, K. Photoreactions of Д-aziridinylacrylonitriles and acrylates with alkenes: the substituent effects on the formation of [3+2] cycloadducts / K.Ishii, T.Sone, T.Shigeyama, M.Noji, Sh.Sugiyama // Tetrahedron. - 2006.

- V. 62. - № 47. - P. 10865-10878.

122. Kondo, Y. Reaction of protoberberine-type alkaloids. Part 12. A facile method for regiospecific oxygenation and excited oxidative ring-cleavage of berberine alkaloids / Y.Kondo, J.Imai, H.Inoue // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1980. - P. 911-918.

123. Tamura, Y. 1,3-Dipolar cycloaddition of 5-methoxy-1-methyl-3-oxidopyridinium / Y.Tamura, M.Akita, H.Kiyokawa, L.-C.Cheu, H.Ishibashi // Tetrahedron Lett. - 1978. - V. 19. - № 20. - P. 1751-1752.

124. Hawkins, E. G. E. Reactions of organic peroxides. Part XI. Amino-peroxides from cyclic ketones / E.G.E.Hawkins // J. Chem. Soc. (C). - 1969.

- P. 2671-2677.

125. Hawkins, E. G. E. Reactions of organic peroxides. Part X. Amino-peroxides from cyclohexanone / E.G.E.Hawkins // J. Chem. Soc. (C). -1969. - P. 2663-2670.

126. Hawkins, E. G. E. Reactions of organic peroxides. Part XVI. Amino-peroxides from autoxidation of imines / E.G.E.Hawkins // J. Chem. Soc. (C). - 1971. - P. 160-166.

127. Hawkins E.G.E. Peroxy compounds and processes for their preparation / Pat. US 3983142 A (1976). Заявление 13.12.1974 № US 05/532,587, Опубл. 28.09.1976.

128. Troger J., Weiberg O., Weigert W. Process for the production of 1,1'-peroxydicyclohexylamine / US 3983131 A (1971). Заявление 20.01.1971 № US 05/108,195, Опубл. 28.09.1976.

129. Schmitz, E. Cyclische Peroxyde aus Hydrazinverbindungen / E. Schmitz // Liebigs Ann. - 1960. - V. 635. - № 1. - P. 73-82.

130. Hagemann, H. 4-Methyl-l,2,4-dioxazolidine-3,5-dione, a Cyclic Imidodiacyl Peroxide / H.Hagemann // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - № 9. - P. 784.

131. Horner, L. Course of substitution. XIV. Preparation and properties of some bis[(#-alkylanilino)methyl] peroxides / L.Horner, K.H.Knapp // Chem. Abs. - 1960. - V. 54. - № 1382c.

132. Rieche, A. Nitrogen-containing peroxides. I. Aminoalkylation of alkyl hydroperoxides / A.Rieche, E.Schmitz, E.Beyer // Chem. Abs. - 1959. - V. 53. - № 17116b.

133. Hawkins, E. G. E. Reactions of organic peroxides. Part XIII. Amino-peroxides from carbonyl compounds, ammonia, and hydroperoxides / E.G.E.Hawkins // J. Chem. Soc. (C). - 1969. - P. 2682-2686.

134. Vennerstrom, J. L. Amine peroxides as potential antimalarials / J.L.Vennerstrom // J. Med. Chem. - 1989. - V. 32. - № 1. - P. 64-67.

135. Sundar, N. Antimalarial /-butylperoxyamines / N.Sundar, V.T.Jacob, S.V.Bhat, N.Valecha, S.Biswas // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - V. 11.

- № 17. - P. 2269-2272.

136. Duran, N. Synthesis and characterization of N-nitroso-4-aza-1,2-dioxolanes, their thermolysis and photolysis / N.Duran // J. Org. Chem. -1974. - V. 39. - № 12. - P. 1791-1792.

137. Opsenica, D. Antimalarial peroxides / D.Opsenica, B.A.Solaja // J. Serb. Chem. Soc. - 2009. - V. 74. - № 11. - P. 1155-1193.

138. Salvador, J. A. R. Anticancer steroids: linking natural and semisynthetic compounds / J.A.R.Salvador, J.F.S.Carvalho, M.A.C.Neves, S.M.Silvestre, A.J.Leitao, M.M.C.Silva, M.L.S.Melo // Nat. Prod. Rep. -2013. - V. 30. - P. 324-374.

139. Lee, K.-H. Current developments in the discovery and design of new drug candidates from plant natural product leads / K.-H.Lee // J. Nat. Prod. -2004. - V. 67. - № 2. - P. 273-283.

140. Толстиков, Г. А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А.Толстиков, О.Б.Флехтер, Э.Э Шульц, Л.А.Балтина, А.Г.Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13. - C. 1-30.

141. Ikeda, Y. Ursolic acid: an anti- and pro-inflammatory triterpenoid / Y.Ikeda, A.Murakami, H.Ohigashi // Mol. Nutr. Food Res. - 2008. - V. 52.

- № 1. - P. 26-42.

142. Lee, K.-H. Discovery and Development of Natural Product-derived Chemotherapeutic Agents Based on a Medicinal Chemistry Approach / K.H.Lee // J. Nat. Prod. - 2010. - V. 73. - № 3. - P. 500-516.

143. Salvador, J. A. R. Pentacyclic Triterpenes as Promising Agents in Cancer / J.A.R.Salvador. - New York: Nova Science Publishers, 2010. -321 p.

144. Hu, J. Steroid/triterpenoid functional molecules based on "click chemistry" / J.Hu, J.R.Lu, Y.Ju // Chemistry - Asian J. - 2011. - V. 6. - № 10. - P. 2636-2647.

145. Dehaen, W. Allobetulin and its derivatives: synthesis and biological activity / W.Dehaen, A.A.Mashentseva, T.S.Seitembetov // Molecules. -2011. - V. 16. - № 3. - P. 2443-2466.

146. Salvador, J. A. R. Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs / J.A.R.Salvador, V.M.Moreira, B.M.Gonfalves, A.S.Leal, Y.Jing // Nat. Prod. Rep. - 2012. - V. 29. - № 12. - P. 1463-1479.

147. Hung, H.-Y. Recent discovery of plant-derived anti-diabetic natural products / H.-Y.Hung , K.Qian, S.L.Morris-Natschke, C.-S.Hsu, K.-H.Lee // Nat. Prod. Rep. - 2012. - V. 29. - № 5. - P. 580-606.

148. Franziska, B. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects / B.Franziska, J.H.Mullauera, K.Medemaa, J.P.Medemaa // Anti-Cancer Drugs. - 2010. - V. 21. - P. 215-227.

149. Sultana, N. Naturally occurring and synthetic agents as potential antiinflammatory and immunomodulants / N.Sultana, Z.S.Saify // Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents in Med. Chem. - 2012. - V. 11. - № 1. - P. 3-19.

150. Liby, K.T. Synthetic oleanane triterpenoids: Multifunctional drugs with a broad range of applications for prevention and treatment of chronic disease / K.T.Liby, M.B.Sporn // Parmacological Rev. - 2012. - V. 64. - № 4. - P. 972-1003.

151. Dong-Ze, L. Peroxy natural products / L.Dong-Ze, L.Ji-Kai // Nat. Prod. Bioprospect. - 2013. - V. 3. - P. 161-206.

152. Толстиков, Г.А. Природные пероксиды. Химия и биологическая активность / Г.А.Толстиков, А.Г.Толстиков, О.В.Толстикова // Успехи химии. - 1996. - Т. 65. - № 9. - С. 836-851.

153. Jung, M. Naturally Occurring Peroxides with Biological Activities / M.Jung, H.Kim, K.Lee, M.Park // Mini. Rev. Med. Chem. - 2003. V. 3. - № 2. - P. 159-165.

154. Singh, C. Orally active antimalarials: Synthesis and bioevaluation of a new series of steroid-based 1,2,4-trioxanes against multi-drug resistant malaria in mice / U.Sharma, G.Saxena, S.Puri // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007. - V. 17. - № 15. - P. 4097-4101.

155. Singh, C. Hydrazinium Carbazate-H2O2: An Ideal Combination for Diimide Reduction of Base-Sensitive Unsaturated Peroxides / C.Singh, A.S.Singh, N.K.Naikade, V.P.Verma, M.Hassam, N.Gupta, S.Pandey // Synthesis. - 2010. - № 6. - P. 1014-1022.

156. Niesen, A. Antitumoractive Endoperoxides from Triterpenes / A.Niesen, A.Barthel, R.Kluge, A.Köwitzsch, D.Ströhl, S.Schwarz, R.Csuk // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2009. - V. 342. - № 10. - P. 569-576.

157. Sawant, S. S. Antiproliferative Sesquiterpenes from the Red Sea Soft Coral Sarcophyton glaucum / S.S.Sawant, D.T.A.Youssef, P.W.Sylvester, V.Wali, K.A. El Sayed // Nat. Prod. Commun. - 2007. - V. 2. - № 2. - P. 117-119.

158. Csuk, R. Synthesis of an antitumor active endoperoxide from 11-keto-ß-boswellic acid / R.Csuk, A.Niesen-Barthel, A.Barthel, R.Kluge, D.Ströhl // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - № 9. - P. 3840-3843.

159. Jaworski, K. Ozonization of cholesterol in nonparticipating solvents / K.Jaworski, L.L.Smith // J. Org. Chem. - 1988. - V. 53. - № 3. - P. 545554.

160. Jaworski, K. Nuclear magnetic resonance and infrared spectral characterization of some peroxysterols / K.Jaworski, L.L.Smith // Magn. Reson. Chem. - 1988. - V. 26. - № 2. - P. 104-107.

161. Griesbaum, K. Ozonides of mono-, bi- and tricyclic terpenes / K.Griesbaum, M.Hilb, J.Bosch // Tetrahedron. - 1996. - V. 52. - №47. - P. 14813-14826.

162. Lettr, H. Zur Wirkung Von Ozon Auf Cholesterin / H.Lettr, A.Jahn // Liebigs Ann. - 1957. - V. 608. - № 1. - P. 43-53.

163. Lettr, H. Einige Cholesterinderivate / H.Lettr, A.Jahn, R.Pfirrmann // Liebigs Ann. - 1958. - V. 615. - № 1. - P. 222-227.

164. Tanabe, K. Steroid series. XI. Synthesis of B-norsteroid / K.Tanabe, Y.Mirosawa // Chem. Pharm. Bull. - 1963. - V. 11. - № 4. - P. 536-538.

165. Gumulka, J. Ozonization of cholesterol / J.Gumulka, L.L.Smith // J. Am. Chem. Soc. - 1983. - V. 105. - № 7. - P. 1972-1979.

166. Paryzek, Z. The reaction of cholesterol with ozone and alcohols: a revised mechanism and structure of the principal product / Z.Paryzek, J.Martynow, W.Swoboda // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1990. - P. 1222-1223.

167. Vennerstrom J. L., Dong Y., Chollet J., Matile H. Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials / US 6486199B1 (2002). Заявление 21.06.2001 № US 09/886,666, Опубл. 26.11.2002.

168. Ямансаров, Э. Ю. Первый синтез стероидных 1,2,4-триоксоланов / Э.Ю.Ямансаров, О.Б.Казакова, Н.И.Медведева, Д.В.Казаков, О.С.Куковинец, Г.А.Толстиков // Журнал орган. химии. - 2014. - Т. 50. - № 7. - С. 1059-1062.

169. Флехтер, О. Б. Синтез и фармакологическая активность производных 20-кето-29-норлупана / О.Б.Флехтер, Г.В.Гиниятуллина, Ф.З.Галин, Н.Ж.Басченко, Н.С.Макара, Ф.С.Зарудий, Е.И.Бореко, О.В.Савинова, Н.И.Павлова, З.А.Старикова, Г.А.Толстиков // Химия природн. соед. - 2005. - Т. 6. - С. 582.

170. Флехтер, О.Б. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов / О.Б.Флехтер, Л.Р.Нигматуллина, Л.А.Балтина, Л.Т.Карачурина, Ф.З.Галин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков, Е.И.Бореко, Н.И.Павлова, С.Н.Николаева, О.В.Савинова // Хим.-Фарм. Журн. - 2002. - Т. 36. - С. 26-28.

171. Медведева, Н. И. Синтетические Трансформации Высших Терпеноидов XI. Синтез Производных А-Нор-5уШ-19Д28-Эпокси-18а-Олеан-3-Она / Н.И.Медведева, О.Б.Флехтер, Е.В.Третьякова, Ф.З.Галин, Л.А.Балтина, Л.В.Спирихин, Г.А.Толстиков // Ж. орган. хим. - 2004. - Т. 40. - С. 1140 - 1145.

172. Aplin, R. T. The chemistry of triterpenes and related compounds. Part XLVI. Some novel products from the ozonolysis of methyl acetylbetulinate / R.T.Aplin, R.P.K.Chan, T.G.Halsall // J. Chem. Soc. (C). - 1969. - P. 23222327.

173. Bednarczyk-Cwynar, В. Synteza laktamowych i tiolaktamowych pochodnych kwasu oleanolowego bedacych aktywatorami transportu przezskornego: дис. д-ра хим. наук / Bednarczyk-Cwynar Barbara. -Познань, 2007. - 259 с.

174. Казакова, О. Б. Аномальный озонолиз О-метил-3Д28-ди-О-ацетил-29-норлупан-20-кетоксима / О.Б.Казакова, Э.Ю.Ямансаров, О.С.Куковинец, Н.И.Медведева, Д.В.Казаков, О.К.Корнилов, К.Ю.Супоницкий // Химия природ. соедин. - 2011. - Т. 47. - № 5. - С. 648-650.

175. Казакова, О. Б. Превращение тритерпеновых кетоксимов в лактамы под действием озона / О.Б.Казакова, Э.Ю.Ямансаров, О.С.Куковинец, Н.И.Медведева // Химия природ. соедин. - 2011. - Т. 47. - № 5. - С. 658-660.

176. Medvedeva, N. I. Synthesis of 4,5-Seco-Derivatives of Allobetulin / N.I.Medvedeva, O.B.Flekhter, L.A.Baltina, F.Z.Galin, G.A.Tolstikov // Chem. Nat. Compounds. - 2004. - V. 40. - № 3. - P. 247-249.

177. Kazakova, O. B. Synthesis of triterpenoid-based 1,2,4-trioxolanes and 1,2,4-dioxazolidines by ozonolysis of allobetulin derivatives / O.B.Kazakova, D.V.Kazakov, E.Yu.Yamansarov, N.I.Medvedeva, G.A.Tolstikov, K.Yu.Suponitsky, D.E.Arkhipov // Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52. - № 9. - P. 976-979.

178. Odinokov, V. N. Ozonolysis—A Modern Method in the Chemistry of Olefins / V.N.Odinokov, G.A.Tolstikov // Russ. Chem. Rev. - 1981. - V. 50. - № 7. - P. 636-656.

179. Флехтер, О.Б. Синтез производных бетулина, глицирретовой и левопимаровой кислот, обладающих противовирусной, гепатопротекторной и противоязвенной активностью: дис. д-ра хим. наук: 02.00.03 / Флехтер Оксана Борисовна. - Уфа, 2007. - 418 с.

180. Хуснутдинова, Э.Ф. Стереоспецифичные превращения тритерпеноидов ряда лупана, олеанана и урсана с использованием озона и диметилдиоксирана: дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Хуснутдинова Эльмира Фанилевна. - Уфа, 2013. - 193 с.

181. Zmitek, K. Iodine as a Catalyst for Efficient Conversion of Ketones to ge^-Dihydroperoxides by Aqueous Hydrogen Peroxide / K.Zmitek, M.Zupan, S.Stavber, J.Iskra // Org. Lett. - 2006. - V. 8. - № 12. - P. 24912494.

182. Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes / Y.Dong // Mini. Rev. Med. Chem. - 2002. - V. 2. - № 2. - P. 113-123.

183. Fu, L. Efficient and scalable synthesis of bardoxolone methyl (CDDO-methyl ester) / L.Fu, G.W.Gribble // Org. Lett. - 2013. - V. 15. - № 7. - P. 1622-1625.

184. Ямансаров, Э. Ю. Синтез тритерпеноида с 1,2,4,5-тетраоксановым фрагментом / Э.Ю.Ямансаров, О.Б.Казакова, А.Н.Лобов, Д.В.Казаков, К.Ю.Супоницкий // Химия природ. соедин. -2015. - Т. 51. - № 1. - С. 97-102.

185. Флехтер, О.Б. Синтез и фармакологическая активность ацилированных оксимов бетулоновой кислоты и 28-оксо-аллобетулона / О.Б.Флехтер, Е.И.Бореко, Л.Р.Нигматуллина, Н.И.Павлова, Н.И.Медведева, С.Н.Николаева, Е.В.Третьякова, О.В.Савинова, Л.А.Балтина, Л.Т.Карачурина, Ф.З.Галин, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков. // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - С. 31.

186. Wineman, R. J. a-Halogenation Products of e-Caprolactam and their Transformation to DL-Lysine / R.J.Wineman, E.P.T.Hsu, C.E.Anagnostopoulos // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - V. 80. - № 23. - P. 6233-6237.

187. Francis, W. C. The Preparation and Ammonolysis of a-Halogen Derivatives of e-Caprolactam. A New Synthesis of Lysine / W.C.Francis, J.R.Thornton, J.C.Werner, T.R.Hopkins // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - V. 80. - № 23. - P. 6238-6244.

188. Sugg, E. E. Influence of pseudoallylic strain on the conformational preference of 4-methyl-4-phenylpipecolic acid derivatives / E.E.Sugg, J.F.Griffin, P.S.Portoghese // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50. - № 25. - P. 5032-5037.

189. Cordero-Vargas, A. A flexible approach for the preparation of substituted benzazepines: Application to the synthesis of tolvaptan / A.Cordero-Vargas, B.Quiclet-Sire, S.Z.Zard // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - № 17. - P. 6165-6173.

190. Terent'ev, A. Chlorination of Oximes with Aqueous H2O2/HCl System: Facile Synthesis of gem-Chloronitroso- and gem-Chloronitroalkanes, gem-Chloronitroso- and gem-Chloronitrocycloalkanes / A.Terent'ev, I.Krylov, Y.Ogibin, I.Nikishin // Synthesis. - 2006. - № 22. -P. 3819-3824.

191. Ono, N. The Nitro Group in Organic Synthesis / N.Ono; ed. by H. Feuer. - New York: Wiley-VCH, 2001. - 372 p.

192. Bodrikov, I. V. Vinylic Substitution in the Reaction of Betulin Diacetate with tert-Butyl Hypochlorite / I.V.Bodrikov, N.V.Borisova, A.A.Chiyanov, Yu.A.Kurskii, G.K.Fukin // Russ. J. Org. Chem. - 2013. -V. 49. - № 1. - P. 78-82.

193. Siddiq, A. Acetylenic Anticancer Agents / A.Siddiq, V.Dembitsky // Anti-Cancer Agents In Med. Chem. - 2008. - V. 8. - № 2. - P. 132-170.

194. Маретина, И. А. Ендииновые антибиотики и их модели: новые возможности химии ацетилена / И.А.Маретина, Б.А.Трофимов // Успехи химии. - 2006. - Т. 75. - № 9. - С. 913-935.

195. Трофимов, Б.А. Ацетилен: новые возможности классических реакций / Б.А.Трофимов, Н.К.Гусарова // Успехи химии. - 2007. - Т. 76.

- С. 550 - 570.

196. Pertino, M.W. 1,2,3-Triazole-Substituted Oleanolic Acid Derivatives: Synthesis and Antiproliferative Activity / M.W.Pertino, C.Lopez,

C.Theoduloz, G.Schmeda-Hirschmann // Molecules. - 2013. - V. 18. - № 7.

- P. 7661-7674.

197. Vasilevsky, S.F. Rapid access to new bioconjugates of betulonic acid via click chemistry / S.F.Vasilevsky, A.I.Govdi, I.V.Sorokina, T.G.Tolstikova, D.S.Baev, G.A.Tolstikov, V.I.Mamatuyk, I.V.Alabugin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - № 1. - P. 62-65.

198. Csuk, R. Cytotoxic betulin-derived hydroxypropargylamines trigger apoptosis / R.Csuk, R.Sczepek, B.Siewert, C.Nitsche // Bioorg. Med. Chem.

- 2013. - V. 21. - № 2. - P. 425-435.

199. Vasilevsky, F. Efficient synthesis of the first betulonic acid-acetylene hybrids and their hepatoprotective and anti-inflammatory / F.Vasilevsky, A.I.Govdi, E.E.Shults, M.Shakirov, I.V.Sorokina, T.G.Tolstikova,

D.S.Baev, G.A.Tolstikov, I.V.Alabugin // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. - № 14. - P. 5164-5169.

200. Физер, Л. Органическая химия. Углубленный курс / Л.Физер, М.Физер. - М.: Химия, 1966. - 256 с.

201. Kazakova, O. B. Synthesis of terminal acetylenes using POCl3 in pyridine as applied to natural triterpenoids / O.B.Kazakova, N.I.Medvedeva, G.A.Tolstikov, O.S.Kukovinets, E.Y.Yamansarov, L.V.Spirikhin, A.T.Gubaidullin / Mendeleev Commun. - 2010. - V. 20. - № 4. - P. 234236.

202. Казакова, О. Б. Эффективный синтез и трансформации алкиновых производных бетулина / О.Б.Казакова, Э.Ю.Ямансаров, Л.В.Спирихин, М.С.Юнусов, И.П.Байкова, О.С.Куковинец, Р.З.Мусин // Журн. орган. химии. - 2011. - Т. 47. - № 3. - С. 459-462.

203. Казакова, О. Б. Синтез хлорвиниловых производных на основе бетулина / О.Б.Казакова, Н.И.Медведева, Э.Ю.Ямансаров, Л.В.Спирихин, Э.Ф.Хуснутдинова, О.С.Куковинец, Г.А.Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2011. - Т. 19. - С. 373-376.

204. Казаков, Д. В. Хемилюминисценция - основа нового подхода к исследованию фармакологически перспективных агентов пероксидной природы / Д.В.Казаков, О.Б.Казакова, Г.Ю.Ишмуратов, А.О.Терентьев, Г.И.Никишин, Г.А.Толстиков // Доклады АН. - 2011. - Т. 436. - № 6. -С. 774-779.

205. Kazakov, D. V. Chemiluminescence from the biomimetic reaction of 1,2,4-trioxolanes and 1,2,4,5-tetraoxanes with ferrous ions/ Kazakov D.V., Timerbaev A.R., Safarov F.E., Nazirov T.I., Kazakova O.B., Ishmuratov G.Y., Terent'ev A.O., Borisov D.A., Tolstikov A.G., Tolstikov G.A., Adam W. // RSC Advances. - 2012. - V. 2. - P. 107-110.

206. Dembitsky, V. M. Natural peroxy anticancer agents / V. M.Dembitsky, T.A.Gloriozova, V.V.Poroikov // Mini. Rev. Med. Chem. -2007. - V. 7. - № 6. - P. 571-589.

207. Dembitsky, V. M. Bioactive peroxides as potential therapeutic agents / V.M.Dembitsky // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 2. - P. 223-251.

208. Mthembu, X. S. Antimalarial compounds from Schefflera umbellifera / X.S.Mthembu, F.R.Van Heerden, G.Fouche // South African Journal of Botany. - 2010. - V. 76. - P. 82 -85.

209. Suksamrarn, S. Ceanothane- and Lupane-Type Triterpenes with Antiplasmodial and Antimycobacterial Activities from Ziziphus cambodiana / S.Suksamrarn, P.Panseeta, S.Kunchanawatta, T.Distaporn, S.Ruktasing, A.Suksamrarn // Chem. Pharm. Bull. - 2006. - V. 54. - № 4. - P. 535-537.

210. Prachayasittikul, S. New Bioactive Triterpenoids And Antimalarial Activity of Diospyros Rubra Lec / S.Prachayasittikul, P.Saraban, R.Cherdtrakulkiat, S.Ruchirawat, V.Prachayasittikul // EXCLI Journal. -2010. - V.9. - P. 1-10.

211. Mutai, C. In Vivo Screening of Antimalarial Activity of Acacia Mellifera (Benth) (Leguminosae) On Plasmodium Berghei in Mice / C.Mutai, G.Rukunga, C.Vagias, V.Roussis // Afr. J. Trad. Cam. - 2008. - V. 5. - P. 46 - 50.

212. Dominguez-Carmona, D.B. Antiprotozoal activity of Betulinic acid derivatives / D.B.Dominguez-Carmona, F.Escalante-Erosa, K.Garcia-Sosa, G.Ruiz-Pinell, D.Gutierrez-Yapu, M.J.Chan-Bacab, A.Gimenez-Turba, L.M. Pena-Rodriguez // Phytomedicine. - 2010. - V. 17. - P. 379 - 382.

213. Santos de Sa, M. Antimalarial activity of betulinic acid and derivatives in vitro against Plasmodium falciparum and in vivo in P. berghei-infected mice / M.Santos de Sa, J.Costa, A.Krettli, M.Zalis, G.Maia, I. Sette, C. de A.Camara, J.Filho. A.Giulietti-Harley, R.Ribeiro dos Santos, M.Soares // Parasitol. Res. - 2009. - V. 105. - P. 275 - 279.

214. Steele, J.C.P. In Vitro and In Vivo Evaluation of Betulinic Acid as an Antimalarial / J.C.P.Steele, D.C.Warhurst, G.C.Kirby, M.S.J.Simmonds // Phytother. Res. - 1999. - V. 13. - P. 115 - 119.

215. Srinivasan, T. Solid-Phase Synthesis and Bioevaluation of Lupeol-Based Libraries as Antimalarial Agents / T.Srinivasan, G.K.Srivastava, A.Pathak, S.Batra, K.Raj, K.Singh, S.K.Purib, B.Kundua // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. - №20. - P. 2803 - 2806.

216. Mullie, C. Inhibitory effect of ursolic acid derivatives on hydrogen peroxideand glutathione-mediated degradation of hemin: A possible additional mechanism of action for antimalarial activity / C.Mullie, A.Jonet, A.Dassonville-Klimpt, G.Gosmann, P.Sonnet // Experimental Parasitology. - 2010. - V. 125. - P. 202-207.

217. Казакова, О. Б. Синтез и цитотоксичность производных аллобетулина / О.Б.Казакова, И.Е.Смирнова, Э.Ф.Хуснутдинова, О.С.Жукова, Л.В.Фетисова, Г.Н.Апрышко, Н.И.Медведева, Э.Ю.Ямансаров, И.П.Байкова, Х.Тханх Тра Нгуен, До Тхи Тху // Биоорган. Химия. - 2014. - Т. 40. - № 5. - С. 608-617.

218. Лайков, Д. Н. Система квантово-химических программ «ПРИРОДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений / Д.Н.Лайков, Ю.А.Устынюк // Изв. Акад. Наук Сер. Хим. - 2004. - № 3. - С.804-810.

219. Perdew, J. P. Generalized Gradient Approximation Made Simple / J.P.Perdew, K.Burke, M.Ernzerhof // Phys. Rev. Lett. - 1996. - V. 77. - № 18. - P. 3865-3868.

220. Doddrell D.M., Pegg D.T., Bendall M.R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer. // J. Magn. Reson. - 1982. - Vol. 48. - № 15. - P. 323-327.

221. Laikov D. N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis set. // Chem. Phys. Lett. - 1997. - V. 281. - P. 151-156.

222. Laikov D. N. A new class of atomic basic functions for accurate electronic structure calculations of molecules // Chem. Phys. Lett. 2005. V. 416. № 1-3. P. 116-120.

223. Nagayama, K. EPR spectra in gamma-irradiated KPF6 and KAsF6 / K.Nagayama, A.Kumar, K.Wuthrich, R.R.Ernst // J. Magn. Reson. - 1980. -V. 40. - № 2. - P. 321-334.

224. Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W.P.Aue, E.Bartholdi, R.R.Ernst // J. Chem. Phys. -1976. - V. 64. - № 5. - P. 2229-2246.

225. Медведева, Н. И. Синтез 23,24-динор-А-нео-19Д28-эпокси-18а-олеан-4-ен-3-она из бетулина / Н.И.Медведева, О.Б.Флехтер,

О.С.Куковинец, Ф.З.Галин, Г.А.Толстиков, И.Баглин, К.Кавэ // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. - 2007. - № 4. - С. 804-807.

226. Флехтер, О. Б. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина / О.Б.Флехтер, Л.Т.Карачурина, Л.Р.Нигматуллина, Т.А.Сапожникова, Л.А.Балтина, Ф.С.Зарудий, Ф.З.Галин, Л.В.Спирихин, Г.А.Толстиков, О.А.Плясунова, А.Г.Покровский // Биоорганическая химия. - 2002. - Т. 28. - № 6. - С. 543-550.

227. Медведева, Н.И. Новые синтетические трансформации бетулина и его производных: дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Медведева Наталья Ивановна. - Уфа, 2005. - 162 с.

228. Klinot, J. Triterpenes. XXI. 3,4-Seco derivatives of betulinic acid / J.Klinot, V.Sumanova, A.Vystrcil // Collect. Czech. Chem. Commun. - V. 37. - № 2. - P. 603-609.

229. Карякин, Ю. В. Чистые химические вещества / Ю.В.Карякин, А.И Ангелов. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Химия, 1974. - 408 с.

230. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G.M.Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Crystallogr. - 2008. - V. 64. - № 1. - P. 112122 (2008).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Акты фармакологических испытаний цитотоксической активности активности соединений 7, 9, 27, 28 и 55 в отношении аденокарциномы легкого БК-Ьи-1 и гепатоклеточного рака Иер02 человека

Акты фармакологических испытаний цитотоксической активности активности соединений 7, 9, 27, 28 и 55 в отношении эпидермального рака КВ

Данные скрининга антималярийной активности соединений 7, 9, 24, 27, 28, 54, 55 и 56 в отношении штаммов К1 и Т96 P.falciparum

Vietnamese Academy of Science and Technology,

Hanoi, Vietn am (VAST) Institute of Natural Products Chemistry (INPC)

method of Antimalarial assay

Cultures of Plasmodium falciparum (chloroquine-sensitive strain T96, and chloroquine-resistant strain K1 derived from NIMPE)

The parasites P.falciparum were cultured by the method of Trager and Jensen, 1976 with minor modifications. Cultures were maintained in fresh group Apositive humam erythrocytes suspended in 2% hematocrit in RPMI 1640, containing 10% human heating inactivated serum, 3 g of glucose/L, 45 ^g of hypoxanthine/L, and 50 ^g of gentamicin/L. Flasks were incubated at 37oC under a gas mixture of 5% O2, 5% CO2, and 90% N2. Every 3 to 4 days, infected erythrocytes were transferred into a fresh, complete medium with uninfected erythrocytes. The level of parasitemia was determined by light microscopy by counting of a minimum of 500 erythrocytes on a Giemsa-stained thin blood smear. Parasites were noted to be late-ring and early trophozoites. The stock culture was then diluted with a complete medium and normal human erythrocytes, to a starting 4% hematocrit and 0.5% parasitemia. For each test drug, plates for both assay methods were prepared in parallel with the same cells and medium. Chloroquine served as the positive control.

Biochemical procedure

The antimalarial activity of test compounds is assessed with an in vitro Microplate fluorometric detection method of Smilkstein et al (2004). For a P. falciparum growth assay that is technically simple, robust, and compatible with the automation necessary for HTS. The assay monitors DNA content by addition of the fluorescent dye 4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) of blood-stage parasite growth. This DAPI P. falciparum growth assay was used to measure the 50% inhibitory concentrations (IC50s) of a diverse set of known antimalarials (Mary Lynn Baniecki, et al., 2007). A suspension (90^l) of F. falciparum-infected red blood cells (0.6 % parasitemia, 1.0% cell hematocrit) is added to wells of a standard 96-well black opaque tissue culture treated microtiter plates (Costar 3916, USA) containing 10^l of drug to be tested. Each test compound is assayed in duplicate over a concentration range of 14-10,000 ng/ml. In addition, the known antimalarial drug chloroquine are tested in each experiment over a range of 0.3-250 ng/ml. Microtiter plates are incubated for 48 hours at 37oC in the sealed chamber

Culture system

under an atmosphere of 5% CO2, 5% O2 and 90% N2. After this incubation period, 100^1 fluorochrome mixture contained 4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) 10-5 was added. The microtiter plates were incubated in the dark for 30 min and centrifuged at 4,000rpm for 10 min. The excess fluorochrome mixture was then removed and 50^l of 1x phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4) was dispensed. Finally, plates were read using Vision plate reader at excitation/emission wavelengths, 360/460 nm. Viability value:

For the prescreen step, each sample is prepared in triplicate at a single concentration of 20 ^g/ml for crude extracts and 4^g/ml for pure compounds. The test subtance which does not inhibit the plasmodial incorporation of DAPI by at least 50% (Viability value) compare to control value is considered inactive The IC50 Value:

After the prescreen, all samples that exhibited % Viability of <50% will be evaluated to determine the IC50 value.

For calculating the IC50,the both positive control and samples will be prepared will 7 dilution of the stock concentration. Contrations of test compounds , extracts, and positive controls which inhibit parasite-specific incorporation of DAPI by 50% ( IC50) are determined by non-linear regression analysis. Zero-drug control define 100% incorporation.

The IC50 in evaluated as below:

For crude extracts:

Strong active (IC50<100ng/ml)

Moderatly active(100ng/ml< IC50< 1000ng/ml)

Weakly active (1000ng/ml< IC50< 10,000ng/ml)

Inactive (IC50>10,000ng/ml)

For pure compounds, the IC50 value was evaluated as 1/5 times of concentration of crude one.

Strong active (IC50<25 ng/ml) Moderatly active (25 ng/ml< IC50 < 250ng/ml) Weakly active (25ng/ml< IC50< 2,500ng/ml) Inactive (IC50>2,500ng/ml)

Table1: Result of Antimalarial assay

( Le mai Huong et al., 2010)

N 0 Sample Primarily Concentration (ng/ml) IC50 value (ng/ml) Conclusion

Chloroquine sensitive clone T96 Chloroquine resistant clone K1

1 Positive (chloroquin) 250 8.28 28.5 Strong active

2 Negative (DMSO) - - - No active

3 Obk1 10000 4713 4062 Weak active

4 Obk2 10000 9793 4992 Weak active

5 Obk3 10000 >10,000 >10,000 No active

6 Obk4 10000 131 3 Strong active

7 Obk5 10000 >10,000 >10,000 No active

8 Obk6 10000 846 231 Medium active

9 Obk8 10000 4121 7.6 Weak active to T96, strong active to K1

10 Obk10 10000 4250 611 Weak active

Договор о сотрудничестве со Швейцарским институтом тропиков и

общественного здоровья

Вхаша{ая Jitкддемия Яау^

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Учреждение Российской академии наук

IШСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Пр Оггабря, д. 71, Уфа 4S0C54 Тел ioaic [phone], Î35-60-M E-mail рЛетоф®вп1> п/ hma/Awnwehamanrbru ОХПО 0*663447 ОГРН-0207Э7853010 ИНН'КПП 02?60'*561.*027601001

_ HI_

Swiss ТРН

Swiss Tropical and Public Health Institute Schvreirerischos iropcn- und Public Health-lnstitut Institut Impical et de Santé Publque Suisse

Prof Reto Bain,

Head Parasite Chemotherapy

Swiss Tropical and Public Health Institute

Socinstrasse 57, P O. Box

CH-4002 Basel, Switzerland

Tel [phone] E-mail. reto.brun@unibas ch www swisstph.ch

INTERNATIONAL COOPERATION AGREEMENT

Between

Institute of Organic Chemistry, Ufa Research Centre of Russian Academy of Sciences (RAS), address prospect Oktyabrya, 71, Ufa, 450054. Russian Federation Tel/fax: [phone], represented by its deputy director, Safiullin Rustam Lutfullovich

and

Swiss Tropical and Public Health Institute, P.O. Box. CH-4002 Basel, Switzerland. Tel [phone] represented by its Head Parasite Chemotherapy Prof Reto Brun

PREAMBLE

The two organizations maintain cooperation and exchange relationships based on mutuality and aiming in a reciprocal scientific interest;

This act is Intended to encourage direct scientific agreements in the frameworks of relationships between Institute of Organic Chemistry, Ufa Research Centre of RAS, and Swiss Tropical and Public Health Institute

IT IS AGREED AS FOLLOWS

1. Institute of Organic Chemistry, Ufa Research Centre of RAS, and Swiss Tropical and Public Health Institute will carry out, jointly or alternatively, programs of research and exchanges on the matters of common interest, which will be specified in appropriate protocols,

2 For every separate protocol, each organization will name a manager in charge of the inherent initiatives and the relationships implementation;

3. Protocols will regulate the details of cooperation and exchange Each protocol will include its lifeline and financial duties according to partners regulations;

Я

й

s hd Jb о

r>

a

n

Я

H

•a

n

о

n

Й

S со

S Ol

n

Я

S

sa

Г5

О

CD

S

К со

Г6 X о

S

SB

h^

03

"O

»

r>

H ю

03 Ol

о

•a

n

О

G

О

oT-

СЛ

о о ю

о

s

a

Ol

1.4

1.0

0.6

1.1

4.3

32.7

7.7

z> 20.0

1553.8

1549.8

1539.3 1535.7

1525.4 1521.4

1280.9 1275.2 1268 . 6 1265 . 0 1259.6 1252.6 1247 . 0 1245 . 2 1241.9

1237.4

1229.2

1226.5

1221.6

1039.3 1035.9

1032.5

1024.6 1021.1

1017.7 942 . 9 927 . 7 923 . 4 913 . 1 910 . 0 902 . 0 84 6.2 842.7 833 . 3 830.1

783.0

778.1