Синтез 1-[3- и 4-(фенокси)бензил]производных 5-(фениламино)урацила и их аналогов как потенциальных ингибиторов вирусной репродукции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат наук Гуреева, Елена Сергеевна

• Гуреева, Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гуреева, Елена Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 4 Глава 1. Характеристика вируса гепатита С и современные аспекты

терапии ВГС-инфекции

1.1. Инфекция вируса гепатита С

1.2. Строение вириона гепатита С

1.3. Организация генома ВГС

1.4. Жизненный цикл ВГС

1.5. Генотипы ВГС

1.6. Современная терапия ВГС-инфекции

1.7. Альтернативные подходы в терапии вирусных

инфекций

Глава 2. Обсуждение полученных результатов

2.1. Синтез производных 5-(фениламино)урацила, содержащих 36 3-фенокси- и 4-феноксибензильный фрагменты в положении

2.2. Синтез 1-(ю-феноксиалкил)-5-(фениламино)урацилов

2.3. Синтез производных 5-(фениламино)урацила, содержащих

в положении 1 качестве заместителя диарильный фрагмент

2.4. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)-6-азаурацилов

2.5. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(морфолино)- и 5-(бензиламино)урацила

2.6. Синтез 1-[ю-(фенокси)алкил]производных 5-(морфолино)-урацила

2.7. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-3-бензил-5-(фениламино)- 53 урацила

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Общий метод синтеза 5-(фениламино)урацилов

3.2. Общий метод синтеза 1-[4-(фенокси)бензил]- и 1-[3-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов

3.3. Общий метод синтеза 1-[ю-(фенокси)алкил]-5-(фениламино)-урацилов

3.4. Синтез 1-[4-[2-(фенокси)этокси]бензил]-5-(фениламино)-урацила

3.5. Синтез 1-(4-бензоилбензил)-5-(фениламино)урацила

3.6. Синтез 1-(4-фенилбензил)-5-(фениламино)урацила

3.7. Синтез 1-[4-[гидрокси(фенил)метил]бензил]-5-(фениламино)-урацила

3.8. Общий метод синтеза 5-(фениламино)-6-азаурацилов

3.9. Общий метод синтеза 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)-6-азаурацилов

3.10. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(бензиламино)урацила

3.11. Общий метод синтеза 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(морфолино)-урацилов

3.12. Общий метод синтеза 1-[ю-(фенокси)алкил]-5-бромурацилов

3.13. Общий метод синтеза 1-[ю-(фенокси)алкил]-5-(морфолино)-урацилов

3.14. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-3-бензил-5-(фениламино)-урацил

Глава 4. Подтверждение структуры полученных соединений с

помощью ЯМР-спектроскопии 73 Глава 5. Изучение противовирусной активности синтезированных

соединений

5.1. Активность в отношении ВГС

5.2. Активность в отношении аденовируса человека типа 5 94 Заключение 99 Список сокращений 101 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 1-[3- и 4-(фенокси)бензил]производных 5-(фениламино)урацила и их аналогов как потенциальных ингибиторов вирусной репродукции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время инфекция вируса гепатита С (ВГС) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний: около 180 млн. человек во всем мире инфицированы ВГС. Примерно 3-4 миллиона человек заражаются каждый год. В связи с этим ВГС-инфекция представляет собой глобальную проблему современного здравоохранения и [38, 74, 116].

Инфекция ВГС характеризуется высокой вероятностью хронизации заболевания [35, 82, 192, 226]. В течение шести месяцев после инфицирования, 30% пациентов могут спонтанно излечиться естественным путем, в то время как оставшиеся 70% перейдут в фазу персистирующей инфекции [172] и вероятность самоизлечения составит менее 0,2%. Хронический гепатит это комплексный клинико-патологический синдром с несколькими причинами, характеризующийся различными этапами некро-воспалительного и склерозирующего повреждения печени. У 3-10% инфицированных в течение примерно 20 лет развивается цирроз печени с возможным последующим развитием гепатоцеллюлярной карциномы [140]. Кроме того, с данным вирусом ассоциировано большое количество проявлений, непосредственно не связанных с печенью и затрагивающих кровь (например, криоглобулинемия) [168], почки (например гломерулонефрит) [188] и т.п.

Современные схемы комплексной терапии инфекции вируса гепатита С включают четыре препарата, отличающихся друг от друга механизмом противовирусного действия: Софосбувир (препарат второго поколения нуклеозидных ингибиторов РНК-зависимой РНК полимеразы), Симепревир (препарат второго поколения ингибиторов протеазы №3/4А), Ледипасвир (ингибитором геликазы №5А) и Дасабувир (ненуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК полимеразы). Использование комбинированной терапии ВГС-инфекции позволяет повысить эффективность лечения для пациентов с

различными генотипами. Тем не менее, существующий подход в терапии ВГС-инфекции имеет существенные недостатки:

- появление мутаций, снижающих эффективность терапии софосбувиром [125], семипревиром [84], ледипасвиром [76] и дасабувиром [124];

- обнаружена зависимость эффективности от генотипа вируса [95, 160];

- отмечено малое количество мишеней для терапевтического воздействия;

- чрезвычайно высокая стоимость лечения: 12 недельный курс стоит более 1

млн. рублей [37].

Таким образом, актуальной проблемой является поиск новых агентов, другого типа действия, способных уменьшить длительность курса лечения, не снижая его эффективности. Это позволит снизить как вероятность появления устойчивых вариантов вируса, так и стоимость лечения.

Цели и основные задачи исследования. Целью настоящего диссертационного исследования является разработка на основе литературных данных новых производных 5-(фениламино)урацила как потенциальных противовирусных агентов, эффективно ингибирующих репродукцию вируса гепатита С.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать простой и эффективный метод синтеза 1-(3-фенокси-бензил)- и 1-(4-феноксибензил)-производных 5-(фениламино)урацила;

• разработать простой и эффективный метод синтеза 1-[ю-(фенокси)-алкил]производных 5-(фениламино)урацила;

• осуществить синтез структурных аналогов 1-(4-феноксибензил)-5-(фениламино)урацила, содержащих в положении 1 пиримидинового кольца в качестве заместителя бензофеноновый, бензгидрильный, фенилбензильный или 4-(2-феноксиэтокси)бензильный заместители;

• осуществить синтез структурных аналогов 1 -(4-феноксибензил)-5-(фениламино)урацила, содержащих в положении 5 остатка урацила в качестве заместителя остаток морфолина или бензиламина;

• разработать условия эффективного аминирования 5-бром-6-азаурацила анилинами и осуществить на его основе синтез 1-(4-феноксибензил)производных 5-(ариламино)-6-азаурацила;

• изучить физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений;

• изучить противовирусные свойства синтезированных соединений, выявить на основании данных скрининга основные закономерности структура-противовирусная активность.

Научная новизна. В результате проведенных исследований были открыты новые классы ингибиторов репродукции вируса гепатита С, обладающие иным, ранее не описанным в литературе, механизмом действия. Кроме того, открыт новый класс ингибиторов репликации аденовируса человека типа 5. В основе данных ингибиторов лежит 5-(фениламино)- или 5-(морфолино)урацил.

Разработан новый способ синтеза 1-(3-феноксибензил)- и 1-(4-феноксибензил)-производных 5-(фениламино)урацила.

Осуществлен синтез ранее не описанных в литературе 1-[ю-(фенокси)алкил]производных 5-(фениламино)урацила;

Синтезированы структурные аналоги 1 -(4-феноксибензил)-5-(фенил-амино)урацила, содержащие в положении 1 пиримидинового кольца в качестве заместителя бензофеноновый, бензгидрильный, фенилбензильный или 4-(2-феноксиэтокси)бензильный фрагменты;

Разработаны условия и осуществлен синтез структурных аналогов 1 -(4-феноксибензил)-5-(фениламино)урацила, содержащих в положении 5 остатка урацила в качестве заместителя фрагмент морфолина или бензиламина;

Разработаны условия аминирования 5-бром-6-азаурацила анилинами и осуществлен на его основе синтез 1-(4-феноксибензил)производных 5-(арил-амино)-6-азаурацила;

Обнаружено, что некоторые 1 -(4-феноксибензил)-производные 5-(фе-ниламино)урацила проявляют мощную активность в отношении вируса

гепатита С в культуре клеток гепатомы. Выявлены основные закономерности структура-противовирусная активность.

Найдено, что 1-(4-феноксибензил)-5-(морфолино)урацил проявляет мощное ингибиторное действие на репликацию аденовируса человека типа 5 в культуре клеток мелкоклеточного рака легкого.

Практическая значимость. На основании скрининга и обнаруженных закономерностей структура-активность в ряду новых производных 5-(фенил-амино)- и 5-(морфолино)урацила выявлены структуры, которые в ближайшем будущем могут послужить для дальнейшего дизайна соединений, обладающих мощной противовирусной активностью, с целью создания на их основе отечественных лекарственных средств для лечения ВГС- и аденовирусных инфекции.

Методология и методы исследования. На основе тщательного анализа литературных данных о строении и закономерности структура-противовирусная активность ряда известных ингибиторов репликации ВГС и аденовируса человека типа 5 были выявлены структурные особенности данных соединений и разработана общая концепция создания новых ингибиторов. Опираясь на данную концепцию, определены этапы синтеза целевых соединений. Выбор оптимальных методов синтеза целевых соединений осуществлен в соответствии с поставленными задачами с учетом анализа источников научной литературы.

При проведении диссертационного исследования были использованы современные методы очистки и разделения сложных смесей, основанные на тонкослойной хроматографии с использованием пластин с закрепленным слоем сорбента и препаративной колоночной хроматографии. Для доказательства строения синтезированных целевых соединений

1 13

использовались современные спектральные методы -Ни С ЯМР спектроскопия и различные варианты масс-спектрометрии, включающие методы электронного удара и масс-спектрометрию высокого разрешения.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. 1-[4-(Фенокси)бензил]производные 5-(фениламино)урацила проявляют мощную активность а отношении вируса гепатита С. Предварительное исследования показывают, что соединения обладают уникальным, ранее не описанным в литературе механизмом противовирусного действия. Полученные соединения способны блокировать транспорт компонентов вирионов, их самосборку, а также ингибируют распространение вируса от клетки к клетке.

2. 1-[4-(Фенокси)бензил]-5-(морфолино)урацил, 1-[4-(фенокси)-бензил]-5-(фениламино)-6-азаурацил и 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(3,5-дихлор-фениламино)-6-азаурацил проявляют мощную активность в отношении репликации аденовируса человека типа 5.

3. Синтез 1-(3-фенокси- и 4-феноксибензил)производных 5-(фенил-амино)урацила, основанный на конденсации триметилсилил-производного 5-(фениламино)урацила с эквимолярным количеством феноксибензил-бромида, а также их структурных аналогов.

4. Разработка условий введения ю-(фенокси)алкильного заместителя в

5-(фениламино)- и 5-(морфолина)урацил.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 20-ом международном симпозиуме по вирусу гепатита С и родственных вирусов (Мельбурн, 6-10 октября 2013 г.), 26-ой международной конференции по противовирусным исследованиям (Сан-Франциско, 11-15 мая 2013 г.), Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных средств» (Волгоград,

6-8 ноября 2013 г.), II Международном симпозиуме, посвященном дню ДНК «Современные биотехнологии для науки и практики» (Санкт-Петербург, 2015 г.), «Труды последипломного коллоквиума по медицинским наукам» (Faculty of Medicine UiTM, Sungai Buloh campus. Селангор, Малайзия, 25-26 мая 2015 г.), 22-ом Международном симпозиуме по вирусу гепатита С и

родственных вирусов (Страсбург, 9-13 октября 2015 г.), ежегодных научных конференциях Волгоградского государственного медицинского университета (2013-2015 гг.).

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 14 публикациях: 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 2 статьи и 9 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, литературного обзора, 4-х глав экспериментальных исследований, заключения, списка литературы. Работа иллюстрирована 12 схемами реакций, 26 рисунками и содержит 10 таблиц. Список литературы включает 227 наименований, из которых 200 из иностранных источников, 10 из них являются работами российских авторов, опубликованных в зарубежных журналах.

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСА ГЕПАТИТА С И

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ВГС-ИНФЕКЦИИ

1.1. Инфекция вируса гепатита С

Инфекция вируса гепатита С (ВГС) представляет собой глобальную проблему современного здравоохранения и является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Около 180 миллионов человек во всем мире инфицированы ВГС, что составляет около 3% населения планеты. Примерно 3-4 миллиона человек заражаются каждый год [ 38, 74, 116].

Острая инфекция ВГС наиболее распространена среди молодых людей (в возрасте 20-39). Инкубационный период при остром гепатите С составляет в среднем от 6 до 10 недель [119]. Начало заболевания, как правило, сопровождается анорексией, смутным дискомфортом в животе, тошнотой и рвотой, лихорадкой и усталостью. Заболевание прогрессирует в желтуху у 25% больных [119, 154]. Быстрая, молниеносная печеночная недостаточность, связанная с ВГС является редким случаем [107].

Основной особенностью ВГС является высокая вероятность хронизации патологического процесса (рисунок 1) [14, 17, 35, 82, 192, 226]. В течение шести месяцев после инфицирования, лишь 30% пациентов могут спонтанно излечиться естественным путем, в то время как оставшиеся 70% переходят в фазу персистирующей инфекции [139, 172]. После хронизации заболевания вероятность самоизлечения составляет менее 0,2%. Хронический гепатит это не одно заболевание, а, скорее, комплексный клинико-патологический синдром с несколькими причинами, характеризующийся различными этапами некро-воспалительного и склерозирующего повреждения печени [1, 130].

Годовой процент

гепатит

304 I

Спонтанное излечение естественным путем

Рисунок 1. Развитие ВГС-инфекции

Большинство людей (60-80%) с хроническим гепатитом С не имеют симптомов [155]. Не было найдено клинических или эпидемиологических особенностей среди пациентов с острой инфекцией, чтобы прогнозировать хроническую инфекцию. Примерно у 3-10% инфицированных в течение 20 лет развивается цирроз печени (в том числе и декомпенсированный, при котором требуется трансплантация), что в 75% случаев в последствии приводит к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [1, 140]. Данное заболевание характеризуется низкой выживаемостью (менее 5%). От осложнений, связанных с хроническим гепатитом С (гепатоцеллюлярная карцинома, печеночная недостаточность) ежегодно умирают 350 - 500 тыс. человек [2]. Механизмы, с помощью которых ВГС может привести к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), по-прежнему не известны. Есть версия, согласно которой, онкогенность ВГС связана с повторением циклов разрушения гепатоцитов и их регенерации на протяжении многих лет. Эти повторяющиеся циклы могут вызвать опухолевые изменения, которые затем

прогрессируют в карциному [65, 107, 224].

Кроме того, с данным вирусом ассоциировано большое количество проявлений, непосредственно не связанных с печенью и затрагивающих кровь (например, криоглобулинемия) [168], почки (например гломерулонефрит) [188] и т.п.

Хроническая ВГС-инфекция характеризуется высокой смертностью. Кроме того, данное заболевание увеличивает затраты медицинских ресурсов. Анализ 17000 страховых случаев показал, что у больных хроническим гепатитом С риск развития гепатоцеллюлярной карциномы был в 25 раз выше, чем у неинфецированных, необходимости трансплантации печени - в 60 раз, цирроза печени - в 80 раз. В настоящее время инфекция ВГС является ведущей причиной смерти от заболеваний печени и является наиболее распространенным показанием к трансплантации печени [133].

В настоящее время в Российской Федерации, как и в большинстве стран, отмечается неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам. Среди детей до 2006 г. регистрировался рост численности больных ХГС. По оценкам экспертов, 1,4-2,4% граждан Российской Федерации инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), причем большинство этих людей уже имеет хроническую форму инфекции [11].

1.2. Строение вириона гепатита С

ВГС был идентифицирован в 1989 г. ВГС представляет собой небольшую сферическую частицу, с размером вириона 30-60 нм. ВГС является оболочечным вирусом семейства Flaviviridae, рода ИврасМгш [41, 47, 137]. К этому семейству относятся также вирус гепатита G, вирус желтой лихорадки и вирус денге [179].

Е1-Е2 димер липидный слой

Рисунок 2. Строение вириона ВГС

Вирион состоит из одной молекулы (+)-РНК, окруженной защитной белковой оболочкой - капсидом, а также липидным слоем, который содержит два оболочечных белка (гликопротеины Е1, Е2) (рисунок 2) [223].

1.3. Организация генома ВГС

Геном ВГС, который представлен несегментированной одноцепочечной (+)-РНК, состоит из 9600 нуклеотидов (рисунок 3), несущей единственную открытую рамку считывания ограниченную по бокам 5' и 3' нетранслируемыми сегментами РНК [13, 113]. Окрытая рамка считывания кодирует один протеин примерно из 3010 аминокислот, который затем обрабатывается с помощью пептидазы клетки-хозяина и вирусной протеазы, чтобы обеспечить по меньшей мере, 10 белков [44, 48, 72]:

- структурные белки: ^ге-белок, Е1, Е2, P7,

- неструктурные (Ш) белки: Ш2, Ш3, NS4B, NS5A и NS5B.

Рисунок 3. Организация генома ВГС

Белки ВГС. ^ге-белок (С-белок) формирует вирусный капсид. Данный белок оказывает влияние на клеточную трансформацию. Белок участвует в клеточной пролиферации и развитии ГЦК [102].

Белки Е1 и Е2 обеспечивают распознавание клетки-хозяина, прикрепление вириона к ней и его проникновение в цитоплазму. Небольшой полипептид Р7 регулирует способность структурных белков ВГС проникать в цитоплазму клеток [187]. Доказано, что он является фактором инфекционности вирусных частиц [97].

Основной функцией белков №2 и №3 является протеолитический процессинг неструктурных белков ВГС. При этом эти белки образуют две функциональных протеазы (№25№3 и №3). №25№3 является цинк-зависимой металлопротеазой [10]. Образующийся в результате автокатализа белок №2, по-видимому, не несет самостоятельной биологической функции (или эта функция еще не определена). №3 представляет собой полифункциональный белок, обладающий двумя каталитическими

активностями. Его N-концевой домен представляет собой протеазу, осуществляющую процессинг С-концевых неструктурных белков ВГС [10, 69]. Белок NS3 обладает РНК-хеликазной и РНК-стимулируемой нуклеозидтрифосфатазной активностями. NS4A - маленький белок размером 54 аминокислотных остатков, является кофактором NS3 протеиназы [10].

NS4B представляет собой гидрофобный белок с молекулярной массой 27 кДа [145]. К настоящему времени показано, что он является одним из факторов, необходимых для гиперфосфорилирования NS5A [134, 165], вызывает ингибирование вирусной трансляции [104]. Кроме того, данный неструктурный белок является отрицательным регулятором комплекса NS5B5-NS3 и, тем самым, оказывает влияние на репликацию ВГС [158].

Белок NS5A представляет собой цинк-содержащий [216] фосфопротеин. Он принимает участие в репликации ВГС, являясь компонентом репликационного комплекса [86]. В экспериментах in vitro NS5A связывался с вирусной РНК-полимеразой (NS5B), что приводило к ингибированию последней [100]. NS5A, по-видимому, играет ключевую роль в опосредовании эффектов интерферона а. Один из механизмов вирусной устойчивости к интерферону заключается в ингибировании интерферон-индуцируемой протеинкиназы, являющейся медиатором вызванного интерфероном антивирусного действия [105, 190].

Белок NS5B (м.в. 65 кДа) является РНК-зависимой РНК полимеразой. NS5B является основным компонентом репликативного комплекса ВГС, полный состав которого пока не определен [10].

ВГС заражает клетки печени на уровне 108-1011 копий ВГС РНК на грамм ткани. Недавние исследования указывают, что ВГС может инфицировать Т-клетки, В-лимфоциты, дендритные клетки и клетки центральной нервной системы [162] подобно другим одноцепочечным РНК-содержащих вирусам. Полимеразе ВГС не хватает способности исправления ошибок во время репликации. NS5B повторяет РНК ВГС с долей ошибок 10- 10- нуклеотидных замен на сайт в год [146]. Благодаря высокой скорости

репликации и отсутствию корректурной способности NS5B, геном ВГС имеет генетическую изменчивость, что делает его сложным для разработки лекарственных средств против гепатита.

1.4. Жизненный цикл ВГС

Начальный этап жизненного цикла начинается с узнавания вирусом клеток-мишеней с последующим прикреплением вириона к специфическим клеточным рецепторам (рисунок 4). Затем происходит эндоцитоз вириона и декапсидация вирусного нуклеокапсида, которая протекает при кислом значении рН внутри эндосомы. Адсорбция и вход вируса в клетку является результатом сложного взаимодействия между оболочечными гликопротеинами Е1 / Е2 и клеточными рецепторами [187]. Этот процесс освобождает одноцепочечную (+)-РНК в цитоплазму, где она выступает в роли матричной РНК для трансляции полипротеина-предшественника ВГС. Протеазы клетки-хозяина нарезают его структурные белки ВГС: шге-белок и оболочечные гликопротеины (Е1, Е2). ^ге-белок формирует нуклеокапсид, несущий Е1 и Е2, которые являются рецепторами для прикрепления вируса к клетке и его входа в цитоплазму. Комбинация вирусных и клеточных протеаз обрабатывает 6 неструктурных белков (№2, №3, №4А, №4В, №5А и №5В), чьи ферментативные функции являются обязательными для жизненного цикла ВГС. №2 и №3 представляют собой вирусные протеазы, необходимые для процессинга полипротеина ВГС [13].

№5В является РНК-зависимой РНК-полимеразой, ответственной за синтез негативной цепи РНК комплементарной положительной цепи РНК-генома. С дополнительной цепи (-)-РНК производятся множественные молекулы (+)-РНК и используются в качестве матричных РНК для производства полипротеина, как новые шаблоны для отрицательного синтеза цепи, и как геномной РНК в новые вирусные частицы [13].

Рисунок 4. Жизненный цикл ВГС

Вследствие высоких частот ошибок в репликации РНК производятся многочисленные варианты, называемые квазивидами ВГС. Что объясняет

быстрое появление лекарственно-устойчивых вариантов вируса. Для активности репликационного комплекса №5А-№5В требуются цитозольные циклофилины клетки-хозяина [47, 159]. Процесс сборки вирусной частицы остается наименее изученным, в первую очередь в силу отсутствия адекватных клеточных моделей [10, 13].

1.5. Генотипы ВГС

ВГС отличается существенной генетической вариабельностью. В настоящее время выделяются семь генотипов ВГС, каждый из которых подразделяется на значительное число подтипов, обозначаемых строчными буквами (1а, 1Ь и т.д.). Геномы генотипов отличаются друг от друга на 3134% (30% по аминокислотной последовательности), а подтипы на 15% [24, 104, 169]. Существует достаточно четкое географическое распределение генотипов ВГС (таблица 1) (рисунок 5) [113]. В России наблюдается преимущественное распространение типа 1Ь.

Таблица 1. Географическое распространение генотипов ВГС

Генотип Распространение

1а Европа и Северная Америка

1Ь Европа, Северная Америка и Япония

2а Япония и Китай

2Ь США и Северная Европа

2с Западная и Южная Европа

3а Северная Америка, Европа, Австралия и Южная Азия

4 Ближний Восток и Африка

5 Южная Африка

6 Гонконг, Макао и Вьетнам

7 Центральная Африка

Рисунок 5. Географическое распространение генотипов ВГС

Следует отметить тот факт что, при выборе комбинации препаратов прямого действия для лечения ВГС-инфекции, а так же длительности терапии, необходимо учитывать генотип вируса [33, 142, 131].

1.6. Современная терапия ВГС-инфекции

С момента открытия вируса было предложено множество подходов к терапии хронического гепатита С. До 2011 г стандартом лечения являлось использование комбинации двух неспецифических агентов: пегилированного а-интерферона (ПИ) (регулярные инъекции) и рибавирина (ежедневный пероральный прием) [172, 170, 212]. Однако данный вид лечения был малоэффективным, длительным и имел множество нежелательных побочных эффектов. Так, в зависимости от генотипа вируса излечение достигалось лишь у 40-60% больных. При этом лечение сопровождалось серьезными

побочными эффектами, во многих случаях требующих прекращения терапии. Ограничения противовирусной терапии комбинации ПИ/рибавирин смогли быть преодолены путем применения противовирусных средств прямого действия (ПСПД), которые направлены на блокирование функций специфических вирусных белков. Среди ПСПД можно выделить следующие основные группы (рисунок 6) [195]:

1. ингибиторы протеазы К83/4Л,

2. ингибиторы NS5A,

3. ингибиторы РНК-зависимой РНКполимеразы КБ5Б.

Рисунок 6. Терапевтические мишени репликационного цикла ВГС

В период с 2011 по 2013 гг. в схему лечения ВГС-инфекции были включены первые ПСПД: ингибиторы протеазы (ИП) телапревир и боцепревир, которые использовались в сочетании с ПИ и рибавирином.

Данный терапевтический подход показал, что ИП способны увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО) и сократить продолжительность лечения [18, 56, 55, 181, 182, 212, 213]. Несмотря на успех, первые ИП имели серьезные недостатки. Оба препарата показали системные побочные эффекты и высокую лекарственную нагрузку [131].

Современные протоколы лечения ВГС-инфекции предполагают комбинированную терапию с использованием четырех препаратов прямого действия: софосбувир, симепревир, ледипасвир и дасабувир [15, 31, 221].

Софосбувир на рынке представлен под торговой маркой Sovaldi® и разработан Gilead Corporation. Он является препаратом второго поколения нуклеозидных ингибиторов РНК-зависимой РНК полимеразы (рисунок 6). Препарат был одобрен в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в декабре 2013 года для лечения ВГС-инфекции [202, 203]. Софосбувир позволил впервые отказаться от использования интерферона для больных с генотипами 2 и 3, а также

О

Рибавирин

Боцепревир

H

Телапревир

предлагает более короткий курс лечения (12 недель) для пациентов с генотипами 1 или 4, в сочетании с рибавирином и ПИ. Самое главное, софосбувир имеет низкую токсичность и высокую совместимость с антивирусными препаратами других классов ПСПД, в результате, он является привлекательным препаратом-основой для множества эффективных комбинаций и схем лечения.

Конструктивно софосбувир является пролекарством (рисунок 7). Он быстро адсорбируется в кишечнике и легко поглощается гепатоцитами из кровообращения. Внутри клетки происходит удаление боковых цепей по фосфату и 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридина 5'-монофосфат GS-606965, преобразуется с помощью клеточных киназ в уридинтрифосфат GS-461203 (рисунок 7). Образованный 5'-уридинтрифосфат 08-461203 способен конкурировать с эндогенным уридинтрифосфатом для включения в растущую цепь вирусной РНК (рисунок 7). После встраивания 5'-уридин-трифосфата 08-461203 в растущую цепь РНК, дальнейшее добавление нуклеотидов невозможно, и удлинение цепи прекращается [156].

О

Софосбувир

Софосбувир

GS-606965

GS-461203

Рисунок 7. Механизм действия софосбувира

Симепревир является препаратом второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A. Он одобрен FDA 22 ноября 2013 г. и доступен под торговым наименованием Olysio [88]. Препарат разработан компанией Janssen Pharmaceutica. Симепревир зарегистрирован 27 февраля 2014 в Российской Федерации под торговым наименованием Совриад® (регистрационное удостоверение ЛП-002384).

О

/

Симепревир

Симепревир используется для лечения хронической ВГС-инфекции инфекции в комбинации с ПИ и рибавирином. Прежде всего, эффективен в лечении пациентов инфицированных ВГС генотипа 1 с компенсированным заболеванием печени, в том числе циррозе печени [198].

Ледипасвир был разработан Gilead Sciences и является ингибитором геликазы NS5A. Комбинация ледипасвир/софосбувир используется для лечения пациентов с генотипами 1а или 1б без использования ПИ или рибавирина [76, 203].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуреева, Елена Сергеевна, 2017 год

Список литературы

1. Анализ влияния генетических факторов вируса гепатита C и полиморфизма генов инфицированных людей на развитие фиброза печени / Л.И. Николаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №5. - С. 7 - 12.

2. Гепатит С [Электронный ресурс] // ВОЗ. Информационный бюллетень N°164, апрель 2014. - Режим доступа: URL:

http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs 164/ru

3. Гуреева, Е.С. Синтез 1 -(4-феноксибензил)-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева // Вестн. ВолгГМУ. - 2014. - Прил.: Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных средств: материалы 5 Всерос. науч.-практ. семинара молодых ученых с междунар. участием. - С. 34 - 35.

4. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)бензил]-производных 5-(фе-ниламино)урацила как потенциальных ингибиторов репродукции вируса гепатита С / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2013. - Т. 1. - С. 27 - 30.

5. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)пропил]урацилов как потенциальных противовирусных агентов. / Е.С. Гуреева // Фундамент. исслед. - 2015. - № 2, ч.11. - С. 2385 - 2388.

6. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоград. науч.-мед. Журн. - 2012. - Т. 2. - С. 22 - 24.

7. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР / Х. Гюнтер. - М. : Мир, 1984. - 478 с.

8. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум. - М. : Мир, 1992. - 403 с.

9. Жунке, А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии /А. Жунке. - М. : Мир, 1974. - 176 с.

10. Иванов, А.В. Молекулярная биология вируса гепатита С / А.В. Иванов, А.О. Кузякин, С.Н. Кочетков // Успехи биологич. химии. - 2005. - Т. 45, С. 37 - 86

11. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-октябрь 2012 г [Электронный ресурс] // zeftera.ru: информ. портал. Инфекции, 22.11.2012. - Режим доступа: ЦЕЬ: http://www.zeftera.ru/infekcionnaya-zabolevaemost-v-rossijskoj-federacii-za-уа^аг-оЙуаЬг-2012-§

12. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов. - Л. : Химия, 1983. - 272 с.

13. Калинина, О.В. Структурно-функциональная организация генома и жизненный цикл вируса гепатита / О.В. Калинина, А.В. Дмитриев // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2015. - №2. -С. 9 - 13.

14. Михайлов, М.И. Вирусологические показатели повышенной эпидемической опасности у лиц с высоким риском парентерального инфицирования вирусом гепатита С / М.И. Михайлов, М.К. Мамедов, А.Э. Дадашева // Вопросы вирусологии. - 2015. - № 2. - С. 38 - 40.

15. Новые возможности прогнозирования эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С / А.М. Рюмин [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - №2. - С. 25 - 28.

16. Противоаденовирусная активность 5-амино- производных урацила / Н.А. Никитенко [и др.] // Современные биотехнологии для науки и практики: сб. тез. 2 Междунар. симпозиума, посвящ. дню ДНК. - СПб., 2015. - С. 25 - 27.

17. Риск возникновения циррозов печени и наступления летальных исходов при вирусных гепатитах смешанной этиологии / Н.В. Исаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - №4. - С. 50 - 52.

18. Сапронов, Г.В. Новые перспективы персонифицированной терапии хронического вирусного гепатита С / Г.В. Сапронов, Л.И. Николаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - №3. - С. 27-35.

19. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР. - М.: Московск. ун-та, 1981. - 280 с.

20. Синтез и анти-ВГС активность новых 1-[4-(фенокси)бензил] -производных 5-фениламиноурацила / Е.С. Гуреева [и др.] // Фундамент. исслед. - 2014. - № 11, ч. 7. - С. 1574 - 1578.

21. Синтез и противовирусные свойства 1-{[2-(фенокси)этокси]-метил}производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - № 5. - C. 726 - 731.

22. Синтез производных 5-фениламиноурацила как потенциальных анти-ВГС агентов / Е.С. Гуреева [и др.] // Фундамент. исслед. - 2014. - № 11, ч. 3. - С. 570 - 574.

23. Цирроз печени и гепатоклеточная карцинома у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С: эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты / Л.И. Николаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - №2. - С. 40 - 51.

24. Частота встречаемости отдельных субтипов вируса гепатита С в Московском регионе / Е.И. Самохвалов [и др.] // Вопр. вирусологии. -2013. - №1. - С. 36 - 39.

25. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M. S. Novikov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - T. 19, № 19. - P. 5794 - 5802.

26. 3-Deazaneplanocin A induces massively increased interferon-а production in Ebola virus-infected mice / Bray, M. [et al.] // Antiviral Res. - 2002. - T. 55, №1. - P. 151 - 159.

27. 5-(Perylen-3-yl)ethynyl-arabino-uridine (aUY11), an arabino-based rigid amphipathic fusion inhibitor, targets virion envelope lipids to inhibit fusion of influenza virus, hepatitis C virus, and other enveloped viruses / C. C. Colpitts [et al.] // J. Virol. - 2013. - T. 87, № 7. - P. 3640 - 3654.

28. 5-Aminouracil derivatives downregulate human adenovirus replication / N. A. Nikitenko [et al.] // FEBS Journal. - 2015. - № 282, Suppl. 1. - P. 145.

29. A community-derived outbreak of adenovirus type 3 in children in Taiwan between 2004 and 2005 / S.Y. Chang [et al.] // J. Med. Virol. - 2008. -T. 80, № 1. - P. 102 - 112.

30. A Novel small molecule inhibitor of hepatitis C virus entry / C.J. Baldick [et al.] // Plos. Pathog. - 2010. T. 6, № 9. - e1001086.

31. A Review of drug interactions with direct-acting antivirals for hepatitis C: implications for HIV and transplant patients / S. Burgess [et al.] // Ann. Pharmacother. - 2015. - T. 49, № 6. - P. 674 - 687.

32. A Soluble Base for the Copper-Catalyzed Imidazole N-Arylations with Aryl Halides / L. Liu [et al.] // J. Org. Chem. - 2005. - T. 70, № 24. - P. 10135 -10138.

33. ABT-450/r-0mbitasvir and Dasabuvir with Ribavirin for Hepatitis C with cirrhosis / F. Poordad [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - vol. 370, № 21. - P. 1973 - 1982.

34. Access to Oxetane-containing psico-nucleosides from 2-methyleneoxetanes: a role for neighboring group participation? / Y. Liang [et al.] // J. Org. Chem. -2011. - T. 76, № 24. - P. 9962 - 9974.

35. Aging of the hepatitis C virus infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression / G.L. Davis [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, Issue 2. - P. 513 - 521, e6.

36. AIDS clinical trials group A5277 protocol team. Safety and antiviral activity of the HCV entry inhibitor ITX5061 in treatment-naive HCV-infected adults: a randomized, double-blind, phase 1b study / M.S. Sulkowski [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - T. 209, № 5. P. 658 - 667.

37. Akpo, E.I. Predicting the impact of adverse events and treatment duration on medical resource utilization-related costs in hepatitis C genotype 1 treatment-naïve patients receiving antiviral therapy / E.I. Akpo, K.Cerri, J. Kleintjens // PharmacoEconomics. - 2015. - T. 33, № 4. - P. 409-422.

38. Alter, M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection / M. J. Alter // World J. Gastroenterol. - 2007. - T. 13, №17. - P. 2436 - 2441.

39. Altintas, E. S-adenosylhomocysteine hydrolase, S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine: correlations with ribavirin induced anemia / E. Altintas, O. Sezgin // Med. Hypotheses. - 2004. - T. 63, № 5. - P. 834 - 837.

40. An expeditious synthesis of pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione from uracil / M.N. Zimmerman [et al.] // Heterocycles. - 2000. - T. 53, № 1. - P. 205 -211.

41. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus / D. Lamarre [et al.] // Nature. - 2003. - T. 426, № 6963. -P. 186 - 189.

42. Antiviral activity and RNA polymerase degradation following Hsp90 inhibition in a range of negative strand viruses / J.H. Connor [et al.] // Virology. - 2007. - T. 362, №1. - P. 109 - 119.

43. Apolipoprotein E on hepatitis C virion facilitates infection through interaction with low-density lipoprotein receptor / D.M. Owen [et al.] // Virology. -2009. - T. 394, №1. - P. 99 - 108.

44. Appel, N. From structure to function: new insights into hepatitis C virus RNA replication / N. Appel [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - T. 281, № 15. - P. 9833 - 9836.

45. Arrieta, A. 4-(Dimethylamino)pyridinium bromide as a new brominating agent for organic compaunds / A. Arrieta, I. Ganboa, C. Palorno // Synth. Commun. - 1984. - T. 14, № 10. - P. 939 - 945.

46. Baker, B.R. Nonclassical Antimetabolites XXIV. Alkylation of 5-Fluorouracil / B.R. Baker, G.D.F. Jackson // J. Pharm. Sci. - 1965. - T. 54, № 12. - P. 1758 - 1762.

47. Bartenschlager, R. Novel insights into hepatitis C virus replication and persistence / R. Bartenschlager, M. Frese, T. Pietschmann // Adv. Virus. Res. - 2004. - T. 63. - P. 71 - 180.

48. Beaulieu, P. L. Non-nucleoside inhibitors of the HCV NS5B polymerase: progress in the discovery and development of novel agents for the treatment of HCV infections / P. L. Beaulieu // Curr. Opin. Invest. Drugs. - 2007. - T. 8, № 8. - P. 614 - 634.

49. Beletskaya, I. Copper in cross-coupling reactions: The post-Ullmann chemistry / I. Beletskaya, A. Cheprakov // Coord. Chem. Rev. - 2004. - T. 248, № 21-24. - P. 2337 - 2364.

50. Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates. 1. Symmetrical 1,3-bis[(phosphonomethoxy)propan-2-yl] derivatives of purines and pyrimidines / S. Vrbovska [et al.] // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2006. - T. 71, № 4. - P. 543-566.

51. Binding of hepatitis C virus to CD81 / P. Pileri [et al.] // Science. - 1998. - T. 282, № 5390. - P. 938 - 941.

52. Bio-inspired copper catalysts for the formation of diaryl ethers / T. Schareina [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2008. - T. 49. - P. 1851 - 1855.

53. Bisarya, S.C. A new mild and selective reagent for nuclear bromination / S.C. Bisarya, R. Rao // Synth. Commun. - 1993. - T. 23, № 6. - P. 779 - 788.

54. BJ-B11, a novel Hsp90 inhibitor, induces apoptosis in human chronic myeloid leukemia K562 cells through the mitochondria-dependent pathway / Ju, H.Q. [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - T. 666, № 1-3. - P. 26 - 34.

55. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection / B.R. Bacon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364, № 13. - P. 1207 - 1217.

56. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection / F. Poordad [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364, № 13. - P. 1195 - 1206.

57. Borikar, S.P. Mild, efficient, and regioselective monobromination of arylamines and phenols using [BBIm]Br3 as a new reagent / S.P. Borikar, T. Daniel, V. Paul // Synth. Commun. - 2010. - T. 40, № 5. - P. 647 - 653.

58. Cellular binding of hepatitis C virus envelope glycoprotein E2 requires cell surface heparan sulfate / H. Barth [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - T. 278, № 42. - P. 41003 - 41012.

59. Chaintreau, A. Cupric bromide as benzylic bromination reagent in polar media / A. Chaintreau, G. Adrian, D. Couturier // Synth. Commun. - 1981. -T. 11, № 8. - P. 669 - 672.

60. Characterization of culture-positive adenovirus serotypes from respiratory specimens in Toronto, Ontario, Canada: September 2007-June 2008 / R.Yeung [et al.] // Virol. J. - 2009. - T. 6. - P. 11.

61. Characterization of the early steps of hepatitis C virus infection by using luciferase reporter viruses / G. Koutsoudakis [et al.] // J. Virol. - 2006. - T. 80, № 11. P. 5308 - 5320.

62. Chiappe, C. Highly efficient bromination of aromatic compounds using 3-methylimidazolium tribromide as reagent/solvent / C. Chiappe, E. Leandri, D. Pieraccini // Chem. Commun. (Camb.). - 2004. - T. 22. - P. 2536 - 2537.

63. Chikungunya virus nsP3 & nsP4 interacts with HSP-90 to promote virus replication: HSP-90 inhibitors reduce CHIKV infection and inflammation in vivo / A.P. Rathore [et al.] // Antiviral Res. - 2014. - T. 103. - P. 7 - 16.

64. Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry / M.J. Evans [et al.] // Nature. - 2007. - T. 446, № 7137. - P. 801 - 805.

65. Colombo, M. Natural history and pathogenesis of hepatitis C virus related hepatocellular carcinoma / M. Colombo // J. Hepatology. - 1999. - T. 31, Suppl 1. - P. 25 - 30.

66. Compounds Synthesized with a Novel Scaffold of (1,5)-di-Substituted Non-nucleosidic Uracil Inhibit Foci Formation by Hepatitis C Virus (HCV) / A. A. Awadh [et al.] // 26th International Conference on Antiviral Research (ICAR). - San Francisco, 2013. - P. 42 - 43.

67. Copper(I)-catalyzed aryl bromides to form intermolecular and intramolecular carbon-oxygen bonds / J. Niu [et al.] // J. Org. Chem. - 2009. - T. 74, № 14. -P. 5075 - 5078.

68. Copper-catalyzed Ullmann coupling under ligand- and additivefree conditions. Part 1: O-Arylation of phenols with aryl halides / J.W.W. Chang [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2008. - T. 49, № 12. - P. 2018 - 2022.

69. C-terminal domain of the hepatitis C virus NS3 protein contains an RNA helicase activity / D.W. Kim [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995. - T. 215, №1. - P. 160 - 166.

70. Daub, G.H. The synthesis of some substituted benzyl iodides / G.H. Daub, R.N. Castle // J. Org. Chem. - 1954. - T. 19. - P. 1571 - 1574.

71. De Clercq, E. Broad-spectrum antiviral activity of the carbocyclic analog of 3-deazaadenosine / E. De Clercq, J.A. Montgomery // Antivir. Res. - 1983. -T. 3. - P. 17-24.

72. De Clercq, E. The design of drugs for HIV and HCV / E.De Clercq // Nat. Rev. Drug Disc. - 2007. - T. 6, № 12. - P. 1001 - 1018.

73. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update / M.G. Ghany [et al.] // Hepatology. - 2009. - T. 49, № 4. - P. 1335 - 1374.

74. Differential regulation of cyclins D1 and D3 in hepatocyte proliferation / D. G.Rickheim [et al.] // Hepatology. - 2002. - T. 36, № 1. - P. 30 - 38.

75. Diphenyl ether non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with excellent potency against resistant mutant viruses and promising pharmacokinetic properties / Sweeney, Z.K. [et al.] // Chem. Med. Chem. - 2009. - T. 4, № 1. - P. 88 - 99.

76. Direct Binding of Ledipasvir to HCV NS5A: Mechanism of Resistance to an HCV Antiviral Agent / H.J. Kwon [et al.] // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 4. -e0122844.

77. Discovery of ITX 4520: A highly potent orally bioavailable hepatitis C virus entry inhibitor / G.K. Mittapalli [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. -T. 22, № 15. - P. 4955 - 4961.

78. Douam, F. The mechanism of HCV entry into host cells / F. Douam, D. Lavillette, F.L. Cosset // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2015. - T. 129. - P. 63 - 107.

79. Dynamic imaging of the hepatitis C virus NS5A protein during a productive infection / N.S. Eyre [et al.] // J. Virol. - 2014. - T. 88, № 7. - P. 3636 -3652.

80. Echavarria, M. Adenoviruses in immunocompromised hosts / Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - T. 21, №4. - P. 704 - 715.

81. Effect of ribavirin on the plasma viral DNA load in patients with disseminating adenovirus infection / A.C. Lankester [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2004. - T. 38, №11. - P. 1521 - 1525.

82. Estimation of stage-specifi c fi brosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and metaregression / H.H. Thein [et al.] // Hepatology. - 2008. - T. 48, № 2. - P. 418-431.

83. Ethylenebis(N-methylimidazolium) ditribromide (EBMIDTB): an efficient reagent for the monobromination of 1,3-diketones and b-ketoesters / R. Hosseinzadeh [et al.] // Monatsh. Chem. - 2009. - T. 140. - P. 57 - 60.

84. Evolution of simeprevir-resistant variants in virological non-responders infected with HCV genotype 1b / N. Akuta [et al.] // J. Med. Virol. - 2015. -T. 87, № 4. P. 609 - 618.

85. Exosome-mediated transmission of hepatitis C virus between human hepatoma Huh7.5 cells / V. Ramakrishnaiah [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - T. 110, № 32. - P. 13109 - 13113.

86. Expression of hepatitis C virus non-structural 5A protein in the liver of transgenic mice / M. Majumder [et al.] // FEBS Lett. - 2003. - T. 555, № 3. -P. 528 - 532.

87. Fatal adenovirus infection in a neonate and transmission to health-care workers / C. Henquell [et al.] // J. Clin. Virol. - 2009. - T. 45, № 4. - P. 345 - 348.

88. FDA approves new treatment for hepatitis C virus [Электронный ресурс] // FDA news release, 22.11.2013. - Режим доступа: URL: http://www.fda. gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm376449. htm

89. FDA approves Viekira Pak to treat hepatitis C [Электронный ресурс] // FDA news release, 19.12.2014. - Режим доступа: URL:

http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm427530. htm

90. Frlan, R. Recent progress in diaryl ether synthesis / R. Frlan, D. Kikelj // Synthesis. - 2006. - № 14. - P. 2271 - 2285.

91. Gavin, P.J. Intravenous ribavirin treatment for severe adenovirus disease in immunocompromised children / P.J. Gavin, B.Z. Katz // Pediatrics. - 2002. -T. 110 (1 Pt 1). - e9.

92. Genome-wide functional screening identifies CDC37 as a crucial HSP90-cofactor for KIT oncogenic expression in gastrointestinal stromal tumors / A. Marino-Enriquez [et al.] // Oncogene. - 2014. - T. 33, № 14. - P. 1872 -1876.

93. Gerns, F.R. 5-Arylaminopyrimidines / F.R. Gerns, A. Perrotta, G.H. Hitchings // J. Med. Chem. - 1966. - T. 9, № 1. - P. 108 - 115.

94. Gyrase B inhibitor impairs HIV-1 replication by targeting Hsp90 and the capsid protein / Vozzolo, L. [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - T. 285, № 50. - P. 39314 - 39328.

95. Haley, S.J. A window of opportunity: maximizing the effectiveness of new HCV regimens in the United States with the expansion of the Affordable Care Act. Am. / S.J.Haley, M.J. Kreek // J. Public. Health. - 2015. - T. 105, № 3. -P. 457 - 463.

96. Halogenation of aromatic compounds by N-chloro-, N-bromo-, and N-iodosuccinimide / K. Tanemura [et al] // Chemistry Letters. - 2003. - Vol. 32, № 10. - P. 932 - 933.

97. Haravada, T. E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies / T. Haravada, N. Tautz, H.J. Thiel // J. Virol. - 2000. - T. 74, № 20, - P. 9498 - 506.

98. Heat shock protein 90: role in enterovirus 71 entry and assembly and potential target for therapy / Y.L. Tsou [et al.] // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 10. -e77133.

99. Heat-shock protein 90 promotes nuclear transport of herpes simplex virus 1 capsid protein by interacting with acetylated tubulin / Zhong, M. [et al.] // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 6. - e99425.

100. Hepatitis C virus (HCV) NS5A binds RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) NS5B and modulates RNA-dependent RNA polymerase activity / Y. Shirota [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277, № 13. - P. 11149-11155.

101. Hepatitis C virus and other Flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor / V. Agnello [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1999. - T. 96, № 22. - P. 12766 - 12771.

102. Hepatitis C virus core protein regulates cell growth and signal transduction pathway transmitting growth stimuli / K. Tsuchihara [et al.] // Virology. -1999. - T. 258, №1. - P. 100 - 107.

103. Hepatitis C virus genetic variability and evolution / N. Echeverría [et al.] // World J. Hepatol. - 2015. - T. 7, № 6. - P. 831 - 845.

104. Hepatitis C virus NS4A and NS4B proteins suppress translation in vivo / J. Kato [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. - T. 66, № 2. P. 187 - 199.

105. Hepatitis C virus NS5A anchor peptide disrupts human immunodeficiency virus / M.D.Bobardt [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - T. 105, № 14. - P. 5525 - 5530.

106. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by FKBP8 and Hsp90 / T. Okamoto [et al.] // EMBO J. - 2006. - T. 25, № 20. - P. 5015 - 5025.

107. Hepatitis C viruses / M. Houghton [et al.] // Fields Virology, 3rd ed. -Philadelphia, Lippincott - Raven, 1996. - P. 1035 - 1058.

108. Herault, X. Dibromatin as a reagent for the aromatic bromination of polyalkylbenzenes / X. Herault, P. Bovonsombat, E. McNelis // OPPI BRIEFS. - 1995. - T. 27, № 6. - P. 652 - 656.

109. Hercouet, A. Acyloxyalkylidènephosphoranes-III. Etude des ®-acyloxybenzylidènetriphénylphosphoranes. Nouvelle voie d'accès aux benzofurannes / A. Hercouet, M. Le Corre // Tetrahedron. - 1981. - T. 37, № 16. - P. 2867 - 2873.

110. Heterocalixarenes. 1. Calix[2]uracil[2]arene: Synthesis, X-ray Structure, Conformational Analysis, and Binding Character / S. Kumar [et al.] // J. Org. Chem. - 1999. - T. 64, № 21. - P. 7717 - 7726.

111. Heterocalixarenes. Part 4. Synthesis of oxocalix[1]heterocycle[2]arenes: a unique H-bonding network in calix[1]benzimidazol-2-one[2]arene • 1/2 H2O / S. Kumar [et al.] // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 2000. - Issue 14. - P. 2295 - 2301.

112. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected Countries / P. Bruggmann [et al.] // J. Viral Hepatitis. - 2014. - T. 21, Suppl. 1. - P. 5 - 33.

113. Hnatyszyn, H. Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes / H. Hnatyszyn // J. Antiviral Ther. - 2005. - T. 10, № 1. - P. 1 - 11.

114. Holthuis, J. C. M. Lipid traffic: floppy drives and a superhighway / J. C. M. Holthuis, T. P. Levine // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - T. 6, № 3. - P. 209 - 220.

115. Holy, A. Synthesis of (3-hydroxy-2-phophonylmethoxypropyl) derivatives of heterocyclic bases / A. Holy, I. Rosenberg, H. Dvorakova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1989. - T. 57, № 4. - P. 2470 - 2501.

116. Hoofnagle, J. H. A step forward in therapy for hepatitis C / J. H. Hoofnagle // N. Eng. J. Med. - 2009. - T. 360, № 18. - P. 1899 - 1901.

117. Hsp90 inhibitors reduce influenza virus replication in cell culture / G. Chase [et al.] // Virology. - 2008. - T. 377, № 2. - P. 431 - 439.

118. Hsp90 inhibitors suppress HCV replication in replicon cells and humanized liver mice / S. Nakagawa [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - T. 353, № 4. - P. 882 - 888.

119. Hsu, H.H. Hepatitis C / H.H. Hsu, H.B. Greenberg // Hoeprich PD, Jordan MC, Ronald AR, eds. Infectious Diseases. A treatise of infectious processes. -5th ed. - Philadelphia: JB Lippincott Co, 1994. - P. 820 - 825.

120. Huggins, J. Antiviral drug therapy of filovirus infections: S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitors inhibit ebola virus in vitro and in

a lethal mouse model / J. Huggins, Z.-X. Zhang, M. Bray // J. Infect. Dis. -1999. -T. 179, Suppl. 1. - P. 240 - 247.

121. Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells / A. Ploss [et al.] // Nature. - 2009. - T. 457, № 7231. - P. 882 -886.

122. Identification of a series of 1,3,4-trisubstituted pyrazoles as novel hepatitis C virus entry inhibitors / J.Y. Hwang [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2013. - T. 23, № 23. - P. 6467 - 6473.

123. Identification of heat-shock protein 90 ß in Japanese encephalitis virus-induced secretion proteins / C.Y. J. Hung [et al.] // Gen. Virol. - 2011. - T. 92, № 12. - P. 2803 - 2809.

124. In vitro activity and resistance profile of dasabuvir, a nonnucleoside hepatitis C virus polymerase inhibitor / W. Kati [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - T. 59, №3. - P. 1505 - 1511.

125. Infrequent development of resistance in genotype 1-6 hepatitis C virus-infected subjects treated with sofosbuvir in phase 2 and 3 clinical trials / E.S. Svarovskaia [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - T. 59, № 12. - P. 1666 -1674.

126. Inhibition of gastric tumor growth by a novel Hsp90 inhibitor / C. Lu, [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2013. - T. 85, № 9. - P. 1246 - 1256.

127. Inhibition of heat-shock protein 90 reduces Ebola virus replication / D.R. Smith [et al.] // Antiviral Res. - 2010. - T. 87, № 2. - P. 187 - 194.

128. Inhibitor of HCV cell-to-cell spread / A. A. Awadh [et al.] // 20th Intern. Symp. on Hepatitis C Virus and Related Viruses. - Melbourne, 2013. - P.41.

129. Ison, M.G. Adenovirus infections in transplant recipients / M.G. Ison // Clin. Infect. Dis. - 2006. - T. 43, № 3. - P. 331 - 339.

130. Jirillo, E. Hepatitis C virus disease. Immunobiology and clinical applications / E. Jirillo. - Springer Science, Business Media, LLC, 2008. - 306 p.

131. Kayali, Z. Finally sofosbuvir: an oral anti-HCV drug with wide performance capability / Z. Kayali, W.N. Schmidt // Pharmacogenomics Pers. Med. -2014. - T. 7. - P. 387 - 398.

132. Kelley, J.L. Candidate Active-Site-Directed Irreversible Inhibitors of 5-Fluoro-2'-deoxyuridine Phosphorylase from Walker 256 Rat Tumor Derived from 1-Benzyl-5-ethoxybenzyl)uracil / J.L. Kelley, B.R. Baker // J. Med. Chem. - 1982. - T. 25, № 5. - P. 600 - 603.

133. Kim, W. R. The burden of hepatitis C in the United States / W. R. Kim // Hepatology. - 2002. - T. 36, № 5, Suppl 1. - P. 30 - 34.

134. Koch, J.O. Modulation of hepatitis C virus NS5A hyperphosphorylation by nonstructural proteins NS3, NS4A, and NS4B / J.O. Koch, R. Bartenschlager // J. Virol. - 1999. - T. 73, № 9. - P. 7138 - 7146.

135. Kundu, N.G. N-Alkylated Derivatives of 5-Fluorouracil / N.G. Kundu, S.A. Schmitz // J. Pharm. Sci. - 1982. - T. 71, № 8. - P. 935 - 938.

136. Kunz, K. Renaissance of Ullmann and Goldberg Reactions - Progress in Copper Catalyzed C-N-, C-O- and C-S-Coupling / K. Kunz, U. Scholz, D. Ganzer // Synlett. - 2003. - № 15. - P. 2428 - 2439.

137. Lange, C.M. Review article: specifically targeted anti-viral therapy for hepatitis C - a new era in therapy / C.M. Lange, C. Sarrazin, S. Zeuzem // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - T. 32, № 1. - P. 14 - 28.

138. Latxague, L. Synthesis of unsaturated silicon analogues of acyclonucleosides / L. Latxague, J. Thibon, G. Deleris // Tetrahedron Lett. - 1998. - T. 39, № 23. - P. 4025 - 4028.

139. Lauer, G. M. Hepatitis C virus infection / G. M. Lauer, B. D. Walzer // N. Eng. J. Med. - 2001. - T. 345, №1. - P. 41 - 52.

140. Lavanchy, D. The global burden of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver Int. -2009. - T. 29, Suppl. 1. - P. 74 - 81.

141. Ledipasvir and Sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection / N. Afdhal [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - № 16, vol. 370. - P. 1483 - 1493.

142. Ledipasvir-Sofosbuvir: Interferon-/Ribavirin-Free Regimen for Chronic Hepatitis C Virus Infection / M.A. Smith [et al.] // Ann Pharmacother. -2015. - T. 49, № 3. - P. 343 - 50.

143. Lee, J. Comprehensive serotyping and epidemiology of human adenovirus isolated from the respiratory tract of Korean children over 17 consecutive years (1991-2007) / J. Lee, E.H. Choi, H.J. Lee // J. Med. Virol. - 2010.

- T. 82, № 4. - P. 624 - 631.

144. Ley, S. Modern synthetic methods for copper-mediated C(aryl)-O, C(aryl)-N, and C(aryl)-S bond formation / S. Ley, A.Thomas // Angew. Chem., Int. Ed. -2003. - T. 42, № 44. - P. 5400 - 5449.

145. Lin, C. The hepatitis C virus NS3 serine proteinase and NS4A cofactor: establishment of a cell-free trans-processing assay / C. Lin, C.M. Rice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - T. 92, № 17. - P. 7622 - 7626.

146. Lindenbach, B. D. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function / B. D. Lindenbach, C. M. Rice // Nature. - 2005 . - T. 436, № 7053.

- P. 933 - 938.

147. Lindley, J. Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen / J. Lindley // Tetrahedron. - 1984. - T. 40, № 9. - P. 1433 - 1456.

148. Liu, X. Efficient iron/copper-cocatalyzed O-arylation of phenols with bromoarenes / X. Liu, S. Zhang // Synlett. - 2011. - № 2. - P. 268 - 272.

149. Low catalyst loadings for copper-catalyzed O-arylation of phenols with aryl and heteroaryl halides under mild conditions / F.-F. Yong [et al.] // Synlett. -2012. - № 1. - P. 101-106.

150. Low density lipoprotein receptor as a candidate receptor for hepatitis C virus / M. Monazahian [et al.] // J. Med. Virol. - 1999. - T. 57, № 3. - P. 223 - 229.

151. Lynch, J.P. Adenovirus / J.P. Lynch, M. Fishbein, M. Echavarria // Seminars in respiratory and critical care medicine. - 2011. - Vol. 32, № 4. - P. 494 -511.

152. Maiti, D. Cu-catalyzed arylation of phenols: synthesis of sterically hindered and heteroaryl diaryl ethers / D. Maiti, S.L. Buchwald // J. Org. Chem. -2010. - T. 75, № 5. - P. 1791 - 1794.

153. Malik, V. Regioselective synthesis of 1-allyl- and 1-arylmethyl uracil and thymine derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2005. -T. 61, № 16. - P. 4009 - 4014.

154. Marcellin, P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease / P. Marcellin // J. Hepatol. - 1999. - T. 31, Suppl. 1. - P. 9 - 16.

155. Mast, E.E. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective / E.E. Mast, M.J. Alter, H.S. Margolis // Vaccine. - 1999. - T. 17, № 13-14. - P. 1730 - 1733.

156. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977 /

E. Murakami [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - T. 285. - P. 34337 - 34347.

157. Mestres, R. High atomic yield bromine-less benzylic bromination. R. Mestres, J. Palenzuela // Green Chemistry. - 2002. - T. 4. - P. 314 - 316.

158. Modulation of the hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase activity by the non-structural (NS) 3 helicase and the NS4B membrane protein / S. Piccininni [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277, № 4. - P. 45670 - 45679.

159. Moradpour, D. Replication of hepatitis C virus / D. Moradpour, F. Penin, C.M. Rice // Nat. Rev. Microbiol. - 2007. - T. 5, № 6. - P. 453 - 463.

160. Muir, A.J. The rapid evolution of treatment strategies for hepatitis C / A.J. Muir // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - T. 109, № 5. - P. 628 - 635.

161. Multi-faceted proteomic characterization of host protein complement of Rift Valley Fever Virus virions and identification of specific heat shock proteins, including Hsp90, as important viral host factors / J.E. Nuss [et al.] // PLoS One. - 2014. - T. 9. - e93483.

162. Negative-strand hepatitis C virus (HCV) RNA in peripheral blood mononuclear cells from anti-HCV-positive/HIV-infected women / T. Laskus [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - T. 195, № 1. P. 124 - 133.

163. Novel small-molecule inhibitors of hepatitis C virus entry block viral spread and promote viral clearance in cell culture / G. A. Coburn [et al.] // PLoS One. - 2012. - T. 7, № 4. - e35351.

164. Novikov, M.S. 1-Benzyl derivatives of 5-(arylamino)uracils as anti-HIV-1 and anti-EBV agents / M.S. Novikov, R.W. Jr. Buckheit, K. Temburnikar // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - T. 18, № 23. - P. 8310 - 8314.

165. NS4B Self-interaction through conserved c-terminal elements is required for the establishment of functional hepatitis C virus replication complexes / D. Paul [et al] // J. Virol. - 2011. - vol. 85, № 14. - P. 6963 - 6976.

166. Ozgun B. Quinolinium bromochromate - a new reagent for bromination and oxidation / B. Ozgun, N. Degirmenbay // Synth. Commun., - 1996. - T. 26, № 19. - P. 3601 - 3606.

167. Ozgun, B. Benzimidazolium bromochromate - a new reagent for bromination and oxidation / B. Ozgun, N. Degirmenbay // Synth. Commun. - 1999. - T. 29, № 5. - P. 763 - 766.

168. Ozkok, A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies / A. Ozkok, A. Yildiz // World J. Gastroenterol. - 2014. - T. 20, № 24. - P. 7544 - 7554.

169. Pawlotsky, J.M. Hepatitis C virus genetic variability: pathogenic and clinical implications / J.M. Pawlotsky // Clin. Liver Dis. - 2003. - T. 7, №1. - P. 45 -66.

170. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns [et al.] // Lancet. - 2001. - T. 358, № 9286. - P. 958 - 965.

171. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S.J. Hadziyannis [et al.] // Ann . Intern. Med. - 2004. - T. 140, № 5. - P. 346 -55.

172. Persistence of viremia in patients with type-C chronic hepatitis during long-term follow-up / M. Yousuf [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1992. - T. 27, № 9. - P. 812 - 826.

173. Phadtare, S. Synthesis of N1-(4-hydroxy-1,2-butadien-1-yl)thymine, an analogue of 3'-deoxythymine / S. Phadtare, J. Zemlicka // J. Org. Chem. -1989. - T. 54, № 15. - P. 3675 - 3679.

174. Pharmacokinetics and dose escalation of the heat shock protein inhibitor 17-allyamino-17-demethoxygeldanamycin in combination with bortezomib in relapsed or refractory acute myeloid leukemia / A.R. Walker [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2013. - T. 54, № 9. - P. 1996 - 2002.

175. Phenothiazines inhibit hepatitis C virus entry, likely by increasing the fluidity of cholesterol-rich membranes / A.M. Chamoun-Emanuelli [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - T. 57, № 6. - P. 2571 - 2581.

176. Preparations of anthraquinone and naphthoquinone derivatives and their cytotoxic effects / X.-R. Cui [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - T. 59, № 3. - P. 302 - 314.

177. Rab18 is required for viral assembly of hepatitis C virus through trafficking of the core protein to lipid droplets / H. Dansako [et al.] // Virology. - 2014. - T. 462-463. - P. 166 - 174.

178. Recent advances in drug discovery of benzothiadiazine and related analogs as HCV NS5B polymerase inhibitors / D. Das [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2011. - T. 19, № 16. - P. 4690 - 4703.

179. Reeves, W.P. A convenient method for bromination of aromatic amines / W.P. Reeves, R.M. King // Synth. Commun. - 1993, - T. 23, № 6. - P. 855 -859.

180. Regioselective bromination and fluorination of apogossypol hexamethyl ether / G.-D. Zhu [et al.] // J. Org. Chem. - 1992. - T. 57. - P. 2316.

181. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection / K.E. Sherman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 365, № 11. -P. 1014 - 1024.

182. Retreatment with telaprevir combination therapy in hepatitis C patients with well-characterized prior treatment response / A. J. Muir [et al.] // Hepatology. - 2011. - T. 54, № 5. - P. 1538 - 1546.

183. Ribose 2'-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5. R. Zust [et al.] // Nat. Immunol. - 2011. - T. 12. - P. 137 - 143.

184. Rigid amphipathic fusion inhibitors, small molecule antiviral compounds against enveloped viruses / M. R. St. Vincent [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2010. - T. 107, № 40. - P. 17339-17344.

185. Robins, M.J. Nucleic acid related compounds. 37. Convenient and high-yield synthesis of N-[(2-hydroxyethoxy)methyl]heterocycles as "acyclic nucleoside" analogues / M.J. Robins, P.W. Hatfield // Can. J. Chem. - 1982. -T. 60, № 5. - P. 547 - 553.

186. Role of heatshock protein 90 in hepatitis E virus capsid trafficking / Zheng, Z.Z. [et al.] // J. Gen. Virol. - 2010. - T. 91, Pt. 7. - P. 1728 - 1736.

187. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis C virus structural proteins in cultured human hepatocytes / B. Saunier [et al.] // J. Virol. - 2003. - T. 77, № 1. - P. 546 - 59.

188. Rostaing, L. Hepatitis C virus infection in nephrology patients / L. Rostaing, J. Izopet, N. Kamar // J. Nephropathol. - 2013. - T. 2, № 4. - P. 217 - 233.

189. S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and methylation disorders: Yeast as a model system. / O. Tehlivets [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - T. 1832, № 1. - P. 204-215.

190. Samuel, C.E. Antiviral actions of interferons / C.E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - T. 14, № 4. - P. 778 - 809.

191. Schmid, H. Verbesserung und Erweiterung der Bromierungsmethode mit Brom-sueeinimid / H. Schmid, P. Karrer // Helv. Chim. Acta. - 1946. - T. 29. - P. 573 - 581.

192. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // Hepatology. -2002. - T. 36, № 5, Suppl 1. - P. 35 - 46.

193. Selective bromimation of aromatic ethers with pyridinium hydrobromide / W.P. Reeves [et al.] // Synth. Commun. - 1998. - T. 28, № 3. - P. 499 - 505.

194. Severe pneumonia due to adenovirus serotype 14: a new respiratory threat? /

J.K. Louie [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2008. - T. 46, № 3. - P. 421 - 425.

195. Shiffman, M.L. Chronic hepatitis C virus. Advances in treatment, promise for the future / M.L. Shiffman // Springer Science, Business Media, LLC, 2012. -332 p.

196. Siddiqui, M.A. The triphosphate of b-D-4'-C-ethynyl-2',3'-dideoxycytidine is the preferred enantiomer substrate for HIV reverse transcriptase / M.A. Siddiqui, V.E. Marquez // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - T. 15, № 1. - P. 283 - 287.

197. Simeprevir (TMC435) plus pegIFN/ribavirin in HCV genotype-1/HIV-1 coinfection (study C212) / D. Dieterich [et al.] // CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. - Boston, 2014. - Vol. 22, Issue e-1. - P. 12 - 13.

198. Sirac, I. An improved and efficient synthesis of e-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives via regiospecific bromination / I. Sirac, K.R. Anderson, L. Bonadies // Tetrahedron. Lett. - 1988. - T. 29. - P. 6835.

199. Sloviter, H.A. Halogenated Benzophenoxazine Dyes / H.A. Sloviter // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - Vol. 71. - P. 3360 - 3362.

200. Small molecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virus infection / M. Cote [et al.] // Nature. - 2011. - vol. 477. - P. 344 - 348.

201. Snip, E. Gel formation properties of a uracil-appended cholesterol gelator and cooperative effects of the complementary nucleobases / E. Snip, K. Koumoto, S. Shinkai // Tetrahedron. - 2002. - T. 58, № 43. - P. 8863 - 8873.

202. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options / I.M. Jacobson [et al.] // N. Engl J. Med. - 2013. - T. 368, № 20. -P. 1867 - 1877.

203. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection / E. Lawitz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - T. 368, № 20. - P. 1878 - 1887.

204. Spickett, R. G. W. The Synthesis of Compounds with Potential Anti-folic Acid Activity. Part I. 7-Amino- and 7-Hydroxy-pteridines / R. G. W. Spickett, G. M. J. Timmis // Chem. Soc. - 1954. - P. 2887 - 2895.

205. Steinhardt, R. A. The mechanisms of cell membrane repair: A tutorial guide to key experiments / R. A. Steinhardt // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - T. 1066. - P. 152-165.

206. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[®-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof / M. S. Novikov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - T. 21, № 14. - P. 4151 - 4157.

207. Synthesis and antiherpesvirus activities of 5-alkyl-2-thiopyrimidine nucleoside analogues. S. Shigeta [et al] // Antiviral. Chem. Chemother. -2002. - T. 13, № 1. - P. 67 - 82.

208. Synthesis and antitumor activity of conjugates of 5-Fluorouracil and emodin / L.-M. Zhao [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - T. 47. - P. 255 - 260.

209. Synthesis and antiviral effects of several 1-(2-deoxy-2-fluoro-ß-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils. Some structure-activity relationships / T.-L. Su [et al.] // J. Med. Chem. - 1986. - T. 29, № 1. - P. 151 - 154.

210. Synthesis of 6-arylvinyl analogues of the HIV drugs SJ-3366 and Emivirine / M. Wamberg [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - T. 12, № 5. - P. 1141 -1149.

211. Synthesis of phenanthridinium-bis-nucleobase conjugates, interactions with poly U, nucleotides and in vitro antitumour activity of mono- and bis-nucleobase conjugates / L.-M. Tumir [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2006. -T. 41, № 10. - P. 1153 - 1166.

212. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. McHutchison J.G [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - T. 362, № 14. -P. 1292 - 1303.

213. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection / I.M. Jacobson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364, № 25. - P. 2405 - 2416.

214. The human scavenger receptor class B type I is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus / E. Scarselli [et al.] // EMBO J. - 2002. - T. 21, № 19. -P. 5017 - 5025.

215. The low-density lipoprotein receptor plays a role in the infection of primary human hepatocytes by hepatitis C virus / S. Molina [et al.] // J. Hepatol. -2007. - T. 46, № 3. - P. 411-419.

216. The NS5A protein of hepatitis C virus is a zinc metalloprotein / T.L. Tellinghuisen [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - T. 279, № 47. - P. 4857648587.

217. Thibon, J. Synthesis of silicon analogues of acyclonucleosides incorporable in oligonucleotide solid-phase synthesis / J. Thibon, L. Latxaque, G. Deleris // J. Org. Chem. - 1997. - T. 62, № 14. - P. 4635 - 4642.

218. Tight junction proteins claudin-1 and occludin control hepatitis C virus entry and are downregulated during infection to prevent superinfection / S. Liu [et al.] // J. Virol. - 2009. - T. 83, № 4. - P. 2011 - 2014.

219. Tlili, A. Selective one-pot access to symmetrical or unsymmetrical diaryl ethers by copper-catalyzed double arylation of a simple oxygen source / A. Tlili, F. Monnier, M. Taillefer // Chem. Eur. J. - 2010. - T. 16. - 12299 -12302.

220. Treatment of chronic hepatitis C in patients with HIV/HCV coinfection / N. Coppola [et al.] // World J. Virol. - 2015. - T. 4, № 1. - P. 1 - 12.

221. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl]guanine (BIOLF-62) / K.K. Ogilvie [et al.] // Can. J. Chem. - 1984. - T. 62, № 1. - P. 16 - 21.

222. Using Intelligent/Random Library Screening To Design Focused Libraries for the Optimization of Homogeneous Catalysts: Ullmann Ether Formation / P.J. Fagan [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - T. 122, № 21. - P. 5043 - 5051.

223. Visualization of hepatitis C virions and putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins / A.M. Prince [et al.] // J. Viral Hepat. - 1996. - T. 3, № 1. - P. 11 - 17.

224. Walker, C.M. Hepatitis C virus. In: Ahmed R, Chen I, eds. Persistent Viral Infections / C.M. Walker // Chichester, Wiley. - 1999. - P. 93 - 115.

225. Wolter, M. Copper-Catalyzed Arylation of a-Amino Alcohols / M. Wolter, G.E. Nordmann, S.L. Buchwald // Org. Lett. - 2002. - T. 4, № 21. - P. 973 -3706.

226. Yi, Q. Improving the accuracy of long-term prognostic estimates in hepatitis C virus infection / Q. Yi, P.P. Wang, M. Krahn // J. Viral. Hepat. - 2004. - T. 11, № 2. - P. 166-174.

227. Yost, S.A. Viral precursor polyproteins: keys of regulation from replication to maturation / S.A. Yost, J. Marcotrigiano // Curr. Opin. Virol. - 2013. - T. 3, № 2. - P. 137 - 142.