«Синтетический регуляторный пептид селанк как модулятор экспрессии генов белков гамкергической системы, нейрорецепции и передачи сигналов в нервных клетках» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Касян Анастасия Павловна

• Касян Анастасия Павловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Касян Анастасия Павловна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Природные регуляторные пептиды

1.1.1. Общая характеристика. Классификация регуляторных пептидов

1.1.2. Нейропептиды

1.2. Синтетический регуляторный пептид селанк

1.2.1. Создание синтетических регуляторных пептидов

1.2.2. История создания и структура селанка

1.2.3. Фармакокинетика

1.2.4. Основные биологические свойства селанка

1.2.4.1. Анксиолитическое действие

1.2.4.2. Ноотропное действие

1.2.4.3. Иммуномодулирующее действие

1.2.5. Механизм действия селанка

1.3. ГАМКергическая система

1.3.1. Структурно-функциональная организация ГАМКергической системы

1.3.1.1. ГАМК

1.3.1.2. ГАМК-рецепторы

1.3.1.3. Внутриклеточное проведение сигнала

1.3.2. Нарушение функционирования ГАМКергической системы при различных патологических состояниях

1.3.3. Пептидные соединения как возможный подход к нормализации функционирования ГАМКергической системы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Анализ влияния селанка и ГАМК на экспрессию генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в лобной коре крыс

2.1.1. Приготовление химических препаратов

2.1.2. Характеристика экспериментальных групп животных

2.1.3. Выделение тотальной РНК из тканей лобной коры крыс

2.1.4. Оценка уровня мРНК генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в лобной коре крыс с использованием ПЦР-панели

2.1.5. Статистическая оценка результатов

2.2. Анализ влияния селанка, ГАМК, оланзапина и их комбинаций на экспрессию генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в культуре клеток нейробластомы человека 1МЯ-32

2.2.1. Клетки и приготовление препаратов

2.2.2. Инкубация клеток 1МЯ-Э2 с селанком, ГАМК, оланзапином и их комбинациями

2.2.3. Выделение тотальной РНК из клеток 1ЫЯ-32

2.2.4. Оценка уровня мРНК генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в культуре клеток 1МЯ-Э2 с использованием ПЦР-панели

2.2.5. Статистическая оценка результатов

2.3. Анализ влияния селанка, оланзапина и их комбинации на экспрессию генов Л&у7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЬщ, ИсН, ^1с6а1 и Б1сба11 в лобной коре крыс

2.3.1. Приготовление химических препаратов

2.3.2. Характеристика экспериментальных групп животных

2.3.3. Выделение тотальной РНК из тканей лобной коры крыс

2.3.4. Оценка уровня мРНК генов Л^у7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЪтд, ИсН, $>\сба1 и Б1сба11 в лобной коре крыс

2.3.5. Статистическая оценка результатов

2.4. Анализ влияния курсового введения селанка, диазепама и их комбинации на экспрессию генов Л&у7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЪтд, ИсН, $>\сба1 и Б1сба11 в лобной коре и гиппокампе крыс в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса и при его отсутствии

2.4.1. Приготовление химических препаратов

2.4.2. Характеристика экспериментальных групп животных

2.4.2.1. Моделирование хронического умеренного непредсказуемого стресса

2.4.2.2. Тестирование в приподнятом крестообразном лабиринте

2.4.2.3. Введение исследуемых веществ

2.4.3. Выделение тотальной РНК из тканей лобной коры и гиппокампа крыс

2.4.4. Оценка уровня мРНК генов Лйсу7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЪтд, ИсН, $>\сба1 и Б1сба11 в лобной коре и гиппокампе крыс под действием селанка, диазепама и их комбинации в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса и при его отсутствии

2.4.5. Статистическая оценка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ влияния курсового введения селанка, диазепама и их комбинации на уровень тревожности крыс в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса и при его отсутствии

3.2. Анализ влияния селанка и ГАМК на изменение экспрессии генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в лобной коре крыс

3.3. Анализ влияния селанка, оланзапина, диазепама, комбинации селанка и оланзапина, комбинации селанка и диазепама на изменение экспрессии генов Л^у7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЪтд, ИсН, Slс6a1 и Б1сба11 в лобной коре и гиппокампе крыс

3.4. Анализ влияния селанка, ГАМК, оланзапина и их комбинаций на изменение экспрессии генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в культуре клеток нейробластомы человека

1ЫЯ-32

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Синтетический регуляторный пептид селанк как модулятор экспрессии генов белков гамкергической системы, нейрорецепции и передачи сигналов в нервных клетках»»

Актуальность темы исследования

Человек в современном обществе подвержен влиянию большого количества стрессовых воздействий разной интенсивности: ускоренный ритм жизни, длительное психическое напряжение, сопровождающее многие сферы человеческой деятельности, нарушение нормального суточного ритма и многие другие факторы. Хроническое воздействие стрессогенных факторов приводит к развитию различных психоневрологических заболеваний, в первую очередь тревожных расстройств и депрессии.

До недавнего времени в лечении таких заболеваний как неврозы, генерализованные тревожные расстройства, неврозоподобные и психопатоподобные состояния широко использовались классические препараты бензодиазепинового ряда. В основе механизма действия бензодиазепинов, эталонным представителем которых является диазепам, лежит их способность аллостерически модулировать ГАМКА-рецепторы, тем самым усиливая эффекты эндогенного тормозного медиатора ЦНС - у-аминомасляной кислоты. Несмотря на то, что эти препараты оказывают мощное анксиолитическое действие при различных тревожных расстройствах, бензодиазепины имеют ярко выраженные побочные эффекты.

В связи с этим одной из наиболее актуальных задач современной биологии и фармакологии является разработка новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов и исследование механизма их действия. В настоящее время перспективным направлением создания таких фармакологических средств является использование в качестве основы эндогенных регуляторных пептидов, характеризующихся обширным спектром биологической активности. Они являются прямыми или опосредованными регуляторами большинства физиологических процессов, протекающих в организме, и оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной, пищеварительной, половой и других

систем, но особенно эффективны в регуляции работы ЦНС. Лекарственные препараты, разработанные на основе регуляторных пептидов, как правило, содержат в своём составе только природные аминокислоты, благодаря чему они практически не оказывают побочного токсического действия.

К числу лекарственных препаратов пептидной природы относится селанк -синтетический аналог природного иммунопептида тафтцина, разработанный в Институте молекулярной генетики РАН в сотрудничестве с НИИ фармакологии имени В.В. Закусова. Селанк состоит из короткого фрагмента Thr-Lys-Pro-Arg тяжелой цепи иммуноглобулина G человека и трипептида Pro-Gly-Pro на С-конце молекулы, который обеспечивает метаболическую стабильность и продолжительность действия препарата.

Пептид селанк оказывает выраженное противотревожное действие на организм, в ряде исследований была выявлена его антидепрессивная активность. Кроме того, селанк способен оказывать действие на иммунную систему, также он положительно влияет на процессы обучения и формирование памяти. Пептид селанк был использован в качестве субстанции для создания одноименного лекарственного препарата (капли назальные «Селанк 0,15%»), который приобрел широкое применение в качестве мощного противотревожного средства в профилактике и лечении генерализованных тревожных расстройств, депрессии и неврастении, а также в качестве стимулирующего средства при повышенных психоэмоциональных нагрузках.

Как в исследованиях на различных животных моделях, так и в клинических исследованиях было показано, что анксиолитический эффект селанка сопоставим с эффектом низких доз классических бензодиазепиновых транквилизаторов, однако действие селанка не сопровождается характерными для них побочными эффектами. В настоящее время назначение нескольких лекарственных средств находит широкое применение в медицинской практике, при этом препараты могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность, характер и продолжительность основного эффекта или ослабляя побочные и токсические влияния. Ис-

следований влияния селанка на различные, включая побочные, эффекты бензо-диазепинов при их совместном введении практически не проводилось.

Известно, что к ранним событиям, вызванным действием регуляторных пептидов и их производных и индуцирующим формирование развернутой каскадной цепи ответных реакций, обеспечивающих реализацию биологической активности пептидов, можно отнести изменение транскрипционного профиля различных типов клеток. В связи с этим, изучение транскриптома нервных клеток на фоне введения регуляторных пептидов и их производных в норме и при различных физиологических воздействиях становится высокоинформативным подходом, который может быть эффективно использован в изучении молекулярных механизмов действия данных соединений, и позволит выявить вероятные пути реализации их биологической активности и новые области клинического применения.

Ранее было показано, что однократное и курсовое введение селанка приводит к изменению уровня мРНК генов, кодирующих белки, вовлеченные в поддержание ионного гомеостаза клетки, формирование потенциала действия и передачу нервного импульса, а также генов хемокинов, цитокинов и их рецепторов. Тем не менее, до настоящего времени исследований влияния селанка на изменения транскрипционного паттерна генов, напрямую связанных с функционированием ГАМК-зависимых процессов, не проводилось.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является анализ роли изменения экспрессии генов, связанных с функционированием ГАМКергической системы, нейрорецепцией и передачей сигналов в нервных клетках, в механизме действия селанка при различных физиологических условиях. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценка влияния курсового введения селанка, диазепама и их комбинации на уровень тревожности крыс в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса и при его отсутствии.

2. Анализ изменения экспрессии генов, связанных с функционированием ГАМКергической системы, нейрорецепцией и передачей сигналов в нервных клетках, в лобной коре крыс спустя 1 и 3 ч после однократного введения селанка и ГАМК с использованием ПЦР-панели. Отбор генов для дальнейшего анализа.

3. Детальный анализ экспрессии отобранных генов в лобной коре крыс через 1 и 3 ч после однократного введения селанка, оланзапина и их комбинации.

4. Оценка влияния курсового введения селанка, диазепама и их комбинации на изменение экспрессии отобранных генов в лобной коре и гиппокампе крыс в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса и при его отсутствии.

5. Анализ влияния селанка, ГАМК, оланзапина и трёх комбинаций данных веществ (селанк и ГАМК; селанк и оланзапин; селанк, ГАМК и оланзапин) на изменение экспрессии генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, нейрорецепцию и передачу сигналов в нервных клетках, в культуре клеток нейробластомы человека ГМЯ-32 с использованием ПЦР-панели.

Научная новизна

В ходе работы впервые был проведен анализ влияния курсового введения селанка, диазепама и комбинации селанка с диазепамом на уровень тревожности крыс как при отсутствии стрессовых воздействий, так и в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса. При этом было показано, что совместное введение селанка с диазепамом эффективно снижает повышенный уровень тревожности в условиях стресса. Это позволяет говорить о наличии у селанка способности потенцировать эффекты классических транквилизаторов, и таким образом изменять выраженность и характер их действия.

Показано, что однократное введение селанка и ГАМК приводит к значительным изменениям экспрессии генов, связанных с функционированием ГАМ-Кергической системы, нейрорецепцией и передачей сигналов в нервных клетках, в лобной коре крыс. Действие селанка на уровень мРНК данных генов через 1 ч после введения во многом совпадает с действием ГАМК на этом же временном интервале, однако через 3 ч данное сходство не наблюдается.

При анализе изменения экспрессии генов Л^у7, Сх3с11, ОаЪтаб, ОаЪтЪ1, ОаЪтЪЗ, ОаЪте, ОаЪтд, ИсН, ^1с6а1 и 81сба11, отобранных по результатам анализа ПЦР-панели, в лобной коре и гиппокампе крыс при однократном введении селанка, оланзапина и их комбинации, а также при курсовом введении селанка, диазе-пама и их комбинации в условиях ХУНС и при его отсутствии, был показан тка-неспецифичный характер действия селанка на экспрессию данных генов. При этом изменения экспрессии отобранных генов становятся менее выраженными при совместном введении селанка с оланзапином или диазепамом, по сравнению с введением исключительно оланзапина или диазепама, соответственно

Показано, что селанк не изменяет экспрессию генов, вовлеченных в функционирование ГАМКергической системы, в культуре клеток нейробластомы человека 1МЯ-32, однако введение пептида совместно с ГАМК или оланзапином приводит к изменению действия, оказываемого ГАМК или оланзапином на экспрессию исследуемых генов при индивидуальном введении данных веществ, соответственно.

Практическая значимость работы

Анализ курсового введения комбинации селанка с диазепамом на уровень тревожности крыс в условиях хронического умеренного непредсказуемого стресса выявил эффективность снижения повышенного уровня тревожности при стрессовых воздействиях, что дает основания предложить данный пептид для усиления действия классических бензодиазепиновых препаратов, и таким образом умень-

шить дозы вводимых бензодиазепинов и снизить их побочные эффекты. Кроме того, результаты данной работы позволили выявить некоторые аспекты противо-тревожного действия синтетического регуляторного пептида селанка и расширить представление о его механизме действия на уровне транскрипции генов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Природные регуляторные пептиды 1.1.1. Общая характеристика. Классификация регуляторных пептидов

Регуляторные пептиды - биологически активные соединения, с помощью которых осуществляется взаимосвязь основных регуляторных систем организма, таких как нервная, иммунная и эндокринная, при этом происходит интеграция этих систем в единый функциональный континуум. Регуляторные пептиды занимают важное место в передаче информации между клетками организма, и, кроме того, могут выполнять функции нейромедиаторов и гормонов.

Широкомасштабные исследования регуляторных пептидов начались в 70-х годах, после того как группа голландских исследователей во главе с Девидом де Видом показала, что фрагменты адренокортикотропного гормона АКТГ4-7 и АКТГ4-10 способны оказывать влияние на обучение животных [1]. К настоящему времени общее число известных регуляторных пептидов превышает 9000 [2]. Среди них различают олигопептиды, которые содержат до 20 а.о., и полипептиды, которые содержат от 20 до 100 а.о., однако в составе большинства регуляторных пептидов - от 2 до 50 а.о. Регуляторные пептиды, как правило, линейные, часто модифицированы по концевым аминокислотам, модификация неконцевых аминокислот встречается редко.

В большинстве случаев образование регуляторных пептидов в клетке происходит в результате посттрансляционного процессинга: сначала синтезируется относительно большой физиологически неактивный белок-предшественник, а затем с помощью ферментов-протеаз из него вырезаются соответствующие регуляторные пептиды. Чаще всего из одного белка-предшественника может образовываться целая группа регуляторных пептидов, мгновенный выход которых в необходимом количестве позволяет организму наиболее эффективно приспособиться к

тем или иным изменениям окружающей среды. Более того, по сравнению с белком-предшественником время жизни таких пептидов значительно короче, что делает возможной быструю остановку сигнальных процессов, опосредованных пептидами, при отсутствии необходимости в них [3].

Вырабатываются регуляторные пептиды практически всеми тканями и органами. В одних случаях они выполняют функции нейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса подобно классическим нейромедиаторам непептидной природы. Так, вещество Р является нейромедиатором в путях проведения сенсорных импульсов и отвечает за передачу болевых импульсов в ЦНС [4]. В других случаях регуляторные пептиды выступают в роли модуляторов, изменяющих сродство «классических» медиаторов к их рецепторам. Например, связывание эн-дозепина-6 с ГАМКА-рецептором блокирует связывание ГАМК и последующее открытие каналов для ионов СГ [5]. И, в-третьих, пептиды могут с током крови достигать значительно более отдаленных участков организма и функционировать как гормоны. Так, вазопрессин синтезируется в гипоталамусе, затем накапливается в задней доле гипофиза и выделяется в кровь, после чего становится способным опосредовать сужение кровеносных сосудов и сохранение воды в теле [6]. Более того, одни и те же пептиды могут выступать во всех трех ролях. Механизм действия регуляторных пептидов на клетку-мишень обусловлен их связыванием с соответствующими мембранными рецепторами, при этом в состав молекулы ре-гуляторного пептида чаще всего входит несколько лигандных групп связывания, что позволяет взаимодействовать с различными клеточными рецепторами [7].

Каждый регуляторный пептид обладает уникальным набором биологических активностей, при этом один и тот же пептид может воздействовать на целый ряд физиологических функций (то есть является полифункциональным). В то же время, поскольку проявления биоактивности отдельного пептида часто совпадают с таковыми у других пептидов, несколько регуляторных пептидов различной структуры могут одновременно оказывать влияние на конкретные физиологические функции организма. Таким образом, можно говорить о существовании функционального континуума регуляторных пептидов, который интегрирует деятель-

ность отдельных клеток, тканей, органов и систем организма в единое целое и способен обеспечить стимуляцию или подавление любых проявлений жизнедеятельности. Кроме того, благодаря высокоскоординированному и взаимосвязанному взаимодействию регуляторных пептидов происходит относительно плавный и непрерывный переход одного функционального состояния организма в другое [8,

9].

Еще одной особенностью регуляторных пептидов является то, что каждый пептид способен индуцировать выход других регуляторных пептидов, а они в свою очередь - следующих и т.д., так что возникает каскад регуляторных процессов. При этом происходит взаимоподчинение одних регуляторных пептидов другим, что говорит о наличии некоторых элементов иерархии в данной системе регуляции. Благодаря существованию подобных цепных процессов, эффект от однократного введения в организм пептида, период полураспада которого не превышает нескольких минут, может сохраняться от нескольких часов до нескольких суток [10].

К настоящему времени не создано универсальной классификации регуляторных пептидов. Сложность создания подобной классификация связана, во-первых, с большим числом регуляторных пептидов и их семейств, которое постоянно возрастает, во-вторых, с полифункциональностью пептидов, а также открытием новых функций у уже известных регуляторных пептидов, и, в-третьих, с трудностью дифференциации прямых и опосредованных эффектов данного регу-ляторного пептида и, следовательно, определения наиболее характерных его функций. Большинство известных классификаций регуляторных пептидов основано на структурно-функциональном подходе. Кроме того, нередко при классификации учитывают и место образования пептида [3, 11, 12].

В 2005 году И.П. Ашмариным было предложено подразделять регулятор-ные пептиды на три основных класса с учетом их биохимических и физиологических свойств [13]:

• Регуляторные пептиды I класса, которые обладают дистантным действием и

высоким сродством к рецепторам и по основным свойствам схожи с олиго-

пептидными гормонами, такими как вазопрессин, окситоцин, соматостатин, эндогенные опиаты и др.

• Регуляторные пептиды II класса, которые обладают дистантным действием и относительно низким сродством к рецепторам; синтезируются из неспецифических белков (коллаген, эластин). К ним относятся гидропролины, эн-теростатины и др.

• Регуляторные пептиды III класса, которые включают в себя пептиды локального действия (органного и тканевого).

К одной из современных классификаций регуляторных пептидов можно отнести классификацию, предложенную В.Б. Соловьёвым. Основанием данной классификации также служат критерии функционального, структурного и топологического (по месту синтеза) сходства. Были выделены 7 групп регуляторных пептидов, в каждую из которых входит несколько подгрупп регуляторных пептидов или отдельные пептиды, которые трудно объединить в подгруппы [14]:

1. Опиоидные пептиды. Данная группа обладает выраженным сродством к рецепторам опиоидного типа. Основным структурным элементом большинства опиоидов является последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe. Опиоидные пептиды обладают чрезвычайно обширным спектром биологической активности, обнаружены в различных структурах центральной и периферической нервной системы, ЖКТ, сыворотке крови. В группу опиоидных пептидов входят энкефалины, эндорфины, динорфины, дерморфины, дельторфины, геморфины, эндоморфины, орфанин FQ (ноцицептин), ноцистатин, в -казаморфин, а также сравнительно малоизученные нейропептиды FF, ЛБ и SF.

2. Пептиды мозга и кишечника. Пептиды данной группы распространены как в структурах мозга и надпочечниках, так и тканях ЖКТ. Обладают широким профилем физиологической активности, взаимодействуя с серото-нин-, норадреналин- и холинергическими системами. В данную группу входят галанины, холецистокинины, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), грелин, гастролиберин, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и

глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2), нейротензин, нейропептид Y и секретин.

3. Пептиды нервной системы синтезируются в центральной и периферической нервной системе, имеют частичную структурную гомологию с пептидами предыдущей группы. Выполняют функции нейромодуляторов и ней-ротрансмиттеров, оказывают влияние практически на все процессы нервной системы. Отмечено участие в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и артериального давления. К данной группе относятся орексин А и орексин В, ингибитор связывания диазепама и октадеканейропептид, корти-статин, нейротрофический пептид поврежденного мозга, секретонейрин, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, ген-кальцитониновый пептид, кисспептины и 5-сон индуцирующий пептид (DSIP).

4. Пептидные гормоны. Данные полипептиды длиной до 50 а.о. продуцируются железами внутренней секреции и выполняют гормональную функцию широкого спектра. Регулируют преимущественно системные физиологические процессы организма, однако также описано их участие в контроле локальных функций в структурах нервной системы. В данную группу входят АКТГ, кортиколиберин, люлиберин, соматостатины, меланокортины, окси-тоцин, вазопрессин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), лептин и урокор-тин.

5. Вазоактивные пептиды экспрессируются в различных тканях организма и отделах нервной системы. Основной эффект пептидов данной группы - регуляция функционального состояния сердечно-сосудистой системы, водно-минерального обмена и артериального давления. Тем не менее, число публикаций, посвященных эффектам в ЦНС, стремительно растет. К данной группе относятся ангиотензины, кинины, адреномедуллин, натрийуретиче-ские пептиды и эндотелины.

6. Тахикинины. В данную группу входят пептиды, имеющие сходную С-концевую последовательность (-Gly-Leu-Met) и общего предшественника Р-препротахикинина. Они чрезвычайно широко встречаются в тканях орга-

низма и обладают широким спектром биологической активности. Основные физиологические эффекты - регуляция тонуса гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, участие в контроле поведенческих реакций - осуществляются при функциональном взаимодействии с другими регуляторными молекулами - в-эндорфином, нейропептидом Y, дофамином, интерлейкином. В данную группу входят нейромедины, нейрокинины, вещество Р и бомбезин.

7. Иммуномодулирующие пептиды. Основной эффект данной группы пептидов связан с модуляцией функционирования иммунной системы. К данной группе относятся миелопептиды (МП-1, МП-2, МП-3, МП-4, МП-5, МП-6) и тафтцин.

Следует отметить, что в данной классификации представлены различные принципы объединения пептидов в группы. Так, регуляторные пептиды, входящие в «вазоактивные пептиды» и «иммуномодулирующие пептиды» объединены в соответствующие группы из-за схожести их основной биологической активности, а «пептиды нервной системы», «пептиды мозга и кишечника» и «пептидные гормоны» сгруппированы по месту синтеза или распространения. Такая группа как «тахикинины» включает в себя пептиды, имеющие общего предшественника и структуру, а в группу «опиоидные пептиды» входят пептиды, обладающие высоким сродством к соответствующим рецепторам.

Таким образом, до настоящего времени детальной классификации регуля-торных пептидов не создано, однако происходит постоянное обновление номенклатуры, выделение новых групп и семейств, что связано с выявлением новых эндогенных регуляторных пептидов и выяснением функциональной роли ранее открытых молекул.

1.1.2. Нейропептиды

Нейропептиды являются представителями регуляторных пептидов, образующимися в центральной или периферической нервной системе и регулирую-

щими физиологические функции организма человека и животных. Термин впервые был введен Д. де Видом в 1971 году [15]. Изначально к нейропептидам относили только пептиды, секретируемые нейронами, однако впоследствии было показано, что синтез некоторых нейропептидов происходит как в нейронах, так и в глиальных клетках [16]. К настоящему времени известно более 100 различных по структуре и свойствам нейропептидов (http://www.neuropeptides.nl).

Нейропептиды образуются в нервных клетках из больших белков-предшественников, которые, как правило, не обладают собственной функциональной активностью (Рисунок 1). Синтез белков-предшественников происходит на рибосомах, при этом в состав пептидов всегда входит сигнальная последовательность, способствующая проникновению предшественников во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума (ЭПР). После того как сигнальный пептид отщепляется сигнальной пептидазой от остальной цепи, белки-предшественники направляются в комплекс Гольджи и упаковываются в секреторные везикулы, в которых с помощью протеиназ происходит расщепление белков по строго определенным связям. Следующим этапом процессинга пептидов является удаление С-концевого а. о. карбоксипептидазами, после чего различными ферментами осуществляются дополнительные посттрансляционнонные модификации пептидов-предшественников, такие как амидирование, ацетилирование, фосфорилирование, сульфатирование и гликозилирование [17]. Эти конечные биоактивные формы пептидов сохраняются в секреторных везикулах, которые накапливаются в клетках. Когда клетки стимулируются, секреторные везикулы сливаются с клеточной мембраной для высвобождения нейропептидов во внеклеточную среду [18]. Секретированные нейропептиды могут взаимодействовать с рецепторами, содержащими специфические сайты связывания. Взаимодействие нейропептидов с рецепторами вызывает конформационные изменения в рецепторе, что приводит к возникновению клеточного ответа с помощью различных механизмов, в зависимости от типа рецептора и системы вторичных мессенджеров, присутствующих в клетке [19].

Рисунок 1. Синтез нейропептидов [18].

Следует отметить, что из одной молекулы-предшественника, как правило, образуется целый набор нейропептидов (иногда весьма различных по структуре), обладающих разнообразными свойствами. Более того, протеолитический процес-синг белка-предшественника носит тканеспецифический характер и может зависеть от места образования нейропептидов [19]. Так, из полипептида проопиоме-ланокортина (ПОМК), состоящего из 265 а.о., образуются АКТГ, липотропин, а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ), эндорфин и др. (Рисунок 2). В передней доле гипофиза предшественник превращается в АКТГ, который связывается с несколькими подтипами рецепторов меланокортина, расположенными в надпочечниках, например, с рецептором MC2R, контролирующим образование глюкокортикоидов [20, 21]. В промежуточной доле гипофиза, а также в головном мозге, АКТГ преобразуется в а-МСГ, который связывается с рецепторами мела-нокортина с совершенно различным сродством [22].

Нейропептиды могут содержать до 100 а.о., однако размер активного центра, который необходим для взаимодействия с рецептором, как правило, не превышает 4-5 а.о. [23]. Другие участки нейропептидов выполняют дополнительные функции, например, обеспечивают устойчивость к действию протеолитических ферментов. Следует отметить, что наличие в структуре нейропептидов нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для различных клеточных рецепторов, обуславливает присущую им полифункциональность.

помк

^ Передняя доля гипофиза

сигнальный пептид АКТГ (3-ЛИП0Тр0ПИН

^ Промежуточная доля гипофиза и ЦНС

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касян Анастасия Павловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. De Wied, D., Neuropeptides and behavior. Ned Tijdschr Geneeskd, 1974. 118(49): p. 1865-1869.

2. Королева, С.В., А.А. Николаева и И.П. Ашмарин, Типы биоинформационных программ внутри континуума регуляторных пептидов и непептидных медиаторов. Особенности взаимодействия дофаминовой и серотониновой систем. Нейрохимия, 2012. 29(2): c. 150-161.

3. Polak, J.M., Regulatory peptides. 1988, Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag AG.

4. De Avila, E.D., R.S. de Molon, D.A. de Godoi Goncalves, and C.M. Camparis, Relationship between levels of neuropeptide Substance P in periodontal disease and chronic pain: a literature review. J Investig Clin Dent, 2014. 5(2): p. 91-97.

5. Farzampour, Z., R.J. Reimer, and J. Huguenard, Endozepines. Adv Pharmacol, 2015. 72: p. 147-164.

6. Rotondo, F., H. Butz, L.V. Syro, G.M. Yousef, A. Di Ieva, L.M. Restrepo, A. Quintanar-Stephano, I. Berczi, and K. Kovacs, Arginine vasopressin (AVP): a review of its historical perspectives, current research and multifunctional role in the hypothalamo-hypophysial system. Pituitary, 2016. 19(4): p. 345-355.

7. Ашмарин, И.П., А.Е. Антипенко, В.В. Ашапкин, Г.Г. Вольский, С.А. Дамбинова, Н.Д. Ещенко, М.А. Каменская, Е.П. Каразеева, Л.М. Осадчая, П.В. Стукалов, С.А. Титов, С.Ю. Туманова и М.А. Флеров, Нейрохимия. 1996, Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН.

8. Ашмарин, И.П. и М.Ф. Обухова, Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность. Биохимия, 1986. 51(4): с. 531-545.

9. Ашмарин, И.П. и М.Ф. Обухова, Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов Вестник РАМН, 1994(10): с. 28-34.

10. Ашмарин, И.П. и С.В. Королева, Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов (на пути к единой концепции). Вестник РАМН, 2002(6): с. 40-48.

11. Ашмарин, И.П., Структурно-функциональная классификация регуляторных пептидов. Что включать в нее для минимальной ориентации широкого круга нейрохимиков и нейрофизиологов, аспирантов и студентов старших курсов? Нейрохимия, 2007. 24(2): с. 180-185.

12. Шатаева, Л.К., В.Х. Хавинсон и И.Ю. Ряднова, Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы). 2003, СПб.: Наука.

13. Королева, С.В. и И.П. Ашмарин, Биоинформационная система анализа функционального континуума регуляторных пептидов, Тезисы докладов конференции "IIРоссийский симпозиум по химии и биологии пептидов"2005: Санкт-Петербург, Россия.

14. Соловьев, В.Б., Нейропептиды: структурно-функциональная классификация. Actualscience, 2015. 1(4): с. 22-35.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

De Wied, D., Long term effect of vasopressin on the maintenance of a conditioned avoidance response in rats. Nature, 1971. 232(5305): p. 58-60. Hokfelt, T., C. Broberger, Z.Q. Xu, V. Sergeyev, R. Ubink, and M. Diez, Neuropeptides - an overview. Neuropharmacology, 2000. 39(8): p. 1337-1356. Fricker, L.D., J. Lim, H. Pan, and F.Y. Che, Peptidomics: identification and quantification of endogenous peptides in neuroendocrine tissues. Mass Spectrom Rev, 2006. 25(2): p. 327-344.

Fricker, L.D., Neuropeptides and other bioactive peptides: from discovery to

function. 2012, San Rafael: Morgan & Claypool Life Sciences.

Lee, J.E., Neuropeptidomics: mass spectrometry-based identification and

quantitation of neuropeptides. Genomics Inform, 2016. 14(1): p. 12-9.

Veo, K., C. Reinick, L. Liang, E. Moser, J.K. Angleson, and R.M. Dores,

Observations on the ligand selectivity of the melanocortin 2 receptor. Gen Comp

Endocrinol, 2011. 172(1): p. 3-9.

Eipper, B.A. and R.E. Mains, Structure and biosynthesis of pro-adrenocorticotropin/endorphin and related peptides. Endocr Rev, 1980. 1(1): p. 1-27.

Eipper, B.A., R.E. Mains, and E. Herbert, Peptides in the nervous system. Trends Neurosci, 1986. 9: p. 463-468.

Hokfelt, T., T. Bartfai, and F. Bloom, Neuropeptides: opportunities for drug discovery. Lancet Neurol, 2003. 2(8): p. 463-472.

Sossin, W.S., A. Sweet-Cordero, and R.H. Scheller, Dale's hypothesis revisited: different neuropeptides derived from a common prohormone are targeted to different processes. Proc Natl Acad Sci USA, 1990. 87(12): p. 4845-4848. Fisher, J.M., W. Sossin, R. Newcomb, and R.H. Scheller, Multiple neuropeptides derived from a common precursor are differentially packaged and transported. Cell, 1988. 54(6): p. 813-822.

Ашмарин, И.П. и Е.П. Каразеева, Нейропептиды, Биохимия мозга. 1999, Изд-во СПбГУ: СПб. с. 232-266.

De Wied, D. and J. Jolles, Neuropeptides derived from pro-opiocortin: behavioral, physiological, and neurochemical effects. Physiol Rev, 1982. 62(3): p. 976-1059.

Krieger, D.T., Brain peptides: what, where, and why? Science, 1983. 222(4627): p. 975-985.

Holmes, A., M. Heilig, N.M.J. Rupniak, T. Steckler, and G. Griebel,

Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for depression and anxiety disorders. Trends Pharmacol Sci, 2003. 24(11): p. 580-588. Swaab, D.F., A.M. Bao, and P.J. Lucassen, The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Res Rev, 2005. 4(2): p. 141-194. Van den Pol, A.N., Neuropeptide transmission in brain circuits. Neuron, 2012. 76(1): p. 98-115.

Clynen, E., A. Swijsen, M. Raijmakers, G. Hoogland, and J.M. Rigo, Neuropeptides as targets for the development of anticonvulsant drugs. Mol Neurobiol, 2014. 50(2): p. 626-646.

33. Werner, F.M., Classical neurotransmitters and neuropeptides involved in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 2007. 13: p. S97-S97.

34. Peters, E.M., M.E. Ericson, J. Hosoi, K. Seiffert, M.K. Hordinsky, J.C. Ansel, R. Paus, and T.E. Scholzen, Neuropeptide control mechanisms in cutaneous biology: physiological and clinical significance. J Invest Dermatol, 2006. 126(9): p. 19371947.

35. Lee, M., S.M. Silverman, H. Hansen, V.B. Patel, and L. Manchikanti, A

comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician, 2011. 14(2): p. 145-161.

36. Mousa, S.A., M. Shaqura, U. Brendl, M. Al-Khrasani, S. Furst, and M. Schafer,

Involvement of the peripheral sensory and sympathetic nervous system in the vascular endothelial expression of ICAM-1 and the recruitment of opioid-containing immune cells to inhibit inflammatory pain. Brain. Behav. Immun., 2010. 24(8): p. 1310-1323.

37. Tsuchimochi, H., J.L. McCord, and M.P. Kaufman, Peripheral mu-opioid receptors attenuate the augmented exercise pressor reflex in rats with chronic femoral artery occlusion. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2010. 299(2): p. H557-H565.

38. Sarkar, D.K. and C. Zhang, Beta-endorphin neuron regulates stress response and innate immunity to prevent breast cancer growth and progression. Vitam. Horm., 2013. 93: p. 263-276.

39. Joseph-Bravo, P., L. Jaimes-Hoy, and J.L. Charli, Regulation of TRH neurons and energy homeostasis-related signals under stress. J Endocrinol, 2015. 224(3): p. R139-R159.

40. Ginther, O.J., M.J. Fuenzalida, G. Pugliesi, M.A. Hannan, and M.A. Beg, Effect of luteinizing hormone oscillations on progesterone concentrations based on treatment with a gonadotropin-releasing hormone antagonist in heifers. Domest Anim Endocrinol, 2011. 40(2): p. 119-127.

41. Ciccocioppo, R., D.R. Gehlert, A. Ryabinin, S. Kaur, A. Cippitelli, A. Thorsell, A.D. Le, P.A. Hipskind, C. Hamdouchi, J. Lu, E.J. Hembre, J. Cramer, M. Song, D. McKinzie, M. Morin, D. Economidou, S. Stopponi, N. Cannella, S. Braconi, M. Kallupi, G. de Guglielmo, M. Massi, D.T. George, J. Gilman, J. Hersh, J.T. Tauscher, S.P. Hunt, D. Hommer, and M. Heilig, Stress-related neuropeptides and alcoholism: CRH, NPY, and beyond. Alcohol, 2009. 43(7): p. 491-498.

42. Gahete, M.D., A. Rubio, M. Duran-Prado, J. Avila, R.M. Luque, and J.P. Castano, Expression of somatostatin, cortistatin, and their receptors, as well as dopamine receptors, but not of neprilysin, are reduced in the temporal lobe of Alzheimer's disease patients. J. Alzheimers Dis., 2010. 20(2): p. 465-475.

43. Ring, R.H., The central vasopressinergic system: examining the opportunities for psychiatric drug development. Curr Pharm Des, 2005. 11(2): p. 205-225.

44. Engelmann, M., P.M. Bull, C.H. Brown, R. Landgraf, T.F. Horn, N. Singewald, M. Ludwig, and C.T. Wotjak, GABA selectively controls the secretory activity of oxytocin neurons in the rat supraoptic nucleus. Eur J Neurosci, 2004. 19(3): p. 601-608.

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

Hol, E.M., W.H. Gispen, and P.R. Bar, ACTH-related peptides: receptors and signal transduction systems involved in their neurotrophic and neuroprotective actions. Peptides, 1995. 16(5): p. 979-993.

Amweg, A.N., A. Paredes, N.R. Salvetti, H.E. Lara, and H.H. Ortega, Expression of melanocortin receptors mRNA, and direct effects of ACTH on steroid secretion in the bovine ovary. Theriogenology, 2011. 75(4): p. 628-637. Nicoll, R.A., C. Schenker, and S.E. Leeman, Substance P as a transmitter candidate. Annu Rev Neurosci, 1980. 3: p. 227-268.

Bar-Shavit, Z. and R. Goldman, Substance P and neurotensin. Methods Enzymol, 1986. 132: p. 326-334.

Eglezos, A., P.V. Andrews, R.L. Boyd, and R.D. Helme, Modulation of the immune response by tachykinins. Immunol Cell Biol, 1991. 69 ( Pt 4): p. 285294.

Nguyen, A.D., H. Herzog, and A. Sainsbury, Neuropeptide Y and peptide YY: important regulators of energy metabolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2011. 18(1): p. 56-60.

Lafrance, M., G. Roussy, K. Belleville, H. Maeno, N. Beaudet, K. Wada, and P. Sarret, Involvement of NTS2 receptors in stress-induced analgesia. Neuroscience, 2010. 166(2): p. 639-652.

Moody, T.W., M.J. Berna, S. Mantey, V. Sancho, L. Ridnour, D.A. Wink, D. Chan, G. Giaccone, and R.T. Jensen, Neuromedin B receptors regulate EGF receptor tyrosine phosphorylation in lung cancer cells. Eur J Pharmacol, 2010. 637(1-3): p. 38-45.

Anastasi, A., Alytesin and bombesin, two peptide analogs from amphibian skin. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmakol, 1971. 269(2): p. 135-139. Jin, M., M.J. Wilhelm, R.E. Lang, T. Unger, K. Lindpaintner, and D. Ganten, Endogenous tissue renin-angiotensin systems. From molecular biology to therapy. Am J Med, 1988. 84(3A): p. 28-36.

Akiyama, T., M.I. Carstens, and E. Carstens, Differential itch- and pain-related behavioral responses and ¡i-opoid modulation in mice. Acta Derm Venereol, 2010. 90(6): p. 575-581.

Body, J.J., Calcitonin: from the determination of circulating levels in various physiological and pathological conditions to the demonstration of lymphocyte receptors. Horm Res, 1993. 39(3-4): p. 166-170.

Hughes, P.M., D.C. Anthony, M. Ruddin, M.S. Botham, E.L. Rankine, M. Sablone, D. Baumann, A.K. Mir, and V.H. Perry, Focal lesions in the rat central nervous system induced by endothelin-1. J Neuropathol Exp Neurol, 2003. 62(12): p. 1276-1286.

Levin, E.R., Endothelins. N Engl J Med, 1995. 333(6): p. 356-363. Miller, M.A., P.E. Kolb, J.B. Leverenz, E.R. Peskind, and M.A. Raskind, Preservation of noradrenergic neurons in the locus ceruleus that coexpress galanin mRNA in Alzheimer's disease. J Neurochem, 1999. 73(5): p. 2028-2036. Messell, T., H. Harling, G. Bottcher, A.H. Johnsen, and J.J. Holst, Galanin in the porcine pancreas. Regul Pept, 1990. 28(2): p. 161-176.

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Ашмарин, И.П., Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов Вопр. мед. химии, 1984. 30(3): c. 2-7.

Гомазков, О.А., Физиологически активные пептиды: Справочное руководство. 1995, М.: ИПГМ.

Plata-Salaman, C.R., Immunomodulators and feeding regulation: a humoral link between the immune and nervous systems. Brain Behav Immun, 1989. 3(3): p. 193-213.

Левицкая, Н.Г. и А.А. Каменский, Регуляторные пептиды. Природа, 2003(10): с. 10-16.

Ашмарин, И.П., В.Н. Незавибатько, Н.Ф. Мясоедов, А.А. Каменский, И.А. Гривенников, М.А. Пономарева-Степная, Л.А. Андреева, А.Я. Каплан, В.Б. Кошелев и Т.В. Рясина, Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10-семакс (15-летний опыт разработки и изучения). Журн. высш. нервн. деят., 1997. 47(2): с. 420-430.

Ашмарин, И.П., Е.П. Каразеева, Л.А. Ляпина и Г.Е. Самонина, Простейшие пролин-содержащие пептиды PG, GP, PGP и GPGG: регуляторная активность и возможные источники биосинтеза. Биохимия, 1998. 63(2): с. 131-141.

Ашмарин, И.П., Глипролины в составе регуляторных трипептидов Нейрохимия, 2007. 24(1): с. 5-7.

Кост, Н.В., О.Ю. Соколов, М.В. Габаева, Ю.А. Золотарев, В.В. Малинин и В.Х. Хавинсон, Влияние новых пептидных биорегуляторов ливагена и эпиталона на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека. Изв. АН. Сер. биологическая, 2003(4): с. 427-429. Лебедев, В.В. и В.И. Покровский, Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения. Вестник РАМН, 1999(4): с. 56-61. Бродский, В.Я., В.Х. Хавинсон, Ю.А. Золотарев, Н.В. Нечаева, В.В. Малинин, Т.Е. Новикова, И.Г. Гвазава и В.И. Фатеева, Ритм синтеза белка в культурах гепатоцитов крыс разного возраста. Норма и действие пептида ливагена. Изв. АН. Сер. биологическая, 2001(5): с. 517-521. Najjar, V.A. and K. Nishioka, "Tuftsin": a natural phagocytosis stimulating peptide. Nature, 1970. 228(5272): p. 672-673.

Nishioka, K., A.A. Amoscato, G.F. Babcock, R.A. Banks, and J.H. Phillips, Tuftsin: an immunomodulating peptide hormone and its clinical potential as a natural biological response modifier. Cancer Invest, 1984. 2(1): p. 39-49. Phillips, J.H., G.F. Babcock, and K. Nishioka, Tuftsin: a naturally occurring immunopotentiating factor. I. In vitro enhancement of murine natural cellmediated cytotoxicity. J Immunol, 1981. 126(3): p. 915-921. Вальдман, А.В., М.М. Козловская, И.П. Ашмарин, М.Ф. Минеева и К.В. Анохин, Центральные эффекты тетрапептида тафцина. Бюл. экспер. биол. и мед., 1981. 92(7): с. 31-33.

Herman, Z.S., Z. Stachura, I.Z. Siemion, and E. Nawrocka, Analgesic activity of some tuftsin analogs. Naturwissenschaften, 1980. 67(12): p. 613-614.

76. Herman, Z.S., G. Laskawiec, K. Golba, A. Kubik, and I.Z. Siemion, L-prolyl-L-arginine fragment of tuftsin peptide chain elicits analgesic action. Naturwissenschaften, 1985. 72(2): p. 85-86.

77. Семенова, Т.П., М.М. Козловская, А.В. Вальдман и Е.А. Громова, Влияние тафцина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведение крыс. Журн. высш. нервн. деят., 1988. 38(6): с. 1033-1040.

78. Весков, Р., Н.С. Попова и О.С. Адрианов, Различное влияние тетрапептида тафцина на биоэлектрическую активность структур мозга при различных функциональных состояниях ЦНС. Бюл. экспер. биол. и мед., 1995. 119(4): с. 365-368.

79. Попова, Н.С., Л.М. Герштейн, Е.Л. Доведова и Л.М. Качалова,

Соотношение поведенческих, биоэлектрических и цитобиохимических характеристик эффекта тафцина. Журн. высш. нервн. деят., 1996. 46(1): с. 163-169.

80. Васьковский, В.В., Ю.А. Золотарев, С.Е. Жуйкова, Г.Е. Самонина, И.П. Ашмарин, Н.Ф. Мясоедов, Л.А. Ляпина, В.Е. Пасторова и З.В. Бакаева, Изучение распределения [3H] PGP в организме крыс. Вопр. биол. мед. и фармац. химии, 2003(3): с. 41-45.

81. Ашмарин, И.П., А.А. Каменский, Л.А. Ляпина, Н.Ф. Мясоедов и Г.Е. Самонина, Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов Вопр. биол. мед. и фармац. химии, 2002(1): с. 24-27.

82. Золотарев, Ю.А., А.К. Дадаян, О.В. Долотов, В.С. Козик, Н.В. Кост, О.Ю. Соколов, Е.М. Дорохова, В.К. Мешавкин, Л.С. Иноземцева, М.В. Габаева, Л.А. Андреева, Л.Ю. Алфеева, Т.С. Павлов, К.Е. Бадмаева, С.Е. Бадмаева, З.В. Бакаева, Г.Н. Копылова, Г.Е. Самонина, Б.В. Васьковский, И.А. Гривенников, А.А. Зозуля и Н.Ф. Мясоедов, Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их биодеградации in vivo и in vitro. Биоорг. химия, 2006. 32(2): с. 183-191.

83. Ашмарин, И.П., К.Е. Багликова, С.Е. Эдеева, Ю.А. Золотарев, В.С. Козик, А.К. Дадаян, Е.М. Дорохова, Л.Ю. Алфеева, Л.А. Андреева, Г.Н. Копылова, Т.С. Павлов, Б.В. Васьковский, В.К. Мешавкин, О.Ю. Соколов, Н.В. Кост, А.А. Зозуля, Г.Е. Самонина и Н.Ф. Мясоедов, Сравнительный анализ распределения глипролинов при разных способах введения. Биоорг. химия, 2008. 34(4): с. 464-470.

84. Козловская, М.М., И.И. Козловский, А.В. Вальдман и С.Б. Середенин, Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе. Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2002. 88(6): с. 751-761.

85. Середенин, С.Б., М.М. Козловская, Ю.А. Бледнов, И.И. Козловский, Т.П. Семенова, R. Czabak-Garbacz, В.Н. Незавибатько и Н.Ф. Мясоедов,

Изучение противотревожного действия аналога эндогенного пептида тафтсина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции. Журн. высш. нервн. деят., 1998. 48(1): с. 153-160.

86. Seredenin, S.B., Y.A. Blednov, B.A. Badyshtov, M.L. Gordey, and Y.A. Nagovitsina, Pharmacogenetic analysis of mechanisms of emotional stress: effects of benzodiazepines. Ann Ist Super Sanita, 1990. 26(1): p. 81-87.

87. Козловская, М.М., К.Ю. Саркисова и И.И. Козловский, Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей BALB/c и C57BL/6 и крыс с наследуемой депрессивностъю поведения WAG/Rij. Психофармакол. биол. наркол., 2005. 5(3): с. 989-996.

88. Саркисова, К.Ю., И.И. Козловский и М.М. Козловская, Эффекты гептапептида селанка на генетически обусловленные и ситуационно вызванные симптомы депрессии в поведении у крыс линии WAG/Rij и Wistar и у мышей линии BALB/с. Журн. высш. нервн. деят., 2008. 58(2): с. 226-237.

89. Соллертинская, Т.Н., М.В. Шорохов, М.М. Козловская, И.И. Козловский и К.В. Судаков, Компенсаторные и антиамнестические эффекты гептапептида селанк у обезьян. Журн. эвол. биох. и физиол., 2008. 44(3): с. 284-290.

90. Незнамов, Г.Г., Е.С. Телешова, В.К. Бочкарев, М.М. Козловская и В.В. Кошелев, Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата селанк в качестве анксиолитического средства. Соц. и клин. психиатр., 2003. 13(4): с. 28-36.

91. Сюняков, Т.С., Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк, 2011: Москва.

92. Медведев, В.Э., О.Н. Терещенко, А.Ю. Исраелян, И.К. Чобану, Н.В. Кост, О.Ю. Соколов и Н.Ф. Мясоедов, Сравнение анксиолитического эффекта и переносимости селанка и феназепама при терапии тревожных расстройств. Журн. неврол. и психиатр., 2014. 114(7): с. 17-22.

93. Медведев, В.Э., О.Н. Терещенко, Н.В. Кост, А.Ю. Тер-Исраелян, Е.В. Гушанская, И.К. Чобану, О.Ю. Соколов и Н.Ф. Мясоедов, Оптимизация терапии тревожных расстройств пептидным препаратом селанк. Журн. неврол. и психиатр., 2015. 115(6): с. 33-40.

94. Козловский, И.И. и Н.Д. Данчев, Оптимизирующее действие синтетического пептида селанка на условный рефлекс активного избегания у крыс. Журн. высш. нервн. деят., 2002. 52(5): с. 579-584.

95. Семенова, Т.П., И.И. Козловский, Н.М. Захарова и М.М. Козловская, Оптимизация процессов обучения и памяти в эксперименте с помощью селанка. Экспер. и клин. фармакол., 2010. 73(8): с. 2-5.

96. Козловский, И.И., Ф.Ю. Белозерцев, Т.П. Семенова, А.В. Зуйков и М.М. Козловская, О компенсаторных свойствах селанка при мнестических нарушениях функций, вызванных нейротоксическим воздействием на норадренергическую систему мозга крыс. Экспер. и клин. фармакол., 2008. 71(2): с. 3-7.

97. Белозерцев, Ф.Ю., И.И. Козловский, Т.П. Семенова и М.М. Козловская,

Влияние нейропептида селанка на выработку адаптивного навыка пространственной зрительной ориентировки у крыс с нарушением

мнестических функций. Психофармакол. биол. наркол., 2009. 9(3-4): с. 25912597.

98. Козловский, И.И., Ф.Ю. Белозерцев, Л.А. Андреева и М.М. Козловская, Протективное действие селанка при нарушении мнестических функций, вызванном в эксперименте фармакологической блокадой синтеза белка. Экспер. и клин. фармакол., 2013. 76(12): с. 3-7.

99. Телешова, Е.С., В.К. Бочкарев, Т.С. Сюняков, Т.П. Бугаева и Г.Г. Незнамов, Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного анксиолитика селанка. Психиатрия, 2010. 4(46): с. 26-35.

100. Ершов, Ф.И., П.Н. Учакин, О.Н. Учакина, М.В. Мезенцева, Л.А. Алексеева и Н.Ф. Мясоедов, Активность иммуномодулятора селанка при экспериментальной гриппозной инфекции. Вопр. вирусол., 2009. 54(5): с. 1924.

101. Мезенцева, М.В., Л.А. Андреева, Р.Я. Подчерняева, Е.И. Исаева, И.М. Шаповал, В.Э. Щербенко и Н.Ф. Мясоедов, Нейротропный пептид, обладающий антивирусной активностью в отношении гриппа человека и птиц и герпес-вирусной инфекции. Инфекция и иммунитет, 2011. 1(1): с. 8184.

102. Андреева, Л.А., И.Ю. Нагаев, М.В. Мезенцева, И.М. Шаповал, Р.Я. Подчерняева, В.Э. Щербенко, Л.А. Потапова, Л.И. Руссу, Ф.И. Ершов и Н.Ф. Мясоедов, Исследование противовирусных свойств структурных фрагментов пептида селанк. Докл. акад. наук., 2010. 431(3): с. 414-418.

103. Учакина, О.Н., П.Н. Учакин, Н.Ф. Мясоедов, Л.А. Андреева, В.Э. Щербенко, М.В. Мезенцева, М.В. Габаева, О.Ю. Соколов, А.А. Зозуля и Ф.И. Ершов, Иммуномодулирующее действие Селанка у больных с тревожно-астеническими расстройствами. Журн. неврол. и психиатр., 2008. 108(5): с. 71-75.

104. Кост, Н.В., О.Ю. Соколов, М.В. Габаева, И.А. Гривенников, Л.А. Андреева, Н.Ф. Мясоедов и А.А. Зозуля, Ингибирующее действие семакса и селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека. Биоорг. химия, 2001. 27(3): с. 180-183.

105. Filliol, D., S. Ghozland, J. Chluba, M. Martin, H.W. Matthes, F. Simonin, K. Befort, C. Gaveriaux-Ruff, A. Dierich, M. LeMeur, O. Valverde, R. Maldonado, and B.L. Kieffer, Mice deficient for delta- and mu-opioid receptors exhibit opposing alterations of emotional responses. Nat. Genet., 2000. 25(2): p. 195200.

106. Козловский, И.И., Л.А. Андреева, М.М. Козловская, А.В. Надорова и Л.Г. Колик, О роли опиоидной системы в формировании особенностей анксиолитического действия пептидного препарата селанка. Экспер. и клин. фармакол., 2012. 75(2): с. 10-13.

107. Мешавкин, В.К., Н.В. Кост, О.Ю. Соколов, Ю.А. Золотарев, Н.Ф. Мясоедов и А.А. Зозуля, Блокируемый налоксоном депримирующий эффект анксиолитика селанка на апоморфининдуцированные поведенческие проявления гиперфункции дофаминовой системы. Бюлл. эксп. биол. мед., 2006. 142(11): с. 545-548.

108. Соколов, О.Ю., В.К. Мешавкин, Н.В. Кост и А.А. Зозуля, Сравнительный анализ поведенческих эффектов селанка и его действия на активность энкефалиндеградирующих ферментов плазмы крови мышей с различным фенотипом эмоционально-стрессовых реакций. Бюл. эксп. биол. мед., 2002. 133(2): с. 158-161.

109. Зозуля, А.А., Г.Г. Незнамов, Т.С. Сюняков, Н.В. Кост, М.В. Габаева, О.Ю. Соколов, Е.В. Серебрякова, О.А. Сиранчиева, А.В. Андрющенко, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, А.Б. Смулевич, Н.Ф. Мясоедов и С.Б. Середенин,

Эффективность и механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении. Журн. неврол. и психиатр., 2008. 108(4): с. 38-48.

110. Золотарев, Ю.А., О.Ю. Соколов, Н.В. Кост, Б.В. Васьковский, Н.Ф. Мясоедов и А.А. Зозуля, Однородно меченный тритием [Lеи]энкефалин в исследовании ингибирующего действия Селанка на энкефалиндеградирующие ферменты плазмы крови человека. Биоорг. химия., 2004. 30(3): с. 234-240.

111. Семенова, Т.П., И.И. Козловский, Н.М. Захарова и М.М. Козловская, Сравнительная оценка влияния селанка и тафтсина на обмен серотонина в мозге крыс в условиях блокады его синтеза. Экспер. и клин. фармакол., 2009. 72(4): с. 6-8.

112. Наркевич, В.Б., В.С. Кудрин, П.М. Клодт, А.А. Покровский, М.М. Козловская, А.И. Майский и К.С. Раевский, Влияние гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга мышей линий BALB/c и C57BL/6: сравнительное изучение. Экспер. и клин. фармакол., 2008. 71(5): с. 8-12.

113. Клодт, П.М., В.С. Кудрин, В.Б. Наркевич, М.М. Козловская, А.И. Майский и К.С. Раевский, Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар. Психофармакол. биол. наркол., 2005. 5(3): с. 984-988.

114. Семенова, Т.П., М.М. Козловская, Н.М. Захарова, Л.А. Андреева, И.И. Козловский и А.В. Зуйков, Компенсация с помощью селанка у взрослых крыс показателей интегративной деятельности мозга и уровня биогенных аминов, нарушенных антенатальной гипоксией. Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2006. 92(11): с. 1332-1338.

115. Наркевич, В.Б., П.М. Клодт, В.С. Кудрин, А.И. Майский и К.С. Раевский, Влияние гептапептида селанка на содержание возбуждающих и тормозных аминокислот в структурах мозга крыс Вистар. Психофармакол. биол. наркол., 2007. 7(2): с. 1563-1567.

116. Udenfriend, S., Identification of gamma-aminobutyric acid in brain by the isotope derivative method. J Biol Chem, 1950. 187(1): p. 65-69.

117. Roberts, E. and S. Frankel, gamma-Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid. J Biol Chem, 1950. 187(1): p. 55-63.

118. Awapara, J., A.J. Landua, R. Fuerst, and B. Seale, Free gamma-aminobutyric acid in brain. J Biol Chem, 1950. 187(1): p. 35-39.

119. Jentsch, T.J., V. Stein, F. Weinreich, and A.A. Zdebik, Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiol Rev, 2002. 82(2): p. 503568.

120. Bloom, F.E. and L.L. Iversen, Localizing 3H-GABA in nerve terminals of rat cerebral cortex by electron microscopic autoradiography. Nature, 1971. 229(5287): p. 628-630.

121. Walls, A.B., E.M. Eyjolfsson, O.B. Smeland, L.H. Nilsen, I. Schousboe, A. Schousboe, U. Sonnewald, and H.S. Waagepetersen, Knockout of GAD65 has major impact on synaptic GABA synthesized from astrocyte-derived glutamine. J Cereb Blood Flow Metab, 2011. 31(2): p. 494-503.

122. Walls, A.B., L.H. Nilsen, E.M. Eyjolfsson, H.T. Vestergaard, S.L. Hansen, A. Schousboe, U. Sonnewald, and H.S. Waagepetersen, GAD65 is essential for synthesis of GABA destined for tonic inhibition regulating epileptiform activity. J Neurochem, 2010. 115(6): p. 1398-1408.

123. Pinal, C.S. and A.J. Tobin, Uniqueness and redundancy in GABA production. Perspect Dev Neurobiol, 1998. 5(2-3): p. 109-118.

124. Fykse, E.M. and F. Fonnum, Amino acid neurotransmission: dynamics of vesicular uptake. Neurochem Res, 1996. 21(9): p. 1053-1060.

125. Schousboe, A., Pharmacological and functional characterization of astrocytic GABA transport: a short review. Neurochem Res, 2000. 25(9-10): p. 1241-1244.

126. Rowley, N.M., K.K. Madsen, A. Schousboe, and H. Steve White, Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control. Neurochem Int, 2012. 61(4): p. 546-558.

127. Ben-Ari, Y., Excitatory actions of gaba during development: the nature of the nurture. Nat Rev Neurosci, 2002. 3(9): p. 728-739.

128. Ganguly, K., A.F. Schinder, S.T. Wong, and M. Poo, GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABAergic responses from excitation to inhibition. Cell, 2001. 105(4): p. 521-532.

129. Глебов, Р.Н. и Г.Н. Крыжановский, Функциональная биохимия синапсов. 1978, М.: Медицина.

130. Whittington, M.A. and R.D. Traub, Interneuron diversity series: inhibitory interneurons and network oscillations in vitro. Trends Neurosci, 2003. 26(12): p. 676-682.

131. Mody, I. and R.A. Pearce, Diversity of inhibitory neurotransmission through GABA(A) receptors. Trends Neurosci, 2004. 27(9): p. 569-575.

132. Represa, A. and Y. Ben-Ari, Trophic actions of GABA on neuronal development. Trends Neurosci, 2005. 28(6): p. 278-283.

133. Owens, D.F., L.H. Boyce, M.B. Davis, and A.R. Kriegstein, Excitatory GABA responses in embryonic and neonatal cortical slices demonstrated by gramicidin perforated-patch recordings and calcium imaging. J Neurosci, 1996. 16(20): p. 6414-6423.

134. Rao, S.G., G.V. Williams, and P.S. Goldman-Rakic, Destruction and creation of spatial tuning by disinhibition: GABA(A) blockade of prefrontal cortical neurons engaged by working memory. J Neurosci, 2000. 20(1): p. 485-494.

135. Nuss, P., Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr Dis Treat, 2015. 11: p. 165-175.

136. Gottesmann, C., GABA mechanisms and sleep. Neuroscience, 2002. 111(2): p. 231-239.

137. Sieghart, W., Structure, pharmacology, and function of GABAA receptor subtypes. Adv Pharmacol, 2006. 54: p. 231-263.

138. Bowery, N.G., Historical perspective and emergence of the GABAB receptor. Adv Pharmacol, 2010. 58: p. 1-18.

139. Olsen, R.W. and W. Sieghart, International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol Rev, 2008. 60(3): p. 243-260.

140. Schofield, P.R., M.G. Darlison, N. Fujita, D.R. Burt, F.A. Stephenson, H. Rodriguez, L.M. Rhee, J. Ramachandran, V. Reale, T.A. Glencorse, and et al.,

Sequence and functional expression of the GABA A receptor shows a ligand-gated receptor super-family. Nature, 1987. 328(6127): p. 221-227.

141. Goetz, T., A. Arslan, W. Wisden, and P. Wulff, GABA(A) receptors: structure and function in the basal ganglia. Prog Brain Res, 2007. 160: p. 21-41.

142. Olsen, R.W. and W. Sieghart, GABA A receptors: subtypes provide diversity of function and pharmacology. Neuropharmacology, 2009. 56(1): p. 141-148.

143. Fritschy, J.M. and P. Panzanelli, GABAA receptors and plasticity of inhibitory neurotransmission in the central nervous system. Eur J Neurosci, 2014. 39(11): p. 1845-1865.

144. Nusser, Z., W. Sieghart, and P. Somogyi, Segregation of different GABAA receptors to synaptic and extrasynaptic membranes of cerebellar granule cells. J Neurosci, 1998. 18(5): p. 1693-1703.

145. Sieghart, W. and G. Sperk, Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Curr Top Med Chem, 2002. 2(8): p. 795-816.

146. Minuk, G.Y., M. Zhang, Y. Gong, L. Minuk, H. Dienes, N. Pettigrew, M. Kew, J. Lipschitz, and D. Sun, Decreased hepatocyte membrane potential differences and GABAA-beta3 expression in human hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2007. 45(3): p. 735-745.

147. Mizuta, K., D. Xu, Y. Pan, G. Comas, J.R. Sonett, Y. Zhang, R.A. Panettieri, Jr., J. Yang, and C.W. Emala, Sr., GABAA receptors are expressed and facilitate relaxation in airway smooth muscle. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008. 294(6): p. L1206-L1216.

148. Alam, S., D.L. Laughton, A. Walding, and A.J. Wolstenholme, Human peripheral blood mononuclear cells express GABAA receptor subunits. Mol Immunol, 2006. 43(9): p. 1432-1442.

149. Bjurstom, H., J. Wang, I. Ericsson, M. Bengtsson, Y. Liu, S. Kumar-Mendu, S. Issazadeh-Navikas, and B. Birnir, GABA, a natural immunomodulator of T lymphocytes. J Neuroimmunol, 2008. 205(1-2): p. 44-50.

150. Baumann, S.W., R. Baur, and E. Sigel, Individual properties of the two functional agonist sites in GABA(A) receptors. J Neurosci, 2003. 23(35): p. 11158-11166.

151. Möhler, H. and T. Okada, Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system. Science, 1977. 198(4319): p. 849-851.

152. Johnston, G.A., GABAA receptor pharmacology. Pharmacol Ther, 1996. 69(3): p. 173-198.

153. Gravielle, M.C., Activation-induced regulation of GABAA receptors: Is there a link with the molecular basis of benzodiazepine tolerance? Pharmacol Res, 2016. 109: p. 92-100.

154. Ernst, B.J., G.F. Clark, and O. Grundmann, The physicochemical and pharmacokinetic relationships of barbiturates - from the past to the future. Curr Pharm Des, 2015. 21(25): p. 3681-3691.

155. Jembrek, M.J. and J. Vlainic, GABA receptors: pharmacological potential and pitfalls. Curr Pharm Des, 2015. 21(34): p. 4943-4959.

156. Pritchett, D.B., H. Luddens, and P.H. Seeburg, Type I and type II GABAA-benzodiazepine receptors produced in transfected cells. Science, 1989. 245(4924): p. 1389-1392.

157. Walker, M.C. and A. Semyanov, Regulation of excitability by extrasynaptic GABA(A) receptors. Results Probl Cell Differ, 2008. 44: p. 29-48.

158. Farrant, M. and Z. Nusser, Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors. Nat Rev Neurosci, 2005. 6(3): p. 215-229.

159. Fritschy, J.M., P. Panzanelli, and S.K. Tyagarajan, Molecular and functional heterogeneity of GABAergic synapses. Cell Mol Life Sci, 2012. 69(15): p. 24852499.

160. Belelli, D., N.L. Harrison, J. Maguire, R.L. Macdonald, M.C. Walker, and D.W. Cope, Extrasynaptic GABAA receptors: form, pharmacology, and function. J Neurosci, 2009. 29(41): p. 12757-12763.

161. Herd, M.B., A.R. Brown, J.J. Lambert, and D. Belelli, Extrasynaptic GABA(A) receptors couple presynaptic activity to postsynaptic inhibition in the somatosensory thalamus. J Neurosci, 2013. 33(37): p. 14850-14868.

162. Möhler, H., J.M. Fritschy, and U. Rudolph, A new benzodiazepine pharmacology. J Pharmacol Exp Ther, 2002. 300(1): p. 2-8.

163. Ramirez, O.A., R.L. Vidal, J.A. Tello, K.J. Vargas, S. Kindler, S. Hartel, and A. Couve, Dendritic assembly of heteromeric gamma-aminobutyric acid type B receptor subunits in hippocampal neurons. J Biol Chem, 2009. 284(19): p. 13077-13085.

164. Rondard, P., C. Goudet, J. Kniazeff, J.P. Pin, and L. Prezeau, The complexity of their activation mechanism opens new possibilities for the modulation of mGlu and GAB AB class C G protein-coupled receptors. Neuropharmacology, 2011. 60(1): p. 82-92.

165. Ulrich, D. and B. Bettler, GABA(B) receptors: synaptic functions and mechanisms of diversity. Curr Opin Neurobiol, 2007. 17(3): p. 298-303.

166. Koulen, P., B. Malitschek, R. Kuhn, B. Bettler, H. Wassle, and J.H. Brandstatter, Presynaptic and postsynaptic localization of GABA(B) receptors in neurons of the rat retina. Eur J Neurosci, 1998. 10(4): p. 1446-1456.

167. Nicoll, R.A., My close encounter with GABA(B) receptors. Biochem Pharmacol, 2004. 68(8): p. 1667-1674.

168. Petroff, O.A., GABA and glutamate in the human brain. Neuroscientist, 2002. 8(6): p. 562-573.

169. Zhang, C., M.A. Bosch, O.K. Ronnekleiv, and M.J. Kelly, Gamma-aminobutyric acid B receptor mediated inhibition of gonadotropin-releasing hormone neurons is suppressed by kisspeptin-G protein-coupled receptor 54 signaling. Endocrinology, 2009. 150(5): p. 2388-2394.

170. Bowery, N.G., B. Bettler, W. Froestl, J.P. Gallagher, F. Marshall, M. Raiteri, T.I. Bonner, and S.J. Enna, International Union of Pharmacology. XXXIII. Mammalian gamma-aminobutyric acid(B) receptors: structure and function. Pharmacol Rev, 2002. 54(2): p. 247-264.

171. Bertrand, S., F. Morin, and J.C. Lacaille, Different actions of gabapentin and baclofen in hippocampus from weaver mice. Hippocampus, 2003. 13(4): p. 525528.

172. Kaila, K., Ionic basis of GABAA receptor channel function in the nervous system. Prog Neurobiol, 1994. 42(4): p. 489-537.

173. Macdonald, R.L. and R.W. Olsen, GABAA receptor channels. Annu Rev Neurosci, 1994. 17: p. 569-602.

174. Bieda, M.C., H. Su, and M.B. Maciver, Anesthetics discriminate between tonic and phasic gamma-aminobutyric acid receptors on hippocampal CA1 neurons. Anesth Analg, 2009. 108(2): p. 484-490.

175. Семьянов, А.В., ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия. Нейрофизиология, 2002(34): с. 82-92.

176. Mtchedlishvili, Z. and J. Kapur, High-affinity, slowly desensitizing GABAA receptors mediate tonic inhibition in hippocampal dentate granule cells. Mol Pharmacol, 2006. 69(2): p. 564-75.

177. Xie, X., T.L. Crowder, A. Yamanaka, S.R. Morairty, R.D. Lewinter, T. Sakurai, and T.S. Kilduff, GABA(B) receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus. J Physiol, 2006. 574(Pt 2): p. 399-414.

178. Emson, P.C., GABA(B) receptors: structure and function. Prog Brain Res, 2007. 160: p. 43-57.

179. Mintz, I.M. and B.P. Bean, GABAB receptor inhibition of P-type Ca2+ channels in central neurons. Neuron, 1993. 10(5): p. 889-898.

180. Blednov, Y.A., M. Stoffel, H. Alva, and R.A. Harris, A pervasive mechanism for analgesia: activation of GIRK2 channels. Proc Natl Acad Sci US A, 2003. 100(1): p. 277-82.

181. Scanziani, M., GABA spillover activates postsynaptic GABA(B) receptors to control rhythmic hippocampal activity. Neuron, 2000. 25(3): p. 673-681.

182. Nishikawa, M., M. Hirouchi, and K. Kuriyama, Functional coupling of Gi subtype with GABAB receptor/adenylyl cyclase system: analysis using a reconstituted system with purified GTP-binding protein from bovine cerebral cortex. Neurochem Int, 1997. 31(1): p. 21-25.

183. Möhler, H., Molecular regulation of cognitive functions and developmental plasticity: impact of GABAA receptors. J Neurochem, 2007. 102(1): p. 1-12.

184. Macdonald, R.L., J.Q. Kang, and M.J. Gallagher, Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies. J Physiol, 2010. 588(Pt 11): p. 1861 -1869.

185. Lydiard, R.B., The role of GABA in anxiety disorders. J Clin Psychiatry, 2003. 64 (Suppl 3): p. 21-27.

186. Luscher, B., Q. Shen, and N. Sahir, The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder. Mol Psychiatry, 2011. 16(4): p. 383-406.

187. Brambilla, P., J. Perez, F. Barale, G. Schettini, and J.C. Soares, GABAergic dysfunction in mood disorders. Mol Psychiatry, 2003. 8(8): p. 721-737.

188. Coghlan, S., J. Horder, B. Inkster, M.A. Mendez, D.G. Murphy, and D.J. Nutt, GABA system dysfunction in autism and related disorders: from synapse to symptoms. Neurosci Biobehav Rev, 2012. 36(9): p. 2044-2055.

189. Costa, A.C. and J.J. Scott-McKean, Prospects for improving brain function in individuals with Down syndrome. CNS Drugs, 2013. 27(9): p. 679-702.

190. Costa, R.M., N.B. Federov, J.H. Kogan, G.G. Murphy, J. Stern, M. Ohno, R. Kucherlapati, T. Jacks, and A.J. Silva, Mechanism for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Nature, 2002. 415(6871): p. 526-30.

191. Curia, G., T. Papouin, P. Seguela, and M. Avoli, Downregulation of tonic GABAergic inhibition in a mouse model of fragile X syndrome. Cereb Cortex, 2009. 19(7): p. 1515-1520.

192. Medrihan, L., E. Tantalaki, G. Aramuni, V. Sargsyan, I. Dudanova, M. Missler, and W. Zhang, Early defects of GABAergic synapses in the brain stem of a MeCP2 mouse model of Rett syndrome. J Neurophysiol, 2008. 99(1): p. 112-121.

193. Lewis, D.A., A.A. Curley, J.R. Glausier, and D.W. Volk, Cortical parvalbumin interneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia. Trends Neurosci, 2012. 35(1): p. 57-67.

194. Kalanithi, P.S., W. Zheng, Y. Kataoka, M. DiFiglia, H. Grantz, C.B. Saper, M.L. Schwartz, J.F. Leckman, and F.M. Vaccarino, Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(37): p. 13307-13312.

195. Li, D.P. and H.L. Pan, Plasticity of GABAergic control of hypothalamic presympathetic neurons in hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006. 290(3): p. H1110-H1119.

196. Jia, F., D. Chandra, G.E. Homanics, and N.L. Harrison, Ethanol modulates synaptic and extrasynaptic GABAA receptors in the thalamus. J Pharmacol Exp Ther, 2008. 326(2): p. 475-482.

197. Tanaka, M., R.W. Olsen, M.T. Medina, E. Schwartz, M.E. Alonso, R.M. Duron, R. Castro-Ortega, I.E. Martinez-Juarez, I. Pascual-Castroviejo, J. Machado-Salas, R. Silva, J.N. Bailey, D. Bai, A. Ochoa, A. Jara-Prado, G. Pineda, R.L. Macdonald, and A.V. Delgado-Escueta, Hyperglycosylation and reduced GABA currents of mutated GABRB3 polypeptide in remitting childhood absence epilepsy. Am J Hum Genet, 2008. 82(6): p. 1249-1261.

198. Stell, B.M., S.G. Brickley, C.Y. Tang, M. Farrant, and I. Mody, Neuroactive steroids reduce neuronal excitability by selectively enhancing tonic inhibition

mediated by delta subunit-containing GABAA receptors. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(24): p. 14439-14444.

199. Gonzalez-Burgos, G., K.N. Fish, and D.A. Lewis, GABA neuron alterations, cortical circuit dysfunction and cognitive deficits in schizophrenia. Neural Plast, 2011. 2011: p. 1-24.

200. Yoon, J.H., R.J. Maddock, A. Rokem, M.A. Silver, M.J. Minzenberg, J.D. Ragland, and C.S. Carter, GABA concentration is reduced in visual cortex in schizophrenia and correlates with orientation-specific surround suppression. J Neurosci, 2010. 30(10): p. 3777-3781.

201. Ongur, D., A.P. Prescot, J. McCarthy, B.M. Cohen, and P.F. Renshaw, Elevated gamma-aminobutyric acid levels in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry, 2010. 68(7): p. 667-670.

202. Maldonado-Aviles, J.G., A.A. Curley, T. Hashimoto, A.L. Morrow, A.J. Ramsey, P. O'Donnell, D.W. Volk, and D.A. Lewis, Altered markers of tonic inhibition in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry, 2009. 166(4): p. 450-459.

203. Pizzarelli, R. and E. Cherubini, Alterations of GABAergic signaling in autism spectrum disorders. Neural Plast, 2011. 2011: p. 1-12.

204. Brooks-Kayal, A., Epilepsy and autism spectrum disorders: are there common developmental mechanisms? Brain Dev, 2010. 32(9): p. 731-738.

205. Blatt, G.J., C.M. Fitzgerald, J.T. Guptill, A.B. Booker, T.L. Kemper, and M.L. Bauman, Density and distribution of hippocampal neurotransmitter receptors in autism: an autoradiographic study. J Autism Dev Disord, 2001. 31(6): p. 537543.

206. Oblak, A., T.T. Gibbs, and G.J. Blatt, Decreased GABAA receptors and benzodiazepine binding sites in the anterior cingulate cortex in autism. Autism Res, 2009. 2(4): p. 205-219.

207. Fatemi, S.H., T.J. Reutiman, T.D. Folsom, and P.D. Thuras, GABA(A) receptor downregulation in brains of subjects with autism. J Autism Dev Disord, 2009. 39(2): p. 223-230.

208. Fatemi, S.H., T.J. Reutiman, T.D. Folsom, R.J. Rooney, D.H. Patel, and P.D. Thuras, mRNA and protein levels for GABAAalpha4, alpha5, betal and GABABR1 receptors are altered in brains from subjects with autism. J Autism Dev Disord, 2010. 40(6): p. 743-750.

209. Delahanty, R.J., J.Q. Kang, C.W. Brune, E.O. Kistner, E. Courchesne, N.J. Cox, E.H. Cook, Jr., R.L. Macdonald, and J.S. Sutcliffe, Maternal transmission of a rare GABRB3 signal peptide variant is associated with autism. Mol Psychiatry, 2011. 16(1): p. 86-96.

210. DeLorey, T.M. and R.W. Olsen, GABA and epileptogenesis: comparing gabrb3 gene-deficient mice with Angelman syndrome in man. Epilepsy Res, 1999. 36(2): p. 123-132.

211. Boehm, S.L., I. Ponomarev, A.W. Jennings, P.J. Whiting, T.W. Rosahl, E.M. Garrett, Y.A. Blednov, and R.A. Harris, y-aminobutyric acid A receptor subunit mutant mice: new perspectives on alcohol actions. Biochem Pharmacol, 2004. 68(8): p. 1581-1602.

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

Koob, G.F., A role for GABA mechanisms in the motivational effects of alcohol. Biochem Pharmacol, 2004. 68(8): p. 1515-1525.

Kumar, S., P. Porcu, D.F. Werner, D.B. Matthews, J.L. Diaz-Granados, R.S. Helfand, and A.L. Morrow, The role of GABA(A) receptors in the acute and chronic effects of ethanol: a decade of progress. Psychopharmacology (Berl), 2009. 205(4): p. 529-564.

Liang, J., I. Spigelman, and R.W. Olsen, Tolerance to sedative/hypnotic actions of GABAergic drugs correlates with tolerance to potentiation of extrasynaptic tonic currents of alcohol-dependent rats. J Neurophysiol, 2009. 102(1): p. 224233.

Soyka, M., U.W. Preuss, V. Hesselbrock, P. Zill, G. Koller, and B. Bondy,

GABA-A2 receptor subunit gene (GABRA2) polymorphisms and risk for alcohol dependence. J Psychiatr Res, 2008. 42(3): p. 184-191.

Enoch, M.A., The role of GABA(A) receptors in the development of alcoholism. Pharmacol Biochem Behav, 2008. 90(1): p. 95-104.

Krystal, J.H., J. Staley, G. Mason, I.L. Petrakis, J. Kaufman, R.A. Harris, J. Gelernter, and J. Lappalainen, Gamma-aminobutyric acid type A receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(9): p. 957-968.

Kalueff, A.V. and D.J. Nutt, Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety, 2007. 24(7): p. 495-517.

Nutt, D.J., Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2001. 62 Suppl 11: p. 22-27.

Sheline, Y.I., Neuroimaging studies of mood disorder effects on the brain. Biol Psychiatry, 2003. 54(3): p. 338-352.

Rago, L., R.A. Kiivet, J. Harro, and M. Pold, Behavioral differences in an elevated plus-maze: correlation between anxiety and decreased number of GABA and benzodiazepine receptors in mouse cerebral cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1988. 337(6): p. 675-678.

Zwanzger, P. and R. Rupprecht, Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder. J Psychiatry Neurosci, 2005. 30(3): p. 167-175.

Malizia, A.L., V.J. Cunningham, C.J. Bell, P.F. Liddle, T. Jones, and D.J. Nutt,

Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry, 1998. 55(8): p. 715-720.

Hasler, G., J.W. van der Veen, C. Grillon, W.C. Drevets, and J. Shen, Effect of acute psychological stress on prefrontal GABA concentration determined by proton magnetic resonance spectroscopy. Am J Psychiatry, 2010. 167(10): p. 1226-1231.

Massat, I., D. Souery, J. Del-Favero, L. Oruc, M.M. Noethen, D. Blackwood, M. Thomson, W. Muir, G.N. Papadimitriou, D.G. Dikeos, R. Kaneva, A. Serretti, R. Lilli, E. Smeraldi, M. Jakovljevic, V. Folnegovic, M. Rietschel, V. Milanova, F. Valente, C. Van Broeckhoven, and J. Mendlewicz, Excess of allele1 for alpha3

subunit GABA receptor gene (GABRA3) in bipolar patients: a multicentric association study. Mol Psychiatry, 2002. 7(2): p. 201-207.

226. Chandra, D., E.R. Korpi, C.P. Miralles, A.L. De Bias, and G.E. Homanics, GABAA receptor gamma 2 subunit knockdown mice have enhanced anxiety-like behavior but unaltered hypnotic response to benzodiazepines. BMC Neurosci, 2005. 6: p. 1-13.

227. Wang, H., Y.Z. Zhu, P.T. Wong, J.M. Farook, A.L. Teo, L.K. Lee, and S. Moochhala, cDNA microarray analysis of gene expression in anxious PVG and SD rats after cat-freezing test. Exp Brain Res, 2003. 149(4): p. 413-421.

228. Mombereau, C., K. Kaupmann, M. Gassmann, B. Bettler, H. van der Putten, and J.F. Cryan, Altered anxiety and depression-related behaviour in mice lacking GABAB(2) receptor subunits. Neuroreport, 2005. 16(3): p. 307-310.

229. Mombereau, C., K. Kaupmann, W. Froestl, G. Sansig, H. van der Putten, and J.F. Cryan, Genetic and pharmacological evidence of a role for GABA(B) receptors in the modulation of anxiety- and antidepressant-like behavior. Neuropsychopharmacology, 2004. 29(6): p. 1050-1062.

230. Verkuyl, J.M., S.E. Hemby, and M. Joels, Chronic stress attenuates GABAergic inhibition and alters gene expression of parvocellular neurons in rat hypothalamus. Eur J Neurosci, 2004. 20(6): p. 1665-1673.

231. Matsumoto, K., G. Puia, E. Dong, and G. Pinna, GABA(A) receptor neurotransmission dysfunction in a mouse model of social isolation-induced stress: possible insights into a non-serotonergic mechanism of action of SSRIs in mood and anxiety disorders. Stress, 2007. 10(1): p. 3-12.

232. Pilc, A. and G. Nowak, GABAergic hypotheses of anxiety and depression: focus on GABA-B receptors. Drugs Today (Barc), 2005. 41(11): p. 755-766.

233. Fritschy, J.M. and I. Brunig, Formation and plasticity of GABAergic synapses: physiological mechanisms and pathophysiological implications. Pharmacol Ther, 2003. 98(3): p. 299-323.

234. Whiting, P.J., The GABAA receptor gene family: new opportunities for drug development. Curr Opin Drug Discov Devel, 2003. 6(5): p. 648-657.

235. Cryan, J.F., P.H. Kelly, F. Chaperon, C. Gentsch, C. Mombereau, K. Lingenhoehl, W. Froestl, B. Bettler, K. Kaupmann, and W.P. Spooren, Behavioral characterization of the novel GABAB receptor-positive modulator GS39783 (N,N'-dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine): anxiolytic-like activity without side effects associated with baclofen or benzodiazepines. J Pharmacol Exp Ther, 2004. 310(3): p. 952-963.

236. Luddens, H. and E.R. Korpi, GABA antagonists differentiate between recombinant GABAA/benzodiazepine receptor subtypes. J Neurosci, 1995. 15(10): p. 6957-6962.

237. Davies, M., A.N. Bateson, and S.M. Dunn, Molecular biology of the GABA(A) receptor: functional domains implicated by mutational analysis. Front Biosci, 1996. 1: p. 214-233.

238. Sinkkonen, S.T., M. Uusi-Oukari, E. Tupala, T. Sarkioja, J. Tiihonen, P. Panula, H. Luddens, and E.R. Korpi, Characterization of gamma-aminobutyrate type A

receptors with atypical coupling between agonist and convulsant binding sites in discrete brain regions. Brain Res Mol Brain Res, 2001. 86(1-2): p. 168-178.

239. Подсеваткин, В.Г., С.В. Кирюхина, С.В. Подсеваткина и М.Е. Кирюхин, Принципы терапевтической тактики стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, неврастенических расстройств с учетом роли нейроиммунных и эндокринных механизмов в их формировании Психическое здоровье, 2010(10): с. 39-47.

240. Москвичев, В.Г., В.С. Филимонов, З.Б. Доткаева и А.Л. Верткин, Применение бензодиазепинов при острых психоневрологических синдромах на догоспитальном этапе. Лечащий врач, 2008(5): с. 63-67.

241. Charych, E.I., F. Liu, S.J. Moss, and N.J. Brandon, GABA(A) receptors and their associated proteins: implications in the etiology and treatment of schizophrenia and related disorders. Neuropharmacology, 2009. 57(5-6): p. 481-495.

242. Chen, Z.W. and R.W. Olsen, GABAA receptor associated proteins: a key factor regulating GABAA receptor function. J Neurochem, 2007. 100(2): p. 279-294.

243. Chen, Z.W., C.S. Chang, T.A. Leil, R. Olcese, and R.W. Olsen, GABAA receptor-associated protein regulates GABAA receptor cell-surface number in Xenopus laevis oocytes. Mol Pharmacol, 2005. 68(1): p. 152-9.

244. Chen, L., H. Wang, S. Vicini, and R.W. Olsen, The gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor-associated protein (GABARAP) promotes GABAA receptor clustering and modulates the channel kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(21): p. 11557-11562.

245. Bedford, F.K., J.T. Kittler, E. Muller, P. Thomas, J.M. Uren, D. Merlo, W. Wisden, A. Triller, T.G. Smart, and S.J. Moss, GABA(A) receptor cell surface number and subunit stability are regulated by the ubiquitin-like protein Plic-1. Nat Neurosci, 2001. 4(9): p. 908-916.

246. Kittler, J.T., P. Thomas, V. Tretter, Y.D. Bogdanov, V. Haucke, T.G. Smart, and S.J. Moss, Huntingtin-associated protein 1 regulates inhibitory synaptic transmission by modulating gamma-aminobutyric acid type A receptor membrane trafficking. Proc Natl Acad Sci USA, 2004. 101(34): p. 12736-12741.

247. Beck, M., K. Brickley, H.L. Wilkinson, S. Sharma, M. Smith, P.L. Chazot, S. Pollard, and F.A. Stephenson, Identification, molecular cloning, and characterization of a novel GABAA receptor-associated protein, GRIF-1. J Biol Chem, 2002. 277(33): p. 30079-30090.

248. Rathenberg, J., J.T. Kittler, and S.J. Moss, Palmitoylation regulates the clustering and cell surface stability of GABAA receptors. Mol Cell Neurosci, 2004. 26(2): p. 251-257.

249. Loebrich, S., R. Bahring, T. Katsuno, S. Tsukita, and M. Kneussel, Activated radixin is essential for GABAA receptor alpha5 subunit anchoring at the actin cytoskeleton. EMBO J, 2006. 25(5): p. 987-999.

250. Brickley, K., M.J. Smith, M. Beck, and F.A. Stephenson, GRIF-1 and OIP106, members of a novel gene family of coiled-coil domain proteins: association in vivo and in vitro with kinesin. J Biol Chem, 2005. 280(15): p. 14723-14732.

251. Terunuma, M., I.S. Jang, S.H. Ha, J.T. Kittler, T. Kanematsu, J.N. Jovanovic, K.I. Nakayama, N. Akaike, S.H. Ryu, S.J. Moss, and M. Hirata, GABAA receptor

phospho-dependent modulation is regulated by phospholipase C-related inactive protein type 1, a novel protein phosphatase 1 anchoring protein. J Neurosci, 2004. 24(32): p. 7074-7084.

252. Григорьев, В.В., Т.А. Иванова, Е.А. Кустова, Л.Н. Петрова, Т.П. Серкова и С.О. Бачурин, Действие делъта-сониндуцирующего пептида на пре- и постсинаптические глутаматные и постсинаптические ГАМК-рецепторы в нейронах коры, гиппокампа и мозжечка головного мозга крыс. Бюлл. эксп. биол. мед., 2006. 142(8): с. 149-151.

253. Иванов, М.Б., В.А. Башарин, Е.Ю. Бонитенко, Б.О. Войтенков, С.П. Сидоров и И.М. Иванов, Влияние делъта-сон индуцирующего пептида на гамка-рецепторные структуры в эксперименте. Medline.ru, 2005. 6(1): с. 662-672.

254. Григорьев, В.В., Л.Н. Петрова, Т.А. Иванова, А.В. Габрельян и Т.П. Серкова, Действие кортикотропинподобного промежуточного лобного пептида на пресинаптические и постсинаптические глутаматные и постсинаптические ГАМК-рецепторы в нейронах головного мозга крыс. Бюлл. эксп. биол. мед., 2009. 147(3): с. 291-294.

255. Вьюнова, Т.В., Л.А. Андреева, К.В. Шевченко, В.П. Шевченко и Н.Ф. Мясоедов, Пептидная регуляция специфических лиганд-рецепторных взаимодействий ГАМК на плазматических мембранах нервных клеток. Нейрохимия, 2014. 31(4): с. 300-306.

256. Pfaffl, M.W., A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res, 2001. 29(9): p. e45.

257. Pfaffl, M.W., G.W. Horgan, and L. Dempfle, Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR. Nucleic Acids Res, 2002. 30(9): p. e36.

258. Willner, P., Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation. Psychopharmacology (Berl), 1997. 134(4): p. 319-329.

259. Rossler, A.S., C. Joubert, and G. Chapouthier, Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behav Processes, 2000. 49(3): p. 163-165.

260. Schweizer, M.C., M.S. Henniger, and I. Sillaber, Chronic mild stress (CMS) in mice: of anhedonia, 'anomalous anxiolysis' and activity. PLoS One, 2009. 4(1): p. e4326.

261. Strekalova, T., R. Spanagel, O. Dolgov, and D. Bartsch, Stress-induced hyperlocomotion as a confounding factor in anxiety and depression models in mice. Behav Pharmacol, 2005. 16(3): p. 171-180.

262. Strekalova, T. and H.W. Steinbusch, Measuring behavior in mice with chronic stress depression paradigm. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2010. 34(2): p. 348-361.

263. Derry, J.M., S.M. Dunn, and M. Davies, Identification of a residue in the gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunit that differentially affects diazepam-sensitive and -insensitive benzodiazepine site binding. J Neurochem, 2004. 88(6): p. 1431-1438.

264

265

266

267

268

269

270

271

272

273

274

275

276

277

Tanaka, M., T.M. DeLorey, A. Delgado-Escueta, and R.W. Olsen, GABRB3,

Epilepsy, and Neurodevelopment, in Jasper's Basic Mechanisms of the

Epilepsies, J.L. Noebels, et al., Editors. 2012: Bethesda (MD).

Madsen, K.K., H.S. White, and A. Schousboe, Neuronal and non-neuronal GABA

transporters as targets for antiepileptic drugs. Pharmacol Ther, 2010. 125(3): p.

394-401.

Schlessinger, A., M.B. Wittwer, A. Dahlin, N. Khuri, M. Bonomi, H. Fan, K.M. Giacomini, and A. Sali, High selectivity of the gamma-aminobutyric acid transporter 2 (GAT-2, SLC6A13) revealed by structure-based approach. J Biol Chem, 2012. 287(45): p. 37745-37756.

Christiansen, B., A.K. Meinild, A.A. Jensen, and H. Brauner-Osborne, Cloning and characterization of a functional human gamma-aminobutyric acid (GABA) transporter, human GAT-2. J Biol Chem, 2007. 282(27): p. 19331-19341. Beaulieu, J.M. and R.R. Gainetdinov, The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol Rev, 2011. 63(1): p. 182-217. Skaper, S.D., P. Debetto, and P. Giusti, The P2X7 purinergic receptor: from physiology to neurological disorders. FASEB J, 2010. 24(2): p. 337-345. Коломин, Т.А., Т.Ю. Агапова, Я.В. Агниуллин, С.И. Шрам, М.И. Шадрина, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская и Н.Ф. Мясоедов, Изменение транскрипционного профиля гиппокампа в ответ на введение аналога тафтцина селанка. Журн. высш. нервн. деят., 2013. 63(3): с. 365-374. Ohno, K. and T. Sakurai, Orexin neuronal circuitry: role in the regulation of sleep and wakefulness. Front Neuroendocrinol, 2008. 29(1): p. 70-87. Arias, B., M. Aguilera, J. Moya, P.A. Saiz, H. Villa, M.I. Ibanez, M.P. Garcia-Portillo, J. Bobes, G. Ortet, and L. Fananas, The role of genetic variability in the SLC6A4, BDNF and GABRA6 genes in anxiety-related traits. Acta Psychiatr Scand, 2012. 125(3): p. 194-202.

Uhart, M., M.E. McCaul, L.M. Oswald, L. Choi, and G.S. Wand, GABRA6 gene polymorphism and an attenuated stress response. Mol Psychiatry, 2004. 9(11): p. 998-1006.

Duncan, C.E., M.J. Webster, D.A. Rothmond, S. Bahn, M. Elashoff, and C. Shannon Weickert, Prefrontal GABA(A) receptor alpha-subunit expression in normal postnatal human development and schizophrenia. J Psychiatr Res, 2010. 44(10): p. 673-681.

Han, D.H., N. Bolo, M.A. Daniels, I.K. Lyoo, K.J. Min, C.H. Kim, and P.F. Renshaw, Craving for alcohol andfood during treatment for alcohol dependence: modulation by T allele of 1519T>C GABAAalpha6. Alcohol Clin Exp Res, 2008. 32(9): p. 1593-1599.

Ranna, M., S.T. Sinkkonen, T. Moykkynen, M. Uusi-Oukari, and E.R. Korpi,

Impact of epsilon and theta subunits on pharmacological properties of alpha3beta1 GABAA receptors expressed in Xenopus oocytes. BMC Pharmacol, 2006. 6: p. 1-12.

Piton, A., L. Jouan, D. Rochefort, S. Dobrzeniecka, K. Lachapelle, P.A. Dion, J. Gauthier, and G.A. Rouleau, Analysis of the effects of rare variants on splicing

identifies alterations in GABAA receptor genes in autism spectrum disorder individuals. Eur J Hum Genet, 2013. 21(7): p. 749-756.

278. Bonnert, T.P., R.M. McKernan, S. Farrar, B. le Bourdelles, R.P. Heavens, D.W. Smith, L. Hewson, M.R. Rigby, D.J. Sirinathsinghji, N. Brown, K.A. Wafford, and P.J. Whiting, Theta, a novel gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96(17): p. 9891-9896.

279. Song, J., D.L. Koller, T. Foroud, K. Carr, J. Zhao, J. Rice, J.I. Nurnberger, Jr., H. Begleiter, B. Porjesz, T.L. Smith, M.A. Schuckit, and H.J. Edenberg, Association of GABA(A) receptors and alcohol dependence and the effects of genetic imprinting. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2003. 117B(1): p. 39-45.

280. Collins, A.L., D. Ma, P.L. Whitehead, E.R. Martin, H.H. Wright, R.K. Abramson, J.P. Hussman, J.L. Haines, M.L. Cuccaro, J.R. Gilbert, and M.A. Pericak-Vance, Investigation of autism and GABA receptor subunit genes in multiple ethnic groups. Neurogenetics, 2006. 7(3): p. 167-174.

281. Fatemi, S.H., T.D. Folsom, R.J. Rooney, and P.D. Thuras, Expression of GABAA alpha2-, betal- and epsilon-receptors are altered significantly in the lateral cerebellum of subjects with schizophrenia, major depression and bipolar disorder. Transl Psychiatry, 2013. 3: p. e303.

282. Fillman, S.G., C.E. Duncan, M.J. Webster, M. Elashoff, and C.S. Weickert, Developmental co-regulation of the beta and gamma GABAA receptor subunits with distinct alpha subunits in the human dorsolateral prefrontal cortex. Int J Dev Neurosci, 2010. 28(6): p. 513-9.

283. Thoeringer, C.K., S. Ripke, P.G. Unschuld, S. Lucae, M. Ising, T. Bettecken, M. Uhr, M.E. Keck, B. Mueller-Myhsok, F. Holsboer, E.B. Binder, and A. Erhardt, The GABA transporter 1 (SLC6A1): a novel candidate gene for anxiety disorders. J Neural Transm (Vienna), 2009. 116(6): p. 649-57.

284. Volk, D., M. Austin, J. Pierri, A. Sampson, and D. Lewis, GABA transporter-1 mRNA in the prefrontal cortex in schizophrenia: decreased expression in a subset of neurons. Am J Psychiatry, 2001. 158(2): p. 256-65.

285. Schleimer, S.B., T. Hinton, G. Dixon, and G.A. Johnston, GABA transporters GAT-1 and GAT-3 in the human dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. Neuropsychobiology, 2004. 50(3): p. 226-230.

286. Joeyen-Waldorf, J., Y.S. Nikolova, N. Edgar, C. Walsh, R. Kota, D.A. Lewis, R. Ferrell, S.B. Manuck, A.R. Hariri, and E. Sibille, Adenylate cyclase 7 is implicated in the biology of depression and modulation of affective neural circuitry. Biol Psychiatry, 2012. 71(7): p. 627-632.

287. Liu, W., L. Jiang, C. Bian, Y. Liang, R. Xing, M. Yishakea, and J. Dong, Role of CX3CL1 in Diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2016. 64(5): p. 371-383.

288. Anderson, S.M., R.J. De Souza, and A.J. Cross, The human neuroblastoma cell line, IMR-32 possesses a GABAA receptor lacking the benzodiazepine modulatory site. Neuropharmacology, 1993. 32(5): p. 455-460.

289. Noble, P.J., S.M. Anderson, R.J. De Souza, A.J. Cross, and F.A. Stephenson, Identification of the GABAA receptor alpha 3 subunit in the IMR-32 neuroblastoma cell line. J Neurochem, 1993. 61(2): p. 752-755.

290

291

292

293

294

295

296

297

298

299

300

301

302

303

304

305

Sapp, D.W. and H.H. Yeh, Heterogeneity of GABA(A) receptor-mediated responses in the human IMR-32 neuroblastoma cell line. J Neurosci Res, 2000. 60(4): p. 504-510.

Rudolph, U. and F. Knoflach, Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(9): p. 685-697.

Sieghart, W., Structure and pharmacology of gamma-aminobutyric acidA receptor subtypes. Pharmacol Rev, 1995. 47(2): p. 181-234. Zezula, J., A. Slany, and W. Sieghart, Interaction of allosteric ligands with GABAA receptors containing one, two, or three different subunits. Eur J Pharmacol, 1996. 301(1-3): p. 207-214.

Bymaster, F.P., D.O. Calligaro, J.F. Falcone, R.D. Marsh, N.A. Moore, N.C. Tye, P. Seeman, and D.T. Wong, Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology, 1996. 14(2): p. 87-96. Skilbeck, K.J., J.N. O'Reilly, G.A. Johnston, and T. Hinton, Antipsychotic drug administration differentially affects [3H]muscimol and [3H]flunitrazepam GABA(A) receptor binding sites. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008. 32(2): p. 492-498.

Skilbeck, K.J., J.N. O'Reilly, G.A. Johnston, and T. Hinton, The effects of antipsychotic drugs on GABAA receptor binding depend on period of drug treatment and binding site examined. Schizophr Res, 2007. 90(1-3): p. 76-80. Moore, N.A., N.C. Tye, M.S. Axton, and F.C. Risius, The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel "atypical" antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther, 1992. 262(2): p. 545-51.

Inoue, T., K. Tsuchiya, and T. Koyama, Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior induced by conditioned fear. Pharmacol Biochem Behav, 1996. 55(2): p. 195-201.

Fu, Y., Z.T. Zhu, L.J. Chen, L.P. Yu, and G.Z. Jin, Behavioral characteristics of olanzapine: an atypical neuroleptic. Acta Pharmacol Sin, 2000. 21(4): p. 329334.

Nemeroff, C.B., Use of atypical antipsychotics in refractory depression and anxiety. J Clin Psychiatry, 2005. 66 Suppl 8: p. 13-21.

Marx, C.E., G.E. Duncan, J.H. Gilmore, J.A. Lieberman, and A.L. Morrow, Olanzapine increases allopregnanolone in the rat cerebral cortex. Biol Psychiatry, 2000. 47(11): p. 1000-1004.

Marx, C.E., M.J. VanDoren, G.E. Duncan, J.A. Lieberman, and A.L. Morrow, Olanzapine and clozapine increase the GABAergic neuroactive steroid allopregnanolone in rodents. Neuropsychopharmacology, 2003. 28(1): p. 1-13. Paul, S.M. and R.H. Purdy, Neuroactive steroids. FASEB J, 1992. 6(6): p. 23112322.

Twyman, R.E. and R.L. Macdonald, Neurosteroid regulation of GABAA receptor single-channel kinetic properties of mouse spinal cord neurons in culture. J Physiol, 1992. 456: p. 215-245.