Синтетические возможности хлорэтинфосфонатов в реакциях с 2-(ариламино)малонатами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Егорова, Анастасия Валерьевна

• Егорова, Анастасия Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Егорова, Анастасия Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез и реакции хлорэтинфосфонатов

1.1.2 Реакции хлорэтинфосфоната с нуклеофильными агентами

1.1.2.1 Реакции хлорэтинфосфоната с анионными нуклеофилами

1.1.2.2 Реакции хлорэтинфосфоната с нейтральными нуклеофилами

1.2 Получение исходных аминомалонатов

1.3 Синтез фосфонилированных индолов

1.3.1 Синтез 2-фосфонилированных индолов

1.3.2 Синтез 3- фосфонилированных индолов

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Реакция хлорэтинфосфонатов с ароматическими

2-аминодиэтилмалонатами

2.2 Реакция хлорэтинфосфонатов с алифатическими

2-аминодиэтилмалонатами

2.3 Реакции циклизации 2-фосфонилированных 2-(ариламино)малонатов при действии кислотных катализаторов

2.3.1 Предполагаемый механизм ВF3 катализируемой внутримолекулярной циклизации фосфонилированных 2-(ариламино)малонатов

2.3.2 Декарбоксилирование 3-фосфонилированных индолов

2.4 Реакции циклизации 2-фосфонилированных 2-(ариламино)малонатов при

действии оснований

2.4.1 Предполагаемый механизм реакции

2.5 Определение биологический активности синтезированных соединений

2.5.1 Предварительная оценка биологической активности синтезированных соединений

2.5.2 Определение биоцидной активности фосфорилированных этинаминомалонатов

2.5.3 Оценка цитотоксичности фосфонилированных этинаминомалонатов

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физические методы исследования

3.2 Синтез исходных соединений

3.2.1. Синтез эфиров фосфористой кислоты

3.2.2. Получение дихлорацетилена

3.2.3. Диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфорной кислоты

3.2.4 Синтез диэтилового эфира броммалоновой кислоты

3.2.5 Взаимодействие диэтилброммалоната с ароматическими аминами

3.2.6 Взаимодействие диалкоксиброммалоната с алифатическими аминами

3.2.7 Взаимодействие хлорэтинфосфонатов с аминомалонатами

3.2.8 Синтез 3-фосфонилированных индолов

3.2.9 Синтез 3-фосфонилированных индолил-2-ацетатов

3.2.10 Синтез дифосфонилированных 2,3-дигидро-1Н-пирролов

3.2.11 Синтез фосфонилированных азодиенов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические возможности хлорэтинфосфонатов в реакциях с 2-(ариламино)малонатами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

В настоящее время одно из важнейших мест в арсенале синтетических биологически активных веществ занимают фосфорорганические соединения. Данные соединения представляют интерес, с одной стороны, как строительные блоки в медицинской и синтетической химии, а с другой стороны, как объекты фундаментальной органической химии. Особое место среди широко востребованных как в научном, так и в практическом направлении фосфорорганических соединений занимают фосфорилированные азотсодержащие гетероциклы, среди них такие как индолы, пирролы, азирины, азиридины и другие. Многие азотные циклы входят в состав молекул ряда лекарственных средств, являющихся противоопухолевыми препаратами и антибиотиками. Производные индола входят в структуру широкого класса природных соединений и являются незаменимыми объектами исследований в фармакологической химии. Сочетание в одной молекуле фармакоформных индольного и фосфорного фрагментов позволяет ожидать проявления у подобных соединений новых полезных свойств в биологическом аспекте. Однако к настоящему времени, фосфорсодержащие соединения, содержащие малые и индольные циклы, малодоступны. Также стоит отметить, что фосфонилированные азотсодержащие циклы могут представлять интерес в области полимерной химии.

Все это определяет высокую актуальность и перспективность синтеза новых фосфонилированных азотсодержащих гетероциклов для изыскания новых соединений с широким спектром применения, как в медицине, так и в промышленности.

Степень разработаности темы.

Ранее в систематических работах лаборатории фосфоорганических соединений (ФОС) кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) было показано, что реакция хлорэтинфосфонатов с нуклеофильными реагентами, в том числе с классическими СН-кислотами, может проходить как одностадийное

нуклеофильное замещение атома хлора с сохранением тройной связи, так и как двухстадийное, с последующим присоединением второй молекулы реагента. Недавно для реакции хлорэтинфосфоната с 2-амидомалонатами было отмечено новое направление реакции - внутримолекулярная циклизация. Исходя из этих данных, в качестве нуклеофилов для данного исследования реакции с хлорэтинфосфонатами были выбраны С,К-бинуклеофильные 2-(ариламино)малонаты.

Цель диссертационной работы: исследовать закономерности и синтетические возможности реакции хлорэтинфосфонатов с аминозамещенными малонатами. Для достижения поставленной цели были решены следующие основные задачи:

1. Синтезированы исходные хлорэтинфосфонаты, 2-броммалонаты, К-(алкил-амино)малонаты и К-(ариламино)малонаты;

2. Изучены закономерности реакции хлорэтинфосфонатов с 2-(ариламино)малонатами и 2-(алкиламино)малонатами;

3. Исследованы и определены условия катализированной кислотами Льюиса внутримолекулярной циклизации полученных в работе диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов с целью получения фосфонилированных гетероцикликлических соединений;

4. Изучены синтетические возможности реакции диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов при действии основных катализаторов;

5. Определена биоцидная активность и цитотоксичность синтезированных фосфонилированных этинмалонатов.

Научная новизна.

1. Впервые исследованы закономерности и синтетические возможности реакции хлорэтинфосфонатов с 2-(ариламино)малонатами, что открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, таких как 3-фосфонилированные индолы, фосфонилированные 2-этин-2-(ариламино)-малонаты, дифосфонилированные замещенные 2,3-дигидро-1Н-пирролы.

2. Установлена высокая хемо- и региоселективность реакции хлорэтин-фосфонатов с ариламиномалонатами, что привело к получению с высоким выходом новых диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов.

3. Впервые определено, что хемонаправленность реакции хлорэтинфосфонатов с К-замещенными аминомалонатами кардинально зависит от основности нуклеофильного аминофрагмента исходного аминомалоната. С алифатическими 2-аминомалонатами, в отличие от ароматических, изучаемая реакция проходит с полным нарушением хемо- и регионаправленности, что исключает ее синтетическую значимость.

4. Определены условия внутримолекулярной циклизации фосфонилированных 2-(ариламино)малонатов под действием кислот Льюиса и показано, что при использовании катализатора ВБ3-эфирата фосфонилированные 2-(ариламино)малонаты селективно реализуют новый путь образования ранее не описанных в литературе 3-фосфонилированных индолов.

5. Показано, что реакция диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов с основаниями (СН3СООК, трет.-ВиОК) может служить методом получения оригинальных дифосфонилированных 2,3-дигидро-1Я-пирролов и 4-фосфонилированных 1-азабута-1,3-диенов.

6. Декарбоксилированием 3-фосфонилированных индолов получены новые представители фосфонилированных индолов, а именно - 3-фосфорилированные индолилацетаты

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты исследований вносят определенный вклад в химию фосфорорганических соединений, поскольку в них исследованы закономерности и синтетические возможности и ограничения новой реакции хлорэтинфосфонатов с 2-(ариламино)малонатами с получением новых диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов. На основе

катализируемой ВБ3-эфиратом внутримолекулярной циклизации последних разработан новый метод получения 3-фосфонилированных индолов. Предложен метод получения оригинальных дифосфонилированных 2,3-дигидро-1^-пирролов

и 4-фосфонилированных 1-азабута-1,3-диенов на основе полученных в работе новых диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов.

Установлена биоцидная активность и цитоксичность фосфонилированных 2-этин-

2-(ариламино)малонатов, которые могут явиться перспективными синтонами в синтезе биологически активных ФОС.

Методология и методы исследования. Результаты исследований хемо- и регио-направленности изучаемых реакций и полученных соединений проведены с применением методов ЯМР !Н, 13С, 31Р, 15К, гомо- гетероядерной корреляционной спектроскопии ЯМР, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и в некоторых случаях рентгеноструктурного анализа. Положения выносимые на защиту:

1. Исследование закономерностей и синтетического потенциала реакции хлорэтинфосфонатов с К-арил- и К-алкиламиномалонатами.

2. Метод синтеза диэтил-2-(диалкоксифосфорилэтинил)-2-(ариламино)малонатов.

3. Синтез 3-фосфонилированных индолов на основе катализируемой ВБ3-эфиратом внутримолекулярной циклизации диэтил-2-(диалкоксифосфорил-этинил)-2-(ариламино)малонатов.

4. Синтез 3-фосфонилированных индолилацетатов декарбоксилированием

3-фосфонилированных индолов.

Степень достоверности и апробация работы.

Результаты диссертационной работы представлены на I Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015), Научно-практической конференции посвященной 187-й годовщине образования СПбГТУ(ТИ) (Санкт-Петербург, 2015), I Зимней конференции молодых ученых по органической химии <^БОС 2016» (Москва, 2016), VI Научно-технической конференции молодых ученых СПбГТУ(ТИ) «Неделя науки-2016» (Санкт-Петербург, 2016), XXI Международной конференции по химии фосфора (Казань, 2016), Кластерной конференции по органической химии «ОргХим-2016» (Рощино, 2016), Научно-практической конференции посвященной 188-й годовщине образования

СПбГТИ(ТУ) (Санкт-Петербург, 2016), ХХ Всероссийской конференции молодых ученых химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 2017), Всероссийской студенческой конференции с международным участием «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ XXI ВЕКА» посвященной 220-летию ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена» (Санкт-Петербург, 2017), Х международной конференции молодых ученых по химии «МЕНДЕЛЕЕВ-2017» (Санкт-Петербург, 2017), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017).

Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» на кафедре органической химии в рамках ГЗ Минобрнауки №4.5554.2017/8.9 с использованием оборудования Инжинирингового центра СПбГТУ(ТИ) и ресурсных центров «Методы анализа состава вещества» и «Рентгенодифракционные методы исследования» СПбГУ при финансовой поддержке РФФИ (грант № 16-03-00474) и при персональной стипендии ЗАО «Новбытхим» (2015-2016гг.). Автор признателен за помощь.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В силу высокой реакционной способности тройной связи, активированной акцепторной фосфонатной группой, и подвижности ацетиленового атома галогена хлорацетиленфосфонаты представляют большой интерес, и при их относительной доступности являются удобными объектами для введения фосфорных групп в различные классы органических соединений.

На основе реакций замещения галогена в хлорацетиленфосфонатах получены различные функционализированные фосфорорганические соединения. Однако реакции хлорацетиленфосфонатов с классическими СН-кислотами исследованы мало.

Литературный обзор данного исследования включает разделы по реакциям хлорэтинфосфонатов, по методам синтеза исходных аминомалонатов. Литература по фосфонилированным индолам представлена за последние два десятилетия, так как более ранние данные собраны в обзоре [1].

1.1 Синтез и реакции хлорэтинфосфонатов

В 1965 году Б.И. Иониным и А.А. Петровым была проведена реакция дихлорацетилена и триэтилфосфита в результате которой был получен хлорацетилендиэтилфосфонат [2] (схема 1).

OEt

+ P(OEt)3 -►

O

Схема 1

И сразу же авторами была показана большая подвижность атома хлора на примерах реакций полученного хлорэтинфосфоната с триалкилфосфитами, этилмагнийбромидом, аммиаком, триэтиламином. Подвижность хлора в

хлорацетиленфосфонате, обусловленная пуш-пульным взаимодействием заместителей у тройной связи привлекла внимание многих химиков к этой уникальной структуре. В 70-80-х годах была четко определена поляризация в молекуле хлорацетиленфосфоната [2-5] (схема 2).

ЕЮ. ^

с»

-8 +8 , :р—С=С—С1

ЕЮ'

О

Схема 2

Полярность ацетиленовой связи в хлорэтинфосфонатах обуславливает ее высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным и электрофильным реагентам. Немногочисленные работы по исследованию электрофильных реакций хлорэтинфосфонатов были выполнены в конце 20-го века и в настоящее время это направление не представлено в литературе.

Электрофильное присоединение к хлорацетиленфосфонатам проходит достаточно легко. Так, взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с хлором происходит при температуре (60-70)°С с образованием 1,2,2-трихлорэтиленфосфонатов [6] (схема 3).

О

/Р С=СС1 + С12 ^ > 2 \г=г/

ЯО II 2 СС14 /С Сч

О С1 С1

Я = Ме, Е1

Схема 3

При бромировании наблюдается экзотермический эффект и происходит образование изомерных дибромхлорэтиленфосфонатов [6] (схема 4).

О О

ЯО (ЯО^Р. /Вг (ЯО)2К 7С1

^Р—С=СС1 + Вг2 -► ус=сч + .с=с.

яо II 2 СС14 / \ / \

0 4 Вг С1 Вг Вг

Я = Ме, Et

Схема 4

Гидрохлорирование хлорацетиленфосфонатов проходит региоселективно в мягких условиях при пропускании сухого газообразного хлористого водорода через раствор хлорацетиленфосфоната в инертном растворителе, и приводит к образованию 2,2-дихлорэтенфосфонатов [6] (схема 5).

яа яо^

>-С^СС1 - НС1 ^ » /Р"СН=СС12

ЯО II СС14 ЯО II

О О

Я = Ме, Et

Схема 5

Хлорацетиленфосфонат также вступает в реакцию с пятихлористым фосфором, в результате которой, помимо присоединения хлора по кратной связи наблюдается замена алкоксигрупп хлором [6].

1.1.2 Реакции хлорэтинфосфонатов с нуклеофильными агентами

Наибольшую активность хлорэтинфосфонаты проявляют в реакциях с нуклеофильными реагентами, в качестве которых могут быть как нейтральные молекулы, так и анионы.

1.1.2.1 Реакции хлорэтинфосфонатов с анионными нуклеофилами

В систематических исследованиях кафедры органической химии СПбГТИ, выполненных в 80-тых годах прошлого века, было установлено, что в реакциях хлорацетиленфосфонатов с анионными нуклеофилами участвуют несколько различных реакционных центров.

В качестве анионных нуклеофилов были рассмотрены различные анионы, подразделенные на мало-, средне- и высокоосновные нуклеофилы, которые в исследуемых реакциях проявляют разную регионаправленность.

Так, реакция хлорацетиленфосфонатов с высокоосновными нуклеофилами, такими как СН3О-, /-БиО- приводит к преимущественному разрыву фосфор-углеродной связи в хлорацетиленфосфонатах с образованием соответствующих фосфатов, через первичную атаку на Р-С-связь [7] (схема 6):

(ЯО)2РС=С-С1 + Я'СЖа-► (ЯО)2Р-ОЯ'

|| II

о о

Я = Ме, Ег Я' = Ме, *-Ви, Ег

Схема 6

Отмечается, что при использовании ЕЮ--аниона в реакции наблюдается образование некоторого количества 2,2-диэтоксиэтенфосфонатов, что указывает на возможность протекания реакции замещения хлора с последующим присоединением второй молекулы нуклеофила.

Именно такой процесс проходит в реакциях хлорацетиленфосфонатов с менее основными нуклеофилами, такими как феноляты, проходит замещение хлора с образованием соответствующих ацетиленовых фосфонатов, которые удается выделить в индивидуальном виде с хорошим выходом, причем отмечается присутствие минорного геминального 2,2-дифеноксиэтенфосфоната. Образование последнего связывается с присоединением к мажорному этинфосфонату фенола. [7] (схема 7,а).

а

(К0)2РС=С-С1

О + РЬО"

(КО)2РС=СОР11

II

о

Я = Ме, Ег

■ (БЮ)2РС=СОР11 + (ЯО)2РСН=С(ОРЬ)2 ii ii

РЮН 0 0

а

(КО)2РСН=С(ОРЬ)2

ii

о

Схема 7

При двухкратном избытке нуклеофила, преимущественно реализуется второе направление реакции, катализируемое присоединение фенола к феноксиацетиленфосфонату [7] (схема 7,б).

Образование минорных 2,2-замещенных этенфосфонатов в реакциях хлорацетиленфосфоната с CHзO-, EtO--анионами также связано с присоединением к алкоксиэтинфосфонатам спиртов, всегда сопутствующих алкоголятам. Это было подтверждено реакцией мононатриевых солей 1,2-диолов, которая приводит к образованию фосфорилированных 1,3-диоксанов (схема 8).

ДО)2РС=СС1 + ШОС(^)2С(^)2ОН -►

О ^ 2

о-

О О ^

R = Ме, Рг; R' = Н, Ме

Схема 8

Реакция тиолатов с хлорэтинфосфонатами протекает аналогичным образом. Мажорным продуктом реакции является алкил(арил)тиоацетиленфосфонаты, при этом также отмечалось образование небольшого количества региоизомерных диалкил(диарил)тиоэтенфосфонатов (схема 9).

(Я0)2РС=С-С1 + Я^а-► (1Ю)2РС=С8К + (КО)2РСН=С(8К)2 + (ЯО^РС^К^СШК'

Д Д II II

О ООО

Я=Ме, Ш;

Схема 9

При проведении реакции хлорэтинфосфоната с трет-бутилтиолатом получен единственный продукт замещения хлора - трет-бутилтиоацетиленфосфонат. Было предположено, что в данной реакции наблюдается существенное влияние стерического фактора у реакционного центра.

Аналогичное замещение атома хлора, как селективное направление, представлено в работах Ачесона в реакциях с замещенными арилтиолатами. Основными продуктами в данной реакции являются арилтиоацетиленфосфонаты. Авторы предлагают следующую схему их образования [8] (схема 10).

-(О БАг

X о / -а

(ЕЮ)2Р-С=С-С1 + Агё -^ (ЕЮ)2Р=С=Сч > (ЕЮ)2Р-С=С-8Аг

О?

о ^ о

Схема 10

Слабоосновные нуклеофилы, такие как СНзСОО-, КСБ-, I-, Бг-, N3-изменяют регионаправленность реакции: атака этих нуклеофилов проходит по эфирной связи Р-О-С. В обычных условиях данная реакция не идет. Для ее реализации требуется полярный апротонный растворитель и краун-эфир, при этом происходит деалкилирование (нуклеофил атакует С-углеродный атом в алкоксильном радикале) [7] (схема 11).

М+ X

(Я0)2РС=СС1 -► (М0)2РС=СС1 + ях

0

,+ + ^ +

0

я = Ме, Б1, Рг; X" = СН3С00, , I , Бг , N3 ; М ' = К ' , Ш

Схема 11

Таким образом, по отношению к регионаправленности реакций замещения у Бр-гибридизованного С-атома ряд усиления нуклеофильности близок к ряду повышения основности. Стоит отметить, что в ряду средней основности нуклеофила реакции с хлорацетиленфосфонатами протекают как селективное замещение галогена с сохранением тройной связи.

1.1.2.2 Реакции хлорэтинфосфонатов с нейтральными нуклеофилами

Наиболее исследованными нейтральными нуклеофилами в реакциях с хлорэтинфосфонатами являются амины, фосфиты и третичные фосфины.

В ранних работах Ионина Б.И. [2] было показано, что хлорацетиленфосфонаты с легкостью вступают в реацкию с триэтилфосфитом, аммиаком и этилмагнийбромом (схема 12).

Схема 12

К настоящему времени наиболее изучены реакции хлорэтинфосфонатов с различными аминами. Так как данная работа связана с исследованиями реакции хлорэтинфосфонатов с аминомалонатами, в этом разделе более подробно изложены литературные источники по этой тематике.

При реакции хлорэтинфосфонатов с третичными алифатическими аминами образуются инаммониевые соли [9]. Реакция с триметиламином приводит к образованию устойчивой кристаллической соли, легко разлагающейся при действии протонодоноров с выделением исходного хлорэтинфосфоната. При реакции с триэтиламином образуется неустойчивая соль, которая легко разлагается при небольшом нагревании с образованием диэтиламиноэтинфосфоната (схема 13):

Ь^ _ /С1 +

(А1кО)2РС=С—С1 < " (А1кО)2РС=С « » (А1кО)2РС=СКЯ3 С1 II НХ II 4 ■■

о о

НХ 11 й

(А1кО)2РС=СКЯ2 II

О

Схема 13

С вторичными аминами хлорэтинфосфонаты легко образуют соответствующие инаминофосфонаты, причем в реакцию вводят второй моль амина для связывания выделяющегося хлористого водорода [9]. Этой работой была показана возможность получения труднодоступных фосфорилированных инаминов (схема 14):

(ЬЮ)2РС=СС1 + 2Я2МН-► (ЯО)2РС=С—N^2 + Я^Н • НС1

II II

О о

Схема 14

Реакция хлорацетиленфосфонатов со стерически объемными первичными аминами приводит к образованию устойчивых фосфорилированных

альдокетениминов. Реакция протекает через замещение атома хлора с последующей изомеризацией [10, 11] (схема 15).

ЯО^

ЯО II 2

О

^Р-С^С—ШЯ' ЯО II О

-ЯО>-С=С=КЯ' ЯО II И О

Я = Ме, Б1, /-Рг; Я' = ¿-Би, Лё

Схема 15

В результате взаимодействия хлорцетиленфосфонатов с первичными ароматическими аминами образуются фосфорилированные амидины. Реакция протекает как замещение-присоединение, что позволяет получить симметричные фосфорилированные амидины [12] (схема 16):

КС6Н4Я'

(ЯО)2РС^С—С1 + ЗН21ЧС6Н4—я' -► (ЯО)2РСН2—с^

О о ОТС6Н4Я'

Я = Ме, Ег, Рг; Я= Н, ОСН3

Схема 16

Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с бифункциональными нуклеофилами (1,2-алкилдиолы, 1,2-этаноламины, орто-аминофенолы, орто-фенилендиамины) протекает по типу замещение-присоединение с образованием пятичленных циклов. В процессе реакции реализуется первичное замещение атома хлора и последующая атака второго нуклеофила по тому же замещенному атому с циклизацией и образованием соответствующих фосфонилированных циклов [13] (схема 17).

НОСН2СН2ОН

0—1 сн2—^ о—1

©-

■С1

Н0СН2СН2№12

®-сн2-(

к—I

о^

■я

но'

®-сн2-^ I —рЯ

®-СН2^

Схема 17

Образование циклических структур с участием активной тройной связи (в том числе хлорацетиленфосфонатов) было показано в работах Сейферта [14] на примере реакции Дильса-Альдера с 1,3-циклогексадиеном и 1,3-циклопентадиеном (схема 18).

© С=СЯ

О

я

о

-С2Н4

я

® = (МеОШО), (ЕЮШО); я = С1, (МеО)2Р(О), (ЕЮ)2Р(О)

Схема 18

Систематические исследования кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ), выполненные в начале 2000-х годах по реакциям Дильса-Альдера хлорэтинфосфонатов и дифосфонатов с донорными 1,3-алкадиенами, открыли путь к интересным синтонам для полидентантных лигандов [15, 16] (схема 19).

Р(0)(0Ме)2

X

+

я.

я.

(Ме0)2(0)Рч

КМп04/А1203

(Ме0)2(0)Р>

Схема 19

К1=К2=СНз, Х=Р(0)(0Ме)2 К.^=К.2=СНд, Х=С1 Я^СНз, Я2=Н Х=Р(0)(0Ме)2

В более поздних работах тот же автор представил новый общий метод синтеза соответствующих бензолфосфинов и бензол-1,2-дифосфинов [17, 18] (схема 20):

(Ме0)2(0)Рх^^.К1 н,

^ ^^ 1лА1Н4/А1С13

(Ме0)2(0)Р'

(С2Н5)20

ЫА1Н4/А1С13

' (С2Н5)20 К2 Н,С'

,Р(0)(0Ме)2

Ы^Н, Я2=Ме, Х=РН2 Х=РН2 Х=С1

Схема 20

В основу синтеза этих фосфинов положена реакция бензолдифосфонатов и 2-хлорфенилфосфонатов с ЫЛ1И4 в присутствии Л1С13 в диэтиловом эфире,

приводящая к образованию соответственно замещенных бензол-1,2-дифосфинов и 2-хлорбензолфосфина.

В 2006 году появились первые работы по реакциям хлорэтинфосфонатов с классическими СН-кислотами [19, 20].

Было установлено, что взаимодействие хлорэтинфосфонатов с динитрилом и эфиронитрилом малоновой кислоты проходит с замещением хлора в молекуле хлорэтинфосфоната остатком соответствующей СН-кислоты, с последующей изомеризацией соответствующего ацетиленового промежуточного аддукта в алленовую структуру и с присоединением к последнему второй молекулы СН-кислоты, а также с замещением оставшегося подвижного атома водорода малонового фрагмента на калий с образованием конечного продукта - соответствующей калиевой соли (схема 21):

(ЯО)2РС=СС1 + ХСН2Ы

II о

к2со3

СН3СК

(КО)2РС=ССНЫ

II I о х

н

/

(ЯО)2Р

о

I

X

Я = СН30, X = СК, Я'=СК Я = С2Н50, X = СК, Ы'=СК Я = СН30, X = С(0)0Е1, К-С(0)0Е1 Я = СН30, X = С(0)0Е1, Я-С(0)0Е1 Я = СН30, X = С(0)0Ме, Я'=С(0)0Ме

Схема 21

Реакция хлорэтинфосфонатов с эфирами малоновой кислоты проходит не столь однозначно. В спектрах ЯМР 31Р реакционной массы наблюдались сигналы продукта замещения атома хлора в хлорэтинфосфонате, сигналы алленового

соединения, а также сигналы продукта последующего присоединения СН-кислоты. Изменение условий, такие как: температура и длительность нагрева не привели к образованию только продукта присоединения.

В тех же условиях реакция хлорацетиленфосфонатов с 1,3-дикетонами реакция останавливается на стадии нуклеофильного замещения атома хлора в молекуле хлорацетиленфосфоната с сохранением ацетиленовой структуры и замещением оставшегося в малоновом фрагменте водорода на калий с образованием соответствующих калиевых солей [21] (схема 22).

Я

к со

(СН30)2РС=СС1 + Я-СНСН2С"Я' °?т * (СН30)2РС=С-Сч(© к® II II II СН3СМ п У-П

О 0 0 о с °

Я = Ме, Я =Ме Я = Ме, Я =РИ Я = РЬ, Я =РИ

Схема 22

В продолжение этих исследований были выполнены работы по протонизации калиевых производных под действием минеральных кислот и трифторуксусной кислоты. Реакция сопровождалась гидратацией с образованием трикетонов триацилметановой структуры, который представляют теоретический интерес в плане химии енолов, СН-кислот и карбанионов. С практической точки зрения эти соединения интересны как комплексоны, заряд-сстабилизирующие добавки при производстве тонеров, интермедиаты в синтезе биологически активных гетероциклов [22] (схема 23):

(СН30)2РС=СС1 + К-СНСН2С-Я'

о

о

о

Я1 = Ме, я' = Ме Я1 = Ме, Я' = РЬ К1 = РЬ, Я' = РЬ

Я

К2С03

СН3СМ

(ВЮ)2Р' II

о

о

о

Я

-НС

я

=0

о

я

о

(СН30)2РС=С—С © к®

+н20

о

Схема 23

Взаимодействие хлорацетиленфосфоната с ацетоуксусным эфиром и его гомологами в присутствии карбоната калия проходит, как нуклеофильное замещение атома хлора вместе с последующим замещением второго протона СН -кислоты на катион калия с образованием соответствующих калиевых солей [23, 24] (схема 24).

О О

(СН30)2Р—С=С-С1 +

к2со3

СН3СК

о

К ОЫ'

Я, Я'= Ме, ¿-Ви, РИ

Схема 24

(СН30)2Р—с=с

II о

Я'О

Введение в реакцию с хлорэтинфосфонатами бинуклеофильных амидомалонатов [25] привело к новому направлению реакции, а именно внутримолекулярной гетероциклизация с образованием оксозолиновой структуры. Реакция диметилхлорацетиленфосфоната с амидомалонатами проходит в среде безводного ацетонитрила и эквивалента карбоната калия (схема 25).

С02Е1

(МеО)2РС=СС1 + ЯСШ—< К2С°3 > (МеО)2РСН=е;

о о ЧСО2Е1 СНЗШ

Я = Ме, РЬ, л-МеРЬ, и-С1РЬ, п-К02РЬ

Схема 25

В последнее десятилетие выявлено новое направление реакции хлорацетиленфосфонатов с азолтионами, что позволяет формировать фармакофорные фосфорилированные поли-К,Б-гетероциклы.

Так, систематические изучение закономерностей реакции хлорэтинфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами привело к хемо- и региоселективному получению фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-ё][1,2,4]триазол-7-ия с высокими выходами [26, 27] (схема 26).

(1Ш)2РС=СС1

II

О

гга2

+ ^ А

> \\ ^

II N К1

О

* V) г8^

/ -к

(ЯО)2Р" © \

II к

о

Схема 26

Следует отметить, что по всем имеющимся литературным данным, реакция хлорацетиленфосфонатов с нуклеофилами и бинуклеофилами приводит к

получению геминально замещенных соединений, образование, которых связано с атакой обоих нуклеофилов по одному атому углерода, а именно хлорацетиленовому атому углерода. В случае реакции хлорацетиленфосфонатов с 3-тио-1,2,4-триазолами изменяется хемо- и регионаправленность реакции: циклизация проходит с участием двух углеродных атомов ацетиленовой связи. Авторами предлагается возможная схема реакции (схема 27):

С1

0

1 Б:

С

0=Р(0я2)2

я1

з/ \5

НМ-N

2 1

я1

Ж

-я

ь //

-я

тт- Ч.-Ч -N

Н ^ X ©

0© + Я2С1

оя2

С1

о

©

я1

Ж

N-N

©

0=Р(0я2)2

л я1

С1

N

Н

0-Р(0я2)2

Схема 27

я

я

С1е

я1

N

0=Р(0я2)2

Н

Ср

я

0=Р(0я2)2

я

Предлагаемый механизм данной реакции базируется на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов, которая была четко доказана спектроскопией ЯМР на ядрах . Механизм включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорэтинфосфоната нуклеофильной тионной серой три/тетразола с образованием сульфениевого аддукта, что приводит к дальнейшей атаке атома азота во втором положении три/тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфонилированных конденсированных тиазолотри/тетразольных бициклов.

Аналогичная циклизация проходит и в случае реакции хлорэтинфосфонатов с тиадиазол-2-тионами в абсолютном ацетонитриле (схема 28). В результате

реакции образуются конденсированные гетеробициклические структуры, а именно 2-замещенные-5-(диалкоксифосфорил)тиазоло[2,3-Ь] [1,3,4]тиадиазол-4-хлориды [28]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егорова, Анастасия Валерьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гуревич, П.А. Фосфосодержащие производные индола и пиррола / П. А. Гуревич, В.А. Ярошевская // ХГС. - 2000. - № 12. - с.1587-1633

2. Ионин, Б.И. Арбузовская перегруппировка с участием фтор-, хлор-, бром- и йодацетиленов / Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1965. - Т. 35, вып. 11. -С. 1917-1921.

3. Ионин, Б.И. Арбузовская перегруппировка с участием ацетиленовых галогенидов с атомом галогена у тройной связи / Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1962. - Т. 32, вып. 7. - С. 2387-2388.

4. Ионин, Б.И. Эфир ацетиленфосфиновой кислоты с диэтиламиногруппой у тройной связи / Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1965. - Т. 35, вып. 12. -С. 2255.

5. Мингалева, К.С. Дипольные моменты элементоорганических ацетиленов, содержащих олово, фосфор и галогены у тройной связи / К.С. Мингалева, Б.И. Ионин, В.С. Завгородний, Л.Г. Шаранина, А.А. Петров // ЖОХ. - 1968. - Т.38, вып. 3. - С. 606-608.

6. Гарибина, В.А. Синтез функционально-замещенных фосфорорганических соединений на основе хлорацетиленфосфонатов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Гарибина Валентина Алексеевна. - Л., 1980. - 175 с.

7. Гарибина, В.А. Взаимодействие галогенацетиленфосфонатов с анионными нуклеофилами / В.А. Гарибина, А.А. Леонов, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1985. - Т. 55, вып. 9. - С. 1994-2006.

8. Acheson, R.M. The synthesis of diethyl p-tolylsulphonylethynylphosphonate and related acetylenes, and their reactions with nucleophiles, pyridinium-1-dicyanomethylides, and dienes / R.M. Acheson, P.J. Ansell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. - 1987. - P. 1275-1282.

9. Гарибина, В.А. Фосфорсодержащие инамины / В.А. Гарибина, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1979. - Т. 49, вып. 10. - С. 2385-2386.

10. Леонов, А.А. Фосфорилированные альдокетенимины, синтез и свойства / А.А. Леонов, В.Я. Комаров, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1985. - Т. 55, вып. 1. - С.32-39.

11. Леонов, А.А. Фосфорилированные альдокетенимины / А.А. Леонов, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // ЖОХ. - 1983. - Т. 53, вып. 1. - С. 233234.

12. Гарибина, В.А. Способ получение фосфорилированных ацетамидинов. Авторское свидетельство № 801515,1980.

13. Гарибина, В.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с нейтральными нуклеофилами / В.А. Гарибина, А.А. Леонов, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1987. - Т. 57, вып. 7. - С. 1481-1488.

14. Seyferth, D. Tetramethyl acetylenediphosphonate and dimethyl chloroacetylenephosphonate and their reactions with cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, and diazomethane / D. Seyferth, J.D.H. Paetsch // J. Org. Chem.

- 1969. - V. 34, №. 5. - P. 1483-1484.

15. Твердомед, С.Н. Замещеные бензолфосфонаты и -дифосфонаты. Стратегия синтеза / С.Н. Твердомед, А.В. Догадина, Б.И. Ионин // ЖОХ. - 2001. - Т.71.

- с.1926-1928.

16. Твердомед, С.Н. Новый метод синтеза фосфинбензолов и 1,2-дифосфинобензолов / С.Н. Твердомед, А.В. Догадина, Б.И. Ионин // ЖОХ. -2003. - Т.73. - 343-344.

17. Твердомед, С.Н. Методология синтеза первичных о-бензолдифосфинов и о-хлорбензолфосфинов / С.Н. Твердомед, АВ. Догадина, Б.И. Ионин // ЖОХ.

- 2006. - Т.76. - с 925-934.

18. Tverdomed, S.N. New a-substituted alkylbenzene- and dialkylbenzene-1,2-diphosphonates: side-chain metalation of tetraethyl 4-methyl- and 4,5-dimethylbenzene-1,2-diphosphonates / S.N. Tverdomed, G.-V. Roschenthaler, N. Kalinovich, E. Lork, A.V. Dogadina, B.I. Ionin // Tetrahedron. - 2008. - V.64, № 22. - P. 5306-5313.

19. Дидковский, Н.Г. Хлорацетиленфосфонаты и ацетилендифосфонаты в реакциях с классическими CH-кислотами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Дидковский Николай Геннадьевич. - СПб., 2007.

20. Dogadina, A.V. New reactions of chloroethynylphosphonates / A.V. Dogadina, N.I. Svintsitskaya // Russ. J. Gen. Chem. - 2015. - V. 85, № 2. - P. 351-358.

21. Петрянина, А.И. Взаимодействие 1,3-дикарбонильных соединений с хлорацетиленфосфонатами / А.И. Петрянина, Н.Г. Дидковский, А.В. Догадина, Б.И. Ионин // ЖОХ. - 2006. - Т. 76, вып. 9. - С. 1581-1582.

22. Храмчихин, В.А. Синтез трикетонов ряда фосфоноацетилендиацилметана /

B.А. Храмчихин, Н.Г. Дидковский, А.В. Храмчихин, А.В. Догадина, Б.И. Ионин // ЖОХ. - 2011. - Т. 81, вып. 8. - C.1290-1294.

23. Храмчихин, В.А. Взаимоджействие хлорацетиленфосфонатов с ацетоуксусным эфиром и его аналогами / В.А. Храмчихин, Г.В. Якобсон, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин // ЖОХ.- 2010. - Т.80, вып. 2 -

C.337-338.

24. Kramchikhin, V.A. Reaction of cloroacetylenephosphonate with acetoacetic ester and its analogs / V.A. Kramchikhin, G.V. Yacobson, A.V. Dogadina, A.V. Kramchikhin, B.I. Ionin // Russ. J. Gen. Chem. - 2010. - V.80, № 2. - P. 364365.

25. Храмчихин, В.А. Гетероциклизация с образованием 5-(диалкоксифосфорилметилиден)оксазолинов при взаимодействии хлорацетиленфосфонатов с 2-ациламидомалонатами / В.А. Храмчихин, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин // ЖОХ. - 2012. - Т. 82, вып. 4. - С. 694-696.

26. Erkhitueva, E.B. Highly regioselective heterocyclization reactions of 1H-1,2,4-triazole-3-thiols with chloroacetylenephosphonates / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53, № 33. - P. 4304-4308.

27. Erkhitueva, E.B. Reaction of chloroacetylenephosphonates with 5-thiotetrazoles / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54, № 38. - P. 5174-5177.

28. Egorov, D.M. Reactions of 5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-thiones with clroacetylenephosphonates / D.M. Egorov, Piterskaya Y.L., Dogadina A. V., Svintsitskaya N.I. // Tetrahedron Lett. - 2015. - V. 56, № 12. - P. 1552-1554.

29. Kim, S.-H. Structure-based design of potent and selective inhibitors of collagenase-3 (MMP-13) / S.-H. Kim, A.T. Pudzianowski, K.J. Leavitt, J. Barbosa, P.A. McDonnell, W.J. Metzler, B.M. Rankin, R. Liu, W. Vaccaro, W. Pitts // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. -V. 15, № 4. - P. 1101-1106.

30. Li, Y. Pyrrolidinobenzoic acid inhibitors of influenza virus neuraminidase: The hydrophobic side chain influences type A subtype selectivity / Y. Li, A. Silamkoti, G. Kolavi, L. Mou, S. Gulayi, G.M. Air, W.J. Brouillette // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22, № 14. - P. 4582-4589.

31. Chatterjee, B. G. Synthesis of Substituted в- and y-Lactams / B.G. Chatterjee, R. V. Venkateswara, B.N. Ghosh Mazumdar // J. Org. Chem. - 1965. - V. 30, № 12. - p. 4101-4104.

32. Пат. 4421914 US, Thiazolo[3,2-a]pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof / N. Okamura, T. Toru, T. Oba, T. Tanaka, K. Bannai, K. Watanabe, S. Kurozumi, T. Naruchi, K. Komoriya; заявитель и петентообладатель Teijin Limited [JP]. - 4421914; заявл. 14.10.1981; опубл. 15.10.1980.

33. Simig, G. Simple and condensed в-lactams-I : The application of diketene in в-lactam synthesis. The synthesis and functional group manipulations of diethyl 3-acetyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylates / G. Simig, G. Doleschall, G. Hornyak, J. Fetter, K. Lempert, J. Nyitrai, P. Huszthy, T. Gizur, M. Kajtar-Peredy // Tetrahedron. - 1985. - V. 41, № 2. - P. 479-484.

34. Patra, P. Catalyst- and steric-controlled alkenylation via chemoselective C-H activation and C-Br activation in Heck reaction of methyl 1-(2-bromoaryl)-3-(2-furyl/thienyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylates and diethyl 1-(2-bromoaryl)-3-(2-

furyl/thienyl)-5-oxopyrrolidine-2, 2-dicarboxylate derivatives / P.Patra, J.K. Ray, G. K. Kar // Tetr. Lett. - 2010. - V.51, № 27. - P. 3580-3582.

35. Li, Y. Pyrrolidinobenzoic acid inhibitors of influenza virus neuraminidase: The hydrophobic side chain influences type A subtype selectivity / Y. Li, A. Silamkoti, G. Kolavi, L. Mou, S. Gulayi, G.M. Air, W.J. Brouillette // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 20, № 23. - P. 4582-4589.

36. Ramakrishnaa, K. Iridium Catalyzed Acceptor/Acceptor Carbene Insertion into the N-H Bond in Water Medium / K. Ramakrishnaa, C. Sivasankar // Org. Biomol. Chem. - 2017. - V.15, № 11. - P. 2392-2396.

37. Ugarriza, I. Base-Promoted C-N Acyl Rearrangement: An Unconventional Approach to a-Amino Acid Derivatives / I. Ugarriz, U. Uria, L. Carrillo, Jo. L. Vicario, E. Reyes // Chem. Eur. J. - 2014. - V. 20, № 37. - P. 11650-11654.

38. Redmore, D. Heterocyclic systems bearing phosphorus substituents. Synthesis and chemistry / D. Redmore // Chem. Rev. - 1971, № 3. - V. 71. - P. 315-337.

39. Разумов, А.И. Фосфорилированные индолы / А.И. Разумов, П.А. Гуревич, С.Ю. Байгильдина // ХГС. - 1976. - №7. - С.867-878.

40. D. L. J., Hughes Progress in the Fischer indole reaction. A review / Hughes D. L. J. // Org. Prep. Proced. Int. - 1993.- V. 25, № 5. - P. 609-632.

41. Wang, H. Direct Oxidative C-P Bond Formation of Indoles with Dialkyl Phosphites / H. Wang , X. Li, F.Wu, B. Wan // Synthesis. - 2012. - V. 44. - P. 941-945.

42. Zhaoa, Z. Photoredox catalyst-mediated direct regioselective phosphonylation of indoles / Z. Zhaoa, Z. Min , W.Dong , Z. Peng , D. An // Synth Commun. -2016. - V. 46, № 2. - P. 128-133.

43. Sun, W.B. Silver-Catalyzed Direct Csp2-H Phosphorylation of Indoles Leading to Phosphoindoles / W.B. Sun, J. F. Xue, G.Y. Zhang, R. S. Zeng et al. // Adv. Synth. Catal. - 2016. - V. 358. - P. 1753-1758.

44. Yadav, M. Regioselective Oxidative C-H Phosphonation of Imidazo[1,2-a]pyridines and Related Heteroarenes Mediated by Manganese(III) Acetate / M. Yadav, S. Dara, V. Saikam, M. Kumar et all // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - V. 2015, № 29. - P. 6526-6533.

45. Thielges, S. New synthesis of benzo[b]furan and indole derivatives from 1,1-dibromo-1-alkenes using a tandem Pd-assisted cyclization-coupling reaction / S. Thielges, E. Meddah, P. Bisseret, J. Eustache // Tetr let . - 2004. - Vol 45, № 5. -P. 907-910.

46. Gribble, G.W.J. Recent developments in indole ring synthesis—methodology and applications / J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 2000. - V. 2000, № 7. - P. 1045-1075.

47. Xiong, W. N. Synthesis of novel analogues of marine indole alkaloids: Mono (indolyl)-4-trifluoromethylpyridines and bis (indolyl)-4-trifluoromethylpyridines as potential anticancer agents / W. N. Xiong, C. G. Yang, B. Jiang // Bioorg. Med. Chem. - 2001. - V. 9, № 7. - P. 1773-1780.

48. Zhu, S. Facile and efficient synthesis of a new class of bis(3'-indolyl)pyridine derivatives via one-pot multicomponent reactions / S. Zhu, S. Ji, X. Su, C. Sun, Y. Liu // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49, № 11. - P. 1777-1781.

49. Franco, L. H. Indole Alkaloids from the Tunicate Aplidium meridianum / L. H. Franco, E. B. K. Joffe, L. Puricelly, M. Tatian, A. M. Seldes, J. A. Palermo // J. Nat. Prod. - 1998. - V. 61, № 9. - P. 1130-1132.

50. Пат. 6479471 B1 US, NAALADase inhibitors / P. F. Jackson, B. S. Slusher, K. L. Tays, K. M. Maclin; заявитель и петентообладатель Guilford Pharmaceuticals Inc. [US]. - № 09/466,059; заявл. 17.12.1996; опубл. 12.12.2002.

51. Пат. 6372726 B1 US, Methods of cancer treatment using NAALADase inhibitors / B. S. Slusher; P. F. Jackson; K. L. Tays; K. M. Maclin; заявитель и петентообладатель Guilford Pharmaceuticals Inc. [US]. - № 09/405,842; заявл. 27.09.1996; опубл. 16.04.2002.

52. Benincori, T. 3,3'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-disubstituted-2,2'-biindoles: Easily Accessible, Electron-Rich, Chiral Diphosphine Ligands for Homogeneous Enantioselective Hydrogenation of Oxoesters / T. Benincori, O. Piccolo, S.Rizzo // J. Org. Chem. -2000. - V. 65, № 24. - P. 8340-8347.

53. Krawczyk, H. Indoles as nucleophiles in a self-catalytic michael reaction / H. Krawczyk, M. liwiski // Synthesis. - 2002. - V. 2002, №. 10. - P. 1351-1354.

54. Chaikovskaya, A. N ^ C3 migration of dichlorophosphino group in the phosphorylation of N-unsubstituted indole with phosphorus trichloride / A. A. Chaikovskaya, Y. V. Dmytriv, N. V. Shevchuk // Heteroatom Chem. - 2009. -V. 20, № 4. - P. 235-239.

55. Benincori, T. Chirality in the Absence of Rigid Stereogenic Elements: The Design of Configurationally Stable C3-Symmetric Propellers / T. Benincori, A. Marchesi, T. Pilati, A. Ponti, S. Rizzo, F. Sannicolo // Eur J Chem. - 2009. - V. 15, № 1. - P. 94-105.

56. Zhou, A.-X. A unique copper-catalyzed cross-coupling reaction by hydrogen (H2) removal for the stereoselective synthesis of 3-phosphoindoles / A.-X. Zhou, L.-L. Mao, G.-W. Wanga, S.-D. Yang // Chem. Commun. - 2014. - V. 50, № 64. - P. 8529-8532.

57. Sun, W. B. Silver-Catalyzed Direct Csp2-H Phosphorylation of Indoles Leading to Phosphoindoles / W. B. Sun, J. F. Xue, G. Y. Zhang, R. S. Zeng, L. T. An, P. Z. Zhang, J. P. Zoua // Adv. Synth. Catal. - 2016. - V. 358. - P 1753-1758.

58. Su, F Regioselective Direct C3-Phosphorylation of N-Sulfonylindoles under Mild Oxidative Conditions / F. Su, W. Lin, P. Zhu, D. He, J. Lin, H.-J. Zhang, T.B. Wen // Adv. Synth. Catal. - 2017. - V. 359.- P. 947-951.

59. Alexandre, F. R. Synthesis and biological evaluation of aryl-phospho-indole as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / F. R. Alexandre, A. Amador, S. Bot, C. Caillet, T. Convard, J. Jakubik, C. Musiu, B. Poddesu, L. Vargiu, M. Liuzzi, A. Roland, M. Seifer, D. Standring, R.Storer, C. B. Dousso // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54, № 1. - P. 392-395.

60. Dousson, C. Discovery of the Aryl-Phospho-Indole (IDX899), a highly potent anti-HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor / C. Dousson, F. R. Alexandre, A. Amador, S. Bonaric, S. Bot, C. Caillet, T. Convard, D. Costa // J. Med Chem. - 2016. - V. 59, № 5. - P.1891-1898.

61. Zhang, J.-S. Nickel-catalysed P-C bond formation via P-H/C-CN cross coupling reactions / J.-S. Zhang, C. Tieqiao, J. Yang, L.-B. Han // Chem. Commun. -2015. - V. 51. - P.7540-7542.

62. Abdou, W. M. Phosphono-substituted isoindolines and indoles from 2,3- and 2,4-benzoxazin-1-ones / W. M. Abdou, A.A. Kamel, M.D. Khidre // Heteroatom Chem. - 2004. - V. 15, № 1. - P. 77-84.

63. Asadov, Kh. Synthesis of 3-Phosphorylated Indoles from a-Chloro Aldehydes/ Kh. Asadov, P. Gurevich, E. Egorova, R. Burangulova, F.. Guseinov // Chem. Het.Com. - 2003. - V. 39. - P. 1521-1522.

64. Mishra, A. Palladium-Catalyzed Oxidative Cyclization for the Synthesis of Indolyl/Pyrrolyl 3-Phosphonates / A. Mishra, I. Deb // Adv. Synth. Catal. - 2016.

- V.358. - P. 2267-2272.

65. Patel, P. Direct Access to Indoles by IrIII-Catalyzed C-H Functionalization of Acetanilides with Diazo Compounds / P. Patel, G. Borah // Eur. J. Org. Chem. -2017. - V. 2017, № 16. - P. 2272-2279.

66. Кормачев В.В. Препаративная химия фосфора: Монография / В.В. Кормачев, М.С. Федосеев // Пермь - 1992. - 467 с.

67. Петров, А.А. Арбузовская перегруппировка с участием галогенацетиленов

- путь синтеза ацетиленовых фосфонатов и других фосфорорганических соединений / А.А Петров, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, В.А Гарибина, А.А. Леонов // Успехи химии. - 1983. - Т. 52, вып.11. - С. 1793-1802.

68. Dickstein J.I., Miller S.I. // Acc. Chem. Res. - 1976. - P. 358.

69. Arens J.E. // Rec. Trav. Chim. Pay. Bas. - 1963. - V. 82. - P. 183.

70. Ляменкова Д.В., Викторов Н.Б., Догадина А.В. // ЖОХ. 2015. - Т. 85, вып. 2. - С. 330-333.

71. Lyamenkova, D. V. 3-Phosphorylated 2H-Azirines // D. V. Lyamenkova, N. B. Viktorov, A. V Dogadina // Russ. J. Gen. Chem. - 2015. - V. 85. - P. 500-501.

72. Eгорова, А. В. Фосфорилирование ариламиномалонатов / А. В. Егорова, Н. Б. Викторов, Д. В. Ляменкова, Н. И. Свинцицкая, А. В. Гарабаджиу, А. В. Догадина // ЖОХ. - 2016. - Т. 86, вып.11. - С. 1803-1810.

73. Egorova, A.V. Phosphorylation of Aminomalonates / A.V. Egorova, N.B. Viktorov, D.V. Lyamenkova, N.I. Svintsitskaya, A.V. Garabadziu, A.V. Dogadina // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - V. 86, № 11. - P. 2446-2453.

74. Egorova, A.V. BF3-Et2O catalyzed intramolecular cyclization of diethyl 2-(dialkoxyphosphorylethynyl)-2-arylaminomalonatesto 3-phosphonylatedindole / A.V. Egorova, N.B. Viktorov, G.L. Starova, N.I. Svintsitskaya, A.V. Garabadziu, A.V. Dogadina // Tetr. Lett. - 2017. - V. 58. - P. 2997-3001.

75. Семенов, С.Г. Квантовохимическое исследование реакций диалкиламиноэтинфосфонатов с аминами / С.Г. Семенов, А.В. Александрова, А.В. Догадтна, Ю.Ф. Сиголаев, А.В. Беляков, Б.И. Ионин // ЖОХ. - 2006. - Т.86, вып.6. - С.935-945.

76. Gronnier, C. Gold(I)-catalyzed formation of dihydroquinolines and indoles from N-aminophenyl propargyl malonates / C. Gronnier, Y. Odabachian, F. Gagosz // Chem.Commun. - 2011. - V. 47, № 1. - P. 218-220.

77. Novikov, M. S. Synthesis of electron-poor 4-halo-2-azabuta-1,3-dienes by Rh(II)-catalyzed diazo ester-azirine coupling. 2-Azabuta-1,3-diene-2,3-dihydroazete valenceisomerism / M.S. Novikov, I.A. Smetanin, A.F. Khlebnikov, N.V. Rostovskii, D.S. Yufit // Tetr. Lett. - 2012. - V. 53. - P. 5777-5780.

78. Smetanin, I. A. 4-Halo-2-azabuta-1,3-dienes as intermediates in the rhodium carbenoid-initiated transformation of 2-halo-2H-azirines into 2,3-dihydroazetes and 2,5-dihydrooxa-zoles / I.A. Smetanin, M.S. Novikov, N.V. Rostovskii, A.F. Khlebnikov, G.L. Starova, D.S. Yufit // Tetrahedron. - 2015. - V. 71, № 28. - P. 4616-4628.

79. Сметанин, И. А. Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены: получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Сметанин Илья Алексеевич. - СПб., 2016.

80. Sharma, V. Biological importance of the indole nucleus in recent years: A comprehensive review / V. Sharma, K. Pradeep, P. Devender // J. Heterocycl. Chem. - V.47, № 3. - P. 491-502.

81. Kumar, S. Synthesis and antiparkinsonian activity of some new adamantyl thiazolidinonyl/azetidinonyl indole derivatives / S. Kumar, H. Kaur, K. K. Saxena, M. Sharma, P. Vishwakarma, A. Kumar // Indian J. chem. B. - 2010. -V.49. - P. 1398-1405.

82. Sravanthi, T.V. Indoles — A promising scaffold for drug development / T.V. Sravanthi, S.L. Manju // Eur J Pharm Sci. - 2016. - V.91. - P. 1-10.

83. Faulkner, D. J. Marine natural products / D. J. Faulkner // Nat. Prod. Rep. -

1999. - V.16. - P. 155-198.

84. Faulkner, D. J. Marine natural products / D. J. Faulkner // Nat. Prod. Rep. -

2000. - V.1. - P. 7-55.

85. Faulkner, D. J. Marine natural products / D. J. Faulkner // Nat. Prod. Rep. -

2001. - V.18. - P. 1-49.

86. Faulkner, D. J. Marine natural products / D. J. Faulkner // Nat. Prod. Rep. - -200. - V.19. - P. 1-48.

87. Longeon, A. Bioactive Indole Derivatives from the South Pacific Marine Sponges Rhopaloeides odorabile and Hyrtios sp. / A. Longeon, B. R. Copp, E. Quévrain, M. Roué // Mar. Drugs. - 2011. - V. 9, № 5. - P. 879-888.

88. Qureshi, A. Homo- and nor-plakotenin, new carboxylic acids from the Palauan sponge Plakortis lita / A. Qureshi, C. S. Stevenson, C. L. Albert, R. S. Jacobs, D. J. Faulkner // J. Nat. Prod. - 1999. - V.62, № 8. - P. 1205-1207.

89. Çalis, I. 1H-Indole-3 acetonitrile glycosides from Capparis spinosa fruits/ I. Çalis, A. Kuruuzum, P. Ruedi // Phytochemistry. - 1999. - V.5. № 7. - P. 12051208.

90. Suescun, L. 3-(3-Indolyl)acrylamide / L. Suescun, R. A. Mariezcurrena, A. W. Mombru, D. Davyt E. Monta // Acta Cryst. - 1999. - V.55. - P.211-213.

91. Kaushik, N. K. Biomedical Importance of Indoles / N.K. Kaushik N. Kaushik, P. Attri, N. Kumar, // Molecules. - 2013. - V.18. - P. 6620-6662.

92. Phay, N. An antifungal compound from roots of Welsh onion / N. Phay, T. Higashiyama, M. Tsuji, H. Matsuura, Y. Fukushi, A. Yokota and F. Tomita // Phytochemistry. - 1999. - V.52, № 2. - P. 271-274.

93. Pettit, G. R. Isolation of Labradorins 1 and 2 from Pseudomonas syringae pv. coronafaciens / G. R. Pettit, J. C. Knight, D. L. Herald, R. Davenport, R. K. Pettit, B. E. Tucker, J. M. Schmidt // J. Nat. Prod. - 2002. - V.65, № 12. - P. 1793-1797.

94. Ramana, K. V. Synthesis of novel n,n-disubstituted ethyl p-[2- (1h-indol-3-yl)acetyl]phosphoramidates and their biological activity / K. V. Ramana, G. Madhava, K. R. Babu, D. Subbarao, K. Hema Kumar, C. N. Raju // Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem. - 2015. - V. 190, № 11. - P. 2013-2022.

95. Sundberg, R.J. The Chemistry of indoles / R. J. Sundberg // Academic Press, New York. - 1970. - P.489.

96. Hibino, S. Simple indole alkaloids and those with a nonrearranged monoterpenoid unit / S. Hibino, T. Chozi // Nat.Prod. Rep. - 2001. - V.18, № 1. - P. 66-87.

97. Sundberg, R. J. Pyrroles and Their Benzoderivatives: Synthesis and Applications. In ComprehensiVe Heterocyclic Chemistry / R. J. Sundberg, A. R. Katritzky, C. W. Rees, eds // Pergamon: Oxford, U.K. - 1984. - V. 4. - P. 313-376.

98. Sundberg, R. J. In Best Synthetic Methods, Indoles / R. J. Sundberg // Academic Press: New York. - 1996. - P. 7-11.

99. Lounasmaa, M. Simple indole alkaloids and those with a nonrearranged monoterpenoid unit / M. Lounasmaa, A. Tolvanen // Nat. Prod. Rep. - 2000. -V.17, № 2. - P. 175-191.

100. Егорова, А. В. Исследование биоцидной активности производных

бензотиазолов и ариламиномалонатов / А. В.Егорова, Д. М. Егоров, Г. Г. Няникова, Д. А. Соколова, А. В. Гарабаджиу // Экологическая химия. -2017. - Т.26, вып.6. - С. 291-295.

101. Egorova, A. V. Biocidal Activity of benzothiazole and arylaminomalonate derivatives / A. V. Egorova, D. M. Egorov, G. G. Nyanikova, D. A. Sokolova, A. V. Garabadzhiu // Russ. J. Gen. Chem. - 2017. - V.87, № 13. - P. 291-296.

102. Cambridge Crystallographic Data Centre. URL: http://www.ccdc.cam.ac.uk/.

103. Титце, Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер // М.: Мир - 1999. - 704 с.

104. Препаративная органическая химия / под ред. Н.С. Вульфсона. - М.: Химия. - 1964. - 908 с. .

105. Общий практикум по органической химии // под ред. А.Н. Коста. - М.: Мир. - 1965. - 678 с.

106. Pielichowski, J. Trichloroethylene in organic synthesis: I. A new, catalytic synthesis of dichloroacetylene / J. Pielichowski, R. Popielarz // Synthesis. - 1984. - V. 1984, № 5 - P. 433-434.

107. Кочергин, П.М. Получения эфиров мезоксалевой кислоты // П.М. Кочергин, Р.М. Титкова // ЖОХ. - 1994. - Т. 30, вып. 7. - С. 986-988

108. Krapcho, A. P. Synthetic Applications of Dealkoxycarbonylations of Malonate Esters, в-Keto Esters, a-Cyano Esters and Related Compounds in Dipolar Aprotic Media - Part I / A. P. Krapcho // Synthesis. - 1982. - V. 1982, № 10. - P. 805-822.