Синтетические трансформации фуранового дитерпеноида 15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Миронов, Максим Евгеньевич

• Миронов, Максим Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Миронов, Максим Евгеньевич

Оглавление

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Введение

1.2. Растительные фуранодитерпеноиды

1.3. Подходы к синтезу фуранолабданоидов

1.3.1. Синтез фуранолабданоидов из природных дитерпенов

1.3.1.1. Склареол в синтезе лабдановых дитерпеноидов

1.3.1.2. Склареолид в синтезе лабдановых дитерпеноидов

1.3.1.3. Лариксол в синтезе лабдановых дитерпеноидов

1.3.1.4. Другие терпеноиды в синтезе фуранолабданоидов

1.3.1.5. Синтез лабдановых дитерпеноидов на основе 1,1,5-триметил-/иранс-декалинов

1.4. Превращения фуранолабданоидов

1.4.1. Синтез природных метаболитов из фуранолабданоидов

1.4.2. Превращения фуранолабданоидов по декалиновому остову

1.4.3. Превращения лабданоидов по фурановому фрагменту

1.4.3.1. Получение 16-замещенных производных фуранолабданоидов

1.4.3.2. Синтез аминометильных производных фурановых лабданоидов

1.4.3.3. Реакция Дильса-Альдера в превращениях фуранолабданоидов

1.4.3.4. Внутримолекулярная реакция диенового синтеза

1.4.3.5. Синтез пиррололабданоидов

1.5. Фотохимические превращения фуранолабданоидов

1.6. Заключение

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Выбор объектов исследования

2.2. Получение 15,16-эпокси-8(9), 13,14-лабдатриен-18-овой кислоты и ее амидов

2.3. Превращения 16-(2-хлор-2-оксоацетил)-15,16-эпокси-

8(9),13,14-лабдатриен-18-оата

2.4. Синтез 16-формиллабдатриена и его превращения

2.4.1. Синтез фуранолабданоидов с 1,2,4-оксадиазольным заместителем в положении С16

2.4.2. Синтез новых силоксизамещенных бутадиенов на основе фуранолабданоидов

2.5. Реакции [4+2]-циклоприсоединения новых силоксибутадиенов

2.5.1. Синтез соединений, содержащих 2,4-диоксаспиро- или 2,4-диазаспироундекановые фрагменты

2.5.2. Взаимодействие 16-(триметилсилоксибутадиенил)лабданоидов с циклическими диенофилами

2.6. Синтез изоиндолинонов дитерпенового типа на основе метилового эфира 16-формиллабдатриеноата

2.7. Некоторые результаты исследования биологической активности синтезированных соединений

2.7.1. Анальгетическая активность фломизоиковой кислоты и ее амида 126

2.7.2. Цитотоксичность фломизоиковой кислоты и её производных

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Список сокращений

3-С1-НБК - 3-хлорнадбензойная кислота ТБАБ - тетрабутиламмония бромид ТЭБАХ - триэтилбензиламмоний хлорид КССВ - константа спин-спинового взаимодействия BQ - бензохинон

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM - дихлорметан

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DIBAL, DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид

DIPEA - N, ./V-диизопропилэтиламин

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DME - 1,2-диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

DPPH - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразид

ED50 - эффективная доза, доза вещества, вызывающая эффект у 50% подопытных животных

GI50 - концентрация вещества, ингибирующая пролиферацию опухолевых клеток на 50% НМРА - гексаметилфосфотриамид IBX - 2-йодоксибензойная кислота

IC50, CCIC50 - концентрация вещества, ингибирующая жизнеспособность 50% опухолевых клеток

LAH - литий алюминий гидрид LDA - диизопропиламид лития

LD50- острая токсичность (доза вещества, вызывающая гибель 50% подопытных животных)

MIC - минимальная ингибирующая концентрация

NBS - TV-бромсукцинимид

NMO - Л^-метилморфолин-уУ-оксид

'Ог - синглетный кислород

РСС - хлорхромат пиридиния

PDC - дихромат пиридиния

TBDMS (TBS) - трет-бутилдиметилсилил

Tf - трифторметилсульфонил

TIPS - три(изопропил)силил

TMS - триметилсилил

TP АР - тетрапропиламмоний перрутенат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические трансформации фуранового дитерпеноида 15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриеновой кислоты»

Введение

Современные тенденции по созданию ценных для медицины соединений на основе доступных веществ растительного происхождения указывают на перспективность работ, направленных на изучение химических свойств и синтетических возможностей дитерпеноидов хвойных растений. Работы по исследованию синтетических трансформаций указанных соединений, поиску новых превращений и получению необычных продуктов их трансформаций развиваются все более интенсивно. Так, осуществлены эффективные схемы превращений доступных лабдановых дитерпеноидов (-)- и (+)-склареола, лариксола и (+)-маноола, приведшие к получению фуранодитерпеноидов - коронарина А, Е и юннанкоронарина, обладающих цитотоксической, обезболивающей и противовоспалительной активностью. Доступным фурановым дитерпеноидом является ламбертиановая [15,16-эпокси-8(17),13,14-лабдатриен-18-овая] кислота, синтетические трансформации которой (окислительные и фотохимические превращения, реакция [4+2]-циклоприсоединения, аминометилирование, внутримолекулярная циклизация четвертичных аммониевых солей, превращения с использованием металлокомплексного катализа) свидетельствуют о перспективности модификации структуры фурановых лабданоидов как с сохранением, так и со структурными изменениями фуранового цикла. Однако, следует отметить, что число удобных по исполнению способов модификаций фуранолабданоидов - ламбертиановой кислоты, хиспанолона, хедихенона и коронаринов А и Е ограничено, а влияние структурных изменений на биологическую активность весьма существенно. В связи с этим, разработка селективных методов направленных трансформаций фурановых дитерпеноидов для получения соединений, содержащих дополнительные заместители в декалиновом фрагменте и в фурановом цикле, а также веществ, фурановый фрагмент в которых включен в гетероциклическую систему, изучение факторов, влияющих на направление реакций, представляет важную и актуальную задачу.

Целью настоящей работы является разработка селективных методов модификации фурановых лабданоидов - фломизоиковой кислоты и её метилового эфира и синтез новых производных лабдановых дитерпеноидов, потенциально ценных для медицины.

В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты.

Предложен способ получения фломизоиковой [15,16-эпокси-8(9),13,14-лабдатриен-18-овой] кислоты и её амидов из ламбертиановой кислоты. Показана возможность селективного ацилирования метилового эфира фломизоиковой кислоты по положению С16. На основе полученного 16-(2-хлор-2-оксоацетил)-15,16-эпоксилабдатриеноата предложена и реализована методология синтеза 16-{2-оксо-[5-(арил)- или 16-{2-оксо-[5-

(пиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил} -15,16-эпоксилабдатриенов. Разработан способ синтеза 16-(5-7?-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабдатриеноатов на основе 16-циано-15,16-эпоксилабдатриеноата, полученного при обработке раствора 16-формил-15,16-эпоксилабдатриеноата в ТГФ водным аммиаком в присутствии йода. Синтезированы новые 16-(3-триметилсилоксибутадиен-1-ил)-15,16-эпоксилабдатриены и исследована их реакция [4+2]-циклоприсоединения с 1,4-бензохинонами, Л/-метилмалеинимидом, 2,2-диметил-5-метилен-1,3-ДИОксан-4,6-дионом и 1,3-диметил-5-метиленпиримидин-2,4,6(1//,3//,5//)-трионом. Показано, что реакция Дильса-Альдера с несимметричными диенофилами отличается региоселективностью. Установлена легкость ароматизации аддуктов лабданоидных силоксидиенов с 1,4-бензохинонами. На основе реакций модельного соединения - 3-триметилсилокси-1-(фуран-3-ил)бутадиена с 2,2-диметил-5-метилен-1,3-диоксан-4,6-дионом и 1,3-диметил-5-метиленпиримидин-2,4,6(1 Я,ЗЯ,5//)-трионом синтезированы спироаннелированные циклогексаноны - ценные синтонные компоненты. Создан удобный метод синтеза оптически активных производных изоиндолин-3-онов на основе лабданоидных фурфуриламинов, полученных реакцией восстановительного аминирования 16-формил-15,16-эпокси-8(9), 13,14-лабдатриеноата бензиламином, или метиловыми эфирами альфа-аминокислот в присутствии боргидрида натрия. Ацилированием лабданоидных фурфуриламинов хлорангидридом кротоновой кислоты гладко получали соответствующие непредельные фурфуриламиды, из которых внутримолекулярной реакцией [4+2]-циклоприсоединения получали А^-замещённые 4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.()1>5]дец-8-ены. Выявлена легкость реакции терпеноидных фурфуриламинов с малеиновым ангидридом, в результате которой в одну стадию образуются ^/-замещённые 6-карбокси-4-оксо-10-окса-3-

азатрицикло[5.2.1.()1>5]дец-8-ены. Найдены условия ароматизации терпеноидных 10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.0 * >5]деценонов

Синтезирован широкий ряд производных лабдатриенов, содержащих дополнительные гетероциклические (1-оксо-1,3,4-оксадиазольные, 1,2,4-оксадиазольные, октагидроизоиндолинтрионовые, гексагидроизоиндолилдионовые), циклогексаноновые и нафтохиноновые заместители в положении СУб, а также оптически активных изоиндолин-3-онов, содержащих октагидронафталиновый заместитель.

Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры трех новых соединений.

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН получены некоторые данные о биологической активности фломизоиковой кислоты и ее производных. Установлено, что фломизоиковая кислота и ее амид в дозе 10 мг/кг обладают анальгетической активностью в тесте химического раздражения на уровне используемых препаратов. В результате первичного тестирования модифицированных фурановых дитерпеноидов, осуществленного на базе медицинского факультета НГУ, выявлено, что производные метилового эфира фломизоиковой кислоты, содержащие дополнительные оксадиазольные или нафтохиноновые заместители в фурановом цикле, обладают цитотоксической активностью на трех линиях опухолевых клеток человека в микромолярном интервале концентраций. Выявлены соединения, перспективные для дальнейшего изучения в качестве противоопухолевых агентов.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения" (программа фундаментальных научных исследований СО РАН № V.41.1, проект V.41.1.6. "Направленные синтетические трансформации растительных алкалоидов, терпеноидов и кумаринов. Полный синтез веществ высокой фармакологической значимости"), при поддержке программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (проект № ФНМ-44 "Направленные синтетические трансформации лабдановых дитерпеноидов с целью разработки оригинальных агентов с селективностью анальгетического действия"), грантов РФФИ (№ 09-03-00183 и № 12-03-00535) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03; НШ-3986.2012.3).

Соискатель выражает благодарность д.х.н., академику Генриху Александровичу Толстикову за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им научной школы.

Соискатель выражает благодарность директору химического сервисного центра коллективного пользования В.И. Маматюку, сотрудникам группы ЯМР В.В. Кандауровой, А.Б. Скоровой, Т.В. Маматюк, а также сотрудникам лаборатории физических методов исследованмя: О.Б. Стаценко, Е.В. Карповой, A.B. Маматюку, С.Г. Бардиной за запись ЯМР, ИК, УФ, масс-спектров и определение удельного оптического вращения полученных соединений. Также соискатель благодарит сотрудников лаборатории микроанализа за проведение элементного анализа.

Автор выражает благодарность М.М. Шакирову за запись спектров различных типов протон-протонной, углерод-протонной корреляции и эффекта Оверхаузера. Автор благодарит д.х.н. Багрянскую И.Ю. и д.х.н. Гатилова Ю.В. за проведение рентгено-структурного анализа и расшифровку результатов.

Соискатель выражает благодарность заведующей лаборатории фармакологических исследований, д.х.н., пофессору Т.Г. Толстиковой и к.х.н. Е.А. Морозовой за исследование биологической активности полученных соединений и ценные консультации при обсуждении результатов. За исследование цитотоксичности автор благодарит декана медицинского факультета НГУ, д.м.н., профессора Г.А. Покровского.

Автор выражает благодарность к.х.н. Юрию Викторовичу Харитонову за поддержку и ценные советы. Соискатель выражает благодарность за проявленные требовательность и терпение своему научному руководителю, заведующей лабораторией медицинской химии, д.х.н., профессору Эльвире Эдуардовне Шульц. Также автор благодарит за поддержку всех сотрудников ЛМХ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Миронов, Максим Евгеньевич, 2013 год

Список литературы

[1] Dauben W.G, German V.F. The structure of lambertianic acid. A New diterpenic acid. // Tetrahedron. - 1966. - V. 22. - P. 679-683.

[2] Каштанова H.К., Лисина А.И., Дзизенко А.К., Пентегова В.А. Ламбертиановая кислота и ее метиловый эфир в живице Pinus sibirica R. Mayr. // Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. Наук. - 1967. - №. 2. - С. 126-129.

[3] Fang J.-M., Lang С.-I., Chen W.-L., Cheng Y.-S. Diterpenoid acids from the leaves of armand pine. // Phytochemistry. - 1991. - V. 30. - P. 2793-2795.

[4] Coppen J.J.W., Robinson L.M., Kaushal A.N. Composition of xylem resin from Pinus wallichiana and P. roxburghii. // Phytochemistry. - 1988. - V. 27. - P. 2873-2875.

[5] Micales J.A., Han J.S., Davis J.L., Young R.A. // in Biodeterioration research. 4: Mycotoxins, wood decay, plant stress, biocorrosion, and general biodeterioration. Llewellyn G.C., Dashek W.V., O'Rear C.E. eds. Plenum Press. N-Y. 1994. P. 317-332.

[6] Гришко В.В., Шевцов С.А., Деменкова Л.И., Ралдугин В.А., Ляндрес Г.В. Групповой химический состав и основные компоненты экстракта обесхвоенных побегов кедра сибирского. // Сибирский хим. журн. - 1991. - Вып. 2. - С. 94-97.

[7] Bohlmann F., Grenz M., Dahr A.К., Goodman M. Labdane derivatives and flavones from Gutierrezia dracunculoides. Il Phytochemistry. - 1981. - V. 20. - P. 105-107.

[8] Hasegawa S, Hirose Y. Diterpenes from the seed of Sciadopitys verticillata. II Phytochemistry. - 1985. - V. 24. - P. 2041-2046.

[9] Asili J., Lambert M., Ziegler H.L., Staerk D., Sairafianpour M., Witt M., Asghari G., Ibrahimi I.S., Jaroszewski J.W. Labdanes and isopimaranes from Platycladus orientalis and their effects on erythrocyte membrane and on Plasmodium falciparum growth in the erythrocyte host cells. // J. Nat. Prod. - 2004. - V. 67. - P. 631-637.

[10] Koo K.A., Sung S.H., Kim Y.C. A new neuroprotective pinusolide derivative from the leaves of Biota orientalis. II Chem. Pharm. Bull. - 2002. - V. 50. - P. 834-836.

[11] Chae H.-S., Chin Y-W. Anti-allergic effect of lambertianic acid from Thuja orientalis in mouse bone marrow-derived mast cells. // Immunopharm. Immunot. - 2012. - V. 34.-P. 250-255.

[12] Cota В.В., de Oliveira D.M., de Siqueira E.P., Souza-Fagundes E.M., Pimenta A.M.C., Santos D.M., Rabello A., Zani C.L. New cassane diterpenes from Caesalpinia echinata. И Fitoterapia. - 2011. - V. 82. - P. 969-975.

[13] Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Воевода Т.В., Шульц Э.Э, Толстиков Г.А. Ноотропная активность производных ламбертиановой кислоты. // Докл. РАН. - 2001. - Т. 376.-С. 271-273.

[14] Толстикова Т.Г., Воевода Т.В., Долгих М.П., Сорокина И.В. Нейротропная активность ламбертиановой кислоты и ее аминопроизводных. // Эксперим. Клин. Фармакол. - 2002. - Т. 65. - № 9. - С. 9-11.

[15] Ралдугин В.А., Лисина А.И., Каштанова Н.К., Пентегова В.А. Пинусолид -новый дитерпеноид из Pinus sibirica и P. koraensis. II Химия природных соединений. -1970. -№ 5. -С. 541-545.

[16] Lee М.К., Yang Н., Yoon J.S., Jeong E.J., Kim D.Y., HaN.R., Sung S.H., Kim Y.C. Antifibrotic activity of diterpenes from Biota orientalis leaves on hepatic stellate cells. // Arch. Pharm. Res. -2008. -V. 31. - P. 866-871.

[17] Han B.H., Yang H.O., Kang Y-H., Suh D-Y., Go H.J., Song W-J., Kim Y.Ch., Park M.K. In vitro platelet-activating factor receptor binding inhibitory activity of pinusolide derivatives: a structure - activity study. // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41 - P. 2626-2630.

[18] Shults E.E., Velder J., Schmalz H.-G., Chernov S.V., Rubalova T.V., Gatilov Y.V., Henze G., Tolstikov G.A., Prokop A. Gram-scale synthesis of pinusolide and evaluation of its antileukemic potential. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V. 16. - P. 4228-4232.

[19] Koo K.A., Lee M.K., Kim S.H., Jeong E.J., Kim S.Y., Oh Т.Н., Kim Y.C. Pinusolide and 15-methoxypinusolidic acid attenuate the neurotoxic effect of staurosporine in primary cultures of rat cortical cells. // Br. J. Pharmacol. - 2007. - V. - 150. - P. 65-71.

[20] Smith C.R., Madrigal R.V., Weisleder D., Mikolajczak K.L., Highet R.J. Potamogetonin, a new furanoid diterpene. Strutural assignment by carbon-13 and proton magnetic resonance. // J. Org. Chem. - 1976. - V. 41. - P. 593-596.

[21] Qais N., Mandal M.R., Rashid M.A., Jabbar A., Koshino H., Nagasawa K., Nakata Т. A Furanoid labdane diterpene from Potamogeton nodosus. II J. Nat. Prod. - 1998. - V. 61. - P. 156-157.

[22] Razmilic. I.В., Schmeda-Hirschmann G. A Labdan diterpene from Solidago chilensis roots. II Planta Med. - 1988. - V. 54. - P. 179-180.

[23] Sharma S.C., Tandon J.S., Uprety H., Shukla Y.N., Dhar M.M. Hedychenone: a furanoid diterpene from Hedychium spicatum. II Phytochemistry. - 1975. - V. 14. - P. 1059-1061.

[24] Prabhakar Reddy P., Ranga Rao R., Rekha K., Suresh Babu K., Shashidhar J., Shashikiran G., Vijaya Lakshmi V., Madhusudana Rao J. Two new cytotoxic diterpenes from the rhizomes of Hedychium spicatum. II Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19 - P. 192-195.

[25] Sharma S.C., Tandon J.S., Dhar M.M. 7-Hydroxyhedychenone, a furanoditerpene from Hedychium spicatum. II Phytochemistry. - 1976. - V. 15. - P. 827-828.

[26] Itokawa H., Morita H., Takeya K., Motidome M. Diterpenes from rhizomes of Hedychium coronarium. II Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1988. - V. 36. - P. 2682-2684.

[27] Hon P., Wang E.S., Lam S.K.M., Choy Y.M., Lee C.M., Wong H.N.C. Preleoheterin and leoheterin, two labdane diterpenes from Leonurus heterophyllus. II Phytochemistry. - 1993. - V. 33. - P. 639-641.

[28] Savona G., Piozzi F., Rodriguez B. Hispanolone. A new furanoditerpene. // Heterocycles. - 1978 -V. 9. - P. 257-261.

[29] Gray C.A., Rivett D.E.A, Davies-Coleman M.T. The absolute stereochemistry of a diterpene from Ballota aucheri. II Phytochemistry. - 2003. - V. 63. - P. 409-413.

[30] Giang P.M., Son P.T., Matsunami K., Otsuka H. New labdane-type diterpenoids from Leonurus heterophyllus Sw. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2005. - V. 53. - P. 938-941.

[31] Hersel U., Steck M., Seifert K. A New Route to 2,6- and 7-functionalized Labdanes //Eur. J. Org. Chem. - 2000. - V. 8.-P. 1609-1615.

[32] Bohlmann F., Zdero C., Gupta R.K., King R.M., Robinson H. Diterpenes and tetranorditerpenes from Acritopappus species.//Phytochemistry. - 1980. - V. 19. - P. 26952705.

[33] Prabhakar Reddy P., Tiwari A.K., Ranga Rao R., Madhusudhana K., Rama Subba Rao V., Ali A.Z., Suresh Babu K., Madhusudana Rao J. New Labdane diterpenes as intestinal a-glucosidase inhibitor from antihyperglycemic extract of Hedychium spicatum (Ham. Ex Smith) rhizomes. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - P. 2562-2565.

[34] Prabhakar Reddy P., Ranga Rao R., Shashidhar J, Sastry B.S., Madhusudana Rao J, Suresh Babu K. Phytochemical investigation of labdane diterpenes from the rhizomes of Hedychium spicatum and their cytotoxic activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. -P. 6078-6081.

[35] Suresh G., Prabhakar Reddy P., Suresh Babu K, Shaik T.B., Kalivendi S.V. Two new cytotoxic labdane diterpenes from the rhizomes of Hedychium coronarium. II Bioorg. Med. Chem. Lett - 2010. - V. 20. - P. 7544-7548.

[36] Kumrit I., Suksamrarn A., Meepawpan P., Songsri S., Nuntawonq N. Labdane-type diterpenes from Hedychium gardnerianum with potent cytotoxicity against human small cell lung cancer cells. // Phytother. Res. - 2010. - V. 24. - P. 1009-1013.

[37] Matsuda H., Morikawa T., Sakamoto Y., Toquchida I., Yoshikawa M. Labdane-type diterpenens with inhibitory effects on increase in vascular permeability and nitric oxide production from Hedychium coronarium. II Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10. - P. 2527-2534.

[38] Chaudhuri P.K. A Labdane diterpenoid and sterol from Lagerstroemia lancasteri. II Phytochemistry. - 1987. - V. 26. - P. 3361-3362.

[39] Boalino D.M., McLean S., Reynolds W.F., Tinto W.F.. Labdane diterpenes of Leonurus sibiricus. II J. Nat. Prod - 2004. - V. 67. - P. 714-717.

[40] Hon P.-M., Lee C.-M., Shang H.-S., Cui Y.-X., Wong H.N.C., Chang H.-M. Prehispanolone, a labdane diterpene from Leonurus heterophyllus. II Phytochemistry. - 1991. -V. 30. - P. 354-356.

[41] Sekiguchi M., Shigemori H., Ohsaki A., Kobayashi J. Pacovatinins A-C, new labdane diterpenoids from the seeds of Renealmia exaltata. II J. Nat. Prod. - 2001. - V. 64. - P. 1102-1106.

[42] Xu H.-X., Dong H., Sim K.-Y. Labdane diterpenes from Alpinia zerumbet. // Phytochemistry. - 1996. - V. 42. - P. 149-151.

[43] Chokchaisiri R., Chaneiam N., Svatsi S., Fucharoen S., Vadolas J., Suksamrarn A. Labdane diterpenes from the aerial parts of Curcuma comosa. Enhance fetal hemoglobin production in an erythroid cell line. // J. Nat. Prod. - 2010. - V. 73. - P. 724-728.

[44] Abas F., Lajis N.H., Shaari K., Israf D.A., Stanslas J., Yusuf U.K., Raof S.M. A Labdane diterpene glucoside from the rhizomes of Curcuma mangga. II J. Nat. Prod. - 2005. - V. 68. - P. 1090-1093.

[45] Knoss W., Zapp J. Accumulation of furanic labdane diterpenes in Marrubium vulgare and Leonurus cardiac. II Planta Med. - 1998. - V. - 64. - P. 357-361.

[46] El Bardai S., Morel N., Wibo M., Fabre N., Llabres G., Lyoussi B., Quetin-Leclercq J. The vasorelaxant activity of marrubenol and marrubiin from Marrubium Vulgare. II Planta. Med.-2003. -V. 69. - P. 75-77.

[47] White J.D., Manched P.S.. The Structures of nepetaefolin, nepetaefuran, and nepetaefuranol. // J. Org. Chem. - 1973. - V. 38. - P. 720-728.

[48] Sumimoto M. Heartwood Constituents of Sciadopitys Verticillata Sieb. et Zucc.-I. II Tetrahedron. - 1963. - V. 19. -P. 643-655.

[49] Lee I.-S., Ma X., Chai H.-B., Madulid D.A., Lamont R.B., O'Neill M.J., Besterman J.M., Farnsworth N.R., Soejarto D.D., Cordell G.A., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D. Novel cytotoxic labdane diterpenoids from Neouvaria acuminatissima. II Tetrahedron. - 1995. - V. 51. -P. 21-28.

[50] Katagiry M., Ohtani K., Kasai R., Yamasaki K., Yang C.R., Tanaka O. Diterpenoid glycosyl esters from Phlomis younghusbandii and P. medicinalis roots. // Phytochemistry. -1993.-V. 35. -P. 439-442.

[51] Delazar A., Moderassi M., Shoeb M., Nahar L., Reid R.G., Kumarasamy Y., Majinda R.T., Sarker S.D. Eremostachiin: a new furanolabdane diterpene glycoside from Eremostachys glabra. II Nat. Prod. Res. - 2006. - V. 20. - P. 167-172.

[52] Miiller M., Schroder J., Magg C., Seifert K. Synthesis of (+)-coronarin E. // Tetrahedron Lett. - 1998. - V. 39. - P. 4655-4656.

[53] Basabe P., Bodero O., Marcos I.S., Diez D., de Roman M., Blanco A., Urones J.G.. Synthesis of (+)-lagerstronolide from (+)-sclareol. // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - P. 1183811843.

[54] Marcos L.S., Castaneda L., Basabe P., Diez D., Urones J.G. Synthetic studies to highly functionalized B ring labdanes. // Tetrahedron. - 2008. - V. 64. - P. 8815-8829.

[55] Marcos I.S., Beneitez A., Castaneda L., Moro R.F., Basabe P., Diez D., Urones J.G. Highly efficient synthesis of (+)-nimbiol and other podocarpanes derivatives from sclareol. // Synlett. - No. 2007. - P. 1589-1590.

[56] Marcos I.S., Castaneda L., Basabe P., Diez D., Urones J.G.. Synthesis of sibircinone A, sibircinone B and leoheterin. // Tetrahedron. - 2008. - V. - 64. - P. 10860-10866.

[57] Oh S., Jeong I.H., Shin W.-S., Lee S. A study on the synthesis of antiangiogenic (+)-coronarine A and congeners (+)-sclareolide. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V. 13. - P. 2009-2012.

[58] Kolympadi M., Liapis M., Ragoussis V. Synthesis of marine furanoditerpene (-)-marginatone. // Tetrahedron. - 2005. - V. - 61. - P. 2003-2010.

[59] Boukouvalas J., Wang J.-X., Marion O. Expedient synthesis of villosin and its isomer (£)-labda-8( 17), 12,14-trien-15(16)-olide. // Tetrahedron Lett. - 2007. - V. 48. - P. 77477750.

[60] Margaros I., Vassilikogiannakis G. Synthesis of chinensines A-E. // J. Org. Chem. -2007.-V. 72.-P. 4826-4831.

[61] Margaros I., Vassilikogiannakis G. Synthesis of (+)-zerumin B using a regioselective singlet oxygen furan oxidation. // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. - P. 2021-2023.

[62] Boukouvalas J., Wang J.-X., Marion O., Ndzi B. Synthesis and stereochemistry of the antitumor diterpenoid (+)-zerumin B. // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - P. 6670-6673.

[63] Oh S., Jeong I.H., Shin W.-S., Wang Q., Lee S. Synthesis and biological activity of (+)-hedychilactone A and its analogs from (+)-sclareolid. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. -V. 16. - P. 1656-1659.

[64] Zoretic P.A., Fang H. Synthesis of acuminolide and 17-O-acetylacuminolide from (+)-sclareolide. //J. Org. Chem. - 1998. -V. 63. - P. 1156-1161.

[65] Aslaoui J., Li H., Morin C. Synthesis of hedychenone, yunnancoronarins and aframodial derivatives. // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - P. 1713-1716.

[66] Villamizarn J., Fuentes J., Salazar F., Tropper E., Alonso R. Facile access to optically active labdane-type diterpenes from (+)-manool. Synthesis of (+)-coronarin E, (+)-15,16-epoxy-8(17),13(16),14-labdatriene, and (+)-labda-8(17),13(Z)-diene-15,16-diol. // J. Nat. Prod. - 2003. - V. 66. - P. 1623-1627.

[67] Miyake T., Uda K., Kinoshita M., Fujji M., Akita H. Concise synthesis of coronarin A, coronarine E, austrochaparol and pacovatinin A. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2008. -V. -56. - P. 398-403.

[68] Akita H., Amano Y., Kato K., Kinoshita M. Alternative syntheses of versatile chiral intermediate for drimane sesquiterpenes and labdane diterpenes using (7?,/?)-cycloheptane-l,2-diol as a chiral auxiliary. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2004. - V. 15. - P. 725-732.

[69] Bell R.A., Fetizon M. A synthesis of methyl lambertianate. // Can J. Chem. - 1976. -V. 54. - P. 141-145.

[70] Bell R.A., Gravestock M.B., Taguchi V.Y. Synthesis of lambertianic acid. // Can J. Chem. - 1972. - V. 50. - P. 3749-3760.

[71] Furuichi N., Hata T., Soetjiro H., Kato M., Katsumura S. Common synthetic strategy for optically active cyclic terpenoids having a l,l,5-trimethyl-/1rara'-decalin nucleus: synthesis of (+)-acuminolide, (-)-spongianolide A, and (+)-sclarenedial. // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - P. 8425-8442.

[72] Furuichi N., Kato M., Katsumura S. Stereocontrolled synthesis of (+)-acuminolide and determination of its absolute configuration. // Chem. Lett - 1999. - V. 28. - P. 1247-1248.

[73] Cheung W.S., Wong H.N.C. Total synthesis of (-)-hispanolone and an improved approach towards prehispanolone. // Tetrahedron. - 1999. - V. 55. - P. 11001-11016.

[74] Wong H.N.C. Total synthesis of naturally occurring molecules possessing 1,7-dioxaspiro[4.4]nonane sceletones. // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - P. 1757-1765.

[75] Jung M.E., Murakami M. Total synthesis of (±)-hedichenone: trimethyldecalin terpene systems via stepwise allenoate diene cycloaddition. // Org. Lett. - 2006. - V. 8. - P. 58575859.

[76] Jung M.E, Murakami M. Total synthesis of (±)-hedychilactone B: stepwise allenoate diene cycloaddition to prepare trimethyldecalin systems. // Org. Lett. - 2007. - V. 9. - P. 461-463.

[77] Jung M.E., Cordova J., Murakami M. Total synthesis of (±)-kellermanoldione: stepwise cycloaddition of a functionalized diene and allenoate. // Org. Lett. - 2009. - V. 11. - P. 3882-3885.

[78] Влад П.Ф., Колца M.H., Миронов Т.Н. Синтез дримановых сесквитерпеноидов из лабдановых дитерпеноидов. // Изв. АН. Сер. Хим. - 1997. - № 5. - С. 896-913.

[79] Wang E.S., Choy Y.M., Wong H.N.С. Synthetic studies on prehispanolone and 14,15-dihydroprehispanolone. // Tetrahedron. - 1996. - V. 52. - P. 12137-12158.

[80] Van Wyk A.W.W., Gray C.A., Keyzers R.A., Rivett D.E.A., Caira M.R., Nader B.S., Davis G.E., Werk T.L., Davies-Coleman M.T. Transformations of hispanolone. Novel Michael adducts with in planta activity against rice blast. // Tetrahedron. - 2005. - V. 61. - P. 8493-8498.

[81] Hueso Rodríguez J.A., Domínguez G., Rodríguez B. Degradation of hispanolone: a simple access to optically active drimane sesquiterpene ids. // Anales de Química. Serie С. -1988. -V. 84. - P. 215-218.

[82] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XII. Превращение ламбертиановой кислоты в дитерпеноиды 14,16-эпоксиабиетанового типа. // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - С. 44-49.

[83] Chang Н.Р., Cheng К.-Р., Choang T.F., Chow H.F., Chui К.Y., Hon P.M., Tan F.W.L., Yang Y., Zhong Z.P., Lee C.M., Sham H.L., Chan C.F., Cu Y.X., Wong H.N.C. Structure elucidation and total synthesis of new tanshinones isolated from Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen). // J. Org. Chem. - 1990. - V. 55. - P. 3537-3543.

[84] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. IX. Азотсодержащие гетероциклические соединения на основе ламбертиановой кислоты. // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - С. 547-556.

[85] Chernov S.V., Shults Е.Е., Shakirov М.М., Bagryanskaja I.Y., Gatilov Y.V, Tolstikov G.A. Synthetic transformations of natural diterpenes. Synthesis of alkaloiu-like compounds from lambertianic acid. // Arkivoc. - 2003. - V. 13. - P. 172-183.

[86] Jin Y., Yang H.O., Son J.K., Chang H.W. Pinusolide isolated from Biota orientalis inhibits 5-lipoxygenase dependent leukotriene C4 generation by blocking c-Jun TV-terminal kinase pathway in mast cells. //Biol. Pharm. Bull. -2012. - V. 35. - P. 1374-1378.

[87] Клок Д.А., Шакиров M.M., Гришко В.В., Ралдугин В.А. Метиловый эфир ламбертиановой кислоты в реакции Вильсмайера-Хаака и несенсибилизированная

фотоциклизация образующегося продукта. // Изв. АН. Сер. Хим. - 1995. - № 12. - С. 25142516.

[88] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XXII. Взаимодействие производных ламбертиановой кислоты с цинкорганическими реагентами, полученными из этилбромалканоатов. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - С. 1340-1348.

[89] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э, Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XV. Превращения азлактона 16-формилметилламбертианата. // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43. - С. 843-854.

[90] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтез дитерпеновых (5-карболинов. //ДАН. - 2001. - Т. 381 - С. 643-646.

[91] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VII. Синтез лабдановых тетрагидро-(3-карболинов. // ЖОрХ. - 2002. - Т. 3. - С. 703-709.

[92] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XXV. Кросс-сочетание метилового эфира фломизоиковой кислоты с алкенами в присутствии окислителей. // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. -С. 597-600.

[93] Nieto-Mendoza Е., Guevara-Salazar J.A., Ramirez-Apan М.Т, Frontana-Uribe В.А., Cogordan J.A., Cardenas J. Electro-oxidation of hispanolone and anti-inflammatory properties of the obtained derivatives. // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 4538-4541.

[94] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VI. Синтез аминометильных производных ламбертиановой кислоты. // ЖОрХ. - 2000. - Т. 36. - С. 1493-1501.

[95] Tramontini М., Angiolini L. Further advances in the chemistry of Mannich bases. // Tetrahedron - 1990 - V. 46. - P. 1791-1837.

[96] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов XVII. Внутримолекулярная циклизация фурфуриламидов лабданового типа. // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44 - С. 521-528.

[97] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М, Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XIII. Реакции гетероциклизации 15,16,18-трикарбоксилабдадиена. Новые азотсодержащие дитерпеноиды. // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. -С.725-735.

[98] Zhao Q., Zou C., Hao X.J., Chen Y.Z. Diels-Alder reaction of hedychenone and maleic anhydride. // Chin. Chem. Lett. - 1999. - V. 10. - P. 531-532.

[99] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VIII. Реакция [4+2]-циклоприсоединения ламбертиановой кислоты. // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - С. 67-84.

[100] Zhao Q., Zou С, Hao X.J., Chen Y.Z. The reduction of a natural diterpene containing a,ß-unsaturated keto group. // Chin. Chem. Lett. - 2003. - V. 14. - P. 1015-1017.

[101] Prabhakar Reddy P., Lavekar A.G., Suresh Babu K., Ranqa Rao R., Shashidhar J., Shashikiran G., Madhusudana Rao J. Synthesis, cytotoxic activity and structure-activity relationships of hedychenone analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 25252528.

[102] Lin P-Y., Shi S-J., Hsu F-L. Synthesis of cantharidinimide derivatives via the Mitsunobu reaction. // Synth. Commun. - 1999. - V. 29. - P. 1611-1616.

[103] McCluskey A., Bowyer M.C., Collins E., Sim A.T.R., Sakoff J.A., Baldwin M.L.. Anhydride modified cantharidin analogues: synthesis, inhibition of protein phosphatases 1 and 2A and anticancer activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2000. - V. - 10. - P. 1687-1690.

[104] Толстиков Г.А, Казаков В.П., Шульц Э.Э., Булгаков Р.К., Кантюкова Р.Г. Производные 2-тиолен-1,1-диоксида в диеновом синтезе. // ЖОрХ. - 1984. - Т. 20. - С. 313322.

[105] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Необычное направление расщепления продуктов [4+2]циклоприсоединения тиол-2-ен-4-он-1,1-диоксида к ß-замещенным фуранам. // Докл. РАН. - 2001. - Т. 381. - С. 356-359.

[106] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Новые азотсодержащие лабданоиды из ламбертиановой кислоты. // ДАН. - 2004. - Т. 395. - С. 199-202.

[107] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. X. Внутримолекулярная циклизация бромидов N-аллил- и N-пропаргил-16-диалкиламмониометил-12-фурфурил-13,14,15,16-тетра-норлабданоидов. // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - С. 1167-1179.

[108] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов XIX. Синтез 1,7-эпоксиизоиндолонов и 7,9а-эпокситиазоло[2,3-о]изоиндолонов на основе терпеноидов. // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - С. 655-667.

[109] Malochet-Grivois С., Cotelle P., Biard J.F., Henichart J.P., Debitus C., Roussakis C., Verbist J.F. Dichlorolissoclimide, a new cytotoxic labdane derivative from Lissoclinum voeltzkowi Michaelson (Urochordata). // Tetrahedron Lett. - 1991. - V. 32. - P. 6701-6702.

[110] Uddin M.J., Kokubo S., Ueda K., Suenaga K., Uemura D. Haterumaimides F-I, four new cytotoxic diterpene alkaloids from an ascidian Lissoclinum Species. // J. Nat. Prod. -2001.-V. 64.-P. 1169-1173.

[111] Kobayashi J., Sekiguchi M., Shimamoto S., Shigemori H., Ohsaki A. Echinophyllins C-F, new nitrogen-containing clerodane diterpenoids from Echinodorus macrophyllus. II J. Nat. Prod. - 2000. - V. 63. - P. 1576-1579.

[112] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XIV. Синтез пиррололабданоидов из ламбертиановой кислоты. // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - С. 852-861.

[113] Kenda В.М., Matagne А.С., Talaga Р.Е., Pasau P.M., Differding E., Lallemand B.I., Frycia A.M., Moureau F.G., Klitqaard H.V., Gillard M.R., Fuks В., Michel P. Discovery of 4-substituted pyrrolidone butanamides as new agents with significant antiepileptic activity. // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47. - P. 530-549.

[114] Патент РФ № 2385863. Опубл. 2010 г., БИ № 10. Шульц Э.Э., Чернов С.В., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. N-Замещённые (\S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1Я-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1 -карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью.

[115] Патент РФ № 2385864. Опубл. 2010 г., БИ № 10. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. (15',4а/?,58,6/?)-Метил-5-{2-[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-1,4а,6-

триметилдекагидронафталин-1 -карбоксилат, обладающий противосудорожной и анальгетической активностью.

[116] Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XVI. Синтез декагидронафто[1,2^]индолов из ламбертиановой кислоты. // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. - С. 74-81.

[117] Ралдугин В.А., Гришко В.В., Гатилов Ю.В., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Деменкова Л.И. Обратимое внутримолекулярное [2+2]циклоприсоединение с участием фуранового кольца и несопряженной двойной связи. // Сибирский Хим. Журн. - 1992. -Вып. 5.-С. 66-71.

[118] Ралдугин В.А., Гришко В.В., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Шакиров М.М. Реакции внутри- и межмолекулярного [2+2] фотоциклоприсоединения и [2+2] циклореверсии с участием молекулы метилламбертианата. // Сибирский Хим. Журн. -1993. - Вып. - 1. - С. 69-74.

[119] De la Torre М.С., Garcia I., Sierra M.A. Photochemical access to tetra- and pentacyclic terpene-like products from i?-(+)-sclareolide. // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - P. 6611-6618.

[120] Fontana G., Savona G., VivonaN., Rodriguez B. Photochemical transformations of some neoclerodane and labdane diterpene ketones. // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - V. 9. - P. 2011-2015.

[121] Stiver S., Yates P. Photochemistry of cyclic a-hydroxy ketones. I. The nature and genesis of the photoproducts from steroidal 5-hydroxy 6-keto steroids and related compounds. // Can. J. Chem. - 1988. - V. 66. - P. 214-226.

[122] Sy L.-K., Brown G.D. Labdane diterpenoids from Alpinia chinensis. II J. Nat. Prod. - 1997,-V. 60.-P. 904-908.

[123] Mohamad H., Lajis N.H., Abas F., Ali A.M., Sukari M.A., Kikuzaki H., Nakatani N. Antioxidative constituents of Etlingera elatior. И J. Nat. Prod. - 2005. - V. 68. - P. 285-288.

[124] Montagnon Т., Tofi M., Vassilikogiannakis G. Using singlet oxygen to synthesize polyoxygenated natural products from furans. // Acc. Chem. Res. - 2008. - V. 41 - P. 1001-1011.

[125] Харитонов Ю.В. Синтетические трансформации ламбертиановой кислоты. Дисс. канд. хим.наук, Новосибирск, 2004.

[126] Бутылкина А.И., Левданский В.А., Калачева Г.С., Кузнецов Б.Н. // Хромато-масс-спектрометрическое изучение химического состава гексанового экстракта коры кедра. // Журн. Сиб. Федер. Универ. Химия. - 2008. - Т. 3. - С. 293-300.

[127] Патент РФ № 123753/04. Опубл. 2011 г., БИ № 35. Попов С.А., Козлова Л.П., Шпатов А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского.

[128] Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Покровский М.А, Покровский А.Г, Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XXVI. 16-Ацетиламинометиллабданоиды и их цитотоксическая активность. // Биоорг. Химия. -2012. - Т. 38. - С. 127-136.

[129] Патент РФ № 2353620. Опубл. 2009 г., БИ № 12. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. (2)-Метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8( 17), 13( 16), 14-лабдатриен-18-

оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью.

[130] Патент РФ № 2346940. Опубл. 2009 г., БИ № 5. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. 16-{2-Бензоиламино-2- [(3,5 -ди-т/>еот-бутил-4-гидроксифенил)алкилкарбамоил]винил} -лабдатриены с антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами.

[131] Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Харитонов Ю.В. Производные метилламбертианата - перспективные корректоры цитостатиков с гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18. - С. 499-504.

[132] Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Толстиков С.Е., Хвостов М.В. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология. Новосибирск. Академические издательство ГЕО. 2011 г. С. 395.

[133] Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Харитонов Ю.В., Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Нейротропная активность аддуктов ламбертиановой кислоты с N-замещенными малеинимидами. // Хим.-фарм. журнал. - 2004. - Т. 38. - С. 13-15.

[134] Патент РФ № 2364599. Опубл. 2009 г., БИ № 5. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. Антиоксидант, обладающий гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью.

[135] Delazar A., Modarresi М., Nazemiyeh Н., Fathi-Azad F., Nahar L., Sarker S.D. Furanolabdane diterpene glycosides from Eremostachys laciniata. II Nat. Prod. Commun. -2008.-V. 3. - P. 873-876.

[136] Mironov M.E., Kharitonov Yu.V., Shul'ts E.E., Shakirov M.M., Bagryanskaya I.Yu., Tolstikov G.A. Synthetic transformations of higher terpenoids. XXI. Preparation of phlomisoic acid and its N-containing derivatives. // Chem. Nat. Сотр. - 2010. - V. 46. - P. 233241.

[137] Lee L., Robb L.M., Lee M., Davis R., Mackay H., Chavda S., Babu В., O'Brien E.L., Risinger A.L., Mooberry S.L., Lee M. Design, synthesis, and biological evaluations of 2,5-diaryl-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazoline analogs of combretastatin-A4. // J. Med. Chem. - 2010. -V. 53. - P. 325-334.

[138] Kumar D., Sundaree S., Johnson E.O., Shah K. An efficient synthesis and biological study of novel indolyl-l,3,4-oxadiazoles as potent anticancer agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - P. 4492-4494.

[139] Ouyang X., Piatnitski E.L., Pattaropong V., Chen X., He H.-Y., Kiselyov A.S., Velankar A., Kawakami J., Labelle M., Smith L., II, Lohman J., Lee S.P., Malikzay A., Fleming J., Gerlak J., Wang Y., Rosier R.L., Zhou K., Mitelman S., Camara M., Surguladze D., Doody J.F., Tuma M.C. Oxadiazole derivatives as a novel class of antimitotic agents: synthesis, inhibition of tubulin polymerization, and activity in tumor cell lines. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V. 16. - P. 1191-1196.

[140] Kamal A., Srikanth Y.V.V., Shaik T.B., Khan M.N.A., Ashraf Md., Kashi Reddy M., Anil Kumar K., Kalivendi S.V. 2-Anilinonicotinyl linked 1,3,4-oxadiazole derivatives: synthesis, antitumour activity and inhibition of tubulin polymerization. // Med. Chem. Commun. -2011. -V. 2. - P. 819-823.

[141] Savarino, A. A historical sketch of the discovery and development of HIV-1 integrase inhibitors // Expert Opin. Invest. Drugs. - 2006. - V. 15. - P. - 1507-1522.

[142] Vardan S., Smulyan H., Mookherjee S., Eich R. Effects of tiodazosin, a new antihypertensive, hemodynamics and clinical variables. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1983. - V. 34. - P. 290-296.

[143] Yavuz. S., Yildirir Y. Synthesis and Characterization of new 7-Substituted 6,14-ethenomorphinane derivatives: A^-{5-[(5a,7a)-4,5-Epoxy-3,6-dimethoxy-17-methyl-6,14-ethenomorphinane-7-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-yl}arenamines. // Helv. Chim. Acta. - 2010. - V. 93. -P. 2406-2418.

[144] Husain A., Ajmal M. Synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole derivates and their biological properties. // Acta Pharm. - 2009. - V. 59. - P. 223-233.

[145] Saini R., Rai A.K., Kesari A.N., Yar M.S. Synthesis and biological evaluation of 2,5 di-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles. // Asian J. Research Chem. - 2009. - V. 2. - P. 34-36.

[146] Dolman S.J., Gosselin F., O'Shea P.D., Davies I.W. Superior reactivity of thiosemicarbazides in the synthesis of 2-amino-1,3,4-oxadiazoles. // J. Org. Chem. - 2003. - V. 71.-P. 9548-9551.

[147] Dumciute J., Martynaitis V., Holzer W., Mangelinckx S., De Kimpe N, Suckus A. Synthesis and ring transformations of l-amino-l,2,3,9a-terahydroimidazo[l,2-a]indol-2(9H)-ones. // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 3309-3319.

[148] De Oliveira C.S., Lira B.F., Barbosa-Filho J.M., Lorenzo J.G.F., de Athayde-Filho P.F. Synthetic approaches and pharmacological activity of 1,3,4-oxadiazoles: a review of the literature from 2000-2012.//Molecules - 2012. - V. 17. - P. 10192 - 10231.

[149] Byrne, P.A.; Rajendran, K.V.; Muldoon, J.; Gilheany, D.G. A convenient and mild chromatography-free method for the purification of the products of Wittig and Appel reactions. // Org. Biomol. Chem. - 2012. - V. 10. - P. 3531-3537.

[150] Миронов M.E., Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Гатилов Ю.В., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов XXIII. Синтез изоиндолинонов на основе дитерпеноидов. //ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - С. 1855-1867.

[151] Katritzky A.R., Shestopalov A.A., Suzuki. К. A convenient synthesis of chiral 1,2,4-oxadiazoles from N-protected (a-aminoacyl)benzotriazoles. // Arkivoc. - 2005. - vii. - P. 36-55.

[152] Kundu M., Singh J, Singh B, Ghosh T, Maiti B.C, Maiti Т.К. Synthesis and anticancer activity of 3,5-diaryl-l,2,4-oxadiazole derivatives. // Indian J. Chem. - 2012. - V. 51 -P. 493-497.

[153] Yang X., Liu G., LI H., Zhang Y., Song D., Li C., Wang R., Liu В., Liang W., Jing Y., Zhao G. Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid: design, synthesis, and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathion S-transferase Pl-1 and cancer cell proliferation. //J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - P. 1015-1022.

[154] Tale R.H., Rodge A.H., Keche A.P., Hatnapure G.D., Padole P.R., Gaikwad G.S., Turkar S.S. Synthesis and anti-bacterial, anti-fungal activity of novel 1,2,4-oxadiazole. // J. Chem. Pharm. Res. - 2011. - V. 3. - P. 496-505.

[155] Pace A., Pierro P. The new era of 1,2,4-oxadiazoles. // Org. Biomol. Chem. - 2009. -V. 7.-P. 4337-4348.

[156] Миронов M.E., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Харитонов Ю.В., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов XXVII. Диеновый синтез с участием 16-(триметилсилоксибутадиенил)лабданоидов. // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48. - С. 842-852.

[157] Maddaluno J. Selectivity Controls in the [4+2] cycloadditions of 1-oxygenated dienes. // Synlett. - 2006. - No 16. - P 2534-2547.

[158] Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Сафарова Г.М., Спирихин Jl.В., Панасенко А.А. Получение 2-фурилцикланонов диеновым синтезом. // ЖОрХ. - 1990. - Т. 26. - С. 12831296.

[159] Шульц Э.Э., Петрова Т.Н., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Толстиков Г.А. 1-Арил (гетарил)-2-этоксикарбонил-3-триметилсилокси-1,3-бутадиены в диеновом синтезе. Синтез производных 2-гидрокси-4-арил(гетарил)-9,10-антрахинона. // ЖОрХ. - 1998. - Т. 34.- С. 895-906.

[160] Shults E.E., Semenova E.A., Johnson A.A., Bondarenko S.P, Bagryanskaya I.Y., Gatilov Y.V., Tolstikov G.A., Pommier Y. Synthesis and HIV-1 integrase inhibitory activity of spiroundecane(ene) derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - P. 1362-1368.

[161] Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XVIII. Синтез оптически активных производных 9,10-антрахинона. // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - С. 108-119.

[162] Шульц Э.Э., Бондаренко С.П., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Синтез 7-(фуран-2-ил)-7,8,10,10а-тетрагидро-6Я-бензо[с]хромен-6,9(6а//)-дионов. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - С. 1701-1709.

[163] Bonnard I., Rolland М., Francisco С., Banaigs В. Total structure and biological properties of laxaphycins A an B, cyclic lipopeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. II Lett. Pept. Sci. - 1997. -V. 4. - P. 289-292.

[164] Зицане Д.P., Равиня И.Т., Рийкуре И.А., Тетере З.Ф., Гудриниеце Э.Ю., Калей У.О. Экзотические аминокислоты II. Взаимодействие 2-Л-4-метилциклогекс-4-ен-1,1-изопропилиденмалонатов с некоторыми О- и JV-нуклеофилами. // ЖОрХ. - 2000. - Т 36. -С. 521-526.

[165] Chande M.S., Khanwelkar R.R. Michael addition approach for the synthesis of novel spiro compounds and 2-substituted malonic acid derivatives from Meldrum's acid. // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - Pp. 7787-7792.

[166] Ramachary D.B., Chowdari N.S., Barbas C.F. Organocatalytic asymmetric domino Knoevenagel/Diels-Alder reactions: a bioorganic approach to the diastereospecific and enantioselective construction of highly substituted spiro[5,5]undecane-l,5,9-triones. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - V. 42. - P. 4365-4369.

[167] Stivala C.E., Zakarian A. Studies toward the synthesis of spirolides: assembly of the elaborated E-ring fragment. // Org. Lett. - 2009. - V. 11. - P. 839-842.

[168] Pizzirani D., Roberti M., Recanatini M. Domino Knoevenagel/Diels-Alder sequence coupled to Suzuki reaction: a valuable synthetic platform for chemical biology. // Tetrahedron Lett. - 2007. - V. 48. - P. 7120-7124.

[169] Pizzirani D.; Roberti M., Grimaudo S., Di Cristina A., Pipitone R.M., Tolomeo M., Recanatini M. Identification of biphenyl-based hybrid molecules able to decrease the intracellular level of Bcl-2 protein in Bcl-2 overexpressing leukemia cells. // J. Med. Chem. -2009.-V. 52.-P. 6936-6940.

[170] Ramachary D.B., Reddy Y.V., Banerjee A., Banerjee S. Design, synthesis and biological evaluation of optically pure functionalized spiro[5,5]undecane-l,5,9-triones as HIV-1 inhibitors. // Org. Biomol. Chem. -2011. -V. 9. - P. 7282-7286.

[171] Benzing M., Vilsmaier E., Martini H., Michels G., Anders E. Diels-Alder-reaktionen mit diakzeptor-substituirten methylencyclopropanen - ein neuer aspekt für die doppelte nucleophile substitution an cyclopropanen. // Chem. Ber. - 1989. - V. 122. - P. 12771284.

[172] Buzinkai J.F., Hrubowchak D.M., Smith F.X. Two convenient methods for the generation of "methylen Meldrum's acid" for Diels-Alder reactions. // Tetrehedron Lett. - 1985. -V. 26. - P. 3195-3198.

[173] McNabH. Meldrum's Acid // Chem. Soc. Rev. - 1978. - V. 7. - P. 345-358.

[174] Сторожев М.Ф., Лиелбриедис О.Я., Нейланд О.Я. 1,3-Диоксан-4,6-дионы в органическом синтезе // Химия гетероциклических соединений. - 1991. - № 5. - С. 579599.

[175] Dumas A.M., Fillion Е. Meldrum's acids and 5-alkylidene Meldrum's acids in catalytic carbon-carbon bond-forming processes. // Acc. Chem. Res. - 2010. - V. 43. - P. 440454.

[176] Rousseau G. Medium ring lactones. // Tetrahedron. - 1995. - V. 51. - P. 27772849.

[177] Kumagai Y., Shinkai Y., Miura Т., Cho A.K. The chemical biology of naphthoquinones and its environmental implications. // Annu. Rev. Pharmacool. Toxicol. - 2012. -V. 52.-P. 221-247.

[178] Kesteleyn В., De Kimpe N. Synthesis of two naphthoquinone antibiotics, dehydroherbarin and 6-deoxybostrycoidin. // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 640-644.

[179] Aggarwal R., Giles R.G.F., Green I.R., Oosthuizen F.J., Taylor C.P. Synthesis in enantiopure form of four diastereoisomeric naphthopyranquinones derived from aphid insect pigments. // Org. Biomol. Chem. - 2005. - V.3. - P. 263-273.

[180] Нечепуренко И.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез производных 5-арил-1,4-нафто- и 1-арил-9,10-антрахинонов циклоприсоединением 1-(диметоксифенил)-3-триметилсилокси-1,3-бутадиенов к 1,4-бензо- и 1,4-нафтохинонам. // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39-С. 1508-1520.

[181] Hofle G. l3C-NMR-spektroskopie chinoider verbindungen-II. Substituierte 1,4-naphthochinone und anthrachinone. // Tetrahedron. - 1977. - V. 33. - P. 1963-1970.

[182] Bowden B.F., Cameron D.W., Crossley M.J., Feutrill G.I., Griffiths P.G., Kelly D.P. Carbon C-13 N.M.R. Studies of 1,4-naphthoquinones and 9,10-anthraquinones. // Aust. J. Chem. - 1979. - V. 32. - P. 769-777.

[183] Adeva M., Sahagun H., Caballero E., de Clairac R.P.-L., Medarde M., Tome F. Open analogues of arcyriaflavin A. Synthesis through Diels-Alder reaction between maleimides and 1 -aryl-3-terf-butyldimethylsiloxy-1,3-butadienes. // J. Org. Chem. - 2000. - V.65. - P. 33873394.

[184] Sanchez C., Mendez C., Salas J.A. Indolocarbazole natural products: occurrence, biosynthesis, and biological activity. // Nat. Prod. Rep. - 2006. - V. 23. - P. 1007-1045.

[185] Caballero E., Longieras N., Zausa E., del Rey B., Medarde M., Tome F. Diels-Alder reactivity and some synthetic applications of (E)-l-(3-indolyl)-3-tert-butyldimethylsiloxy-1,3-butadienes. // Tetrahedron Lett. - 2001. - V. 42. - P. 7233-7236.

[186] Tetsuhashi M., Ishikawa M., Hashimoto M., Hashimoto Y., Aoyama H. Development of tryptase inhibitors derived from thalidomide. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. -V. 18.-P. 5323-5338.

[187] Prajakta S.S., Arun A.Y., Prashant S.P., Urlam M.K., Girish K.T., Manikao M.S. Synthesis of advanced intermediates of Lennoxamine analogues. // Synthesys. - 2007. - No 7. -P. 1091-1095.

[188] Ferland J.M., Demerson C.A., Humber L.G. Synthesis of derivatives of isoindole and pyrazino[2,l-tf]isoindole. // Can. J. Chem. - 1985. - V. 63. - P. 361-365.

[189] Belliotti T.R., Brink W.A., Kesten S.R., Rubin J.R., Wustrow D.J., Zoski K.T., Whetzel S.Z., Corbin A.E., Pugsley T.A., Heffner T.G., Wise L.D. Isoindolinone enantiomers having affinity for the dopamine D4 receptors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - V. 8. - P. 1499-1502.

[190] De Clercq E.J. Toward improved anti-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infections. // J. Med. Chem. - 1995. - V. 38. - P. 2491-2517.

[191] Egbertson M.S., Hartman G.D., Gould R.J., Bednar B., Bednar R.A., Cook J.J., Gaul S.L., Holahan M.A., Libby L.A, Lynch R.J., Sitko G.R., Stranieri M.T., Vassallo L.M. Nonpeptide GPIIB/IIIA inhibitors. 10. Centrally constrained alpha-sulfonamides are potent inhibitors of platelet-aggregation. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - V. 6. - P. 2519-2524.

[192] Norman M.H., Minick D.J., Rigdon G.C. Effect of linking bridge modifications on the antipsychotic profile of some phthalimide and isoindolinone derivatives. // J. Med. Chem. -1996.-V. 39.-P. 149-157.

[193] Zhuang Z.P., Kung M.P., Mu M., Kung F.H. Isoindol-l-one analogues of 4-(2'-methoxyphenyl)-l-[2'-[TV-(2"-pyridyl)-/»-iodbenzamino]ethyl]piperazine (p-MPPI) as 5-HTiA receptor lygands. // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41. - P. 157-166.

[194] Srivastava A., Singh S., Samanta S. (±)-CSA catalyzed Friedel-Crafts alkylation of indoles with 3-ethoxycarbonyl-3-hydoxyisoindolin-l-one: an easy access of 3-ethoxycarbonyl-3-indolylisoindolin-l-ones bearing a quaternary a-amino acid moiety. // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54.-P. 1444-1448.

[195] Lawson E.C., Luci D.K., Ghosh S., Kinney W.A., Reynolds C.H., Qi J., Smith C.E., Wang Y., Minor L.K., Heartlein B.J., Parry T.J., Damiano B.P., Maryanoff B.E. Nonpeptide urotensin-II receptor antagonists: a new ligand class based on piperasino-phthalimide and piperazino-isoindolinone subunits. // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 74327445.

[196] Kappe C.O., Murphree S.S., Padwa A. Synthetic applications of furan Diels-Alder chemistry. // Tetrahedron. - 1997. -V. 53. - P. 14179-14233.

[197] Зубков Ф.И., Никитина E.B., Варламов А.В. Внутримолекулярное термическое и каталитическое [4+2]-циклоприсоединение в 2-алкенилфуранах. // Успехи Химии. - 2005. - Т. 74. - С. 707-738.

[198] Zylber J., Tubul A., Brun P. Asymmetric synthesis of methyl N-(l-phenylethyl)-3-aza-10-oxatricyclo[5.2.1.01,:>]-4-oxo dec-8-en-6-carboxylate by an intramolecular Diels-Alder reaction. // Tetrahedron: Asymmetry. - 1995. - V. 6. - P. 377-380.

[199] Varlamov A.V., Zubkov F.I., Boltukhina E.V., Sidorenko N.V., Borisov R.S. A general strategy for synthesis of oxoisindolo[2,l-o]quinoline derivatives: the first efficient synthesis of 5,6,6a,11-terahydro-l l-oxoisoindo[2,l-a]quinoline-10-carboxyclic acids. // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. - 44. - P. 3641-3643.

[200] Zubkov F.I., Boltukhina E.V., Turchin K.F., Varlamov A.V. An efficient approach to isoindolo[2,l-6][2]benzazepines via intramolecular [4+2] cycloaddition of maleic anhydride to 4-a-furyl-4-A^-benzylaminobut-1 -enes. // Tetrahedron. - 2004 - V. 60. - P. 8455-8463.

[201] Ghelfi F., Parsons A.F., Tommasini D., Mucci A. Intramolecular Diels-Alder cycloaddition of yV-Allyl-A^-(2-furylmethyl)amides - first step of a new route towards the synthesis of a densely functionalized pyrrolizidine ring. // Eur. J. Org. Chem. - 2001. - V. 10. -P.1845-1852.

[202] Варламов А.В., Болтухина E.B., Зубков Ф.И., Сидоренко Н.В., Чернышев А.И., Грудинин Д.Г. Препаративный синтез 7-карбокси-2-7?-изоиндолонов-1. // ХГС. -2004. -№ 10.-С. 27-33.

[203] Kachkovskyi G.O., Kolodiazhnyi O.I. Synthesis of phosphonic acids possessing isoindolin-l-one moiety: unexpected acid catalyzed C-P-bond cleavage. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2009. - V. 184. - P. 890-907.

[204] Ball M., Boyd A., Churchill G., Cuthbert M., Drew M., Fielding M., Ford G., Frodsham L., Golden M., Leslie K., Lyons S., McKeever-Abbas В., Stark A., Tomlin P. Isoindolone formation via intramolecular Diels-Alder reaction. // Org. Process Res. Dev. - 2012. -V. 16.-P. 741-747.

[205] Prisinzano Т.Е., Rothman R.B. Salvanorin A analogs as probes in opioid pharmacology. // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 1732-1743.

[206] Морозова E.A., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Чернов С.В., Харитонов Ю.В., Миронов М.Е., Толстиков Г.А. Анальгетическая активность некоторых фуранодитерпеноидов лабданового ряда и их производных. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - Т. 18. - С. 489-494.

[207] Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1970, С. 342.

[208] Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods - 1983. - V. 16. - P. 55-63.

[209] Wilson J.K., Sargent J.M., Elgie A.W., Hill J.G., Taylor C.G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy. // Br. J. Cancer. - 1990. - V. 62.-N2. - P. 189-194.

[210] Wan H., Williams R., Doherty P, Williams D.F. A study of the reproducibility of the MTT test. // J. Mater. Sci. - Mater. Med. - 1994. - V. 5. - P. 154-159.

[211] Решение о выдаче патента на изобретение от 22 ноября 2012. Заявка № 2012115828/04(023887) от 19.04.2012 г. Шульц Э.Э., Миронов М.Е., Покровский М.А., Шерман К.М., Покровский А.Г., Толстиков Г.А. 6-Гидроксинафтохиноны лабданового типа, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

[212] Патент РФ № 2473550. Опубл. 2013 г. БИ № 3. Шульц Э.Э., Харитонов Ю.В., Покровский М.А., Покровский А.Г., Толстиков Г.А. 16-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоиды, обладающие цитотоксической активностью к опухолевым клеткам человека.

[213] Sheldrick, G.M. SHELX-97 release 97-2. Univ. Gottingen, Germany. 1998.

[214] Mori K., Uno T. Synthesis and structure revision of bifurcarenone, a unique monocyclic diterpene in combination with a hydroquinone C7 unit as an inhibitor of mitotic cell division. // Tetrahedron. - 1989. - V. 45. - P. 1945-1958.

[215] Davidson D., Bernhard S.A. The structure of Meldrum's supposed P-lactonic acid. // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 3426-3428.

Рентгеноструктурное исследование фломизоиковой кислоты 4. В независимой части элементарной ячейки находится 2 молекулы соединения 4. Геометрия и пространственное строение обеих молекул в пределах За совпадает. Фурановые фрагменты плоские, среднеквадратичное отклонение атомов из плоскости составляет для одной молекулы 0.004, для другой - 0.003 А. Гексановые циклы находятся в конформации кресел, гексеновые циклы имеют форму полукресел. В кристалле молекулы за счет сильной «вилочковой» водородной связи образуют димеры (см. рисунок 1). На рисунке 1 приведены межмолекулярные расстояния 02...Н и 02А...Н, расстояния 02...03А и 02А...03 составляют 2.665(2) и 2.622(2) А, углы 0-Н...0 171 и 168° соответственно. Положения атомов водорода для соединения 4 рассчитали геометрически и уточнили в модели «наездника» (параметры атомов водорода рассчитывались в каждом цикле уточнения по координатам соответствующих атомов С). Окончательное уточнение структуры провели по всем F2 до wR2 = 0.1180, S = 0.97, уточняли 415 параметров (R = 0.0443 для 4717 F > 4а). Flack-параметр для определения абсолютной конфигурации молекулы соединения 1 составляет -0.88 (1.06), однако, несмотря на большую погрешность, уточнение инвертированной структуры дает значение Flack-параметра 1.87 (1.06). Косвенно это подтверждает абсолютную конфигурацию соединения 4

Рисунок 1. Упаковка молекул фломизоиковой кислоты в кристалле

Рентгеноструктурное исследование соединения 24. Длины связей в молекуле 24 обычные и близки к соответствующим величинам в аналоге - маргинатафуране 1301 (рисунок 1). Фураноформильный фрагмент в соединении 24 плоский в пределах ±0.012 Â. Сочленённый с ним шестичленный цикл имеет конформацию искажённого полукресла с выходом атомов C9h и С10 на -0.552 (5), +0.246 (6) À. Такая же конформация циклов наблюдается и в маргинатафуране 130. В кристалле молекулы соединения 26 образуют стопки за счёт следующих взаимодействий: я-стекинг фурановых циклов (межцентроидное расстояние 3.969(2) Â, межплоскостное ~3.75 À), и ВВС С96-Н...(У (Н...0 2.48 Â, С-Н...0 170°). Стопки уложены в параллельные слои, повёрнутые на 60° относительно друг друга, межстопочные и межслоевые взаимодействия С-Н...О: С17-Н...О' (2.60 А, 163),С/2-Н...03 (2.59 À, 168), С/5-Н...(У (2.59 Â, 158°).

Рисунок 1. Структуры соединений 24 и маргинатафурана 130

' Gustafon K., Andersen R.J., Cun-heng H., Clardy J. Marginatafuran , a furanoditerpene with a new carbon skeleton from the Dorid Nudibranch Caldina Luteomarginata. II Tetrahedron Lett. - 1985. - V. 26. - P. 2521-2524.

164

Спектральные характеристики 10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.01,5]-деценонов

(13-) 19

90а,б-93а,б 104а,б:105а,б

К1 = Вп, Я2 = С02Н (90а,б);

Р1 = СН(С02Ме)Ме, Р2 = С02Н (91а,б);

К1 = СН(С02Ме)СНМе2, Р2 = С02Н (92а,б);

Р1 = СН(С02Ме)(СН2)28Ме, И2 = С02Н (93а,б);

Р1 = Вп, Р2 = Ме (104а,б);

Р1 = СН(С02Ме)СНМе2, Р2 = Ме (105а,б);

Номер атома углерода лабданового остова 90а,б 91а,б 92а,б 93а,б 104а,б 105а,б

1 36.70 37.02, 37.09 37.19, 37.29 37.09, 37.17 36.99, 37.05 36.96, 37.05

2 19.01 19.35 19.46 19.42 19.34,19.37 19.34

3 37.17 37.50 37.62 37.57 37.52 37.50

4 43.35 43.72 43.83 43.78 43.70

5 55.97 53.36 53.46, 53.48 53.40 53.32 53.30 53.33

6 21.26 20.60 20.58 20.68 20.61 20.61

7 33.77 34.13 34.23 34.20 34.10 34.10

8 127.89 127.93 127.97, 128.18 127.99 127.60, 127.69 127.56, 127.80

9 137.51 137.81,137.86 137.87, 138.03 137.88, 137.97 138.04, 138.18 138.03,138.20

10 39.04 39.42 39.53,39.56 39.49 39.36 39.37,39.39

11 27.09 27.43 27.58, 27.63 28.50 27.26, 27.32 27.28

12 25.02 25.21 25.36, 25.71 25.34 25.60, 25.63 25.46, 25.49

13 149.44 149.83,149.94 149.48, 149.95 149.86,149.94 148.93 148.69,148.98

14 127.48 128.04 128.23, 128.69 128.22 126.27, 126.32 126.13,126.67

15 81.45 81.83 81.90, 81.92 81.78, 81.86 82.02 81.92

16 89.26 89.77, 89.82 89.90, 89.94 89.80, 90.02 90.66, 90.69 90.51 ,90.75

17 19.37 19.68 19.76, 19.78 19.74 19.56,19.59 19.55, 19.62

18 177.48 177.83,177.88 177.86, 177.92 177.89,177.93 177.81 177.77, 177.81

19 27.95 28.28 28.36, 28.39 28.36 28.28 28.20, 28.26

20 12.28 17.63 17.76, 17.81 17.68, 17.72 17.62 17.61

Приложение 4 Экспериментальная биологическая часть

Определение анальгетической и стимулирующей активности фломизоиковой

кислоты*

Исследование анальгетической активности соединений в тесте "уксусные корчи". Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. "УК" воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты (2, 4, 126) и препарат сравнения анальгин в дозе 10 мг/кг вводился однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты представлены в таблице 4. Установлено, что соединения 4 и 126 проявляют достоверный анальгетический эффект на модели "УК", достоверно снижая количество корчей в 2 или более чем в 2 раза, по сравнению с контролем. Ламбертиановая кислота 2 не проявляет анальгетической активности на модели химического раздражения.

Исследование анальгетической активности на модели термической боли. Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на нагретую до 54°С металлическую платформу и регистрировали время до облизывания задней лапы или подпрыгивания. Результаты представлены в таблице 4. Установлено, что соединения 2, 4, 126 не обладают анальгетическим эффектом на модели термической боли ("ГП").

Таким образом, соединения 4 и 126 так же, как и анальгин, блокируют развитие болевого эффекта на модели химического раздражения и проявляют высокую селективную анальгетическую активность.

Цитотоксическая активность

Культуры клеток. Для определения цитотоксичности исследуемых соединений использовали линии опухолевых клеток человека МТ-4, СЕМ-13 (клетки Т-клеточных лейкозов человека) и и-937 (клетки моноцитов человека). Клетки культивировали в среде 11РМ1-1640, содержащей 10% сыворотки крови эмбрионов крупного рогатого скота, 2 ммоль/л ¿-глутамина, 80 мкг/мл гентамицина и 30 мг/мл линкомицина, при температуре

* Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "8ТАТ18Т1КА" 8.0, уровень достоверности определяли по ^критерию Стьюдента.

166

37°С в атмосфере 5%-ного С02 в инкубаторе. Исследуемые вещества растворяли в DMSO и добавляли к клеточной культуре в необходимых концентрациях. Использовали по 3 лунки на каждую концентрацию: 0.1, 1, 10 и 100 мкг/мл. Клетки, инкубируемые без добавления исследуемых соединений, использовались в качестве контроля. Клетки культивировали 72 часа. Водный раствор МТТ-реагента [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромида] (5 мг/мл) профильтровывали через 0.22 мкм фильтр («Flow laboratories», Англия), добавляли в каждую исследуемую культуру в соотношении 1:10 к ее объему, смесь инкубировали 3-4 часа при температуре 37°С в С02 инкубаторе. По окончании инкубации супернатант осторожно удаляли, затем в каждую анализируемую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО. Осадок ресуспендировали и 30 мин инкубировали в темноте при комнатной температуре до полного растворения кристаллов формазана.

Оптическую плотность (OD) образцов измеряли на мультилуночном спектрофотометре BioRad 680 (США) при длине волны равной 490 нм. Процент ингибирования роста клеток определяли по формуле 100 - (среднее значение OD в опыте/среднее значение OD в контроле) х 100. Полученное значение для контрольного триплета (первые три лунки без добавления соединений, параллельных для каждого исследуемого экспериментального агента) принималось за 100%. Рассчитывали среднее значение и ошибку среднего для каждой концентрации анализируемого соединения. По результатам строили диаграмму зависимости жизнеспособности клеток, выраженную в % от концентрации исследуемого цитотоксического вещества, определяли дозу, на 50% ингибирующую жизнеспособность клеток (CCID50), а также стандартную ошибку (SE) показателя CCID50. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Microsoft Excel-2007, STATISTICA 6.0, GraphPad Prism 5.0 Результаты представлены как среднее значение ± отклонение от среднего. Для оценки достоверности различий (р) использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Результаты экспериментов представлены в виде среднего значения данных, полученных из 3-х независимых повторов экспериментов.