Синтетические пептиды, взаимодействующие с различными типами холинорецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Хрущев, Алексей Юрьевич

• Хрущев, Алексей Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хрущев, Алексей Юрьевич

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Введение.

2. а-Конотоксины -инструменты для изучения нАХР. Особенности структуры и специфичность.

3. Особенности синтеза а-конотоксинов.

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Походы к синтезу а-конотоксинов.

2. Выбор последовательностей природных а-конотоксинов и их аналогов.

3. Синтез а-конотоксинов.

4. Исследование взаимосвязи между структурной и биологической активностью а-конотоксинов и их аналогов. 90 Заключение

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические пептиды, взаимодействующие с различными типами холинорецепторов»

В настоящее время никотиновый ацетилхолиновый рецептор (нАХР) - один из наиболее изученных нейрорецепторов. Он относится к большому «Gys-петельному» семейству лиганд-управляемых ионных каналов; Кроме различных подтипов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в это семейство входят также ионотропные типы серотониновых рецепторов (5НТЗ) и рецепторы у-аминомасляной кислоты (GABA-А) и глицина (GlyR). Первые данные о пространственной^ структуре нАХР из электрического органа ската Torpedo marmorata были получены с помощью метода крио-электронной микроскопии [1]. Более детальная информация' о структуре нАХР была получена совсем недавно после установления кристаллической структуры высокого разрешения для сходных по пространственной организации бактериальных лиганд-управляемых ионных каналов [2,3]. Однако информация о пространственной структуре лиганд-связывающих участков нАХР стала доступна лишь в 2001 г, когда, был открыт, экспрессирован и кристаллизован водорастворимый ацетилхолин-связывающий белок (АХСБ) из прудовика Lymnaea stagnalis, который представляет собой пространственный, гомолог N-концевых лиганд-связывающих доменов никотиновых и всех остальных «Cys-петельных» рецепторов [4,5]. нАХР разных типов являются мишенью для веществ самой разной-природы - начиная от низкомолекулярных веществ и заканчивая пептидами и небольшими белками [6,7]. Первыми белковыми веществами, взаимодействующими с нАХР, были а-нейротоксины из яда змей, которые являются антагонистами некоторых типов холинорецепторов. Так, с помощью а-бунгаротоксина и а-кобратоксина был впервые очищен нАХР из Torpedo [8], затем нейрональный холинорецептор из мозга крысы [9] и позднее АХСБ Lymnaea stagnalis [5]. В последнее время арсенал веществ, используемых при исследовании нАХР пополнен небольшими токсическими пептидами, выделенными из яда хищных морских улиток семейства Conus — так называемыми а-конотоксинами: 'Вследствие того; что эти пептиды обладают достаточно высокой селективностью по отношению к разным подтипам нАХР, а также ввиду сравнительной простоты их, химического синтеза, число а-конотоксинов используемых, в исследовании; нАХР, в настоящее время составляет несколько со ген.

Структурно-функциональные исследования нАХР насчитывают уже несколько десятилетий [10], чему способствовало наличие: богатого природного источника этого рецепторам - электрического! органа ската Torpedo, а так же высокоактивного и; селективного блокатора этого рецептора — а-бунгаротоксина из яда Büngarus multicinctas [11]. Это позволило охарактеризовать нАХР из Torpedo как олигомерный белок с молекулярной массой 220 кДа, состоящий из 5-ти субъединиц (двух al, и по одной (31, у и 5). Установление структуры нАХР Torpedo методом крио-электронной микроскопии было результатом» доступности природного рецептора; а также огромным прогрессом в совершенствовании инструментальной базы;[12]. Из самых первых работ по исследованию структуры нАХР стало известно не только то, что рецептор состоит из 5-ти субъединиц, но и тот факт, что они располагаются^ псевдосимметрично вокруг центральной оси,, по которой проходит ионный канал.

Структура рецептора такова^ что два лиганд-связывающих участка, агонистов и конкурентных антагонистов? при этом располагаются; в; областях контакта больших N-концевых внеклеточных доменов, двух al. и, соседних, с ними у- и 8-субъединиц рецептора примерно в их средней: части (по отношению к мембранной поверхности). нАХР Torpedo относят к холинорецепторам мышечного типа (на основании фармакологических и структурных характеристик). Новый «нейрональный» тип нАХР в мозге млекопитающих был обнаружен с использованием а-бунгаротоксина [9]. Он представляет собой гомоолигомерный а7 подтип рецептора и> состоит из 5-ти одинаковых а7-субъединиц. Позднее в нервных тканях были обнаружены и другие; подтипы нАХР. К настоящему времени известно о существовании 9ти нейрональных а-субъединиц (а2-а10) и 3-х ß-субъединиц (ß2-ß4),которые могут образовывать как гомоолигомерные формы нАХР (кроме аП также и а8 и а9 подтипы), так и гетеромерные (состоящие из различных композиций а-и ß-субъединиц). В" нервных тканях наиболее часто встречаются a4ß2, a3a6ß2, а7 подтипы нейрональных нАХР.

В настоящее время» известно, что нарушение работы некоторых подтипов нАХР может вызывать или быть следствием ряда заболеваний, таких как мышечные дистрофии (миастении) [13] и некоторых видов эпилепсии [14]. Также была показана взаимосвязь между шизофренией, болезнями Альцгеймера, Паркинсона и нарушением в уровне определенных подтипов нейрональных нАХР [15].

На основании вышесказанного, очевидно, что поиск и создание новых высокоаффинных и селективных лигандов для каждого подтипа холинорецепторов, является весьма актуальной задачей. Основой, для этих исследований служат многочисленные известные соединения, взаимодействующие с разными участками нАХР,' в состав которых входят агонисты (эндогенные и экзогенные), антагонисты (конкурентные, а также неконкурентные) и разнообразные модуляторы холинергическош активности. Настоящая работа выполнена в лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий (Отдел молекулярных основ нейросигнализации). Деятельность отдела сосредоточена на комплексном исследовании различных нАХР посредством анализа их связывания с белковыми и пептидными антагонистами (индивидуальные компоненты ядов змей). В качестве пептидных антагонистов в нашей лаборатории исследуются а-конотоксины - небольшие пептиды, выделенные из яда хищного морского моллюска Conus, которые содержат 12-22 аминокислотных остатков и две дисульфидные связи. Эти пептиды являются высокоэффективными и специфичными лигандами к определенным подтипам нАХР и широко используются для их исследования. Важный шаг в понимании устройства лиганд-связывающих доменов холинорецепторов был сделан после открытия ацетилхолин-связывающих белков и кристаллизации их в чистом виде, а также в комплексе с агонистами и. антагонистами, в том числе и с а-конотоксинами и их аналогами. Это дало возможность определить те конформационные отличия в структуре лиганд-связывающих сайтов, которые наблюдаются при связывании агонистов и антагонистов. В» свою очередь такая информация стала основой для адекватного применения методов компьютерного моделирования и дизайна новых аналогов а-конотоксинов для их применения как в научных исследованиях, так и в медицинской практике.

Благодаря достаточно простой структуре, природные а-конотоксины, а также их аналоги получают преимущественно методами химического синтеза пептидов. Основным вопросом в синтезе а-конотоксинов остается оптимальный метод замыкания дисульфидных связей. Наличие в а-конотоксинах двух дисульфидных мостиков позволяет существовать трем дисульфидным изомерам, и как правило, только один из них проявляет активность [11-13] . Для синтеза а-конотоксинов используют как одновременное [14], так и ступенчатое замыкание дисульфидных связей [15]. Преимуществом первого подхода является отсутствие этапа промежуточной очистки и, как следствие, более высокие выходы целевого продукта ['16]. Главным недостатком является неоднозначность, в расположении дисульфидных связей. При замыкании дисульфидных связей в пептидах, имеющих последовательность природных а-конотоксинов, главный продукт обычно имеет природное расположение дисульфидных связей, тогда как в случае синтеза аналогов а-конотоксинов, содержащих замены или делеции аминокислотных остатков, часто в качестве основного продукта реакции образуются изомеры с иным расположением дисульфидов. В случае поэтапного замыкания дисульфидов (использование так называемых ортогональных защитных групп) расположение дисульфидных мостиков является детерминированным, однако недостатком метода является низкий выход, обусловленный жесткими условиями деблокирования и замыкания последней дисульфидной связи [17, 18].

Целью данной работы было получение новых активных аналогов а-конотоксинов, имеющих более высокую избирательность к определенным подтипам нАХР и ацетилхолин-связывающим белкам, а также разработка оптимальной методики синтеза препаративных количеств аналогов а-конотоксинов. В результате этой работы, на основании анализа влияния роли состава и рН реакционной смеси, а также порядка расположения ортогональных защитных групп остатков цистеина, были разработаны оптимальные условия получения препаративных количеств природных а-конотоксинов и их аналогов с требуемым порядком замыкания дисульфидных связей. На основании компьютерного моделирования, а также эмперического подхода к выбору аминокислотной последовательности были получены новые данные о влиянии одиночных, а также множественных аминокислотных замен на эффективность связывания аналогов а-конотоксинов Рп1А, 1ш11, АгГО, Ь^ГА, Ус 1.1. и МП с а7 подтипом нАХР, а также с АХСБ А. саИ/огтса и Ь. 81а%паИ$. Также были получены два новых аналога а-конотоксина Рп1А, которые показали более высокое сродство, чем природный пептид, к а7 нАХР и А. саН/огтса АХСБ.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Хрущев, Алексей Юрьевич

Выводы.

1. Разработаны оптимальные условия синтеза а-конотоксинов с использованием одновременного замыкания обеих дисульфидных связей .при получении препаративных количеств в сочетании с поэтапным замыканием, как для проверки корректности образования дисульфидов в природных а-конотоксинах, так и для получения их аналогов.

2. Исследовано влияние расположения пар ортогональных защитных групп остатков цистеина на выход конечного продукта; показана возможность использования трифторацетата таллия при замыкании дисульфидных связей для повышения выхода аналогов а-конотоксинов.

3. С использованием разработанных методик синтезированы 4 различных природных а-конотоксинов и 29 новых аналогов, в том числе с неприродным порядком замыкания дисульфидных связей.

4. Показано, что изменение размера первой цистеиновой петли в а-конотоксине MI не переключает его специфичность с никотинового ацетилхолинового рецептора (нАХР) мышечного типа Torpedo californica в пользу нейронального а7 нАХР человека. На основе а-конотоксина PnlA получены аналоги, имеющие высокое сродство к а7 нАХР, a также аналог, селективный для ацетилхолин-связывающего белка A. californica.

5. С использованием а-конотоксина Imll и его 1т11и30 аналога и радиоактивного производного [W10Y]ImII показано, что на а7 нАХР эти соединения взаимодействуют с классическим центром связывания агонистов и конкурентных антагонистов, но имеют иной центр связывания на АХР Torpedo californica.

Заключение.

Результатом данной работы является выбор оптимальных условий получения препаративных количеств природных а-конотоксинов и их аналогов. Показано, что наибольшие выходы целевого продукта наблюдаются при синтезе с использованием одновременного замыкания дисульфидных связей действием кислорода воздуха в смеси вода-ацетонитрил (1:1 v/v) при рН=8,5. Однако, такой подход требует дальнейшего анализа порядка замыкания дисульфидных связей. В данной работе также был исследован метод поэтапного замыкания дисульфидных связей. Установлено, что расположение защитных tBu-групп на остатках

1 3 цистеина в положениях Cys и Cys приводит к увеличению выхода а-конотоксина RglA в 3,7 раза по сравнению с синтезом, в котором tBu-группы находятся в положениях Cys2 и Cys4. В данной работе впервые предложен метод разрушения комплексных соединений молекулы пептида с ионами таллия путем обработки раствором ЭДТА. Такие комплексные соединения могут образовываться при замыкании дисульфидных связей раствором i трифторацетата таллия в трифторуксусной кислоте. Предложенный метод позволяет увеличить практическую значимость этого высокоэффективного реагента.

Синтезированные в препаративных количествах а-конотоксины были исследованы в опытах по связыванию с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами двух типов - природным рецептором мышечного типа из электрического органа ската Т. californica и нейрональным а7 человека, i трансфецированным в клетках GH4C1, а также ацетилхолин-связывающими белками из А. californica и L. stagnalis. Новые аналоги [Н5]Рп1А и [Н5, f R14]PnIA показали более высокое сродство, чем природный пептид, к а7 нАХР и АХСБ из А. californica. Пептиды, последовательности которых были выбраны на основании молекулярного моделирования - [D5,R7,V10]PnIA, [D5,R7,L1 °,R5 4]PnI А и особенно [D5,R7,LI0]PnIA, имели значительно повышенную селективность к Ас-АХСБ. Однако влияние замен в положениях 10 и 14 конотоксинов оказалось незначительно, хотя эффект этих модификаций был очевиден в случае Ls-АХСБ. Так, аналоги [L10]PnIA и [L10, R14]PnIA не различались по сродству к Ас-АХСБ так же, как и [D5,R7,V10]PnIA, [D5,R7,L1 °,R14]PnI А и [D5,R7,L10]PnIA. Эти результаты подтверждают предсказательную способность построенных моделей взаимодействия пептидных лигандов и АХСБ и их применимость в разработке веществ с заданными параметрами.

С помощью синтезированных нами изомеров а-конотоксина Imll и его аналога [W10Y]ImII было впервые показано наличие дополнительного участка связывания на Torpedo нАХР, отличного от сайта связывания агонистов и/или конкурентных антагонистов.

Глава Ш. Экспериментальная часть.

Общая часть.

Реактивы.

В работе были использованы производные аминокислот фирм Fluka, Bachem, Novabiochem (Швейцария), Merck (Германия), а также следующие реактивы: а-бунгаротоксин (aBgt) и CHAPS (Sigma), хлорамин Т, Triton X-100, [125I]Na (Изотоп), трифторуксусная кислота, трифторацетат таллия (Fluka), Tris (Gerbu). Мембранные препараты АХР Torpedo californica были предоставлены проф. Ф. Хухо (Свободный Университет Берлина). а7 подтип нАХР крысы трансфецированным в клетки GH4C1.

Синтез пептидов.

Твердофазный синтез пептидов проводили с использованием 4-(2\ 4х-диметоксифенил-флуоренилметокси-аминометил)-феноксиметил-полистирольном полимере (Полимер Ринка) фирмы Bachem (содержание аминогрупп на 1 г полимера - 0,42 ммоль), алкоксибензильном сополимере стирола и 1% дивинилбензола (полимер Ванга) фирмы Vega (США) (содержание гидроксильных групп на 1 г полимера - 0,50 ммоль), 2-хлортритильный полимер (содержание гидроксильных групп на 1 г полимера - 1,7 ммоль). Для синтеза применяли следующие №-Ртос-производные аминокислот: Cys(Trt), Cys(Bul), Ser(Bul), Thr(Bul), Asp(OBut), Glu(OBul), Arg(Pbf), His(Trt), Tyr(Bu), Lys(Boc), Ala, Leu, lie, Val; Asn, Gin, Pro, Met, Trp Phe, Gly.

Методика присоединения первой аминокислоты 1.

Для присоединения, первой аминокислоты использовали метод ангидридов. Для этого 10 экв. защищенной аминокислоты растворяли в 2 мл диметилформамида и- добавляли- 5 экв. диизопропилкарбодиимида, реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем добавляли к суспензии полимера в 2 мл диметилформамида. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение4 4 часов. После окончания реакции полимер отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и,дважды промывали каждым из.следующих растворителей: спирт, хлористый метилен, диметилформамид. Затем полимер переносили в стеклянный реактор, оснащенный пористым фильтром' и трехходовым краном, в котором проводили дальнейший синтез:

Методика присоединения первой аминокислоты 2.

Для присоединения остатка пролина к 2-хлортритильному полимеру 1 экв. Бтос-Рго растворяли в 2 мл хлористого метилена и добавляли 2 экв. диизопропилэтиламина, после перемешивания раствор, добавляли к суспензии полимера в минимальном количестве того же растворителя. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания- реакции полимер отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и дважды промывали каждым из следующих растворителей: этиловый спирт содержащий 0,5% триизопропилэтиламина; хлористый метилен, диметилформамид. Затем полимер переносили в стеклянный реактор, оснащенный пористым фильтром и трехходовым краном, в котором проводили дальнейший синтез.

Наращивание полипептидной цепи.

Последующие этапы конденсации проводили« со следующим протоколом операций цикла синтеза:

1. ДМФА 2x3 мин;

2. 50% 4-метилпиперидин в ДМФА 15мин;

3. ДМФА 3x3 мин;

4. Диоксан-вода (2/1)- 2x3 мин;

5. ДМФА 2х3'мин;

6. Реакция конденсации 2-3 ч.

Активацию защищенной аминокислоты проводили с помощью TBTU/DIPEA или HOBT/DIPCDI-метода. В случае TBTU-метода к смеси 1 экв. аминокислоты и 1 экв. TBTU в ДМФА добавляли 2 экв. диизопропилэтиламина и после перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь добавляли к пептидил-полимеру; в другом варианте к 1 экв. аминокислоты и 1 экв. HOBT в минимальном объеме ДМФА добавляли 1 экв. DIPCDI и через 10 мин смесь объединяли с пептидил-полимером. В реакции конденсации использовали 3-5 - кратные избытки активированной аминокислоты. После присоединения последней аминокислоты Na-защитную Fmoc-группу отщепляли 50% 4-метил-пиперидином в диметилформамиде. Далее полимер последовательно промывали: диметилформамидом, спиртом, эфиром и сушили на фильтре, подключенном к водоструйному насосу в течение 2 часов.

Метод деблокирования 1.

Деблокирование и отщепление пептидов, синтезированных на полимере Ринка и Ванга, проводили 5 мл смеси (на 200 мг пептидил-полимера) ТФА-этандитиол-вода-анизол (91:3:3:3) в присутствии Юмкл триизопропилсилана в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Продукт осаждали безводным холодным эфиром, отфильтровывали, трижды промывали эфиром, сушили на фильтре и экстрагировали 100' мл воды, раствор отфильтровывали от полимера и лиофилизировали.

Метод деблокирования 2.

Пептиды, синтезированные на 2-хлортритильном полимере, отщепляли и деблокировали 5 мл смеси (на 150 мг пептидил-полимера) ТФА-этандитиол-анизол (95:2,5:2,5) в течение 1 часа при комнатной температуре. Продукт осаждали безводным холодным эфиром и центрифугировали, затем надосадочную фракцию сливали, и осадок суспендировали в свежей порции эфира. Последовательность операций осаждения-центрифугирования повторяли 3 раза. Затем осадок сушили, экстрагировали 100 мл воды, отделяли от нерастворимого осадка центрифугированием и лиофилизировали.

Препаративная. ВЭЖХ.

Очистку пептидов осуществляли на хроматографе Gilson на колонке Phenomenex С18 (250x10 мм) в линейном градиенте ацетонитри л а от 10 % до 60% за 50 мин в 0,1% ТФА при скорости потока 4 мл/мин. Поглощение элюата регистрировали при длине волны 226 нм.

Аналитическая ВЭЖХ.

Анализ проводили на хроматографе Waters на колонке Phenomenex С18 (250x4,6 мм) в линейном градиенте ацетонитрила от 10 % до 60% за 50 мин в 0,1% ТФА при скорости потока 1 мл/мин. Поглощение элюата регистрировали при длине волны 226 нм.

Масс спектры регистрировали на масс-спектрометре Vision 2000 (Bioanalysis).

1. Синтез пептидов [H5]PnIA, [H5,R14]PnIA, [D7,L10]PnIA,

LI0,К14]PnIA, [D5,L10] PnIA, [R7, LJOJPnIA, [R5,D7,L10]PnIA, [R5,L10,R14]PnIA, [D5,R7,L10]PnIA, [D5,R7,V10]PnIA, [R5,D7,L10,R14]PnIA, PnIA[D5,R7,Ll0,R14],, [R5]Vcl.l, [D7]VcLl, [.RllJVcl.l, [R5,D7]VcLl, [YlOJImI, RgIA, Imll, [R5,D7]ImU, MI, [L10JM, [GRCCS]M(6-15), [GCCS]M(6-15), [GCCS, L10]M(6-15).

Синтез пептидов проводили на роботонизированном пептидном синтезаторе Syro II (MultiSynTech, Германия) по Fmoc/tBu схеме на полимере Fmoc-Amide-(aminomethyl)-Resin (Rink) с нагрузкой 0,48 mmol/g (PepChem РС-01-0501). Синтез проводили одновременно в 21 реакторе. Для каждого синтеза использовали по 100 мг полимера Ринка. Присоединение первой аминокислоты осуществляли методом симметричных ангидридов по методике 1. Отщепление Fmoc группы проводили 40% раствором 4-метил-пиперидина в ДМФА. Реакцию конденсации осуществляли путем in situ активации смесью ТВТиЯЛРЕА при 5-кратном избытке аминокислоты в течение 3 часов. После предварительных экспериментов нами была составлена программа оптимальная для всего ряда синтезируемых пептидов:

1. Wash with 1000 DMF

2. 500 ]il of 0,5 mol/1 amino acid derivative in DMF 250 ill of 1 mol/1 TBTU in DMF

45 jil of DIPEA

3. Coupling

4. Empty

5. Wash with 1000 |il DMF

6. 500 [i\ of 40% piperidine in DMF

7. Empty

5x2 min

20 min

5x2 min

180 min

1 min

1 min

Деблокирование пептидов с одновременным отщеплением от полимера проводили с помощью методики деблокирования 1. Затем линейные пептиды были очищены с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизированы. Окисление пептидов [Н5Д14]Рп1А, [07Х10]Рп1А, [115,Ь 10 Д14]Рп1А, [Я5]Ус1.1, [ОКСС8]М1(6-15), [Ш1]Ус1.1, [К5,07]Ус1.1, [У10]1т1, Ь^1А, 1т11, [115,07]1тП, [1Л0]М1, [ОСС8]М1(6-15), [ССС8, Ы0]М1(6-15) и [07]Ус1.1 проводили под действием кислорода воздуха, для этого 25 мг очищенного линейного пептида растворили в 50 мл буфера, содержащего 10 мМ Тиэ-НО и 0,2 мМ ЕБТА при рН 8,5. Для окисления а-конотоксинов [Н5]Рп1А, [Ь10,К14]Рп1А, [05,Ь10]Рп1А, [К7,Ь10]Рп1А, [Я5,Б7,Ы0]Рп1А, р5Д7,Ъ10]Рп1А, [05Д7,У10]Рп1А, [К5,О7,Ы0Д14]Рп1А, М1 и |Х)5Д7,Ы0Д14]Рп1А навеску по 25 мг каждого пептида растворили в 50 мл 50% ацетонитрила. Полученные растворы оставляли при перемешивании на 2 суток. Затем растворы были лиофилизированы и подвергнуты очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Выходы пептидов [Н5Д14]Рп1А, Р7,Ы0]Рп1А, [К5,Ы0Д14]Рп1А, [К5]Ус1.1, [ОКСС8]М1(6

15), [1Ш]Ус1.1, [Ы5Д)7]Ус1Л, [У10]1ш1, Яё1А, 1ш11, [К5,В7]1ш11, [Ы0]М1, [ОСС8]М1(6-15), [вССЗ, Ь10]М1(6-15) и [Б7]Ус1.1 указаны в таблице 8:

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хрущев, Алексей Юрьевич, 2011 год

1. Unwin, N. (2005) J. Mol. Biol., 346, 967-989.

2. Bocquet, N., Prado de Carvalho, L., Cartaud, J., Neyton, J., Le Poupon, C., Taly, A., Grutter, T., Changeux, J.P., Corringer, P.J. (2007) Nature, 445, 116-119.

3. Hilf, R.J., Dutzler, R. (2008) Nature, 452, 375-379.

4. Smit, A.B., Syed, N.I., Schaap, D., van Minnen, J., Klumperman, J., Kits, K.S., Lodder, H., van der Schors, R.C., van Elk, R., Sorgedrager, B., Brejc, K., Sixma, T.K., Geraerts, W.P. (2001) Nature, 411, 261-268.

5. Brejc, K., van Dijk, W.J., Klaassen, R.V., Schuurmans, M., van Der Oost, J., Smit, A.B., Sixma, T.K. (2001) Nature, 411, 269-276.

6. Kasheverov, I.E., Utkin, Y.N., Tsetlin, V.l. (2009) Curr. Pharmaceut. Des., 15, 2430-2452.

7. Tsetlin, V., Utkin, Y., Kasheverov, I. (2009) Biochem. Pharmacol., 78, 720-731

8. Eldefrawi, M.E., Eldefrawi,' A.T. (1973) Arch. Biochem. Biophys., 159, 362373.

9. Salvaterra, P.M., Mahler, H.R. (1976) J. Biol. Chem., 251, 6327-6334.

10. Hucho, F., Tsetlin, V.l., Machold, J. (1996) Eur. J. Biochem., 239, 539-557.

11. Chang, C.C., Lee, C.Y. (1963) Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 144, 241-257.

12. Tierney, M.L., Unwin, N. (2000) J. Mol. Biol., 303, 185-196.

13. Vincent, A., Beeson, D., Lang, B. (2000) Eur. J. Biochem., 267, 6717-6728.

14. Steinlein, O.K. (2004) Prog. Brain Res., 145, 275-285.

15. O'Neill, M.J., Murray, T.K., Lakics, V., Visanji, N.P., Duty, S. (2002) Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1, 399-411.

16. Tsetlin, V. (1999) Eur. J. Biochem., 264, 281-286.

17. Davis, J., Jones, A., Lewis, R.J. (2009) Peptides, 30, 1222-1227.

18. Terlau, H., Olivera, B.M. (2004) Physiol. Rev., 84, 41-68.

19. Armishaw, C.J., Alewood, P.F. (2005) Curr. Protein Pept. Sei., 6, 221-240.

20. Ramilo, C.A., Zafaralla, G.C., Nadasdi, L., Hammerland, L.G., Yoshikami, D., Gray, W.R., Kristipati, R. Ramachandran, J., Miljanich, G., Olivera, B.M., Cruz, L.J. (1992) Biochemistry, 31, 9919-9926.

21. Peng, C., Tang, S., Pi, C., Liu, J.,Wang, F., Wang, L., Zhou, W., Xu, A. (2006) Peptides, 27,2174-2181.

22. Shon, K.J., Grilley, M., Jacobsen, R., Cartier, G.E., Hopkins, C., Gray, W.R., Watkins, M., Hillyard, D.R., Rivier, J., Torres, J., Yoshikami, D., Olivera, B.M. (1997) Biochemistry, 36, 9581-9587.

23. Jimenez, E.C., Olivera, B.M., Teichert, R.W. (2007) Biochemistry, 46, 87178724.

24. Teichert, R.W., Jimenez, E.C., Olivera, B.M. (2005) Biochemistry, 44, 78977902.

25. Lopez-Vera, E., Jacobsen, R.B., Ellison, M., Olivera, B.M., Teichert, R.W. (2007) Toxicon, 49, 1193-1199.

26. Ellison, M., Gao, F., Wang, H.L., Sine, S.M., Mcintosh, J.M., Olivera, B.M. (2004) Biochemistry, 43, 16019-16026.

27. Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. (2009) Успехи биологической химии, т. 49, 2009, с. 275-318.

28. Utkin, Y.N., Kobayashi, Y., Hucho, F., Tsetlin, V.I. (1994) Toxicon, 32, 11531157.

29. Kreienkamp, H.J., Sine, S.M., Maeda, R.K., Taylor, P. (1994) J. Biol. Chem., 269,8108-8114.

30. Groebe, D.R., Gray, W.R., Abramson, S.N. (1997) Biochemistry, 36, 64696474.

31. Martinez, J.S., Olivera, B.M., Gray, W.R., Craig, A.G., Groebe, D.R., Abramson, S.N., Mcintosh, J.M. (1995) Biochemistry, 34, 14519-14526.

32. Liu, L., Chew, G., Hawrot, E., Chi, C., Wang, C. (2007) Acta. Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai), 39, 438-444.

33. Mcintosh, J.M., Yoshikami, D., Mahe, E., Nielsen, D.B., Rivier, J.E., Gray, W.R., Olivera, B.M. (1994) J. Biol. Chem., 269, 16733-16739.

34. Broxton, N.M., Down, J.G., Gehrmarin, J., Alewood, P.F., Satchell, D.G., Livett, B.G. (1999) J. Neurochem., 72, 1656-1662.

35. Nicke, A., Samochocki, M., Loughnan, M.L., Bansal, P.S., Maelicke, A., Lewis, R.J. (2003) FEBS Lett., 554,219.223.

36. Cartier, G.E., Yoshikami, D., Gray, W.R., Luo, S., Olivera, B.M., Mcintosh, J.M. (1996) J. Biol. Chem., 271, 7522-7528.

37. Mcintosh, J.M., Gardner, S., Luo, S., Garrett, J.E., Yoshikami, D. (2000) Eur. J. Pharmacol., 393,205-208.

38. Clark, R.J., Fischer, H., Nevin, S.T., Adams, D.J., Craik, D.J. (2006) J. Biol. Chem., 281,23254-23263.

39. Dowell, C., Olivera, B.M., Garrett, J.E., Staheli, S.T., Watkins, M., Kuryatov, A., Yoshikami, D., Lindstrom, J.M., Mcintosh, J.M. (2003) J. Neurosci., 23, 84458452.

40. Talley, T.T., Olivera, B.M., Han, K.H., Christensen, S.B., Dowell, C., Tsigelny, I., Ho, K.-Y., TaylorP., Mcintosh, J.M. (2006) J. Biol. Chem., 281, 24678-24686.

41. Dutertre, S., Ulens, C., Bbttner, R., Fish, A., van Elk, R., Kendel, Y., Hopping, G., Alewood, P.F., Schroeder, C., Nicke, A., Smit, A.B., Sixma T.K., Lewis, R.J. (2007) EMBO J., 26, 3858-3867.

42. Kasheverov I.E., Khrushshev A.Y., Osipov A.V., Sixma T.K., Tsetlin V.l. (2009) JNC, 1471-1484.

43. Ellison, M., Haberlandt, C., Gomez- Casati, M.E., Watkins, M., Elgoyhen, A.B., Mcintosh, J.M., Olivera, B.M. (2006) Biochemistry, 45, 1511-1517.

44. Vincier, M., Wittenauer, S., Parker, R., Ellison, M., Olivera, B.M., Mcintosh, J.M. (2006) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 103, 17880-17884.

45. Kang, T.S., Vivekanandan, S., Jois, S.D., Kini, R.M. (2005) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 44, 6333-6337.

46. Almquist, R.G., Kadambi, S.R., Yasuda, D.M., Weitl, F.L., Polgar, W.E., Toll, L.R. (1989) Int. J. Pept. Protein Res., 34, 455-462.

47. Hargittai, B., Sole, N.A., Groebe, D.R., Abramson, S.N., Barany, G. (2000) J. Med. Chem., 43, 4787-4792.

48. Armishaw, C.J., Daly, N.L., Nevin, S.T., Adams, D.J., Craik, D.J., Alewood, P.F. (2006) J. Biol. Chem., 281, 14136-14143.

49. MacRaild, C.A., Illesinghe, J., van Lierop, B.J., Townsend, A.L., Chebib, M., Livett, B.G., Robinson, A .J., Norton, R.S. (2009) J. Med. Chem., 52, 755-762.

50. Robinson, A.J., van Lierop, B.J., Garland, R.D., Teoh, E., Elaridi, J., Illesinghe J.P., Roy Jackson, W. (2009) Chem. Commun. (Camb.), (28), 4293-4295.

51. Clark, R.J., Fischer, H., Dempster, L., Daly, N.L., Rosengren, K.J., Nevin, S.T., Meunier, F.A., Adams, D.J., Craik, D.J. (2005) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 102,13767-13772.

52. Jacobsen, R.B., DelaCruz, R.G., Grose, J.H., Mcintosh, J.M., Yoshikami, D., Olivera, B.M. (1999) Biochemistry, 38, 13310-13315.

53. Ellison, M., Feng, Z.P., Park, A.J., Zhang, X., Olivera, B.M., Mcintosh, J.M., Norton, R.S. (2008) J. Mol. Biol., 377, 1216-1227.

54. Halai, R., Clark, R.J., Nevin, S.T., Jensen, J.E., Adams, D.J., Craik, D.J. (2009) J. Biol. Chem., 284, 20275-20284.

55. Millard, E.L., Nevin, S.T., Loughnan, M.L., Nicke, A., Clark, R.J., Alewood, P.F., Lewis, R.J., Adams, D.J., Craik, D.J., Daly, N.L. (2009) J. Biol. Chem., 284,4944-4951.

56. Servent, D., Thanh, H.L., Antil, S., Bertrand, D., Corringer, P.J., Changeux, J.P., Menez, A. (1998) J. Physiol. (Paris), 92, 107-111.

57. Quiram, P.A., Sine, S.M. (1998) J. Biol. Chem., 273, 11007-11011.

58. Broxton, N., Miranda, L., Gehrmann, J., Down, J., Alewood, P., Livett, B. (2000) Eur. J. Pharmacol., 390, 229-236.

59. Everhart, D., Cartier, G.E., Malhotra, A., Gomes, A.V., Mcintosh, J.M., Luetje, C.W. (2004) Biochemistry, 43, 2732-2737.

60. Ellison, M., Feng, Z.P., Park, A.J., Zhang, X., Olivera, B.M., Mcintosh, J.M., Norton, R.S. (2008) J. Mol. Biol., 377, 1216-1227.

61. Sugiyama, N., Marchot, P., Kawanishi, C., Osaka, H., Molles, B., Sine, S.M., Taylor, P. (1998) Mol. Pharmacol., 53, 787-794.

62. Everhart, D., Reiller, E., Mirzoian, A., Mcintosh, J.M., Malhotra, A., Luetje, C.W. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther., 306, 664-670.

63. Dutertre, S., Nicke, A., Lewis, R.J. (2005) J. Biol. Chem., 280, 30460-30468.

64. Sine, S.M., Kreienkamp, H.J., Bren, N., Maeda, R., Taylor, P. (1995) Neuron, 15,205-211.

65. Shiembob, D.L., Roberts, R.L., Luetje, C.W., Mcintosh, J.M. (2006) Biochemistry, 45, 11200-11207.

66. Ellison, M., Mcintosh, J.M., Olivera, B.M. (2003) J. Biol. Chem., 278, 757764.

67. Kreienkamp, Ii.J., Utkin, Y.N., Weise, C., Machold, J., Tsetlin, V.I., Hucho, F. (1992) Biochemistry, 31, 8239-8244.

68. Kasheverov, I., Rozhkova, A., Zhmak, M., Utkin, Y., Ivanov, V., Tsetlin, V.I. (2001) Eur. J. Biochem., 268, 3664-3673.

69. Kasheverov, I., Zhmak, M., Chi vilyov, E., Saez-Brionez, P., Utkin, Y., Hucho, F., Tsetlin, V. (1999) J. Recept. Signal Transduct. Res., 19, 559-571.

70. Kasheverov IE, Chiara DC, Zhmak MN, Maslennikov IV, Pashkov VS, Arseniev AS, Utkin, Y.N., Cohen, J.B., Tsetlin, .1. (2006) FEBS J., 273, 13731388.

71. Cortez, L., Marino-Buslje, C., de Jiménez Bonino, M.B., Hellman, U. (2007) Biochem. Biophys. Res. Commun., 355, 275-279.

72. Kumar, P., Meizel, S. (2005) J. Biol. Chem., 280, 25928-25935.

73. Kasheverov, I.E., Zhmak, M.N., Vulfi us, C.A., Gorbacheva, E.V., Mordvintsev, D.Y., Utkin, Y.N., van Elk, R., Smit, A.B., Tsetlin, V.I. (2006) FEBS J., 273,4470-4481.

74. Gray, W.R., Luque, F.A., Galyean, R., Atherton, E., Sheppard, R.C., Stone, B.L., Reyes, A., Alford, J., Mcintosh, M., Olivera, B.M., Cruz, L.J., Rivier, J. (1984) Biochemistry, 23, 2796-2802.

75. Whiteaker, P., Mcintosh, J.M., Luo, S., Collins, A.C., Marks, M.J. (2000) Mol. Pharmacol., 57, 913-925.

76. Cui, C., Booker, T.K., Allen, R.S., Grady, S.R., Whiteaker, P., Marks, M.J., Salminen, 0., Tritto, T., Butt, C.M., Allen, W.R., Stitzel, J.A., Mcintosh, J.M., Boulter, J., Collins, A.C., Heinemann, S.F. (2003) J. Neurosci., 23, 11045-11053.

77. Hogg, R.C., Miranda, L.P., Craik, D.J., Lewis, R.J., Alewood, P.F., Adams, D.J. (1999) J: Biol. Chem., 274, 36559-36564.

78. Armishaw, C., Jensen, A.A., Balle, T., Clark, R.J., Harps0e, K., Skonberg, C., Liljefors, T., Strom gaard, K. (2009) J. Biol. Chem., 284, 9498-9512.

79. Groebe, D.R., Gray, W.R., Abramson, S.N. (1997) Biochemistry, 36, 64696474.

80. Celie, P.H., Kasheverov, I.E., Mordvin tsev, D.Y., Hogg, R.C., van Nierop, P., van Elk, R., van Rossum- Fikkert, S.E., Zhmak, M.N., Bertrand, D., Tsetlin, V., Sixma, T.K., Smit, A.B. (2005) Nat. Struct. Mol. Biol., 12, 582-588.

81. Mcintosh J.M., Azam, L., Staheli, S., Dowell, C., Lindstrom, J.M., Kuryatov, A., Garrett, J.E., Marks, M.J., Whiteaker, P. (2004) Mol. Pharmacol., 65, 944-952.

82. Whiteaker, P., Christensen, S., Yoshikami, D., Dowell, C., Watkins, M., Gulyas, J., Rivier, J., Olivera, B.M., Mcintosh, J.M. (2007) Biochemistry, 46, 6628-6638.

83. Whiteaker, P., Marks, M.J., Christensen, S., Dowell, C., Collins, A.C., Mcintosh, J.M. (2008) J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 910-919.

84. Williams, J.A., Day, M., Heavner, J.E. (2008) Expert. Opin. Pharmacother., 9, 1575-1583.

85. Lopez-Vera, E., Aguilar, M.B., Schiavon, E., Marinzi, C., Ortiz, E., Restano Cassulini, R., Batista, C.V.F., Possani, L.D., Heimer de la Cotera, E.P., Peri, F., Becerril B., Wanke, E. (2007) FEBS J., 274, 3972-3985.

86. Blanchfi eld, J.T., Gallagher, O.P., Cros, C., Lewis, R.J., Alewood, P.F., Toth, I. (2007) Biochem. Biophys. Res. Commun., 361, 97-102.

87. Sine, S.M. (2002) J. Neurobiol., 53, 431^146.

88. Hansen, S.B., Talley, T.T., Radic, Z., Taylor, P. (2004) J. Biol. Chem., 279, 24197-24202.

89. Celie, P.H., Klaassen, R.V., van Rossum-Fikkert, S.E., van Elk, R., van Nierop, P., Smit, A.B., Sixma, T.K. (2005) J. Biol. Chem., 280, 26457-26466.

90. Celie, P.H., van Rossum-Fikkert, S.E., van Dijk, W.J., Brejc, K., Smit, A.B., Sixma, T.K. (2004) Neuron, 41, 907-914.

91. Fruchart-Gaillard, C., Gilquin, B., Antil-Delbeke, S., Le Novere, N., Tamiya, T., Corringer, P.J., Changeux, J.P., Menez, A., Servent, D. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 99, 3216-3221.

92. Dutertre, S., Lewis, R.J. (2004) Eur. J. Biochem., 271, 2327-2334.

93. Moise, L., Piserchio, A., Basus, V.J., Hawrot, E. (2002) J. Biol. Chem., 277, 12406-12417.

94. Samson, A., Scherf, T., Eisenstein, M., Chill, J., Anglister, J. (2002) Neuron, 35,319-332.

95. Hansen, S.B., Sulzenbacher, G., Huxford, T., Marchot, P., Taylor, P., Bourne, Y. (2005) EMBO J., 24,3635-3646.

96. Bourne, Y., Talley, T.T., Hansen, S.B., Taylor, P., Marchot, P. (2005) EMBO J., 24, 1512-1522.

97. Ulens, C., Hogg, R.C., Celie, P.H., Bertrand, D., Tsetlin, V., Smit, A.B., Sixma, T.K. (2006) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 103, 3615-3620.

98. Lentz T.L., Hawrot E, Donnelly-Roberts. (1984) Science; 226. 848-8.

99. Lentz TL, Hawrot E, Donnelly-Roberts D Wilson PT (1988) Adv Biochem Psychopharmacol; 55, 57-71

100. Lentz T.L., Burrage T.G, Smith A.L, Crick J, Tignor GH. (1982) Science 215182-4.

101. Lentz TL. Benson RJ, Klimowicz D, Wilson PT, Hawrot E. (1986) Brain Res; 387:211-9.

102. Donnelly-Roberts DL, Lentz TL. (1989) Pept Res: 2:221-6.

103. Donnelly-Roberts DL, Lentz TL. (1991) Brain Res MoLBrain Res; 11:10713.

104. Rustici M, Santucci A, Lozzi L, Petreni S, Spreahco A. Nen P. (1989) MolRecognit; 2:51-5.

105. Langrvin.C., Jaaro H., Tufferau C. (2002) JBG, 277, 37665-62

106. Kumar P. W, Mc Bade JL Jung KJ. (2007) Nature; 448: 39-43.

107. D.Andrey, F.Albericio, NA.Sole, M.C.Munson, M.Ferrer, G.Barany. (1994) Peptide Synthesis Protocols. P.91

108. R.G.Hiskey. (1981) The Peptides. Vol.3. P. 137

109. M.Yoshida, M.Shimokura, Y.Fyjiwara, T.Fujisaki, KAkaji, Y.Kiso. (1990) Chem. Pharm. Bull., 38, 382

110. M.C.Munson. (1993) PhD Thesis, University of Minnesota, USA.

111. M.C.Munson, C.Garcia-Echeverria, F.Albericio, G.Barany-. (1992) Org. Chem., 57, 3013

112. O.Nishinrura, C.Kitada, M.Fujino. (1978) Chem. Pharm. Bull., 26, 1576

113. Р.Г.Хиски, B.P.Pao, В.Дж.Роудс. (1976) Защитные группы в органической химии. (Под ред. Дж.МакОми). Мир, Москва,. С.224

114. Y.Han, J.Vagner, C.M.Gross, G.Banmy. (1995) In Proceedings of the 14th American Peptide Symposium. (Abstracts of Reports). Escom, Leiden,. P061.

115. M.C.Munson, G.Barany. (1993) Am. Chem. Soc, 115, P.10203

116. И.Фотаки. (1977) Химия полипептидов. Мир, Москва,. С. 72

117. G.Barany, R.B.Merrifield (1981) In The Peptides. Vol.2. (Eds E.Gross, J.Meienhofer). Academic Press, New York,. P.3

118. M.Yoshida, K.Akaji, T.Tatsumi, S.linuma, Y.Fujiwara,T.Kimura, Y.Kiso. (1990) Chem. Pharm. Bull., 38,273

119. E.A.Halinan (1991) Int. J. Pept. Protein Res., 38, 601

120. S.N.McCurdy. (1989) Pept.Res., 2,147

121. K.Alitalo, P.Partanen, A.Vaheri (1985) Synthetic Peptides in Biology and Medicine. Elseyier, Amsterdam.

122. N.Fujii, A.Otaka, S.Funakoshi, M.Nomizu, K.Akaji, H.Yajima, I.Yamamoto, K.Torizuka, K.Kitagawa, T.Akita, K.Ando, T.Kawamoto, Y.Shimonishi, T.Takao. (1986) Chem. Pharm. Bull., 34;613

123. H.Yoshizawa, A.Otaka, H.Habashita, N.Fujii. (1993) Chem. Lett 803

124. A.S.J.Stewart, C.N.C.Drey. (1990) Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1753

125. Shanlin Fu, F.A.Carver, L.A.P.Kane-Maguire. (1993) Organomet, 454.

126. H.Nishio, T.Kimura, S.Sakakibara. (1994) Tetrahedron Lett., 35, 1239.

127. H.Lamthank, H.Virelizier, D.Frayssinhes. (1995) Pept. Res., 8, 316.

128. L.Lepsa, T.Blaha, V.Cema, M.Flegeh (1996) In 24th Symposium of the European Peptide Society. (Abstracts of Reports). Perkin Division, Edinburgh,. P. 126

129. H.Lamthank, C.Roumestand, C.Depmn, A. Menez. (1993) Int. J. Pept. Protein Res., 41, 85

130. N.Fuji, A.Otaka, T.Watanabe, A.Okamachi, N.Tamamura, H.Yajima, Y.Inagaki, M.Nomizu, K.Asano.(1989) Chem. Soc, Chem Commun., 283

131. Y.Kiso, M.Yoshida, Y.Fujiwara, T.Kimura, M.Shimokura, K.Akaji. (1990) Chem. Pharm. Bull., 38. 673

132. О.С.Папсуевич, Г.И.Ауконе, С.Я.Микста, У.О.Калей. (1982) Журн. общ. хим., 52,460

133. K.Nokihara, H.Bem. (1978) J. Org. Chem., 43,4893

134. R.Eritja, J.P.Ziehler-Martin, P.A.Walker, T.D.Lee, K.Legesse, FAlbericio, B.E.Kaplan. (1987) Tetrahedron, 43, 2675

135. M.Mek, M.Honda, Y.Kazama, T.Katosh. (1994) Synthesis, 21

136. O.Rosen, S.Rubinraut, M.Fridkin. (1990) Int. J. Pept. Protein Res., 35,545

137. R.Matsueda, S.Higashida, F.Albericio, D.Andreu. (1991) In The 29th Conference on Peptide Chemistry. (Abstract of Reports). Osaka, .P.l 11

138. F.Albericio, D.Andreu, E.Giralt, C.Navalpotro, E.Pedroso, B.Ponsati, M.Ruiz-Gayo (1989) Int. J. Pept. Protein Res., 34,1241391.Mangras, J.Gostelli, E.Rapp, R.Nyfeler. (1995) Int. J. Pept. Protein Res., 45, 152

139. L.Moroder, G.Hubener, S.Goliring-Romani, W.Gohring, H.-J.Musiol, E.Wunsch. (1990) Tetrahedron, 46, 3305141." E.V.Kudryavtseva, M.V.Sidorova, M.V.Ovchinnikov, Zh.D.Bespalova, V.N.Bushuev. (1997) Int. J. Pept. Protein Res., 49, 52

140. Cui-Rong Wu, J. D. Wade, G. W. Tregear. (1988) Int. J. Pept. Protein Res., 31,47

141. R.G.Ahnquist, S.R.Kadambi, D.M.Yasuda, F.L.Weitl, W.E.Polgar, L.R.Toll. (1989) Int. J. Pept. Protein Res., 34, 455

142. D.Laly, M.K.Mahanti. (1988) Oxyd. Commun., 11,231145.. C.Haskell-Lecevano, N.D.Shenderovich, Sh.D.Sharma, G.V.Nikiforovich, Mac E. Hadley, V. J. Hruby. (1995) Med. Chem., 38, 1736

143. S.-I.Kumagay, H.Kuroda, K.Nakajima, T.X.Watanabe, T.Kimura, T.Masaki, S.Salcakibara. (1988) Int. J. Pept. Protein Res., 32, 519

144. A.Misicka, VJ.Hruby. (1994) Pol. J. Chem., 68, 893

145. F.Otaka, T.Koide, A.Shide, N.Fujii. (1991) Tetrahedron Lett., 32,1223

146. T.Koide, A.Otaka, N.Fujii. (1993) Chem. Pharm. Bull., 41, 1030

147. H.Tamamura, A.Otaka, J.Nakamura, K.Okubo, T.Koide, K.Ikeda (1995) Int. J. Pept. Protein Res., 45, 312

148. N.Fujii, A.Otaka, A.Okamachi, T.Watanabe, H.Arai, H.Tamamura, S.Funakoshi, H.Yajima. (1991) In Proceedings of the 20th European Peptide Symposium.

149. У.Шамб, Ч.Сеттерфилд, Р.Вентворс. (1958) Перекись водорода. (Под ред. А.И.Горбанева). Изд-во иностр. лит., Москва,. С.304

150. Wiley, Chichester (1983) The Chemistry of Peroxides, P. 429

151. JArroub, J.Berges, Z.Abedinzadch, J.Langlct, M.Gardes-Albert. (1994) Can. J. Chem., 72, 2094

152. М.В.Сидорова, Е.В.Кудрявцева, М.Л.Антопольский, М.Е.Пальксева, М.В.Овчинников, Ж.Д.Беспалова. (1996) Биоорг. химия, 12,273

153. Е.В.Кудрявцева. (1997) Дис. канд. хим. наук. МИТХТ, Москва,

154. S.-Y.Shin, M.Shimizu, E.Munekata. (1994) Chem. Lett., 199

155. D.L.Rabenstein, P.L.Yeo. (1994) Org. Chem., 59, 4223

156. M.W.Pennington, S.M.Festin, M.L.Maccecchini. (1991) In Proceedings of the 21st European Peptide Symposium. (Abstracts of Reports). (Eds E.Giralt, D.Andreu). Escom, Leiden,. P. 164

157. B.R.Clare, M.Pai. (1995) In Proceedings of the 14th American Peptide Symposium. (Abstracts of Reports). Escom, Leiden, P090

158. Lin Chen, G.Barany (1995) In Proceedings of the 14th American Peptide Symposium. (Abstracts of Reports). Escom, Leiden,. P 19

159. R.Drozdz, A.N.Eberle. (1995) Pept. Sei., 1, 58

160. P.Sieber, B.Kamber, B.Rinilcer, W.Rittel. (1980) Chim. Acta, 63, 2358

161. N.Fujii, A.Otaka, S.Funakoshi, K.Bessho, T.Watanabe, K.Akaji, H.Yajima. (1987) Chem. Pharm. Bull., 35,2339

162. Hung Lam Thank, G. Mourier, A. Menez, P. Fromageot. (1989) Second Forum on Peptides, Montroge,. P.229

163. E.E.Bullesbach. (1992) Kontakte (Darmstadt), 21

164. K.Akaji, T.Tatsumi, M.Yoshida, T.Kimura, Y.Fujiwara, Y.Kiso (1992) Am. Chem. Soc, 114,4137

165. T.Koide, A.Otaka, H.Suzuki, N.Fujii. (1991) Synlett, 345

166. K. Akaji, K.Fujino, T.Tatsumi, Y.Kiso. (1993) J. Am. Chem. Soc, 115, 11384

167. J.V.Castell, A.Tun-Kyi. (1979) Helv. Chim. Ada, 62, 2507

168. F.Albericio, R.P.Hammer, C.Garcia-Echeverria, M.A.Molins, J.L.Chang, M.C.Munson, M.Pons, E.Giralt, G.Barany. (1997) Int. J. Pept. Protein Res., 1233

169. K.Barlos, D.Gatos, S.Kutsogianni, G.Papaphotiou, C.Poulos, T.Tsegenidis. (1991) Int. J. Pept. Protein Res., 38, 562

170. Amit K. Galande, Ralph Weissleder, Ching-Hsuan Tung (2005) J. Comb. Chem., 7, 274.

171. Hogg R.C., Miranda L.P., Craik D.J., Lewis R.J., Alewood P.F., Adams D.J. (1999) J. Biol. Chem. 274, 36559-36564.

172. Jakubowski, J.A., Keays, D.A., Kelley, W.P., Sandall, D.W., Bingham, J.P., Livett, B.G., Gayler, K.R., Sweedler, J.V. (2004) J. Mass Spectrom., 39, 548-557.

173. Callaghan, В., Haythornthwaite, A., Berecki, G., Clark, R.J., Craik, DJ., Adams, D.J. (2008) J. Neurosci., 28, 10943-10951.

174. Жмак M.H. (2003) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.

175. Quinton, L., Le Car, J.P., Vinh, J., Gilles, N., Chamot-Rooke, J. (2006) Toxicon, 47,715-726.

176. Millard, E.L., Nevin, S.T., Loughnan, M.L., Nicke, A., Clark, R.J., Alewood, P.F., Lewis, R.J., Adams, D.J., Craik, D.J., Daly, N.L. (2009) J. Biol. Chem., 284,4944-4951.

177. Ulens, C., Hogg, R.C., Celie, P.H., Bertrand, D., Tsetlin, V., Smit, A.B., Sixma, Т.К. (2006) Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 103, 3615-3620.

178. Ellison M., Mcintosh J. M., Olivera В. M. (2003) J. Biol. Chem. 278, 757764.