Синергизм и восстановление клеток после комбинированного действия химических агентов с ионизирующим излучением или гипертермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Евстратова, Екатерина Сергеевна

• Евстратова, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Евстратова, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характер взаимодействия повреждений при комбинированных воздействиях

1.2. Закономерности проявления биологических эффектов после комбинированных воздействий

1.3. Математическая модель восстановления клеток

1.4. Математическая модель синергических взаимодействий

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Используемые химические препараты

2.3. Источники ионизирующего излучения

2.4. Методика проведения экспериментов

2.5. Методы обработки результатов

Глава 3. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДРОЖЖЕВЫХ КЛЕТОК ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ

РАЗЛИЧНОЙ ПРИРОДЫ И ИХ КОМБИНАЦИЙ

3.1. Влияние химических сенсибилизаторов на радиочувствительность и восстановление дрожжевых клеток после действия ионизирующего излучения

3.2. Восстановление клеток после комбинированного действия химических препаратов с ионизирующим излучением и гипертермией

3.3. Восстановление клеток от повреждений после повторных воздействий ионизирующего излучения разного качества

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И

ГИПЕРТЕРМИИ

4.1. Проявление эффектов синергизма при одновременном действии гипертермии с цисплатином или циклофосфамидом на дрожжевые клетки

4.2. Влияние концентрации химических агентов на их синергическое взаимодействие с гипертермией

Глава 5. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КЛЕТОК МЛЕКОПИТАЮЩИХ ПОСЛЕ

КОМБИНИРОВАННЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ И ХИМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ

5.1. Влияние комбинированных воздействий на формирование необратимых повреждений, но не на константу восстановления

5.2. Анализ комбинированных воздействий, влияющих на оба параметра, описывающие

процесс пострадиационного восстановления клеток

5.3. Роль комбинированных воздействий в формировании первичных радиационных

повреждений

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДФМО - дифторметилорнитин КПТ - камптотецин ЛПЭ - линейная передача энергии МГБГ - метилглиоксаль-бис-гуанилгидразон

МКРЕ - Международная комиссия по радиационным единицам и измерениям

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

ТАФС - три(1-азиридинил)фосфинсульфид

УФ - ультрафиолетовый

ФИД - фактор (коэффициент) изменения дозы

ФТВ - фактор терапевтического выигрыша

цис-ДДП - цис-дихлордиаминерплатина(П)

Ыи - 5'-йоддеоксиуридин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синергизм и восстановление клеток после комбинированного действия химических агентов с ионизирующим излучением или гипертермией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследовании

Комбинированное действие ионизирующего излучения с различными химическими агентами часто используется для повышения радиочувствительности опухолевых клеток при лучевой терапии опухолей. Существует большое количество работ по изучению влияния одновременного и последовательного комбинированного действия ионизирующего излучения с химическими агентами на выживаемость и пострадиационное восстановление клеток различного происхождения (Streffer et al., 1990; Ng et al., 1994; Snyder, 1994; Choy, 2003; Hall and Giaccia, 2006; Fischbach, 2011). В этих и во многих других работах авторы наблюдали уменьшение скорости и объема восстановления клеток с увеличением концентрации химических агентов, повышающих радиочувствительность клеток. На этом основании сделан вывод, что механизм радиосенсибилизации химическими агентами обусловлен поражением или нарушением процессов восстановления. Однако, как было показано ранее для комбинированного действия гипертермии с ионизирующим излучением и УФ светом на диплоидные дрожжевые клетки (Petin and Kim, 2004; Комарова и Петин, 2007; Петин и др., 2012), ингибирование процессов восстановления реализуется, главным образом, благодаря увеличению доли необратимых повреждений, от которых клетки не способны восстанавливаться. В этих же работах были выявлены универсальные закономерности проявления синергических эффектов, не зависящие от биологического теста и объекта, а также от физических агентов, используемых при комбинированных воздействиях. Представляется актуальным провести подобные исследования для клеток различного происхождения, подвергавшихся воздействию ионизирующего излучения или гипертермии в комбинации с химическими сенсибилизаторами, используемыми в настоящее время в клинической практике. Поскольку в лучевой терапии используется фракционированное облучение, актуальной является задача изучить закономерности восстановление клеток от потенциально летальных повреждений после многократных воздействий редко- и плотноионизирующих излучений.

Цель и задачи

Цель работы - выявление новых закономерностей проявления синергизма и восстановления клеток после комбинированного действия химических агентов с ионизирующим излучением или гипертермией. В соответствии с этой целыо были поставлены следующие задачи.

1. Определить влияние цисплатина, блеоцина, сульфата меди и доксорубицина на повышение радиочувствительности дрожжевых клеток и их способности к восстановлению от потенциально летальных повреждений.

2. Оценить, происходит ли подавление способности диплоидных дрожжевых клеток к восстановлению от потенциально летальных повреждений после комбинированных действий химических агентов с ионизирующим излучением за счет увеличения доли необратимо поврежденных клеток или благодаря нарушению самого процесса восстановления.

3. Исследовать влияние повторного облучения диплоидных дрожжевых клеток ионизирующим излучением с низкой и высокой ЛПЭ на константу восстановления, характеризующую вероятность восстановления клеток в единицу времени, и формирование необратимых повреждений, от которых клетки не способны восстанавливаться.

4. Выяснить, связан ли механизм повышения радиочувствительности культивируемых клеток млекопитающих при применении химических радиосенсибилизаторов с нарушением самого процесса восстановления или только с формированием необратимых радиационных повреждений, от которых клетки не способны восстанавливаться.

5. Получить новые данные для дрожжевых клеток и культивируемых клеток млекопитающих, подтверждающие универсальные закономерности проявления синергизма: существование максимального синергического эффекта при определенном соотношении «доз» воздействующих агентов и его зависимость от интенсивности применяемых факторов.

Научная новизна

В ходе выполнения работы впервые были получены следующие новые результаты.

1. Механизм повышения радиочувствительности культивируемых клеток млекопитающих химическими радиосенсибилизаторами может быть обусловлен как дополнительным формированием необратимых радиационных повреждений, так и уменьшением константы восстановления, характеризующей вероятность восстановления клеток в единицу времени.

2. Блеоцин, сульфат меди и доксорубицин в нетоксических концентрациях повышали радиочувствительность дрожжевых клеток за счет подавления способности клеток к восстановлению и синергического взаимодействия повреждений, индуцированных этими препаратами и ионизирующим излучением.

3. При повторных облучениях диплоидных дрожжевых клеток плотноионизирующим излучением резко уменьшается способность клеток восстанавливаться от потенциально летальных повреждений за счет формирования необратимых повреждений.

4. Для комбинированного действия химических агентов с гипертермией получены новые данные, подтверждающие универсальные закономерности проявления синергизма, выявленные ранее для комбинированных действий гипертермии с ионизирующим излучением и другими физическими агентами: наличие оптимальной температуры для проявления максимального синергизма, а также его зависимость от концентрации препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе новые результаты о подавлении способности клеток к восстановлению после комбинированного действии ионизирующего излучения с химическими агентами имеет теоретическое и практическое значение для понимания механизма радиосенсибилизации клеток химическими агентами и практического использования комбинированных воздействий. Большое значение имеют новые данные о снижении способности клеток восстанавливаться от потенциально летальных повреждений после повторных облучений ионизирующим излучением различного качества. Результаты диссертации имеют фундаментальную и практическую значимость для оптимизации комбинированных воздействий и обеспечения максимального синергического взаимодействия, а также для понимания и теоретической интерпретации биологических эффектов комбинированных воздействий.

Методология и методы исследования

Методологической основой для выполнения исследований и интерпретации получаемых результатов является разработанная в биофизической лаборатории математическая модель синергизма, позволяющая прогнозировать максимальный синергический эффект, условия его достижения, а также зависимость синергизма от интенсивности применяемых факторов (Петин и Комаров, 1989; Петин др., 2012; Petin and Komarov, 1997). Оценка параметров восстановления была выполнена с использованием математической модели, описывающей процесс пострадиационного восстановления в терминах уменьшения эффективной дозы (Блэр, 1958; Дэвидсон, 1960; Blair, 1952).

Экспериментальная часть работы была выполнена на диплоидных дрожжевых клетках Sacchciromyces cerevisiae. Результаты, полученные на дрожжевых клетках, сравнивались с

данными для клеток млекопитающих, опубликованные другими авторами, в которых сами авторы не оценивали параметры восстановления. В качестве факторов ионизирующего воздействия в настоящей работе были использованы у-кванты 60Со (ЛПЭ = 0,2 кэВ/мкм) и а-частицы Ри (ЛПЭ = 130 кэВ/мкм). Для гипертермического воздействия использовали термостатическое устройство, автоматически поддерживающее заданную температуру. В качестве химических агентов применяли цисплатин, циклофосамид, доксорубицин, блеоцин, камптотецин, новобиоцин, пируват натрия и несколько других препаратов. Основным биологическим тестом была выживаемость, оцениваемая по способности клеток образовывать видимые глазом колонии на питательной среде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Механизм повышения радиочувствительности культивируемых клеток млекопитающих химическими радиосенсибилизаторами может быть обусловлен как дополнительным формированием необратимых радиационных повреждений, так и уменьшением константы восстановления, характеризующей вероятность восстановления клеток в единицу времени.

2. Выявлены препараты, влияющие на восстановление клеток от сублетальных радиационных повреждений, что проявляется превращением сигмоидпой формы кривой выживаемости в экспоненциальную.

3. Обнаружены соединения, не влияющие на параметры пострадиационного восстановления, но повышающие радиочувствительность клеток.

4. Показано, что при повторных облучениях клеток плотноиопозирующим излучением уменьшается их способность восстанавливаться не только от сублетальных, но и от потенциально летальных повреждений за счет формирования необратимых повреждений.

5. Установлено, что ранее выявленные универсальные закономерности проявления синергизма после терморадиационных воздействий подтверждены для комбинированных действий химических агентов с гипертермией: наличие оптимальной температуры для проявления максимального синергизма, а также его зависимость от концентрации препаратов.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется использованием адекватных и объективных методов исследования и достаточным уровнем статистической нагруженности получаемых результатов. Для обработки экспериментальных данных использован стандартный набор статистических методов, принятых в современных биологических исследованиях. В

работе принят 95% уровень значимости различий, что соответствует принятому стандарту и обеспечивает необходимую степень достоверности полученных результатов.

Апробация работы

Основные результаты диссертации были представлены на: Научная сессия НИЯУ МИФИ-2012. Инновационные ядерные технологии. Высокие технологии в медицине. М.: НИЯУ МИФИ. 2012; БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА: 16-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 16-21 апреля 2012 года); Олымйский форум - 2012: стратеги Укра'нш в геополггичному простор!»: тези. МиколаТв: Вид-во ЧДУ iw. Петра Могили. 2012; Техногенная система и экологический риск: Материалы докладов IX Региональной научной конференции / Под общ. ред. академика РЭА Г.К.Игпатенко. Обнинск: ИАТЭ. 2012; Экспериментальная и теоретическая биофизика '12 (Пущино, 22-24 октября 2012 года). Пущино. 2012; Техногенные системы и экологический риск: Тезисы докладов X Региональной научной конференции / Под общ. ред. A.A. Удаловой - Обнинск: ИАТЭ. 2013; 17-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА", 21-26 апреля 2013 г, Пущино; Невский радиологический форум 2013 / Под ред. H.A. Карловой. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2013; Экспериментальная и теоретическая биофизика '13. Сборник тезисов. Пущино: типография Fix Print, 2013; XXVI зимняя молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии». Москва, полиграфический участок ИБХ РАН. 2014; Техногенная система и экологический риск: Тезисы докладов XI Региональной научной конференции / Под общ. ред. A.A. Удаловой. Обнинск: ИАТЭ, 2014; 18я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА". Пущино, 21-25 апреля 2014 г.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции экспериментального радиологического сектора Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России 19 декабря 2014года.

Основные результаты диссертации опубликованы в 7 статьях в журналах, входящих в список ВАК, и в 8 статьях, опубликованных в других журналах и сборниках.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательских работ МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России

Исследования проводились в рамках плановой темы МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, соисполнителем которой являлся автор

диссертационной работы: «Изучение молекулярных, клеточных и системных механизмов действия ионизирующей и неионизирующей радиации на биологические объекты» (№ госрегистрации 01201262731) в рамках государственного задания для МРНЦ им. А.Ф. Цыба -филиала ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России на 2012-2014 гг.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор диссертационной работы Е.С. Евстратова принимала непосредственное участие в планировании данной работы, осуществляла ее организацию, самостоятельно проводила экспериментальные исследования, выполняла обработку полученных результатов, в том числе статистическую, а также анализ и сопоставление с данными, имеющимися в литературе.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты экспериментов, их. обсуждение, заключение, выводы, а также список литературы, содержащий 210 источников, 153 из которых являются зарубежными. Диссертационная работа содержит 39 рисунков, 4 таблицы, а также 4 приложения.

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характер взаимодействия повреждений при комбинированных воздействиях

Сравнительно много разнообразных терминов используется в литературе для определения комбинированных воздействий различных факторов окружающей среды и характера их взаимодействия, точнее - характера взаимодействия повреждений, вызываемых различными агентами (Антипов и др., 1975; Александров и др., 1980; Кузин, 1983; Greco et al., 1995; Fitzgerald et al., 2006; Berthoud, 2013). Например, помимо термина комбинированные воздействия, применяют термин сочетанные воздействия, иногда подразумевая под этим последовательное применение агентов, а иногда и одновременное. При одновременном или последовательном применении ионизирующего излучения и другого агента физической или химической природы на биологические объекты возможны три типа взаимодействия повреждений, индуцированных ионизирующим излучением и агентом, используемым в комбинации с ним (Доклад 30, МКРЕ, 1984): синергическое, независимое (аддитивное), антагонистическое. Подробно эти взаимодействия, индуцированные физическими и химическими агентами, описаны в работе (Петин и др., 2012). Кратко поясним эти определения на конкретных примерах.

Из теории вероятности известно (Севастьянов, 1982; Гмурман, 2006), что при независимом действии агентов вероятность регистрируемого эффекта определяется произведением вероятностей эффектов, индуцируемых каждым агентом в отдельности. Так, для выживаемости клеток имеем

вероятности выживаемости после действия каждого из применяемых агентов в отдельности. После логарифмирования уравнения (1) имеем

Это означает, что независимое действие двух агентов характеризуется сложением логарифмов вероятностей выживаемости или другого тест-эффекта.

В соответствии со статистикой Пуассона число повреждений, индуцированных фактором, вызывающим инактивацию клеток, может быть определено как

\nS = \nS1 -fin S-,

(2)

N = -\nS.

(3)

Тогда уравнение (1) означает, что суммарное число повреждений, образуемых при независимом действии двух факторов, определяется суммой повреждений, образованных каждым из действующих факторов. Этот тип взаимодействия классифицируют как аддитивный.

Существует объективная неопределенность в оценке характера взаимодействия факторов окружающей среды, наиболее четко проявляющаяся при последовательном действии двух агентов. Пусть, например, при последовательном действии какого-либо агента с ионизирующим излучением применяют однократную дозу модифицирующего агента и набор доз ионизирующего излучения. Если кривая зависимости выживаемости клеток от дозы ионизирующего излучения (далее для простоты - кривая выживаемости) имеет экспоненциальную форму (рис. 1, А, кривая 7), то характер взаимодействия агентов легко определяется. Допустим, что агент, используемый в сочетании с ионизирующим излучением, снижает выживаемость клеток до 10%. Кривая 2 этого рисунка отражает аддитивность действия и определяется суммированием эффектов от каждого агента по формуле (2). Другими словами, кривая 2 начинается от 10% и далее — экспоненциальная кривая, наклон которой идентичен наклону исходной кривой выживаемости после первого действия ионизирующего излучения. Если экспериментальная кривая выживаемости после последовательного комбинированного действия этих агентов лежит выше кривой 2, то имеет место антагонизм, а если ниже, то — синергизм. Такой однозначности не будет, если исходная кривая выживаемости после действия ионизирующего излучения имеет сигмоидную форму (рис. \,Б, кривая 1). Такая кривая характеризуется наличием «плеча» в области малых доз ионизирующих излучений, когда регистрируемый эффект нарастает с дозой относительно медленно за счет формирования и/или репарации сублетальных повреждений (Ли, 1963; Хуг и Келлерер, 1969; Дертингер и Юнг, 1973; Пелевина и др., 1985; Ярмоненко и др., 1992). В этом случае возможны несколько вариантов суммирования эффектов от каждого агента.

Допустим, что механизм действия и чувствительные мишени, выделение в которых определенной энергии запускает последовательность событий, приводящих к инактивации клеток, являются полностью различными для используемого агента и ионизирующего излучения. Пусть выживаемость клеток после действия одного из агентов составляет 5%. Тогда кривая выживаемости в случае аддитивного сложения повреждений, вызванных обоими агентами, будет повторять по форме исходную кривую выживаемости (кривая 1), но исходящую из 10%-ной выживаемости (рис. 1, Б, кривая 2).

Доза, условные единицы

Рис. 1. К определению аддитивности, синергизма и антагонизма при последовательном комбинированном действии двух агентов

Если экспериментальная кривая выживаемости после комбинированного действия этих агентов будет расположена выше, то имеет место антагонизм, если ниже, то — синергизм. Легко видеть, что если нам точно известно (хотя это и маловероятно), что механизмы действия и чувствительные мишени в клетках для используемых агентов полностью различны, то независимое сложение будет идентично аддитивному. Вторая гипотетически возможная, но также маловероятная ситуация - механизмы действия и мишени полностью совпадают для используемого агента и ионизирующего излучения. В этом случае аддитивная кривая выживаемости (рис. 1, Б, кривая 3) будет повторять по форме кривую выживаемости 1, начиная с выживаемости клеток после действия одного агента (в нашем примере с 5%). Именно этот случай МКРЕ рекомендует называть аддитивным (Доклад 30, МКРЕ, 1984). Если экспериментальная кривая выживаемости будет расположена выше кривой 3, то имеет место антагонизм, если ниже - синергизм. Однако, как правило, механизмы действия и мишени, ответственные за регистрируемый биологический эффект (например, инактивацию клеток), не полностью известны, поэтому имеется некоторая неопределенная зона (заштрихованная область на рис. 1, Б), в которой невозможно оценить характер взаимодействия повреждений, индуцируемых используемым агентом и ионизирующим излучением. Возникающие при этом

неопределенности могут быть разрешены только с учетом знания реальных молекулярных механизмов действия применяемых агентов (Лысцов и Самойленко, 1985). Чтобы избежать этой неопределенности при оценке коэффициента синергического взаимодействия, мы сравнивали кривые выживаемости, получаемые в экспериментах после комбинированного действия двух агентов, с аддитивной (по определению МКРЕ) кривой доза-эффект. В этом случае может происходить некоторая недооценка эффективности синергического взаимодействия, однако в характере взаимодействия нельзя будет ошибиться (Петин и Сынзыныс, 1998). Поскольку синергическое взаимодействие максимально при одновременном применении агентов (Hahn, 1982; Streffer et al., 1990; Greco et al., 1995; Chou, 2006; Woodcock et al., 2011; Berthoud, 2013; Geary, 2013; Sucher, 2014), только этот случай главным образом и будет анализироваться в данной работе.

Характер усиления биологического действия какого-либо агента можно подразделить на два класса. Так, если оба агента вызывают наблюдаемый биологический эффект, то имеет место синергизм или синергическое взаимодействие. Если один из агентов сам по себе не способен вызывать наблюдаемый эффект, но усиливает действие другого агента, то такая биологическая реакция называется сенсибилизацией, а модифицирующий агент — сенсибилизатором. Универсальным классическим примером сенсибилизатора в радиобиологии является кислород. Проблема сенсибилизации и разработка новых типов сенсибилизаторов является актуальной при разработке схем лучевой терапии опухолей и методов стерилизации.

Явления сенсибилизации и синергизма по ряду своих проявлений близки друг к другу. Во-первых, оба они существенно усиливают конечный радиобиологический эффект. Во-вторых, в обоих случаях после комбинированного воздействия может снижаться способность клеток восстанавливаться от повреждений, индуцированных ионизирующими излучением. В-третьих, их эффективность снижается с увеличением линейной передачи энергии (ЛПЭ), характеризующей качество излучения (Петин, 1987; Красавин, 1989; Raju, 1980).

Для количественной оценки синергического эффекта используется коэффициент синергического усиления к (Петин, 1977; Petin and Berdnikova, 1979, 1981), определяемый отношением продолжительностей воздействия на теоретической кривой выживаемости, ожидаемой при независимом сложении эффектов от обоих агентов, к соответствующей продолжительности воздействия, оцененной по экспериментальной кривой выживаемости, полученной после одновременного комбинированного воздействия. Фактически этот коэффициент показывает, во сколько раз эффект усилился по сравнению с аддитивным сложением эффектов от каждого агента. В этом случае коэффициент синергического усиления можно рассчитывать как отношение изоэффективных длительностей воздействия для

теоретической кривой выживаемости, ожидаемой при аддитивном действии агентов ( t2 ), и для

экспериментальной кривой выживаемости регистрируемой после одновременного

комбинированного действия химических препаратов и гипертермии

Рнс. 2. Пример нахождения количественной оценки для отношения изоэффективных длительностей воздействия для теоретической кривой выживаемости, ожидаемой при

аддитивном действии агентов и для экспериментальной кривой выживаемости (¿2Л

регистрируемой после одновременного комбинированного действия химических препаратов и гипертермии на диплоидных дрожжевых клетках БассИаготусея сеге\ч5'ше дикого типа (штамм ХБ800). Кривая 1 — кривая выживаемости клеток после воздействия отдельно циклофосфамида; кривая 2 - кривая выживаемости клеток после действия только гипертермии в 60°С; кривая 3 — теоретически ожидаемые кривая выживаемости после одновременного применения этих

агентов, при условии их независимого действия (1\)\ кривая 4 - экспериментально полученная кривая выживаемости при одновременном применении циклофосфамида и температуры (^2)

Фактически коэффициент синергического усиления показывает, во сколько раз эффект усилился по сравнению с аддитивным сложением эффектов от каждого агента. Аналогичное определение коэффициента синергизма возможно и при взаимодействии ионизирующего излучения или других физических факторов окружающей среды друг с другом или с химическими агентами.

(4)

На рис. 2 стрелками показан пример нахождения этих параметров.

0 12 3

Продолжительность воздействия, ч

Итак, в данном параграфе мы кратко рассмотрели характер взаимодействия повреждений при комбинированных воздействиях. Представляет интерес проанализировать закономерности проявления биологических эффектов после комбинированных воздействий.

1.2. Закономерности проявлении биологических эффектов после комбинированных

воздействий

Тепловое воздействие является одним из важнейших факторов, определяющих жизнеспособность биологических объектов на всех стадиях их развития, поскольку скорости процессов метаболизма зависят от температуры среды. Повышенные температуры могут усиливать летальное действие ионизирующего излучения (Александров и др., 1980; Ярмоненко и др., 1992; Hornback, 1987; Vernon et al., 1996; Bicher and AI-Bussam, 2006; McCormick, 2007; Bath, 2014), УФ света (Tyrrell, 1976; Joshi et al., 1984), различных химических токсических соединений (Лисовский и др., 1994; Johnson, Pavelec, 1973; Wondergem et al., 1991; Engin et al., 1993; Issels et al., 2010) и ультразвука (ter Haar et al., 1980). Гипертермия, повышая радиочувствительность клеток, играет важную роль в лечении онкологических заболеваний, например, глиомы человека и других злокачественных опухолей (Александров и др., 1980; Fowler, 1979; Kapp et al., 1990; Perez et al., 1991; Emami et al., 1992; van der Zee et al., 2000; Vasanthan et al., 2005; Mitsumori et al., 2007).

Существуют две области температур различного действия: температура размножения и роста клеток и температура, вызывающая летальные изменения в них. Известно, что дрожжевые клетки не чувствительны к температурам вплоть до 37 °С и даже несколько выше (Мунблит и др., 1985; Forsburg, 2001). Было показано, что термочувствительные дрожжевые клетки инактивируются при температурах 40-45 °С, а термоустойчивые - при температурах выше 45°С (Петин, 1977). Была изучена кинетика восстановления дрожжевых клеток дикого типа после действия одного ионизирующего излучения и в комбинации с гипертермией (Petin and Berdnikova, 1979; Petin and Kim, 2004). В этих работах было показано, что объем и скорость восстановления клеток уменьшались с увеличением температуры, при которой происходило облучение. Наибольший коэффициент синергического взаимодействия (к = 2,7) был получен для клеток, способных к восстановлению двунитевых разрывов ДНК. Для гаплоидных штаммов дрожжей, не обладающих такой способностью при выдерживании облученных клеток в непитательной среде, коэффициент синергического взаимодействия был равен 1,3. Синергическое взаимодействие полностью отсутствовало для мутантных клеток (rad52/rad52), неспособных к восстановлению двойных разрывов ДНК (Петин, 1977). Совокупность этих данных указывает на то, что механизмы синергического взаимодействия тепла и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евстратова, Екатерина Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акоев, И.Г. Проблемы постлучевого восстановления / И.Г. Акоев. - М.: Атомиздат, 1970. -368 с.

2. Акоев, И.Г. Лучевое поражение млекопитающих и статистическое моделирование / И.Г. Акоев, Г.К. Максимов, В.М. Малышев. - М.: Атомиздат, 1972. - 97 с.

3. Александров, H.H. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / H.H. Александров, Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид. -М.: Медицина, 1980.-256 с.

4. Антипов, В.В. О комбинированном действии различных факторов полета / В.В. Антипов, Б.И. Давыдов, В.В. Вериго, Ю.М. Свирежев // Основы космической биологии и медицины. // М.: Наука. - 1975. - Т. 2, кн. 2. - С. 243-267.

5. Блэр, Г.А. Материалы международной конференции по мирному использованию атомной энергии / Г.А. Блэр // М.: Медицина, 1958. - Т. 11. - С. 147-150.

6. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика / В.Е. Гмурман //Учеб. пособие - 12-е изд., перераб. - М.: Высшее образование, 2006. - 476 с.

7. Григорьев, Ю.Г. Соматические эффекты хронического гамма-облучения / Ю.Г. Григорьев,

B.И. Попов, A.B. Шафиркин. - М.: Энергоатомиздат, 1986. - 200 с.

8. Дэвидсон, Г.О. Биологические последствия общего гамма-облучения человека / Г.О. Дэвидсон. - М.: Атомиздат, 1960. - 108 с.

9. Доклад 30 МКРЕ. Количественные закономерности и дозиметрия в радиобиологии // М.: Энергоатомиздат, 1984. - 104 с.

10. Жураковская, Г.П. Зависимость степени синергизма одновременного действия УФ — света и гипертермии на дрожжевые клетки от интенсивности УФ - света / Г.П. Жураковская, В.Г. Петин // Цитология. - 1988. - Т. 30. - С. 1276-1280.

11. Кабаков, E.H. О природе плато фотореактивации дрожжевых клеток / E.H. Кабаков, В.И. Корогодин // В сб.: «Защита и восстановление при лучевых повреждениях». Ред Э.Я. Граевский, В.И. Иванов, В.И. Корогодин. - М.: Наука, 1966. - С. 109-117.

12. Капульцевич, Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток / Ю.Г. Капульцевич. - М.: Атомиздат, 1978. - 230 с.

13. Капульцевич, Ю.Г. Оценка вклада пострадиационного восстановления в радиочувствительность дрожжевых клеток / Ю.Г. Капульцевич, В.Г. Петин, Ю.В. Корогодина, В.И. Корогодин // Известия АН СССР (Серия биологическая). - 1974. — № 4 -

C. 549-562.

14. Когл, Дж. Биологические эффекты радиации / Дж. Ко гл. - М.: Энергоатомиздат, 1986. — 183 с.

15. Комарова, JI.H. Влияние химических ингибиторов репарации ДНК на восстановление клеток млекопитающих от повреждений, вызванных действием ионизирующего излучения / JI.II. Комарова, М.Д. Тхабисимова, В.Г Петин // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2007. -Т. 47.-№4.-С. 408-413.

16. Комарова, JI.I-I. Модификация радиочувствительности: новые горизонты и перспективы: Учебное пособие / JI.H. Комарова, В.Г. Петин. - Обнинск: ИАТЭ, 2007.-142 с.

17. Комарова, JI.H. Параметры восстановления разрывов ДНК асцитных клеток Эрлиха после комбинированного воздействия ионизирующего излучения и гипертермии / JI.H. Комарова,

B.Г. Петин, A.C. Саенко // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2007. - Т. 47. - № 5. - С. 584590.

18. Комарова, JI.II. Восстановление дрожжевых клеток после воздействия ионизирующего излучения и гипертермии / JI.H. Комарова, В.Г. Петин, М.Д. Тхабисимова // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2002. -Т. 42. - № 1. - С. 54-59.

19. Комарова, JT.H. Восстановление клеток китайского хомячка под влиянием комбинированного воздействия рентгеновского излучения и химических препаратов / JI.H. Комарова, В.Г. Петин, М.Д. Тхабисимова // Мед. радиол, и радиационная безопасность. — 2002. -Т. 47. - №4. - С. 17-22.

20. Корогодин, В.И. Проблемы пострадиационного восстановления / В.И. Корогодин. - М.: Атомиздат, 1966.-391 с.

21. Корогодин, В.И. Формы инактивации дрожжевых клеток ионизирующей радиацией / В.И. Корогодин // Биофизика. - 1958. - Т. 3. - № 2. - С. 206-214.

22. Красавин, Е.А. Проблемы ОБЭ и репарация ДНК / Е.А. Красавин. - Л.: Энергоатомиздат, 1989.- 193 с.

23. Кузин, A.M. Проблема синергизма в радиобиологии / A.M. Кузин // Известия АН СССР, серия биологическая. - 1983. - Т. 4. - С. 485-502.

24. Курпешев, O.K. Экспериментальное обоснование термо-радиотерапии злокачественных опухолей / O.K. Курпешев, А.Г. Коноплянников // Мед. радиология. — 1981. - Т. 26. — № 5. —

C. 55-56.

25. Курпешев, O.K. Эксперимептальныен основы применения гипертермии в онколонгии/ O.K. Курпешев, Е.В. Лебедева, П.В. Светицкий, Ю.С. Мардынский, И.А. Чушкин. — Ростов-на-Дону: изд-во «НОК», 2005. - 164 с.

26. Курпешев, O.K. Локальная гипертермия при лечении поздних лучевых повреждений: методические рекомендации / O.K. Курпешев, В.В. Пасов, А.К. Курпешева. — Обнинск. -2012,- 19 с.

27. Ли, Д.Е. Действие радиации па живые клетки / Д.Е. Ли. - М.: Госатомиздат, 1963. — 288 с.

28. Линденбратеи, Л.Д. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии) / Л.Д. Линденбратеи, И.П. Королюк. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.

29. Лисовский, М.А. Математическое описание эффектов синергизма одновременного цитотоксического действия химических агентов и гипертермии / М.А. Лисовский, В.П. Комаров, В.Г. Петин // Цитология. - 1994. - Т. 36. - № 11. - С. 1118-1122.

30. Лысцов, В.Н. Количественные оценки синергизма / В.Н. Лысцов, Н.И. Самойленко // Радиобиология. - 1985. - Т. 25. - вып. 1. - С. 43^16.

31. Морозов, И.И. О роли мембран в тепловой сенсибилизации клеток / И.И. Морозов, Н.С. Ансимова, И.П. Дергачева // Радиация и организм. Комбинированное действие низирующих излучений и других физических факторов среды: Матер. Всесоюз. раб. вещ. - Обнинск. — 1984.-С. 54-56.

32. Мунблит, В.Я. Термоинактивация микроорганизмов / В.Я. Мунблит, В.Л. Тальрозе, В.И. Трофимова. - М.: Наука, 1985. - 207 с.

33. Носкин, Л.А. Молекулярные механизмы репарационного баланса в клетках про- и эукариотов: диссерт. на соиск. уч. ст. доктора биол. наук / Л.А. Носкин. — Гатчина. - 1984.

34. Пантюхина, А.Г. Зависимость синергизма комбинированного действия цисплатины и гипертермии от концентрации препарата / А.Г. Пантюхина, В.Г. Петин // Цитология. — 1999. -Т. 41. — № 5. - С. 420-424.

35. Петин, В.Г. Влияние физических параметров излучения на проявление радиобиологических реакций у некоторых микроорганизмов: диссерт. на соик. уч. ст. кандидата биол. наук / В.Г. Петин. - Минск. - 1969.

36. Петин, В.Г. Синергизм комбинированных воздействий на клетку и проблема экологического нормирования / В.Г. Петин, Л.II. Комарова // Иауков1 пращ. - 2009. - Т. 116. - Випуск 103. — С. 34-38.

37. Петин, В.Г. Генетический контроль модификаций радиочувствительности клеток / В.Г. Петин. - М.: Энергоатомиздат, 1987. - 208 с.

38. Петин, В.Г. Чувствительность дрожжевых клеток к одновременному воздействию ионизирующей радиации и повышенной температуры / В.Г. Петин // Радиобиология. - 1977. -Т. 17.-С. 360-366.

39. Петин, В.Г. Новая концепция оптимизации и прогнозирования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды / В.Г. Петин [И.П. Дергачева, А.Г. Романенко, C.B. Рябова] // Российский химический журнал. - 1997.-Т. 41.-№3.-С. 96-104.

40. Петин, В.Г. Использование дозовых характеристик СВЧ-воздействия при интерпретации летальных эффектов лабораторных животных / В.Г. Петин, Б.В. Дубовик, М.Ф. Рожков, В.П. Комаров // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1996. - Т. 36 - С. 310-316.

41. Петин, В.Г. Синергизм и интенсивность факторов окружающей среды / В.Г. Петин, Г.П. Жураковская. - Обнинск: ИАТЭ, 1999. - 105 с.

42. Петин, В.Г. Радиобиологические основы синергических взаимодействий в биосфере / В.Г. Петин, Г.П. Жураковская, Л.Н. Комарова. - М.: ГЕОС, 2012. - 219 с.

43. Петин, В.Г. Количественное описание модификации радиочувствительности / В.Г. Петин,

B.П. Комаров. - М.: Энергоатомиздат, 1989. -192 с.

44. Петин, В.Г. Генетический контроль модификаций радиочувствительности клеток / В.Г. Петин. - М:: Энергоатомиздат, 1987. - 208 с.

45. Петин, В.Г. Чувствительность дрожжевых клеток к одновременному воздействию ионизирующей радиации и повышенной температуры / В.Г. Петин // Радиобиология. - 1977. -Т. 17.-С. 360-366.

46. Русаков, C.B. Взлет и падение гипертермии: исторический обзор / C.B. Русаков // Креативная онкология и хирургия. - 2014. - №1.

47. Севастьянов, Б.А. Курс теории вероятностей и математической статистики / Б.А. Севастьянов. - М.: Наука, 1982. -256 с.

48. Солодкова, A.A. Количественная оценка параметров восстановления дрожжевых клеток, облученных в присутствии цистеамина / A.A. Солодкова, Н.М. Кабакова, В.Г. Петин // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2012. - Т. 52. - № 1 - С. 71-76.

49. Спиридонов, В.П. Математическая обработка физико-химических данных/ В.П. Спиридонов, A.A. Лопаткин. - М.: МГУ, 1970. - 222 с.

50. Теоретические предпосылки и модели процессов радиационного поражения систем организма. - Пущино: Институт биологической физики АН СССР. — 1975. — 182 с.

51. Фракфурт, О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей / О.С. Фракфурт. — М.: Медицина, 1976.-392 с.

52. Цыб, А.Ф. Современное состояние лучевой терапии злокачественных новообразований/ А.Ф. Цыб, И.А. Гулидов // В кн. «Терапевтическая радиология». - М.: ООО «МК», 2010. -

C. 7-12.

53. Цыб, А.Ф. Терапевтическая радиология/ А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский // М.: Медицинская книга.-2010.-552 с.

54. Эдгрен, М. Защита от облучения глютатион-дефицитных клеток тиолсодержащими соединениями / М. Эдгрен // В кн.: Проблемы природной и модифицированной радиочувствительности/ М. Эдгрен, X. Модиг, Л. Ревез // М.: Наука, 1983. - С. 220-226.

55. Эйдус, JI.X. Кислород в радиобиологии/ Л.Х. Эйдус, Ю.Н. Корыстов. — М.: Энергоатомиздат, 1984. - 177 с.

56. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных/ С.П. Ярмоненко. - М.: Высш.шк. -1988.-424 с.

57. Ярмоненко, С.П. Клиническая радиобиология/ С.П. Ярмоненко, А.Г. Конопляников, А.А. Вайнсон. - М.: Медицина, 1992. - 320 с.

58. Alper, Т. Cell death and its modification: the role of primary lesions in membranes and DNA / T. Alper// In: Biophysical Aspects of Radiation Quality, IAEA. Vienna. - 1971. - P. 171-184.

59. Alper, T. Cellular Radiobiology/ T. Alper. - London: Cambridge University Press, 1979. — 320 p.

60. Basham, C. The independent action of radiation and cisplatin on the survival or recovery of human normal or tumor cells in vitro or in vivo / C. Basham [J. Mills, E.B. Douple, J.J. Roberts] // Int. J. Radiat. Biol. - 1989. - V.55. -№5. -P. 807-820.

61. Bath, C. Using Hyperthermia for Cancer Treatment: Proofs, Promises, and Uncertainties / C. Bath The ASCO Post. - 2014. - V.5. - Issue 1.

62. Ben-Hur, E. Thermally enhanced radioresponse of cultured Chibese hamster cells: damage and repair of single-stranded DNA and a DNA complex / E. Ben-Hur, M.M. Elkind // Radiat. Res. -1974.-V. 59.-P. 484-495.

63. Ben-Hur, E. Poly(ADP-ribose) metabolism in X-irradiated Chinese hamster cells: Its relation to repair of potentially lethal damage / E. Ben-Hur, M.M. Elkind // Int. J. Radiat. Biol. - 1984. - V. 45.-P. 515-523.

64. Bernier, J. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer / J. Bemier [C. Domenge, M. Ozsahin, K. Matuszewska] // The New England journal of medicine. -2004. -V. 350. -№19. - P. 1945-1952.

65. Berthoud, II.R. Synergy: a concept in search of a definition / H.R. Berthoud // Endocrinology. — 2013.-V. 154.-P. 3974-3977.

66. Bicher, H.I. Thermoradiotherapy with curative intent - Breast, head, neck and prostate tumors / II.I. Bicher, N. Al-Bussam // German Journal of Oncology, (Deutsche Zeitschrift fur Onkologie) — 2006.-V. 38.-P. 116-122.

67. Blair, H.A. A formulation of the injury, life span, dose relations for ionizing radiations. 1-Application to the mouse. 2- Application to the guinea pig, rat, dog / H.A. Blair. - University of Rochester Atomic Energy Commission Report UR- 206, UR- 207. — 1952.

68. Blocher, D. DNA double-strand break repair determines the RBE of a-particles / D. Blocher // Int. J. Radiat. Biol. - 1988. -V. 54. - P. 761-771.

69. Boothman, D.A. Inhibition of potentially lethal DNA damage repair in human tumor cells by ß-lapachone, an activator of topoispomerase / D.A. Boothman, D.K. Trask, A.B. Pardee //1. Cancer Res. - 1989. - V. 49. - P. 605-612.

70. Bosset, J.-F. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer/ J.-F. Bosset, L. Collette, G. Calais, L. Mineur // The New England journal of medicine. - 2006. - V. 355. - № 11. -P. 1114-1123.

71. Brannen, J.P. A temperature- and dose rate-dependent model for the kinetics of cellular response to ionising radiation / J.P. Brannen // Radiat. Res. - 1975. - V. 62. - №3. - P. 379-387.

72. Brendel, M. Interaction among genes controlling sensitivity to radiation and alkylation in yeast/ M. Brendel, R.H. Haynes//Mol. Gen. Gen. - 1973. -V. 125.-P. 197-216.

73. Chadwick, K.II. The Molecular theory of radiation biology / K.H. Chadwick, H.P. Leenhouts. -Berlin etc.: Springer Verlag, 1981. - p. 277.

74. Chou, T.C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T.C. Chou // Pharmacol Rev. - 2006. - V. 58. - P. 621— 681.

75. Choy, H. (Ed.) Chemoradiation in Cancer Therapy / H. Choy. - Totowa, NJ, USA: Humana Press., 2003.-420 p.

76. Cleaver, J.E. Specificity and completeness of inhibition of DNA repair by novobiocin and aphidicolin / J.E. Cleaver // Carcinogenesis. - 1982.-V. 3. - P. 1171-1174.

77. Collins, A.R.S. The Inhibition of DNA Repair / A.R.S. Collins, R.T. Johnson // Advances in Radiation Biology. - 1984. - №11. - P. 71-129.

78. Davidson, H.O. Biological Effects of Whole-Body Gamma Radiation on Human Beings / H.O. Davidson. - The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1957.

79. Dritschilo, A. The effect of cis-platinum on the repair of radiation damage in plateau phase Chinese hamster (V-79) cells / A. Dritschilo, A.J. Piro, A.D. Kelman // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.- 1979.-V. 5.-P. 1345-1349.

80. Eichholtz-Wirth, H. Heat sensitization to cisplatin in two cell lines with different drug sensitivities / H. Eichholtz-Wirth, B. Hietel // Int. J. Hypertherm. - 1990. - V. 6. - P. 47-55.

81. Emami, B. Combined hyperthermia and irradiation in the treatment of superficial tumors: results of a prospective randomized trial of hyperthermia fractionation (1/wk vs. 2/wk) / B. Emami, R.J.Myerson, H. Cardenes // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1992. - V. 24. -№1. - P. 145-152.

82. Engelhardt, R. Hyperthermia and drugs / R. Engelhardt // Resent Results in Cancer Research — 1987. -V. 104.-P. 136-203.

83. Engin, K. Randomized trial of one versus two adjuvant hyperther-mia treatments per week in patients with superficial tumours / K. Engin, L. Tupchong, D.J. Moylan // Int J Hyperthermia. -1993.-V. 9. -№3. - P. 327-340.

84. Evans, R.G. Modification of Sensitivity and Repair of Potentially Lethal Damage by Diethyldithiocarbamate during and following Exposure of Plateau-Phase Cultures of Mammalian Cells to Radiation and cis-Diamminedichloroplatinum(II) / R.G. Evans [C. Engel, C. Wheatley, J. Nielsen] // Cancer Research. - 1982. - V. 42. - P. 3074-3078.

85. Feldman, H. (Ed.) Yeast: Molecular and Cell Biology / H. Feldman. - New York: John Wiley & Sons, 2012.-444 p.

86. Fischbach, M.A. Combination therapies for combating antimicrobial resistance / M.A. Fischbach // CurrOpin Microbiol.-20 ll.-V. 14.-P. 519-523.

87. Fitzgerald, J.B. Systems biology and combination therapy in the quest for clinical efficacy / J.B. Fitzgerald [B. Schoeberl, U.B. Nielsen, P.K. Sorger] // Nat. Chem. Biol. - 2006. - V. 2. - P. 458466.

88. Forastiere, A.A. Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy for Organ Preservation in Advanced Laryngeal / A.A. Forastiere [II. Goepfert, M. Maor, T.F. Pajak, R. Weber, W. Morrison, B. Glisson, A. Trotti, J.A. Ridge, C. Chao, G. Peters, D.-J. Lee, A. Leaf, J. Ensley, J. Cooper] // Cancer. - 2003. - V. 349. - №22. - P. 2091-2098.

89. Forsburg, S.L. The art and design of genetic screens: yeast / S.L. Forsburg // Nat Rev Genet. -2001. -№2.- P. 659-668.

90. Fowler, J.F. New horizons in radiation oncology / J.F. Fowler // Brit. J. Radiol. - 1979. - V. 52. -№21.-P. 523-535.

91. Frankenberg, D. Evidence for DANN double-strand breaks as the critical lesions in yeast cells irradiated with sparsely or densely ionizing radiation under oxic or anoxic conditions / D. Frankenberg [M. Frankenberg-Schwager, D. Blocher, R. Harbich] // Radiat. Res. - 1981. -V. 88. -№3. - P. 524-532.

92. Frankenberg-Schwager, M. Repair of DNA double-strand breaks as a determinant of RBE of alpha-particles / M. Frankenberg-Schwager, D. Frankenberg, R. Harbich // Br. J. Cancer. — V. 49. -suppl. VI.- 1984,- 169-173.

93. Frankenberg-Schwager, M. Half-life for DNA double-strand break rejoining in yeast can vary by more than an order of magnitude depending on the irradiation conditions / M. FrankenbergSchwager [R. Harbich, S. Beckonert, D. Frankenberg] // Int. J. Radiat. Biol. - 1994. - V. 66. - P. 543-547.

94. Friedberg, E.C. DNA repair and mutagenesis, 2nd edition / Friedberg, E.C., [G.C. Walker, W. Siede, R.D. Wood, R.A. Schultz, T. Ellenberger]. - ASM Press, Washington DC, 2006.

95. Game, J.C. Synergistic interaction between rad mutation in yeast I J.C. Game, B.C. Cox // Mutation Res. - 1973. - V. 20. - №1. - P. 35-44.

96. Geary, N. Understanding synergy / N. Geary // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2013. - V. 304.-P. 237-253.

97. Gerner, E.W. Interaction of hyperthermia with radiation of different linear energy transfer / E.W. Gerner, J.T. Leith // Int. J. Radiat. Biol. - 1977. -V. 31. -N. 3. - P. 283-288.

98. Glasunov, A.V. Two pathways of DNA double-strand break repair in G1 cell of Saccharomyces cerevisiae / A.V. Glasunov, V.M. Glaser, Yu.G. Kapultsevich // Yeast. - 1989. - № 5. - P. 131— 139.

99. Gomes, C.J. DNA Damage and Repair in CHO Cells Following Hematoporphyrin Photoradiation / C.J. Gomes // Cancer Letters. - 1980. - № 11. - P. 161-167.

100. Goodhead, D.T. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: clustered damage in DNA / D.T. Goodhead // Int. J. Radiat. Biol. - 1994. - V. 65. - № 1. - P. 7-17.

101. Greco, W.R. The search for synergy: a critical review from a response surface perspective / W.R. Greco, G. Bravo, J.C. Parsons // Pharmacol Rev. - 1995. - V. 47. - P. 331-385.

102. I-lahn, G.M. Thermochemotherapy: Synergism Between Hyperthermia (42 - 43°) and Adriamycin (or Bleomycin) in Mammalian Cell Inactivation / G.M. Hahn, J. Braun, I. Har-Kedar // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1975. - V. 72. -№3. - P. 937-940.

103. Hahn, G.M. Potential for Therapy of Drugs and Hyperthermia / G.M. Hahn // Cancer Research. -1979. - V. 39. - P. 2264-2268.

104. Hall, E.J. Radiobiology for the Radiologist / E.J. Hall // New York: Harper & Row. - 1988. - 257 pp.

105. Hall, E.J. Radiobiology for the Radiologist / E.J. Hall, A J. Giaccia. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - 546 p.

106. Hall, E.J. Radiobiology for the Radiologist / E.J. Hall // Williams and Wilkins, Lippincott. - 2000.

107. Harima, Y. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma / Y. Harima, K. Nagata, K. Harima // Int. J. Hyperthermia. - 2001. — V. 17. — №2.-P. 97-105.

108. Haynes, R.H. The interpretation of microbial inactivation and recovery phenomena / R.H. Haynes // Radiat. Res. - 1966. - V. 6. - P. 1-29.

109. Heilmann, J. DNA strand break induction and rejoining and cellular recovery in mammalian cells after heavy-ion irradiation / J. Heilmann [H. Rink, G. Taucher-Scholz, G. Kraft] // Radiat. Res. -1993.-V. 135.-P. 46-55.

110. Herman, T.S. Effects of heating on lethality due to hyperthermia and selected chemotherapeutic drugs / T.S. Herman [C.C. Sweets, D.M. White, E.W. Gerner] // Journal of the National Cancer Institute. - 1982. - V. 68. -№3. - P. 487-491.

111. Ilerscher, L.L. Principles of Chemoradiation / L.L. Herscher [J.A. Cook, A. Russo, J.B. Mitchell, R. Pacelli, H.I. Pass]//Theoretical and Practical Consideration - 1999.-V. 10.-№5.-P. 11-22.

112. Hettinga, J.V.E. Reduction of cellular cisplatin resistance by hyperthermia - a review / J.V.E. I-Iettinga, A.W.T. Konings, H.I I. Kampinga // Int. J. Hyperthermia. - 1997. - V. 13. - № 5. - P. 439-457.

113. Hill, B.T. An overview of experimental investigations of interaction between certain antitumor drugs and X-irradiation in vitro / B.T. Hill, A.S. Bellamy // Adv. Radiat. Biol. - 1984. - V. 11. - P. 211-267.

114. Hornback, N.B. Is the community radiation oncologist ready for clinical hyperthermia? / N.B. Hornback//Radiographics. - 1987.-V. 7.-№l.-P. 139-149.

115. Hulshof, M.C.C.M. Preoperative chemoradiation combined with regional hyperthermia for patients with resectable esophageal cancer / M.C.C.M. Hulshof, P.M.A. Van Haaren, J.J.B. Van Lanschot // Int. J. Hyperthermia. - 2009. - V. 25. - №1. - P. 79-85.

116. Iliakis, G. Effects of P-Arabinofuranosyladenine on the Growth and Repair of Potentially Lethal Damage in Ehrlich Ascites Tumor Cells/ G. Iliakis // Radiat. Res. - 1980. - №83. - P. 537-552.

117. Iliakis, G. Application of non-hypoxic cell sensitizers in radiobiology and radiotherapy: rationale and future prospects / G. Iliakis, S. Kurtzman // Int. J. Radiat. Oncol. Biol., Phys. - 1988.-V. 15. -P. 1235-1241.

118. Iliakis, G. Mechanism of radiosensitization by halogenated pyrimidines: effect of BrdU on radiation induction of DNA and chromosome damage and its correlation with cell killing / G. Iliakis [S. Kurtzman, G. Pantelias, R. Okayasu] // Radiat. Res. - 1989. - V. 119. - P. 286-304.

119. Issels, R.D. Nco-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study / R.D. Issels, L.H. Lindner, J. Verweij // Lancet Oncol. - 2010. - V. 11. - №. 6. - P. 561-570.

120. Johnson, H.A. Thermal enhancement of thio-TEPA cytotoxicity / H.A. Johnson, M. Pavelec // J. Natl. Cancer Inst. - 1973. - V. 50. -№ 4. - P. 903-908.

121. Jones, E.L. Randomized trial of hyperthermia and radiation for su-perficial tumors / E.L. Jones, J.R. Oleson, L.R. Prosnitz // J. Clin. Oncol. - 2005. - V. 23. - №. 13. - P. 3079-3085.

122. Jorritsma, J.B.M. Inhibition of repair of radiation-induced strand breaks by hyperthermia, and its relationship to cell survival after hyperthermia alone / J.B.M. Jorritsma, A.W.T. Konings // Int. J. Radiat. Biol. - 1983. - V. 43. - P. 505-516.

123. Joshi, D.S. Thermal enhancement of the effectiveness of gamma radiation for induction of reprioductive death in cultured mammalian cells / D.S. Joshi, G.W. Barendsen, E. van der Schueren // Int. J. Radiat. Biol. - 1978. - V. 34. - P. 233-243.

124. Joshi, D.S. Influence of hyperthermia on the effectiveness of UV-radiation for induction of reproductive death of cultured mammalian cells / D.S. Joshi, J. Haveman, G.W. Barendsen // Ind. J. Exp. Biol. - 1984. - V. 22. - №5. - P. 248-250.

125. Kampinga, H.H. Thermal radiosensitization in heat- and radiation-sensitive mutants of CHO cells / H.I-I. Kampinga [B. Kanon, A.W. Konings, M.A. Stackhouse, J.S. Bedford] // Int. J. Radiat. Biol. -1993. - V. 64. - № 2. - P. 225-230.

126. Kapp, D.S. Stanford University institutional report. Phase I evaluation of equipment for hyperthermia treatment of cancer / D.S. Kapp [P. Fessenden, T.V. Samulski, M.A. Bagshaw, R.S. Cox, E.R. Lee, A.W. Lohrbach, J.L. Meyer, S.D. Prionas ] // Int. J. Hyperthermia. - 1988. - V. 4. -№1. - P. 75-115.

127. Kapp, D.S. Two or six hyperthermia treatments as an adjunct to radiation therapy yield similar tumor responses: results of a randomized trial / D.S. Kapp, I.A. Petersen, R.S. Cox // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1990.-V. 19.-№6.-P. 1481-1495.

128. Kapultcevich, Yu.G. Quantitative Regularities of Cell Radiation Injury / Yu.G. Kapultcevich // Moscow, Atomizdat. - 1978.

129. Kim, J.K. Inhibition of recovery from potentially lethal damage by chemicals in Chinese hamster cells is realized through the production of irreversible damage / J.K. Kim, L.N. Komarova, M.D. Tkhabisimova // Kor. J. Environ. Biol. - 2005. - V. 23. - № 4. - P. 390-397.

130. Kim, J.K. Inhibition of recovery from potentially lethal damage by chemicals in Chinese hamster cells is realized through the production of irreversible damage / J.K. Kim, L.N. Komarova, M.D. Tkhabisimova, V.G. Petin // Korean J. Environ. Biol. - 2005. - V. 23. - №4. - P. 390-397.

131. Kim, J.K. Survival and recovery of yeast cells after simultaneous treatment of UV light radiation and heat / J.K. Kim, V.G. Petin, M.D. Tkhabisimova // Photochem. Photobiol. - 2004. - V. 79. -№4.-P. 349-355.

132. Köberle, B. Cisplatin resistance: Preclinical findings and clinical implications / B. Köberle [M.T. Tomicic, S. Usanova, B. Kaina] // Biochemica et Biophysica Acta. - 2010. - V. 1806. - P. 172182.

133. Komarova, L.N., Petin V.G., Tkhabisimova M.D., The influence of combined action of X-rays and chemicals on recovery of Chinese hamster cells / L.N. Komarova, V.G. Petin, M.D. Tkhabisimova // Med. Radiol, and Radiat. Safely. - 2002. - V. 47. - №4. - P. 17-22.

134. Korogodin, V.l. The study of post-irradiation recovery of yeast: the 'premolecular period' / V.l. Korogodin // Mutation Res. - 1993. - V. 289. - P. 17-26.

135. Korogodin, V.l. The Problems of Post Irradiation Recovery / V.l. Korogodin. - Moscow: Atomizdat, 1966.

136. Korogodin, V.l. Some regularities of the post-irradiation changes in resting yeast cells / V.l. Korogodin //Biofizika. - 1958,- V. 3.-P. 703-710.

137. Kumar, A. Inhibition of recovery from potentially lethal damage by chemicals in Chinese hamster V79 A cells / A. Kumar, J. Kiefer, E. Schneider, N.E.A. Crompton // Radiat. Environ. Biophys. -1985a.-V. 24.-P. 89-98.

138. Kumar, A. Enhanced cell killing, inhibition of recovery from potentially lethal damage and increased mutation frequency by 3-aminobenzamide in Chinese hamster V79 cells exposed to X-rays / A. Kumar, J. Kiefer, E. Schneider, N.E.A. Crompton // Int. J. Radiat. Biol. - 1985b. - V. 47. -P. 103-112.

139. Leith, J.T. Effects of methylglyoxal bis (gyanylhydrazone) on skin reaction in the mouse after fractionated hyperthermic exposure / J.T. Leith // Radiat. Res. - 1982. - V. 90. - P. 586-594.

140. Leith, J.T. Hyperthermic potentiation. Biological aspects and applications to radiation therapy / J.T. Leith, R.C. Miller, E.W. Gerner, M.L.M. Boone // Cancer. - 1977. - V. 39. - P. 766-779.

141. Li, G.C. Modification and inhibition of repair of potentially lethal x-ray damage by hyperthermia / G.C. Li, R.G. Evans, G.M. Ilahn // Radiat. Res. - 1976. - V. 67. - № 3. - P. 491-501.

142. Liang, H. The effect of combined treatment with sevoflurate and cisplatin on growth and invasion of human adenocarcinoma cell line A549 / H. Liang [H.B. Wang, H.Z. Liu, X.J. Wen] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2013. - V. 67. - P. 503-509.

143. Little, J.B. Differential response of human and rodent cell lines to chemical inhibition of the repair of potentially lethal damage / J.B. Little, A.M. Ueno, W.K. Dahlberg // Radiat. Environ. Biophys. -1989. -V. 28. -№3. - P. 193-202.

144. Luchnik, A.N. Repair of DNA double-strand breaks requires two homologous DNA duplexes / A.N. Luchnik, V.M. Glaser, S.V. Shestakov // Mol. Biol. Repts. - 1977. - V. 3. -№ 6. - P. 437442.

145. Mattern, M.R. Dependence of mammalian DNA replication of DNA supercoiling. II. Effects of novobiocin / M.R. Mattern, R.B. Painter // Biochim Biophys Acta. - 1979. - V. 553. - P. 306-312.

146. McCormick, B. Counterpoint: Hyperthermia with radiation therapy for chest wall recurrences / B. McCormick // J Natl Compr Cane Netw. - 2007. - V. 5. - № 3. - P. 345-348.

147. Mitsumori, M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency / M. Mitsumori, Z. Zhi-Fan, P. Oliynychenko // Int J Clin Oncol. - 2007. - V. 12, -№ 3. - P. 192-198.

148. Moore, D.H. Chemotherapy and radiation therapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the vulva: Are two therapies better than one? / D.H. Moore // Gynecologic Oncology. - 2009. - V. 113.-P. 379-383.

149. Ng, C.E. Inhibition of potentially lethal and sublethal damage repair by camptothecin and etoposide in human melanoma cell lines / C.E. Ng, A.M. Bussey, G.P. Raaphorst // Int. J. Radiat. Biol. - 1994. - V. 66. - № 1. - P. 49-57.

150. Nijenhuis, C.M. Is combination therapy the next step to overcome resistance and reduce toxicities in melanoma? / C.M. Nijenhuis [J.B.A.G. Haanen, J.H.M. Schellens, J.H. Beijnen] // Cancer Treatment Reviews. - 2013. - V. 39. - P. 305-312.

151. Patrick, M.H. Dark recovery phenomenon in yeast. I. Comparative effects with various inactivating agents / M.H. Patrick, R.II. Haynes, R.B. Uretz // Radiat. Res. - 1964. - V. 21. - 144-163.

152. Patrick, M.H. Dark recovery phenomenon in yeast. II. Conditions that modify the recovery process / M.H. Patrick, R.II. Haynes // Radiat. Res. - 1964. - V. 23. - P. 564-579.

153. Perez, C.A. Randomized phase III study comparing irradiation and hyper-thermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group / C.A. Perez, T. Pajak, B. Emami //Am J Clin Oncol. - 1991. -V. 14. -№ 2. - P. 133-141.

154. Petin, D.V. Genetic control of RBE of a-particles for yeast cells irradiated in stationary and exponential phase of growth / D.V. Petin, V.G. Petin // Mutat. Res. - 1985. - V. 326. - P. 211218.

155. Petin V.G. Responses of yeast cell to heat applied alone or combined with gamma-rays / V.G. Petin, I.P. Berdnikova // Int. J. Radiat. Biol. - 1981. - V. 38. - P. 281-290.

156. Petin, V.G. Effect of elevated temperatures on the radiation sensitivity of yeast cells of different species / V.G. Petin, I.P. Berdnikova // RadiatEnviron. Biophys. - 1979. - V. 16. - P. 49-61.

157. Petin, V.G. Radiation quality and the shape of dose-effect curves at low doses of ionizing radiation for eukaryotic cells / V.G. Petin, Yu.G. Kapultcevich // Mathematical Biosciences. - 2014. - V. 252.-P. 1-6.

158. Petin, V.G. Survival and recovery of yeast cells after combined treatments with ionizing radiation and heat / V.G. Petin, J.K. Kim // Radiat. Res. - 2004. - V. 161. - № 1. - P. 56-63.

159. Petin, V.G. Synergictic interaction and cell responses to environment factors / V.G. Petin, J.K. Kim. - New York: Nova science Publisher, Inc., 2014. - 337 p.

160. Petin, V.G. Mathematical description of synergistic interaction of hypertermia and ionizing radiation / V.G. Petin, V.P. Komarov // Mathem. Biosci. - 1997. - V.146. - P. 115-130.

161. Petin, V.G. Synergetic effect of different pollutant equidosimetry / In: Brechignac F., Desmet G. (eds.) / V.G. Petin, G.P. Zhurakovskaya, J.K. Kim // "Equidosimetry - Ecological Standardization

and Equidosimetry for Radioecology and Environmental Ecology". - Springer, 2005. - P. 207222.

162. Petin, V.G. RBE of densely ionizing radiation for wild-type and radiosensitive mutants of yeast / V.G. Petin,N.M. Kabakova//Mutat. Res.- 1981.-V. 82.-P. 285-294.

163. Petin, V.G. Survival and recovery of yeast cells after combined treatments with ionizing radiation and heat/ V.G. Petin, J.K. Kim //Radiat. Res.-2004. -V. 161. - P. 56-63.

164. Petin, V.G. Liquid holding recovery kinetics in wild-type and radiosensitive mutants of the yeast Saccharomyces exposed to low- and high-LET radiation / V.G. Petin, J.K. Kim // Mutat. Res. -2005.-V. 570.-P. 1-8.

165. Petin, V.G. Effect of gamma- and alpha-irradiation on survival of wild-type and sensitive mutants of yeast / V.G. Petin // Mutation Res. - 1979. - V.60. - №1. - P. 43-49.

166. Petin, V.G. Genetic Control of Cell Radiosensitivity Modification / V.G. Petin. - Moscow: Energoatomizdat, 1987.

167. Petin, V.G. Effect of elevated temperatures on the radiation sensitivity of yeast cells of different species / V.G. Petin, I.P. Berdnikova // Radiat. Environ. Biophys. - 1979. - V. 16. - P. 49-61.

168. Petin, V.G. Responses of yeast cell to heat applied alone or combined with gamma-rays / V.G. Petin, I.P. Berdnikova // Int. J. Radiat. Biol. - 1981. - V. 38. - P. 281-290.

169. Petin, V.G. Mathematical description, optimization and prediction of synergistic interaction of fluoride and xylitol / V.G. Petin [J.K. Kim, R.O. Kritsky, L.N. Komarova] // Chemosphere. - 2008. ;'■ - V. 72. - P. 844-849.

170. Petin, V.G. Mathematical description of synergistic interaction of hyperthermia and ionizing radiation / V.G. Petin, V.P. Komarov// Mathem. Biosci. - 1997. -V. 146. - P. 115-130.

171. Purnell, M.R. Novel inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase / M.R. Purnell, W.J.D. Whish // Biochem. J. - 1980. - V. 185. - №3. _ p. 775-777.

172. Raaphorst, G.P. Potentially lethal radiation damage repair and its inhibition by hyperthermia in normal hamster cells, mouse cells, and transformed mouse cells / G.P. Raaphorst, E.I. Azzam, M.M. Feeley // Radiat. Res. - 1988. - V. 113. - P. - 171-182.

173. Raaphorst, G.P. Hyperthermia enhancement of radiation response and inhibition of recovery from radiation damage in human glioma cells / G.P. Raaphorst [M.M. Feeley, C.E. Danjoux, V. Da Silva, L.H. Gerig] // Int. J. Hyperthermia. - 1991. - V. 7. -№ 4. - P. 629-641.

174. Raaphorst, G.P. Hyperthermia enhancement of radiation response and inhibition of recovery from radiation damage in human glioma cells / G.P. Raaphorst [M.M. Felley, C.E. Dajoux, V. Da Silva, L.H. Gerig]//Int. J. Hyperthermia. - 1991,- V.7. -№4.-P. 629-641

175. Raju, M.R. Repair of potentially lethal damage in Chinese hamster cells after X- and a irradiation / M.R. Raju [J.P. Frank, E. Bain, T.T. Trujillo, R.A. Tobey] // Radiat. Res. - 1977. - V. 71. - P. 614-621.

176. Raju, M.R. Heavy particle radiotherapy/ M.R. Raju. - New York-London: Academic Press., 1980.

- 500 p.

177. Resnik, M.A. The repair of double-strand break in DNA: a model involving recombination / M.A. Resnik // J. Theor. Biol. - 1976. - V. 59. - № 1. - P. 97-106.

178. Ritter, M.A. High-LET radiations induce a large proportion of non-rejoining DNA breaks / M.A. Ritter, J.E. Cleaver, C.A.Tobias //Nature. - 1977. - V. 266. - P. 653-655.

179. Roussakow, S. Critical Analysis of Electromagnetic Hyperthermia Randomized Trials: Dubious Effect and Multiple Biases/ S. Roussakow. - Conference Papers in Medicine, 2013. — 3 lp.

180. Saeki, T. Genetic control of diploid recovery after y-irradiation in the yeast Saccharamyces cerevisiae / T. Saeki, I. Machida, S. Nakai // Mutation Res. - 1980. - V. 73. - № 2. - P. 251-265.

181. Sapora, O. A comparative study of the effect of two classes of radiosensitizer on the survival of several E. coli B and K12 mutants / O. Sapora, E.M. Fielden, P.S. Loverock // Radiat Res. - 1977.

- V. 69. - № 2. - P. 293-305.

182. Scott, R. Hyperthermia in combination with definitive radiation therapy: results of a Phase I/II RTOG Study / R. Scott, B. Gillespie, C.A. Perez // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1988. -V. 15. -№3. - P. 711-716.

183. Shadley, J.D. The effect of radon daughter a-particle irradiation in K1 and xrs-5 CHO cell lines / J.D. Shadley [J.L. Whitlock, R.W. Atcher, J. Tang, J.L. Schwartz] // Mutat. Res. - 1991. -V. 248. -P. 73-83.

184. Snyder, R.D. Thiol involvement in the inhibition of DNA repair by metals in mammalian cells / R.D. Snyder, P.J. Lachmann // J. Molecular Toxicology. - 1989. - V. 2. - P. 117-128.

185. Snyder, R.D. Effect of metal treatment on DNA repair in polyamine-depleted HeLa cells with special reference to nickel / R.D. Snyder // Environ. Health Perspect. - 1994. - V. 102. -Suppl. 3. -P. 51-55.

186. Snyder, R.D. Inhibition of X-ray-induced DNA strand break repair in polyamine-depleted HeLa cells / R.D. Snyder // Int. J. Radiat. Biol. - 1989. - V. 55. - № 5. - P. 773-782.

187. Steel, G.G. Cell survival as a determinant of tumor response / G.G. Steel // In: "Basic Clinical Radiobiology". - New York: E. Arnold Publ. - 2002. - P. 52-63.

188. Stenerlow, B. Rejoining of DNA fragments produced by radiations of different linear energy transfer / B. Stenerlow [E. Hoglund, J. Carlsson, E. Blomquist ] // Int. J. Radiat. Biol. - 2000. - V. 76. - P. 549-557.

189. Streffer, C. Biological basis for the action of hyperthermia and of conbination with ionising radiation. In: Gautherie M (ed.) Biological Basis of Oncologic thermotherapy / C. Streffer // Springer, Berlin Heidelberg New York. - 1990. -P. 33-38.

190. Streffer, C. Radiation risk from combined exposure to ionizing radiation and chemicals / C. Streffer, W.-U. Müller // Adv. Radiat. Biol. - 1984. - V.l 1. - P. 173-210.

191. Streffer, C. Biological Basis of Oncologic Thermotherapy / C. Streffer, P. Vauper, G. Hahn // Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong: Springer Verlag. - 1990. - 317 P-

192. Seiwert, T.Y. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles / T.Y. Seiwert, J. K. Salama, E. E. Vokes. // Nature Clinical Practice Oncology. - 2007. -V. 4. - P. 86-100.

193. Takahashi, S. Inhibition of Repair of Radiation-Induced DNA Double-Strand Breaks by Nickel and Arsenite / S. Takahashi [E. Takeda, Y. Kubota, R. Okayasu] // Radiat. Res. - 2000. - №154. - P. 686-691.

194. ter Haar, G. Ultrasonic irradiation of mammalian cells in vitro at hypertermic temperatures / G. ter Haar, I.J. Stratford, C.R. Hill // Brit. J. Radiology. - 1980. - V. 53. - P. 784-789.

195. Tobias, C.A. Response of sensitive human ataxia and resistant T-l cell lines to accelerated heavy ions / C.A. Tobias [E.A. Blakely, P.Y. Chang, L. Lommel, R. Roots] // Br. J. Cancer Suppl. -1984.-V. 6.-P. 175-185.

196. Torres, N.P. A high-throughput yeast assay identifies synergistic drug combination / N.P. Torres [A.Y. Lee, G. Giaever, C. Nislow, G.W. Brown] // Assay Drug Dev Technol. - 2013. - V. 11. - P. 299-307.

197. Tyrrell, R.M. Synergistic lethal action of ultraviolet violet radiations and mild heat in Escherichia coli / R.M. Tyrrell // Photochem. Photobiol. - 1976. - V. 24. - № 4. - P. 345-351.

198. Urano, M. The cytotoxic effect of cis-diamminedichloroplatinum (II) on cultured Chinese hamster ovary cells at elevated temperatures: Arrhenius plot analysis / M. Urano [J. Kahn, H. Majima, L.E. Gerweck] // Int. J. Hyperthermia. - 1990. - V. 6. - P. 581-590.

199. Utsumi, H. Novobiocin inhibits the repair of potentially lethal damage but not the repair of sublethal damage / H. Utsumi, M.L. Shibuya, M.M. Elkind // Radiat. Res. - 1990. -V. 123. -№1. - P. 55-60.

200. Van der Kogel, A., editors. Basic Clinical Radiobiology, Fourth Edition / A. Van der Kogel, M. Joiner, editors. // London: Iiodder Arnold. - 2009. - 375 p.

201. van der Zee, J. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial / J. van der Zee, D. González, G.C. van Rhoon // Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. - 2000. - V. 355. -№9210.-P. 1119-1125.

202. Vasanthan, A. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency / A. Vasanthan, M. Mitsumori, J.H. Park // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - V. 61. - №1. - P. 145-153.

203. Vaupel, P. Pathophysiological and vascular characteristics of tumours and their importance for hyperthermia: Heterogeneity is the key issue / P. Vaupel, D. Kelleher // Int. J. Hyperthermia. -2010. - V. 26. - № 3. - P. 211-223.

204. Vernon, C.C. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group / C.C. Vernon, J.W. Hand, S.B. Field // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1996. -V. 35.-№4.-P. 731-744.

205. Wang, Y. Effects of 5'-iododeoxyuridine on the repair of radiation induced potentially lethal damage interphase chromatin breaks and DNA double strand breaks in Chinese hamster ovary cells / Y. Wang, G. Iliakis // Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. - 1992. - V. 23. - P. 353-360.

206. Waiters, R.L. Repair of DNA strand breaks at hyperthermic temperatures in Chinese hamster ovary cells / R.L. Warters, J. Axtell // Int. J. Radiat. Biol. - 1992. - V. 61. - P. 43^8.

207. Weyrather, W.K. RBE for carbon track-segment irradiation in cell lines of differing repair capacity / W.K. Weyrather [S. Ritte, M. Scholz, G. Kraft] // Int. J. Radiat. Biol. - 1999. - V. 75. - P. 13571364.

208. Wondergem, J. Effect of adriamycin combined with whole body hyperthermia on tumor and normal tissues / J. Wondergem [L.C. Stephens, F.R. Strebel, H. Baba, S. Ohno, Z.H. Siddik, R.A. Newman, J.M. Bull] //Cancer Res. - 1991. -V. 51. -№13. - P. 3559-3567.

209. Woodcock, J. Development of novel combination therapies / J. Woodcock, J.P. Griffin, R.E. Behrman // N. Engl. J. Med. - 2011. - V. 364. - P. 985-987.

210. Yang, L. Carboplatin enhances the production and persistence of radiation-induced DNA singlestrand breaks / L.Yang [E.B. Douple, J.A. O'Hara, FI. Wang] // Radiat. Res. - 1995. - V. 143. - P. 302-308.