Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Коровкина, Елена Анатольевна

• Коровкина, Елена Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коровкина, Елена Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Факторы регуляции роста в норме.

1.2.Причины низкорослости.

1.3.Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью.

1.3.1. Синдром Нунан.

1.3.2. Синдром Корнелии де Ланге.

1.3.3. Синдром Вильямса.

1.3.4. Синдром Прадера - Вилли.

1.3.5. Синдром Сильвера — Рассела.

1.3.6. Синдром Беквита - Видемана.

1.3.7. Миотония Томсена.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1.Общая характеристика обследованных лиц.

2.2.Методы исследования.

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1.Анализ данных клинического обследования пациентов и их родителей.

3.1.1. Данные анамнеза.

3.1.2. Общие данные клинического обследования.

3.2. Характеристика данных клинико-генетического обследования детей отдельных нозологических групп.

3.2.1. Дети с синдромом Сильвера — Рассела.

3.2.2. Дети с синдромом Беквита — Видемана.

3.2.3. Дети с врожденной миотонией.

3.2.4. Дети с синдромом Прадера - Вилли.

3.2.5. Дети с синдромом Вильямса.

3.2.6. Дети с синдромом Секкеля.

3.2.7. Дети с синдромом Нунан.

3.2.8. Дети с синдромом Коэна.

3.2.9. Дети с синдромом Корнелии де Ланге.

3.3. Группа детей с примордиальным нанизмом.

3.4. Данные генетических методов обследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты)»

Актуальность исследования.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью, представляют собой обширную гетерогенную группу заболеваний, обусловленных хромосомными или генными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста (ЗР) [2].

Высокая частота встречаемости низкорослости при наследственных синдромах, тяжесть клинических проявлений, необходимость решения вопроса о прогнозе динамики роста и риске развития сопутствующей патологии у ребенка диктуют необходимость детального рассмотрения механизмов нарушений роста с молекулярно-генетических и биохимических позиций.

Следует отметить, что в патогенезе ЗР при наследственных синдромах, по-видимому, задействованы те же механизмы, которые обусловливают формирование низкорослости при достаточно хорошо изученных эндокринных формах [4, 6, 7, 9, 12]. Однако сведения о молекулярных основах патогенеза продолжают пополняться. В последнее время особое внимание уделяется эпигенетическим механизмам в патогенезе различных заболеваний, в частности, синдромальных состояний, сопровождающихся ЗР [161].

В связи с этим встает вопрос о необходимости изучения молекулярно-генетических причин и механизмов развития заболеваний, сопровождающихся низкорослостью.

Учитывая фенотипическую и генетическую гетерогенность наследственных синдромов, условно объединенных в одну группу по признаку низкорослости, трудно выделить единые критерии классификации данной патологии и общие для них механизмы патогенеза. В клинической практике постановка диагноза синдромальной ЗР нередко вызывает определенные трудности, особенно в случаях умеренного проявления признаков заболевания, что связано с клиническим полиморфизмом и общностью симптомов между различными синдромами и несиндромальными формами низкорослости [2, 3,5].

Тем не менее, дифференциальный диагноз синдромальной низкорослости возможен на основе тщательного анализа особенностей ЗР и выявления патогномоничных для каждого отдельного синдрома диагностических признаков. При подозрении на синдромальную форму ЗР чрезвычайно важна стандартизация данных клинического обследования, так как она позволяет максимально подробно и объективно оценить клиническую картину заболевания. Разработка системы регистрации данных клинического и инструментального обследования больных с учетом основных и дополнительных критериев диагностики каждого отдельного синдрома может оказать помощь врачам в постановке клинического диагноза и проведении дифференциальной диагностики между синдромальными формами ЗР.

В нашей стране ранее не проводилось комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование большинства наследственных синдромов, сопровождающихся ЗР. Поэтому внедрение методов молекулярно-генетической диагностики синдромальных форм ЗР позволит проанализировать гено-фенотипические корреляции и использовать данный вид диагностики для подтверждения клинического диагноза.

Цель исследования: расширить представления о клинико-генетических аспектах синдромальных форм низкорослости и усовершенствовать методы их диагностики.

Задачи исследования:

1. Разработать алгоритм диагностики синдромальных форм низкорослости.

2. Провести у пациентов с синдромальной низкорослостью анализ клинических признаков.

3. Сформировать выборку пациентов с синдромальной низкорослостью для проведения молекулярно-генетического анализа.

4. Провести анализ гено-фенотипических корреляций у больных с синдромальной низкорослостью, а также между группами больных с синдромами Сильвера - Рассела и Беквита — Видемана.

Научная новизна и практическая значимость работы. Схема клинического и генетического обследования пациента с подозрением на синдромальную низкорослость, составленная с учетом критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать такое обследование и проводить дифференциальную диагностику при разных типах синдромальной низкорослости.

Впервые в России проведено комплексное клинико-генетическое исследование синдромов Сильвера - Рассела и Беквита — Видемана и описана группа детей с врожденной миотонией в сочетании с низкорослостью, не связанной с соматотропной недостаточностью.

Положения, выносимые на защиту:

1. Схема обследования пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости позволяет оптимизировать тактику их ведения, систему регистрации результатов обследования с последующей разработкой регистра наследственных синдромов, сопровождающихся низкорослостью.

2. Алгоритм дифференциальной диагностики синдромальных форм низкорослости, разработанный с учетом основных и дополнительных критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать методику клинического обследования и критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетического обследования, терапии и профилактики синдромальных форм задержки роста, а также проводить дифференциальную диагностику между различными синдромами с низкорослостью.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Коровкина, Елена Анатольевна

выводы

1. В группе обследованных больных с низкорослостью, находящихся на лечении в многопрофильной детской больнице, в 20% выявлена синдромальная наследственная патология, из них только у 18% детей диагностирован истинный примордиальный нанизм. Асимметрия тела чаще встречается у пациентов с синдромальными формами примордиального нанизма и является важным диагностическим признаком при заболеваниях, связанных с нарушением роста, обусловленных эпигенетическими нарушениями.

2. При синдромальных формах задержки роста дефицит гормона роста и инсулиноподобных факторов обнаружен в 15% случаев, при этом в группах детей с наличием и отсутствием дефицита гормона роста отмечена высокая частота обнаружения полисистемной патологии, в частности нарушений липидного обмена, косвенно свидетельствующих о вовлечении механизмов регуляции в системе других факторов роста, в частности белков, связывающих гормон роста, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторов к факторам роста.

3. Молекулярно-генетическое исследование пациентов с синдромом Сильвера - Рассела не выявило ни у одного из 10 пациентов однородительскую дисомию хромосомы 7 и гипометилирование региона 11р15, на которые по данным литературы приходится около 30% подтвержденных случаев этой патологии, что доказывает генетическую гетерогенность данного синдрома. Нарушение импринтинга в регионе 11р15, приводящее к возникновению клинически противоположных заболеваний, а именно синдромов Сильвера - Рассела и Беквита - Видемана, выявлено у 3-х детей с синдромом Беквита — Видемана с четкой асимметрией тела и ранним возникновением онкологической патологии. При синдроме Вильямса типичные мутации выявлены только у 4-х детей, имеющих постнатальную задержку роста.

4. Частота встречаемости сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с синдромальной задержкой роста составляет около 60%. У детей с врожденной миотонией и задержкой роста частота выявления нарушений ритма и проводимости достигает 76,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При клиническом обследовании пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости рекомендуется использование диагностической схемы, разработанной на основе критериев диагностики отдельных наследственных синдромов.

2. Измерение антропометрических показателей у детей с примордиальным нанизмом и при подозрении на синдромальные формы нарушения роста должно проводиться на обеих сторонах тела.

3. Исследование соматотропной функции гипофиза должно проводиться всем детям с наследственными синдромами, при которых может отмечаться нарушение роста.

4. Детям с задержкой роста, проблемами с питанием и мышечной гипотонией в анамнезе, признаками повышенной механовозбудимости мышц, а также с нарушениями ритма и проводимости необходимо проведение электронейромиографического исследования для исключения врожденной миотонии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коровкина, Елена Анатольевна, 2008 год

1. Баканова Т.Д. Особенности роста, полового развития, состояния костной ткани у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата: дис. . канд. мед. наук / Баканова Т.Д. — М., 2002. 122 с.

2. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике). М.: Триада-Х, 2004. - 560 с.

3. Белова Н.А. Клинические проявления, принципы дифференциальной диагностики и лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой роста у детей: дис. . д-ра мед. наук / Белова Н.А. М., 2000. -280 с.

4. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция / Вельтищев Ю.Е. — М., 2000.

5. Витебская А.В. Антропометрические, гормональные, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления идиопатической низкорослости у детей: дис. . канд. мед. наук / Витебская А.В. -М., 2003. 152 с.

6. Волеводз Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкоросл остью: дис. . канд. мед. наук / Волеводз Н.Н. М., 1996. - 99 с.

7. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность.: М.: ИндексПринт, 1998. - 312 с. с илл.

8. Дементьева Г.М. Клинико-патогенетическая характеристика и критерии диагностики задержки роста и развития новорожденных детей: дис. . д-ра мед. наук / Дементьева Г.М. М., 1984. - 314 с.

9. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Справочник / Под ред. Проф. Н.П. Шабалова. М.: МЕД-пресс-информ, 2003.-544 с.

10. Киселева Н.Г. Клинико-диагностическая характеристика различных вариантов низкорослости с оценкой заместительной гормональной терапии вдетском возрасте: дис. . канд. мед. наук / Киселева Н.Г. — Красноярск, 2002.- 185 с.

11. Козлова С.И., Демикова Н.С. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. - 416 с.

12. Лавин Н. Эндокринология. — М.: Практика, 1999.

13. Логачев М.Ф. Задержка внутриутробного развития и постнатальная низкорослость у детей: (Этиология, патогенез, клиническая картина, диагноз): дис. . д-ра мед. наук / Логачев М.Ф. М., 2000. - 289 с.

14. Молекулярная диагностика наследственных синдромов, сопровождающихся умственной отсталостью / Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В., Бабенко О.В. // Медицинская генетика. 2002. — Т.1, № 6.- С. 277-285.

15. Молекулярная диагностика эпигенетических нарушений при синдроме Видеманна-Беквита / Немцова М.В., Стрельников В.В., Бабенко О.В., Землякова В.В., Залетаев Д.В. // Медицинская генетика. 2005. - Т.4, № 1. -С. 33-38.

16. Назаренко С.А. Геномный импринтинг и его роль в этиологии наследственных болезней человека. // 8 бюллетень сибирской медицины, 3,2004.

17. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность соматотропной недостаточности у детей: дис. . д-ра мед. наук / Фофанова О.В. -М., 2001.

18. Черных Л.Г. Клинико-гормональная характеристика вариантов задержки роста и оптимизация терапии соматотропной недостаточности у детей и подростков: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Черных Л.Г. Екатеринбург,2005.

19. Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 томах. СПб.: Специальная литература, 1997.

20. Allanson J.E. Noonan syndrome. // J. Med. Genet. 1987. - Vol. 24. - P. 9-13.

21. Allanson J.E.; Hennekam R.C.M.; Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. // J. Med. Genet. -1997. Vol. 34. - P. 645-650.

22. Amselem S., Sobier M.L., Duquessnoy P., Goosens M. Molecular genetic of GH resistance syndrome. // Ann. Endocrinol. Paris. — 1991. — Vol. 52 (6). — P. 474478.

23. Bayes M.; Magano L.F.; Rivera N.; Flores R.; Perez Jurado L.A. Mutational mechanisms of Williams-Beuren syndrome deletions. //Am. J. Hum. Genet. -2003.-Vol. 73.-P. 131-151.

24. Berelowitz M., Xu Y., Song J., Bruno J.F. Regulation of somatostatin receptor mRNA expression. Ciba Found Symp. 1995. - Vol. 190. - P. 111-22.

25. Bertherat J., Bluet-Pajot M.T., Epelbaum J. Neuroendocrine regulation of growth hormone. // Eur J Endocrinol 1995. - Vol. 132. - P. 12-24.

26. Bittel D.C.; Kibiryeva N.; Talebizadeh Z.; Butler M.G. Microarray analysis of gene/transcript expression in Prader-Willi syndrome: deletion versus UPD. // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 568-574.

27. Blaschke R.J., Monaghan A.P., Schiller S. et al. SHOT, a SHOX-related homeobox gene, is implicated in craniofacial, brain, heart, and limb development // Proc Natl Acad USA 1998. mar. - Vol. 3; 95 (5) - P. 2406-24011.

28. Boguszewski C.L., Carlsson В., Carlsson L.M. Mechanisms of growth failure in non-growth-hormone deficient children of short stature. // Horm Res. — 1997. -Vol. 48 Suppl 4.-P. 19-22.

29. Boguszewski C.L, Carlsson В., Carlsson L.M. Short stature associated with intrauterine growth retardation: final height of untreated and growth hormone-treated children // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83 (4). - P. 1070-1074.

30. Boguszewski M., Bjarnason R., Jansson C. et al. Hormonal status of short children born small for gestational age // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423)-P. 189-192.

31. Bowers C.Y., Momany F.A., Chang D., Hong A., Chang K. Structure-activity relationships of a synthetic pentapeptide that specifically releases GH in vitro. // Endocrinology. 1980. - Vol. 106. - P. 663-667.

32. Brown K.W.; Williams J.C.; Maitland N.J.; Mott M.G. Genomic imprinting and the Beckwith-Wiedemann syndrome. (Letter) // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 46.-P. 1000-1001.

33. Bruno J.F, Xu Y., Song J., Berelowitz M. Molecular cloning and functional expression of a brain-specific somatostatin receptor. // Proc Natl Acad Sci US А,-1992.-Vol. 1, Dec.; 89 (23).-P. 11151-5.

34. Buhler M., Wilkinson M.F., Muhlemann О. Intranuclear degradation of nonsense codon-containing mRNA. EMBO reports. — 2002. — Vol. 3, no.7. — P. 645-651.

35. Buiting K.; Gross S.; Lich C.; Gillessen-Kaesbach G.; El-Maarri O.; Horsthemke B. Epimutations in Prader-Willi and Angelman syndromes: a molecular study of 136 patients with an imprinting defect. // Am. J. Hum. Genet. -2003.-Vol. 72.-P. 571-577.

36. Byers P.H. Killing the messenger: new insights into nonsense-mediated mRNA decay. // J Clin Invest. 2002. - Vol. Jan; 109(1). - P. 3-6.

37. Catchpoole D.; Lam W.W.K.; Valler D.; Temple I.K.; Joyce J.A.; Reik W.; Schofield P.N.; Maher E.R. Epigenetic modification and uniparental inheritance of HI9 in Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 353-359.

38. Chandler K.E.; Kidd A.; Al-Gazali L.; Kolehmainen J.; Lehesjoki A.-E.; Black G.C.M.; Clayton-Smith J. Diagnostic criteria, clinical characteristics, and natural history of Cohen syndrome. // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 233-241.

39. Cogan J.D., Phillips J.A. 3rd. GH1 gene deletions and IGHD type 1A. // Pediatr Endocrinol Rev. 2006. - Vol. Aug; 3; Suppl 3. - P. 480-8.

40. Cogan J.D, Phillips J.A. 3rd. Growth disorders caused by genetic defects in the growth hormone pathway. // Adv Pediatr. 1998. - Vol. 45. - P. 337-61.

41. Cougot N., Babajko S., Seraphin B. Cytoplasmic foci are sites of mRNA decay in human cells. // J. Cell. Biol. 2004. - Vol. 165. - P. 31-40.

42. Cox G.F.; Burger J.; Lip V.; Mau U.A.; Sperling K.; Wu B.-L.; Horsthemke B. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71. - P. 162-164.

43. Daughaday W.H. Circulating IGF-I deficiency and inactivation of the acid-labile subunit gene. // N Engl J Med. 2004. - Vol. Apr. 29; 350 (18). - P. 1906.

44. Daughaday W.H. Endocrinology the way we were: a personal history of somatomedin. // Growth Horm IGF Res. - 2006. - Vol. Jul; 16, Suppl A. - P. 3-5.

45. Daughaday WH. Free insulin-like growth factor (IGF) in disorders of IGF binding protein 3 complex formation. J Clin Endocrinol Metab. — 2004. Vol. Jan; 89(1).-P. 3-5.

46. Daughaday W.H. Growth hormone axis overview—somatomedin hypothesis. Pediatr Nephrol. 2000. - Vol. Jul; 14 (7). - P. 537-40.

47. Daughaday W.H. Hypoglycemia due to paraneoplastic secretion of insulin-like growth factor-I. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. May; 92 (5). - P. 1616.

48. Daughaday W.H., Trivedi B. Clinical aspects of GH binding proteins. // Acta Endocrinol (Copenh). 1991. - Vol. 124, Suppl 2. - P. 27-32.

49. DeBaun M.R.; Niemitz E.L.; Feinberg A.P.: Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and HI9. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 156-160.

50. De Gennaro Colonna V., Cella S.G., Locatelli V. et al. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. // Acta Paediatr Scand (Suppl) 1989. - Vol. 349 -P. 87-92.

51. Donnai D.; Thompson E.; Allanson J.; Baraitser M. Severe Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1989. - Vol. 26. - P. 447-451.

52. Dorr S.; Midro A.T.; Farber C.; Giannakudis J.; Hansmann I. Construction of a detailed physical and transcript map of the candidate region for Russell-Silver syndrome on chromosome 17q23-q24. // Genomics. 2001. - Vol. 71. - P. 174184.

53. Duquessnoy P., Sobier M.L., Amselem S., Goosens M. Detective membrane expression hGH receptor causes GH insensitivity syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991.-Vol. 88 (22).-P. 10272-10276.

54. Edery M., Rozaris-Adlock M., Goujou L. Lack of hormone binding in COS-7 cells expressing a mutated growth hormone receptor found in Laron Dwarfism. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91 (3). - P. 838-844.

55. Eggerding F.A.; Schonberg S.A.; Chehab F.F.; Norton M.E.; Cox V.A.; Epstein C.J. Uniparental isodisomy for paternal 7p and maternal 7q in a child with growth retardation. // Am. J. Hum. Genet. 1994. - Vol. 55. - P. 253-265.

56. Eggermann Т.; Eggermann K.; Mergenthaler S.; Kuner R.; Kaiser P.; Ranke M. В.; Wollmann H.A. Paternally inherited deletion of CSH1 in a patient with Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 784-786.

57. Eggermann Т.; Wollmann H.A.; Kuner R.; Eggermann K.; Enders H.; Kaiser P.; Ranke M.B. Molecular studies in 37 Silver-Russell syndrome patients: frequency and etiology of uniparental disomy. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100. -P. 415-419.

58. Elliott M.; Maher E.R. Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. -1994. Vol. 31. - P. 560-564.

59. Enders H. Chromosomal and genetic forms of growth failure // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992. - Jul. - Vol. 6 (3) - P. 621-643.

60. Engel J.R.; Smallwood A.; Harper A.; Higgins M.J.; Ohsimura M.; Reik W.; Schofield P.N.; Maher E.R. Epigenotype-phenotype correlations in Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 921-926.

61. Eronen M.; Peippo M.; Hiippala A.; Raatikka M.; Arvio M.; Johansson R.; Kahkonen M. Cardiovascular manifestations in 75 patients with Williams syndrome. // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 554-558.

62. Faivre L.; Le Merrer M.; Lyonnet S.; Plauchu H.; Dagoneau N.; Campos-Xavier A.B.; Attia-Sobol J.; Verloes A.; Munnich A.; Cormier-Daire V. Clinical and genetic heterogeneity of Seckel syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2002. -Vol. 112.-P. 369-383.

63. Frischmeyer P.A., Dietz H.C. Nonsense-mediated mRNA decay in health and disease.//Hum Mol Genet. 1999. - Vol. 8 (10).-P. 1893-1900.

64. Fukata J., Kasting N.W., Martin J.B. Somatostatin release from the median eminence of unanesthetized rats: lack of correlation with pharmacologically suppressed growth hormone secretion. // Neuroendocrinology. 1985. - Vol. Mar; 40 (3).-P. 193-200.

65. Galasso C., Scire G., Boscherini B. Growth hormone and dysmorphic syndromes // Horm Res 1995. - Vol. 44 (suppl.3) - P. 42-48.

66. Gareis F.J.; Smith D.W.; Summitt R.L. The Russell-Silver syndrome without asymmetiy. // J. Pediat. 1971. - Vol. 79. - P. 775-781.

67. George A.L., Jr.; Crackower M.A.; Abdalla J.A.; Hudson A.J.; Ebers G.C. Molecular basis of Thomsen's disease (autosomal dominant myotonia congenita). // Nature Genet. 1993. - Vol. 3. - P. 305-310.

68. Giustina A., Wehrenberg W.B. Influence of thyroid hormones on the regulation of growth hormone secretion. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - Vol. Dec; 133 (6). -P. 646-53.

69. Goddard A.D., Dowd P., Chernausek S. et al. Partial gtowth-hormone insensitivity: the role of growth-hormone receptor mutations in idiopathic short stature//J Pediatr-1997.-Jul.-Vol. 131 (1 Pt 2)-P. 51-55.

70. Green R.E. et al. Widespread predicted nonsense-mediated mRNA decay of alternatively-spliced transcripts of human normal and disease genes. // Bioinformatics.-2003.-Vol. 19, Suppl 1. -P. Ill 8—1121.

71. Greulich W.W., Pyle S.I. Radiographic atlas of skeleton development of the hand and the wrist. 2nd ed. Stanford, CA. // Stanford University Press. 1979.

72. Halmi N.S. The current status of human pituitary cytophysiology. // N. Z. Med. J. 1974. - Vol. Dec. 25; 80 (530). - P. 551-6.

73. Hannula K.; Kere J.; Pirinen S.; Holmberg C.; Lipsanen-Nyman M. Do patients with maternal uniparental disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? (Letter). J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 38. - P. 273-278.

74. Hartman M.L., Veldhuis J.D., Thorner M.O. Normal control of growth hormone secretion. // Horm. Res. 1993. - Vol. 40 (1-3). - P. 37-47.

75. Hirt H., Kimelman J., Birnbaum M.J., Chen E.Y., Seeburg P.H., Eberhardt N.L., Barta A. The human growth hormone gene locus: structure, evolution, and allelic variations. // DNA. 1987. - Vol. Feb; 6(1).- P. 59-70.

76. Hokken-Koelega A.C. Intra-uterine growth retardation. // Tijdschr Kindergeneeskd 1992. - Oct. - Vol. 60 (5) - P. 173-176.

77. Hokken-Koelega A.C. Intra-uterine growth retardation: an indication for treatment with growth hormone? II Horm Res. 1998. - Vol. 50 (1). - P. 22-27.

78. Holbrook J.A., Neu-Yilik G., Gehring N.H., Kulozik A.E., Hentze M.W. Internal ribosome entry sequence-mediated translation initiation triggers nonsense-mediated decay. // EMBO Rep. 2006. - Vol. Jul; 7(7). - P. 722-726.

79. Holbrook J.A., Neu-Yilik G., Hentze M.W., Kulozik A.E. Nonsense-mediated decay approaches the clinic. // Nat Genet. 2004. - Vol. 36, no 8. - P. 801-808.

80. Hungerford D.A. Leucocytes cultered from small inocula of the whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic kcl. // Stain Technol. 1965. - Nov. - Vol. 40 (6). - P. 333-338.

81. Itoh N.; Becroft D.M.O.; Reeve A.E.; Morison I.M. Proportion of cells with paternal lip 15 uniparental disomy correlates with organ enlargement in Wiedemann-Beckwith syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 92. - P. 111-116.

82. Johnston L.B., Savage M.O. Partial growth hormone insensitivity // J Pediatr Endocrinol Metab 1999. Apr. - Vol. 12 (suppl. 1) - P. 251-257.

83. Joyce C.A.; Sharp A.; Walker J.M.; Bullman H.; Temple I.K. Duplication of 7pl2.1-pl3, including GRB10 and IGFBP1, in a mother and daughter with features of Silver-Russell syndrome. // Hum. Genet. 1999. - Vol. 105. - P. 273-280.

84. Kasatkina E.P. Current issues of growth retardation in children and adolescents: classification, clinical treatment of disease variants. // Probl Endokrinol (Mosk). -1993. Vol. Sep-Oct; 39 (5). - P. 90-3. Russian.

85. Kasatkina E.P. Growth delay in children. // Sov Med. 1983. - Vol. (9). - P. 61-5. Russian.

86. Khajavi M., Inoue K., Lupski J. Nonsense-mediated mRNA decay modulates clinical outcome of genetic disease. // European Journal of Human Genetics. — 2006.-Vol. 14.-P. 1074-1081.

87. Koch M.C.; Steinmeye, K.; Lorenz C.; Ricker K.; Wolf F.; Otto M.; Zoll В.; Lehmann-Horn F.; Grzeschik K.-H.; Jentsch T.J. The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. // Science. 1992. - Vol. 257.-P. 797-800.

88. Kontaridis M.I.; Swanson K.D.; David F.S.; Barford D.; Neel B.G. PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 6785-6792.

89. Kowarski A., Schneider J. Growth failure with normal serum RIA-GH and low somatomedin activity: somatomedin restoration and growth acceleration after exogenous GH. // J. Clin. Endocr. 1978. - Vol. 47. - P. 461-467.

90. Laron Z., Suikkari A.M., Klinger B. GH and insulin-like factors regulate insulin-like binding protein in Laron type dwarfism, GH deficiency andconstitutional short stature // Acta Endocr. Copenh. 1989. - Vol. 121 (4). - P. 603-608.

91. Laron Z., Klinger В., Erster В., Silbergeld A. Serum GH-binding protein activities identifies the heterozygous carriers for Laron type dwarfism. // Acta Endocr. Copenh. 1989. - Vol. 121 (4). - P. 603-608.

92. Lewis U.J., Sinha Y.N., Haro L.S. Variant forms and fragments of human growth hormone in serum. // Acta Paediatr Suppl. 1994. - Vol. Apr; 399. - P. 2931.

93. Lewis U.J., Sinha Y.N., Lewis G.P. Structure and properties of members of the hGH family: a review. // Endocr J. 2000. - Vol. Mar; 47, Suppl. - P. 1-8.

94. Lewis U.J. Variants of growth hormone and prolactin and their posttranslational modifications. // Annu Rev Physiol. 1984. - Vol. 46. - P. 33-42.

95. Limal J.M.; Parfait В.; Cabrol S.; Bonnet D.; Leheup В.; Lyonnet S.; Vidaud M.; Le Bouc Y. Noonan syndrome: relationships between genotype, growth, and growth factors. // J. Clin. Endocr. Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 300-306.

96. Liu J.-P., Baker J., Perkins A.S., Robertson E.J., Efstratiadis A. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-I) and type I IGF receptor (Igflr). // Cell. 1993. - Vol. 75. - P. 59-72.

97. Mari A.; Amati F.; Mingarelli R.; Giannotti A.; Sebastio G.; Colloridi V.; Novelli G.; Dallapiccola B. Analysis of the elastin gene in 60 patients with clinical diagnosis of Williams syndrome. // Hum. Genet. 1995. - Vol. 96. - P. 444-448.

98. Mattsson A., Svensson D., Schuett В., Osterziel K.J., Ranke M.B. Multidimensional reference regions for IGF-I, IGFBP-2 and IGFBP-3 concentrations in serum of healthy adults. // Growth Hormone & IGF Research. -2008. Vol. 18, Issue 6, Dec. - P. 506-516.

99. Maquat L.E. Nonsense-mediated mRNA decay in mammals. // Journal of Cell Science.-2005.-Vol. 118.-P. 1773-1776.

100. Martinez M.-J.; Binkert F.; Schinzel A.; Kotzot D.: No evidence of dup(7)(pl 1.2pl3) in Silver-Russell syndrome. (Letter) // Am. J. Med. Genet. -2001.-Vol. 99.-P. 335-337.

101. Mayo K.E., Miller Т., DeAlmeida V., Godfrey P., Zheng J., Cunha S.R. Regulation of the pituitary somatotroph cell by GHRH and its receptor. // Recent Prog Horm Res. 2000. - Vol. 55. - P. 237-66.

102. McCann J.A.; Zheng H.; Islam A.; Goodyer C.G.; Polychronakos C. Evidence against GRB10 as the gene responsible for Silver-Russell syndrome. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 286. - P. 943-948.

103. McElvaine A.T., Mayo K.E. A dominant-negative human growth hormone-releasing hormone (GHRH) receptor splice variant inhibits GHRH binding. // Endocrinology. 2006. - Vol. Apr; 147 (4). - P. 1884-94.

104. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders. // Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1998 (12th edition).

105. Monk D.; Wakeling E.L.; Proud V.; Hitchins M.; Abu-Amero S.N.; Stanier P.; Preece M.A.; Moore G.E. Duplication of 7pl 1.2-pl3, including GRB10, in Silver-Russell syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 36-46.

106. Moore E.S.; Ward R.E.; Escobar L.F.; Carlin M.E. Heterogeneity in Wiedemann-Beckwith syndrome: anthropometric evidence. // Am. J. Med. Genet.- 2000. Vol. 90. - P. 283-290.

107. Morison I.M.; Becroft D.M.; Taniguchi Т.; Woods C.G.; Reeve A.E. Somatic overgrowth associated with overexpression of insulin-like growth factor II. // Nature Med. 1996. - Vol. 2. - P. 311 -316.

108. Moseley J.E.; Moloshok R.E.; Freiberger R.H. The Silver syndrome: congenital asymmetry, short stature and variations in sexual development. // Am. J. Roentgen.- 1966.-Vol. 97.-P. 74-81.

109. Mullis P.E., Akinci A., Kanaka C.H. et al. Prevalence of human growth hormone-I gene deletions among patients with isolated growth hormone deficiency from different populations. // Pediatr Res. 1992. - Vol. 31. - P. 532-534.

110. Niemitz E.L.; DeBaun M.R.; Fallon J.; Murakami K.; Kugoh H.; Oshimura M.; Feinberg A.P. Microdeletion of LIT1 in familial Beckwith-Wiedemann syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 75. - P. 844-849.

111. Nilsson K.O. What is the value of growth hormone treatment in short children with specified syndrome? Turner's syndrome, osteochondrodysplasias, Prader-Willi syndrome, Noonan syndrome // Acta Paediatr Scand Suppl — 1989. — Vol. 362-P. 61-68.

112. Oiglane-Shlik E.; Zordania R.; Varendi H.; Antson A.; Magi M.-L.; Tasa G.; Bartsch O.; Talvik Т.; Ounap K. The neonatal phenotype of Prader-Willi syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2006. - Vol. 140A. - P. 1241-1244.

113. Patton M.A. Russell-Silver syndrome. // J. Med. Genet. 1988. - Vol. 25. - P. 557-560.

114. Perez Jurado L.A., Peoples R., Kaplan P., et al. Molecular definition of the chromosome 7 deletion in Williams syndrome and parent-of-origin effects on growth // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 59. - P. 781-792.

115. Phillips J.A. 3rd. Genetics of growth retardation. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2004. - Vol. Mar; 17, Suppl 3. - P. 385-99.

116. Phillips J.A. 3rd. Molecular biology of growth hormone receptor dysfunction. // ActaPaediatr Suppl. 1992.-Vol. Sep; 383.-P. 127-31.

117. Porteous M.E.M.; Goudie D.R.: Aarskog syndrome. // J. Med. Genet. 1991. -Vol. 28.-P. 44-47.

118. Preece M.A.; Price S.M.; Davies V.; Clough L.; Stanier P.; Trembath R.C.; Moore G.E. Maternal uniparental disomy 7 in Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 6-9.

119. Price S.M., Stanhope R., Garrett C., Preece M.A., Trembath R.C. The spectrum of Silver-Russel syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 837-842.

120. Procter A.M., Phillips J.A. 3rd, Cooper D.N. The molecular genetics of growth hormone deficiency. // Hum Genet. 1998. - Vol. Sep; 103 (3). - P. 255-72.

121. Ptace L.J.; Johnson K.J.; Griggs R.C. Genetics and physiology of the myotonic muscle disorders. // New Eng. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 482-489.

122. Rainier S.; Johnson L.A.; Dobry C.J.; Ping A.J.; Grundy P.E.; Feinberg A.P. Relaxation of imprinted genes in human cancer. // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 747-749.

123. Ramirez-Duenas M.L.; Medina С.; Ocampo-Campos R.; Rivera H.: Severe Silver-Russell syndrome and translocation (17;20)(q25;ql3). // Clin. Genet. -1992.-Vol. 41.-P. 51-53.

124. Rapaport R.G., Bozzola M. Growth hormone, insulin-like growth factor and the immune system // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423) -P. 69.

125. Rappaport R., Sanvion S. Possible mechanisms for the growth retard in Turner syndrome. // Acta Paediatr. Scand. Suppl. 1989. - Vol. 356. - P. 82-87.

126. Rasat R., Livesey J.L., Espiner E.A. et al. IGF-I and IGFBP-3 screening for disorders of growth hormone secretion // NZ Med J 1996. May. - Vol. 10; 109 (1021) — P. 156-159.

127. Rimoin D., Borowitz Z., Horton W. Short stature physiology and pathology // Med. Progr. West. J. Med. - 1986. - Vol. 144. - P. 710-721.

128. Rosenbloom A.L., Guevara-Aguira J., Rosenfeld R.C., Fielder P.J. The little women of Loja GH receptor deficiency in an inbred population of Southern Ecuador. //NewEngl. J. Med. - 1990. - Vol. 323 (20).-P. 1367-1374.

129. Rosenfeld R., Hwa V., Wilson L., Lopez-Bermejo A. The insulin-like Growth Factor Binding Protein Superfamily: New Perspectives // Pediatrics. -1999. Vol. 104.-P. 1018-1021.

130. Rosenfeld R.G. Broadening the growth hormone insensitivity syndrome // N Engl J Med 1995. Oct.-Vol. 26,333 (17)-P. 1145-1146.

131. Rosenfeld R.G. Intrauterine growth retardation: our current understanding and future directions//Acta paediatrica 1997.-Vol. 86 (suppl. 423)-P. 216-217.

132. Rump P.; Zeegers M.P.A.; van Essen A.J. Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: a review and meta-analysis. Am. J. Med. Genet. 2005. - Vol. 136A. -P. 95-104.

133. Russell A. A syndrome of intra-uterine-dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionate short arms, and other anomalies (5 examples). // Proc. Roy. Soc. Med. 1954. - Vol. 47. - P. 1040-1044.

134. Saenger P. Partial growth hormone insensitivity idiopathic short stature is not always idiopathic // Acta Paediatr Suppl - 1999. Feb. - Vol. 88 (428) - P. 194-198.

135. Sambrook J., Russel D.W. Molecular cloning: a laboratory manual (3ed). NY, USA, Cold Spring Harbor Lab Pres 2001.

136. Santos-Rebouqas S., PimentelM. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases. // European Journal of Human Genetics. 2007. - Vol. 15. - P. 10-17.

137. Savage M.O., Blum W.F., Ranke M.B., Postel-Vinay M.C. et al. Clinical features and endocrine status in patients with growth hormone insensitivity (Laron syndrome). // J Clin Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 1465-1471.

138. Schonherr N.; Meyer E.; Roos A.; Schmidt A.; Wollmann H.A.; Eggermann T. The centromeric lip 15 imprinting centre is also involved in Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet 2007. - Vol. 44. - P. 59-63.

139. Shah N.; Rodriguez M.; St. Louis D.; Lindley K.; Milla P.J. Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan's syndrome. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 81.-P. 28-31.

140. Silver H.K.; Kiyasu W.; George J.; Deamer W.C. Syndrome of congenital hemihypertrophy, shortness of stature, and elevated urinary gonadotropins. // Pediatrics. 1953.-Vol. 12.-P. 368-376.

141. Soliman A.T., Rajab A., el Zalabany M. et al. Defective growth hormone (GH) secretion and short-term treatment in Noonan syndrome // Indian J Pediatr 1998. -Sep-Oct. - Vol. 65 (5) - P. 741-749.

142. Sparago A.; Cerrato F.; Vernucci M.; Ferrero G.B.; Silengo M.C.; Riccio A. Microdeletions in the human HI9 DMR result in loss of IGF2 imprinting and Beckwith-Wiedemann syndrome. // Nature Genet. 2004. - Vol. 36. - P. 958-960.

143. Stanhope R., Albanese A., Azcona C. Growth hormone treatment of Russel-Silver syndrome. // Horm Res. 1998. - Vol. 49. - Suppl 2. - P. 37-40.

144. Takahashi Y., Chihara K. Short stature mutand growth hormones // Growth Horm IGF Res 1999. - Jun. - Vol. 9 (suppl. B) - P. 37-40.

145. Tanner J.M.; Lejarraga H.; Cameron N. The natural history of the Silver-Russell syndrome: a longitudinal study of thirty-nine cases. // Pediat. Res. 1975. -Vol. 9.-P. 611-623.

146. Tassabehji M. Williams-Beuren syndrome: a challenge for genotype-phenotype correlations. // Hum. Molec. Genet. 2003. - Vol. 12. - P. R229-R237.

147. Teebi A.S. Autosomal recessive Silver-Russell syndrome. // Clin. Dysmorph. -1992.-Vol. l.-P. 151-156.

148. Thalange N.K., Price D.A., Gill M.S. et al. Insulin-like growth factor binding protein-3 generation: an index of growth hormone insensitivity // Pediatr Res -1996. May. - Vol. 39 (5) - P. 849-855.

149. Thorner M.O., Hartman M.L., Vance M.L., Pezzoli S.S., Ampleford E.J. Neuroendocrine regulation of growth hormone secretion. // Neurosci Biobehav Rev. 1995. - Vol. 19 (3). - P. 465-8.

150. Wakeling E.L.; Hitchins M.P.; Abu-Amero S.N.; Stanier P; Moore G.E.; Preece M.A. Biallelic expression of IGFBP1 and IGFBP3, two candidate genes for the Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 65-67.

151. Weksberg R.; Smith A.C.; Squire J.; Sadowski P.: Beckwith-Wiedemann syndrome demonstrates a role for epigenetic control of normal development. // Hum. Molec. Genet. -2003. Vol. 12(R1). - P. R61-R68.

152. Whittington J.; Holland A.; Webb Т.; Butler J.; Clarke D.; Boer H. Relationship between clinical and genetic diagnosis of Prader-Willi syndrome. (Letter) // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 926-932.

153. Woods K.A., Camacho-Hubner C., Barter D. et al. Insulin-like growth factor I gene deletion causing intrauterine growth retardation and severe short stature // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423) - P. 39-45.

154. Woods K.A., Savage M.O. Laron Syndrome: typical and atypical forms // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1996. - Jul. - Vol. 10 (3) - P. 371-387.