Синдром холестаза после трансплантации печени: этиология, диагностика, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Поддубный, Владислав Александрович

• Поддубный, Владислав Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поддубный, Владислав Александрович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Патогенетические аспекты холестаза (обзор литературы).

1.1 Холестаз: определение, классификация, патогенез, клинические проявления и диагностика.

1.2 Синдром холестаза, возникающий на различных сроках посттрансплантационного периода.

1.3 Синдром неспецифического холестаза.

1.4 Синдром холестаза при различных дисфункциях трансплантата.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования.

ГЛАВА 3. Результаты обследования и хирургических вмешательств у родственных доноров части печени.

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром холестаза после трансплантации печени: этиология, диагностика, лечение»

Начало выполнения ортотопической трансплантации печени в клинической практике связано с именем Т. 81аг1г, который впервые выполнил эту операцию еще в 1963 году [133]. К настоящему моменту в мире накоплен более чем сорокалетний опыт клинической трансплантации печени, которая выполняется в трансплантационных центрах большинства стран, как рутинная операция [32, 36,47, 72, 133, 149, 153, 160].

До февраля 1990 года ОТП носила в нашей стране лишь экспериментальный характер. Первая попытка выполнить ОТП в клинике была предпринята группой хирургов в РНЦХ РАМН (директор - академик РАМН Б.А. Константинов) [2, 5, 7, 11]. Кроме того, РНЦХ РАМН является пионером родственной трансплантации печени в России. Первая родственная трансплантация части печени (левого латерального сектора) от живого родственного донора была выполнена в марте 1994 года [6], а в ноябре 1997 года была выполнена первая трансплантация правой доли печени от живого родственного донора [8, 9, 13]. На настоящий момент в РНЦХ РАМН накоплен уникальный для России опыт 100 ортотопических трансплантаций печени.

Учитывая многообразие потенциальных причин повреждения печени в процессе трансплантации, неудивительно, что большинство осложнений (приблизительно 80%) приходятся на первые 30 дней после операции.

Однако дисфункция трансплантата может возникать в различные сроки посттрансплантационного периода. Одним из проявлений дисфункции трансплантата как в раннем, так и в позднем посттрансплантационном периоде является синдром холестаза [5, 8, 13, 15, 32, 37, 42, 72, 88, 107, 133, 140, 149, 156,163].

Холестаз - нарушение механизма поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова сосочка [59, 96, 114, 115, 127, 129, 145].

Синдром холестаза наблюдается в различные сроки постгранплантационного периода у реципиентов донорской печени. Причины холестаза многообразны. Они определяются как изменениями самого трансплантата, так и многими другими факторами. Частыми причинами холестаза являются различные хирургические осложнения, причем связанные не только с нарушением пассажа желчи, но и внепеченочные [13, 88, 140, 156].

Изменения уровня сывороточного билирубина, ферментов холестаза (ГТТ и ЩФ), аминотрансфераз (ACT и АЛТ), отражающих функциональное состояние печени, часто встречаются при разнообразных дисфункциях пересаженной печени, и часто очень схожи. Однако выбор терапевтического или хирургического вмешательства по поводу возникшей дисфункций должен быть основан, прежде всего, на правильной и своевременной диагностике. Например, применение высоких доз кортикостероидов, в качестве терапии реакции клеточного отторжения, явно противоречит, возможно, имеющимся дисфункциям трансплантата, возникшим в результате либо билиарных, либо инфекционных осложнений. С другой стороны, задержка с проведением соответствующего лечения реакции отторжения может привести к потере трансплантата, если именно острое отторжение является причиной дисфункции [153].

Актуальность темы. Хирургическая операция по трансплантации печени представляет собой крайне обширное, часто продолжительное оперативное вмешательство, которое, как правило, происходит на фоне тяжелого исходного состояния реципиента. В посттрансплантационном периоде вышеперечисленные факторы создают предпосылки для неизбежного возникновения целого ряда патологических состояний печеночного трансплантата в послеоперационном периоде, одним из которых и является синдром холестаза. Холестаз разной степени выраженности сопровождает большинство операций по трансплантации печени.

Синдрому холестаза, возникающему после ортотопической трансплантации печени посвящено достаточно много научных работ, в которых частично отражены причины возникновения данного синдрома, однако отсутствуют данные о каких-либо закономерностях и о практическом значении холестаза в различных клинических ситуациях.

Цель работы: разработка лечебно-диагностической тактики при синдроме холестаза у реципиентов донорской печени в различные сроки посттрансплантационного периода.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику синдрома холестаза у реципиентов донорской печени.

2. Проанализировать причины развития синдрома холестаза после трансплантации печени.

3. Оценить клиническое значение синдрома холестаза в разные сроки посттрансплантационного периода.

4. Разработать алгоритм диагностики причин холестаза.

Научная новизна. Данная работа является первым в стране научным исследованием, посвященным клиническому анализу холестатического синдрома, наиболее часто встречающегося после трансплантации печени. Впервые выполнен анализ всех возможных причин возникновения синдрома холестаза в различные сроки посттрансплантационного периода, представлены основные критерии дифференциальной диагностики холестатического синдрома с другими возможными причинами дисфункции трансплантата, а так же алгоритм лечения данного осложнения с учетом установленной причины.

Практическая ценность. Данная работа представляет научную и практическую ценность для специалистов-трансплантологов, занимающихся клинической трансплантацией печени, а также для хирургов, занимающихся хирургической гепатологией.

Результатом выполненной работы является выявление возможных причин возникновения синдрома холестаза у пациентов после трансплантации печени, сформулирован алгоритм диагностики данного осложнения в различные сроки посттрансплантационного периода, разработаны протоколы и.принципы его лечения в зависимости от этиологических факторов.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Поддубный, Владислав Александрович

ВЫВОДЫ:

1. Синдром холестаза у реципиентов донорской печени - это универсальная патофизиологическая реакция печеночного трансплантата на неблагоприятные условия периоперационного и посттрансплантационного периодов. Она проявляется временным возрастанием уровня гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина.

2. Клинические, лабораторные и морфологические проявления дисфункции трансплантата в составе синдрома холестаза зависят от конкретной причины или комплекса причин, обусловивших холестаз. Этими причинами являются: ишемическое «консервационно-реперфузионное» повреждение трансплантата, активация реакции клеточного отторжения, билиарные осложнения, цмв-гепатит, циклоспорин-индуцированная гепатоксичность.

3. Изолированное повышение уровня ферментов холестаза в сыворотке крови, развивающееся в отсутствие осложнений на 5-14 сутки после трансплантации, является следствием ишемического «консервационно-реперфузионного» повреждения трансплантата. Это состояние не требует специальной коррекции и при неосложненном течении посттрансплантационного периода самопроизвольно купируется к исходу 1 месяца после операции.

4. Повторный подъем уровня ферментов холестаза свидетельствует о наличии осложнений или активации реакции отторжения выше минимальной степени, что требует проведения дополнительного диагностического поиска.

5. При родственной трансплантации печени основной причиной развития синдрома холестаза являются билиарные осложнения (45.5% случаев), как в раннем (скопления желчи и «отключенный» желчный проток - 60%), так и в позднем (билиарные стриктуры, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцессы - 40%) посттрансплантационном периоде. При холангиогенные абсцессы - 40%) постгрансплантационном периоде. При трансплантации печени от трупа основными причинами развития синдрома холестаза являются активация реакции клеточного отторжения и токсичность СуА. Цитомегаловирусная инфекция, как причина холестаза в позднем посттрансплантационном периоде, одинаково характерна для обоих видов трансплантации печени.

6. Диагностический алгоритм выявления как хирургических, так и «нехирургических» причин синдрома холестаза, развивающегося на разных сроках посттрансплантационного периода основан на комплексном анализе клинико-лабораторных картины и инструментальных методов исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Согласно сформулированной в работе характеристике синдрома холестаза у реципиентов донорской печени, можно считать, что его возникновение является вполне естественным и само по себе не определяет прогноз выживания трансплантата или реципиента. В то же время наличие проявлений холестаза у этих пациентов может свидетельствовать как о благополучном течение посттрансплантационного периода, так и об угрозе развития и ли наличии осложнений. В связи с этим в практической работе следует учитывать следующие положения.

1. Отсутствие положительной динамики показателей «постишемического» холестаза или их повторном росте в раннем поепрансплантационном периоде, должно являться поводом к диагностическому поиску причины неблагополучия.

2. Прогрессирование холестаза в отсутствие данных о хирургических осложнениях, подразумевает наличие других причин, которым могут являться: криз отторжения, токсичность циклоспорина А и вирусная инфекция (ЦМВ, герпес, аденовирус, вирус Эпшгейн-Барра).

3. При родственной трансплантации печени вероятность развития криза острого клеточного отторжения крайне мала, поэтому в раннем постгрансплантационном периоде наиболее реальна токсичность СуА. В то же время при трансплантации печени от донора в состоянии смерти мозга вероятность криза отторжения, как и токсичность СуА вполне вероятны. Оба этих состояния требуют коррекции медикаментозной иммуносупрессии.

4. Прогрессирование холестаза в более позднем посттрансплантационном периоде (1 месяц и позднее) может свидетельствовать о наличие, как хирургических, так и «нехирургических» причин. Хирургическими причинами могут являться: формирование стриктуры билиодигестивного анастомоза, «отключенный» желчный проток и холангиогенные абсцессы. В качестве «нехирургических» причин холестаза следует рассматривать возможное вирусное поражение трансплантата.

5. Наиболее частой причиной вирусного поражения трансплантата является ЦМВ-инфекция, которая требует проведения противовирусной терапии препаратом ганцикловир в лечебной дозировке и коррекции медикаментозной иммуносупрессии.

6. Хирургические причины синдрома холестаза требуют хирургической или малоинвазивной коррекции. При этом следует помнить, что при родственной трансплантации печени, УЗ-картина умеренного расширения внутрипеченочных желчных протоков трансплантата в составе синдрома холестаза может быть обусловлена временным затруднением оттока желчи в связи с воспалительными изменениями в области билио-билиарного или билиодигестивного анастомоза. В таких случаях целесообразно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, препаратов, улучшающих реологические свойства желчи, а так же антибактериальной терапии, что позволяет уменьшить билиарную гипертензию и явления холангита, и таким образом отсрочить или вообще исключить показания к хирургической коррекции.

7. Пункционную биопсию трансплантата, как метод диагностики причин холестаза после трансплантации печени, можно выполнять только при отсутствии признаков билиарной гипертензии, и она наиболее применима для подтверждения реакции клеточного отторжения у реципиентов трупных трансплантатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поддубный, Владислав Александрович, 2004 год

1. Ахаладзе Г.Г. Гнойный холангнт: клинические формы. Определение тяжести течения. Дифференцированное лечение. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. // Москва 1994, стр. 12-20.

2. Гальперин Э.И., Кузовлев Н.Ф., К.Г. Чекини К.Г., Ахаладзе Г.Г., Насиров Ф.И., Арефьев А.Е., Зубарева JI.A. Актуальные вопросы гнойного холангита // Хирургия, 1988, № 10, стр. 21-29.

3. Гальперин Э.И., Татишвили Г.Г., Ахаладзе Г.Г., Сакеварашвили Г.Р., Насиров Ф.И., Арефьев А.Е. Нарушения органной гемодинамики печени и их коррекция при гнойном холангите // Хирургия, 1991, № 9, стр. 77-81.

4. Готье C.B. Ортотопическая трансплантация печени в лечении ее диффузных и очаговых заболеваний // Дисс. докт. мед. наук // Москва, 1996, стр. 235-238.

5. Готье C.B. Родственная трансплантация печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999, N 6, стр. 28 36.

6. Готье C.B., Цирульникова О.М. Ортотопическая трансплантация печени: семилетний опыт, перспективы // Анналы РНЦХ РАМН, 1998, Вып. 7, стр. 46 50.

7. Готье C.B., Цирульникова О.М., Филин A.B. и соавт. Трансплантация правой доли печени от живого родственного донора // Анналы РНЦХ РАМН, 2000, стр. 6 -10.

8. Готье C.B., Цирульникова О.М., Филин A.B. и соавт. Опыт 25 трансплантаций правой доли печени от живого родственного донора // Анналы РНЦХ РАМН, 2002, вып. 11, стр. 31 35.

9. Камалов Ю.Р., Сандриков В.А., Готье C.B. Значение ультразвукового комплексного (серошкального и доплеровского) исследования при трансплантации печени // Клинико-инструментальная диагностика в хирургии, материалы III симпозиума. Москва, 1994, стр. 87-89.

10. Константинов Б.А., Дземешкевич C.JL. Введение в клиническую трансплантологию //Москва, 1993, стр. 391.

11. Константинов Б.А., Готье C.B. Трансплантация печени в России: проблемы, перспективы ближайшего десятилетия // Анналы хирургической гепатологии, 1998, Т. 3, N 2, стр. 119 -121.

12. Ким Э.Ф. Морфофункциональные характеристики гепатобилиарной системы при хроническом калькулезном холецистите и методы органосохраняющего лечения. Авторефер. дисс. канд. мед. наук // Иркутск, 1998.

13. Цирульникова О.М. Печень в ранние сроки после ее обширных резекций и трансплантации // Авторефер. дисс. докт. мед. наук // Москва, 2004.

14. Цирульникова О.М. Принципы обследования, отбора и предоперационной подготовки больных для трансплантации печени. Авторефер. дисс. канд. мед. наук // Москва, 1994, стр. 17-19.

15. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР, 1999.

16. Шумаков В.И., Гальперин Э.И., Неклюдова Е.А. Трансплантация печени / АМН СССР.- М.: Медицина, 1981.

17. Aguirrezabalaga J, Fernandez-Selles С, Fragüela J, Otero A. Lipid profiles after liver transplantation in patients receiving tacrolimus or cyclosporin // Transpl. Proc., 2002, v. 34, p. 1551-1552.

18. Anand A.C, Hubscher S.G, Gunson В.К, McMaster Р, Neuberger J.M. Timing, significance, and prognosis of late acute liver allograft rejection // Transplantation, 1995, v. 60, p. 1098-1103.

19. Arias I.M. Cyclosporin, the biology of the bile canaliculus, and cholestasis // Gastroenterology, 1998, v. 104, p. 1558-1560.

20. Azoulay D, Marin-Hargreaves G, Castaing D. Duct-to-duct biliary anastomosis in living related liver transplantation: the Paul Brousse technique // Arch. Surg., 2001, v. 136, n. 10, p. 1197-1200.

21. Bak T, Wachs M, Trotter J, et al. Adult-to-adult living donor liver transplantation using right-lobe grafts: results and lessons learned from a single-center experience // Liver Transpl., 2001, v. 7, p. 680-686.

22. Ben-Ari Z, Weiss-Schmilovitz H, Sulkes J, Brown M. Serum Cholestasis markers as predictors of early outcome after liver transplantation // Clin. Transplant., 2004, v. 18 (2), p. 130-136.

23. Bhatnagar V, Dhawan A, Chaer H, et al. The incidence and management of biliary complications following liver transplantation in children // Transpl. Int., 1995, v. 8, p. 388-391.

24. Bircher J. Treatment of patients with benign recurrent intrahepatic cholestasis // Hepatology, 1989, v. 10, p. 1030-1032.

25. Borghi-Scoazec G, Scoazec J.Y., Durand F. et al. Apoptosis after ischemia-reperfusion in human liver allografts // Liver transpl. Surg, 1997, v. 3, p. 407415.

26. Bowen A, Hungate G.R, Kaye R.D, et al. Imaging in liver transplantation // Radiol. Clin. North. Am., 1996, v. 34, p. 757-778.

27. Broelsch C.E, Whitington P.-F, Emond J.C., et al. Liver transplantation in children from living related donors. Surgical techniques and results // Ann. Surg., 1991, v. 214, p. 428-439.

28. Burckart GJ, Wang C.P, Zeevi A, Starzl T.E. Cyclosporine metabolites in human bile: recovery and immunologic activity // Transpl. Proc., 1988, v. 20, p. 841-844.

29. Busquets J, Figueras J, Serrano T, Torras J, Ramos J, Rafecas A, Fabregat J, Lama C, Xiol X, Baliellas C. Postreperfusion biopsy changes predict biliary complications after liver transplantation // Transp. Proc., 2002, v. 34, p. 256258.

30. Busquets J., Figueras J, Serrano T, et al. Postreperfiision biopsies are useful in predicting complications after liver transplantation. Liver Transplant., 2001, v. 7, p. 432-435.

31. Busuttil R.W, Shaked A, Millis J, et al. One thousand liver transplants: the lessons learned // Ann. Surg., 1994, v. 5, p. 490-499.

32. Campbell W.L, Sheng R, Zajko A.B, et al. Intrahepatic biliary strictures after liver transplantation // Radiology, 1994, v. 191, p. 735.

33. Candinas D, Gunson B.K, Nightingale P, et al. Sex mismatch as a risk factor for chronic rejection of liver allografts // Lancet, 1995, v. 346, p. 1117.

34. Charco R. Dyslipidemia and long-term immunosuppresion // Transpl. Proc., 2002, v. 34, p. 124-126.

35. Charles M. Miller, Gabriel E. Gondolesi, Sander Florman, Cal Matsumoto. One hundred nine living donor liver transplants in adults and children: a singlecenter experience // Ann. Surg., 2001, v. 234, p. 163-173.

36. Cienfuegos J.A, Dominquez R.M, Tamelchoff P.J, et al. Surgical complications in the postoperative period of liver transplantation in children // Transpl. Proc., 1984, v. 16, p. 1230-1235.

37. Colonna J.O.D, Shaked A, Gomes A.S, et al. Biliary strictures complicating liver transplantation: Incidence, pathogenesis, management, and outcome // Ann.Surg., 1992, v. 216, p. 344.

38. Costamagna G, Pandolfi M, Mutignani M, Spada C. Long-term results of endoscopic management of postoperative bile duct strictures with increasing numbers of stents // Gastrointestinal Endoscopy, 2001, v. 54, p. 625-634.

39. Couinaud C. Liver anatomy: portal (and suprahepatic) or biliary segmentation //Dig. Surg., 1999. v. 16, p. 459-467.

40. Degott C, Feldman G, Larrey D, et al. Drug-induced prolonged cholestasis in adults: A histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia // Hepatology, 1992, v. 15, p. 244-251.

41. Demetris A.J, Lasky S, Van Thiel D.H, Starzl T.E, Dekker A. Pathology of hepatic transplantation: a review of 62 adult allograft recipientsimmunosuppressed with a cyclosporine/steroid regimen // Am J Pathol., 1985, v. 118, p. 151-161.

42. DePinho R.A, Goldberg C.S, Lefkowich J.H. Azathioprine and the liver: Evidence favoring idiosyncratic, mixed cholestatic-hepatocellular injury in humans // Gastroenterology, 1984, v. 86, p. 162-165.

43. Donovan J. Nonsurgical management of biliary tract disease after liver transplantation // Gastroenterol Clin. North Am., 1993, v. 22, p. 317.

44. Dunham D.P, Aran P.P. Receiver operating characteristic analysis for biliary complications in liver transplantation // Liver Transpl. Surg., 1997, v. 3, p. 374378.

45. Eckhoff D.E, D'Alessandro A.M, Knechtle S.J, et al. 100 consecutive liver transplants in infants and children: an 8-year experience // J. Ped. Surg., 1994, v. 29, p. 1135-1140.

46. Egawa H, Inomata Y, Uemoto S, et al. Biliary anastomotic complications in 400 living related liver transplantations // W. J. Surg., 2001, v. 25, p. 13001307.

47. Egawa H, Tanaka K. Adult living donor liver transplantation using right lobe // Transpl. Proc., 2002, v. 34, p. 235-236.

48. Fan S.T, Lo C.M, Liu C.L, Tso W.K, Wong J. Biliary reconstruction and complications of right lobe live donor liver transplantation // Ann. Surg., 2002, v. 236, n. 5, p. 676-683.

49. Fangman J, Ringe B, Hauss J, Pichlmayr R. Hepatic retransplantation: the Hanover experience of two decades // Txp Proc., 1993, v. 1, p. 1077-1078.

50. Feller R.B, Waugh R.C, Selby W.S, et al. Biliary strictures after liver transplantation: Clinical picture, correlates and outcomes // J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, v. 11, p. 21.

51. Fingeroth J.D. Herpesvirus infection of the liver // Inf. Dis. Clin. North A., 2000, v 14, n 3, p. 567-583.

52. Fisher A, Miller C.M. Ischemic-type biliary strictures in liver allografts: the Achilles heel revisited? // Hepatology, 1995, v. 21, p. 589-591.

53. Freese D.K, Snover D.C, Sharp H.L, Gross C.R, Savick S.K, Payne W.D. Chronic rejection after liver transplantation: a study of clinical, histopathological and immunological features // Hepatology, 1991, v. 13, p. 882-891.

54. Gao W, Bentley R.C, Madden J.F, et al. Apoptosis of sinusoidal endothelial cells is a critical mechanism of preservation injury in rat liver transplantation // Hepatology, 1998, v. 27, p. 1652.

55. Gholson C.F, Zibari G, McDonald J.C. Endoscopic diagnosis and management of biliary complications following orthotopic liver transplantation review. // Dig. Dis. Sri., 1996, v. 41, p. 1045-1053.

56. Green R.M, Crawford J.M. Hepatocellular cholestasis: Pathology and histological outcome // Sem. Liver Dis., 1995, v. 15, p. 372-389.

57. Grief F., Bronsther O.L., van Thiel D.H. et al. The incidence, timing, and managment of biliary tract complication after orthotopic liver transplantation // Ann. Surg., 1994, v. 219, p. 40-45.

58. Griffith J.F, John P.R. Imaging of biliary complications following paediatric liver transplantation // Pediatric Radiology, 1996, v. 26, p. 388-394.

59. Harihara Y, Makuuchi M, Kawarasaki T, et al. Initial experience with 40 cases of living-related donor liver transplantation at the University of Tokyo // Transpl. Proc., 1999, v. 31, p. 2893-2894.

60. Hayry P. Chronic allograft rejection: an update // Clin. Transpl., 1994, v. 8, p. 160-161.

61. Heuman D.M, Mills A.S, McCall J.B, et al. Conjugates of ursodeoxycholate protect against cholestasis and hepatocellular necrosis caused by more hydrophobic bile salts: In vivo studies in the rat // Gastroenterology, 1991, v. 100, p. 203-211.

62. Hollins R.R., Wood R.P, Shaw B.W. Biliary tract reconstruction in orthotopic liver transplantation // Transpl. Proc., 1988, v. 20, p. 543-545.

63. Hubscher S. Diagnosis and grading of liver allograft rejection: A European perspective // Transpl. Proc., 1996, v. 28, p. 504.

64. Hussean H.K., Nghiem H.V. Imaging of hepatic transplantation // Clin. Liver Dis., 2002, v. 6, n. 1, p. 1003-1011.

65. Imber CJ, Peter D.S, Lemonde H, Rees M, Butler A, Peter T. Clayton P.T. Optimisation of bile production during normothermic preservation of porcine livers // Am. J. Transpl., 2002, v. 2, p. 593-607.

66. Inomata Y, Uemoto S, Asonuma K, et al. Right lobe graft in living donor liver transplantation // Transplantation, 2000, v. 69, p. 258-264.

67. Iwatsuki S., Shaw B.W. Jr., Starzl T.E. Biliary tract complictions in liver transplantation under cyclosporin-steroid therapy // Transpl. Proc., 1983, v. 15, p. 1288-1291.

68. Jamieson N.V, Tan L, Jamieson I, et al. Neoral in liver transplantation // Transpl. Proc., 1996, v. 28, p. 2229.

69. Jurim O, Busuttil R.W. Retransplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm GB, eds. Transplantation of the Liver // Philadelphia: WB Saunders Company, 1996, p. 497-502.

70. Kadmon M, Bleyl J, Kuppers B, et al. Biliary complications after prolonged University of Wisconsin preservation of liver allografts. Transpl. Proc., 1993, v. 25, p. 1651.

71. Kadmon M, Klunemann C, Böhme M, Ishikawa T, Gorgas K, Otto G, et al. Inhibition by cyclosporin A of adenosine triphosphate-dependent transport from the hepatocyte into bile // Gastroenterology, 1993, v. 104, p. 1507-1514.

72. Kanj S.S, Sharara A.I, Clavien P.A, et al. Cytomegalovirus infection following liver transplantation: Review of the literature // Clin. Infection Dis., 1996, v. 22, p. 537.

73. Kassiandes C, Nursenblatt R, Palestine A.G, et al. Liver injury from cyclosporine A // Dig Dis Sci., 1990, v. 35, p. 693.

74. Kawasaki S, Makuuchi M, Matsunami H, et al. Living related liver transplantation in adults // Ann. Surg., 1998, v. 227, p. 269.

75. Klein A.S., Savader S, J.F. Burdick et al. Reduction of mobidity and mortality from biliary complications after orthotopic liver transplantation // Hepatology, 1991, v. 14, p. 818-823.

76. Klintmalm G.B.F, Iwatzuki S, Starzl T.E. Cyclosporine A hepatotoxicity in 66 renal allograft recipients // Transplantation, 1981, v. 32, p. 488-489.

77. Ko C.W, Sekijima J.H, Lee S.P. Biliary sludge // Ann. Int. Medical, 1999, v. 130, p. 301-311.

78. Kowdley K.V, Keeffe E.B. Hepatotoxicity of transplant immunosuppressive agents // Gastroenterol. Clin. North Am., 1995, v. 24, p. 991.

79. Lake J.R. Long-term management of biliary tract complications // Liver Transpl. Surg, 1987, v. 1, p. 45-54.

80. Lee S.P, Nicholls J.F. Nature and composition of biliary sludge // Gastroenterology, 1986, v. 90, p. 677-686.

81. Lee S.P. Pathogenesis of biliary sludge // Hepatology, 1993, v. 12, p. 20052055.

82. Lefkowitch J.H. Diagnostic issues in liver transplantation pathology // Clin. Liver Dis, 2002, v. 6, n. 2, p. 358-368.

83. Lemmer E.R, Spearman C.W, Krige J.E, et al. The management of biliary complications following orthotopic liver transplantation // S. Afr. J. Surg, 1997, v. 35, p. 77-81.

84. Lerrat J., Gordon R.D., Iwatsuky S. et al. Biliary complications in human orthotopic liver transplantation // Transplantation, 1987, v. 43, p. 47-51.

85. Lerrut J., Gordon R.D., Iwatsuky S. et al. Biliary tract complications in 393 human orthotopic liver transplantation // Transplantation, 1986, v. 1, p. 47-51.

86. Li S, Stratta R.J, Langnas A.N, et al. Diffuse biliary tract injury after orthotopic liver transplantation // Am. J. Surg., 1992, v. 164, p. 536.

87. Lo C.M, Fan S.T, Liu C.L, et al. Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe graft // Ann. Surg., 1997, v. 226, p. 261-270.

88. Lorber M.I, Van Buren C.T, Flechner S.M, Williams C, Kahan B.D. Hepatobiliary and pancreatic complications of cyclosporine therapy in 466 renal transplant recipients // Transplantation, 1987, v. 43, p. 35-40.

89. Lowes J.R, Hubscher S.G, Neuberger J.M. Chronic rejection of the liver allograft // Gastroenterol. Clin North Am., 1993, v 22, p. 401.

90. Ludwig J, Batts K.P, MacCarthy R.L. Ischemic cholangitis in hepatic allografts //Mayo Clin. Proc., 1992, v. 67, p. 519-526.

91. Ludwig J. Histopathology of the liver following transplantation. In: MaddreyWC, SorrellMF, editors // Transplantation of the liver Norwalk, Connecticut: Appleton and Lange, 1995, p. 267-295.

92. Luketic V.A., Shifmann M.L. Benign recurrent intrahepatic cholestasis // Clin, in Liver Dis., 1999, v. 3, p. 509-528.

93. Marcos A, Ham J.M, Fisher R.A, et al. Single-center analysis of the first 40 adult-to-adult living donor liver transplants using the right lobe // Liver Transpl., 2000., v. 6, p. 296-301.

94. Miller C.M, Gondolesi G.E, Florman S, et al. One hundred nine living donor liver transplants in adults and children: a single-center experience. // Ann.Surg., 2001, v. 234:, p. 301-312.

95. Minamiguchi S, Sakurai T, Fujita S, et al. Living related liver transplantation: histopathologic analysis of graft dysfunction in 304 patients // Hum, Pathol., 1999, v. 30, p. 1479-1487.

96. Mittelstaedt C.A. Abdominal Ultrasound. New York // Churchill Livingstone, 1987, p. 17-35.

97. Moseley R.H, Johnson T.R, Morrissette J.M. Inhibition of bile acid transport by cyclosporine A in rat liver plasma membrane vesicles // J Pharmacol Experimental Therapeutics, 1990, v. 253, p. 974-980.

98. Mueller A.R, Platz K.P, Schumacher G, et al. Mechanisms of preservation and reperfusion injury in human liver transplantation // Transpl. Proc., 1997, v. 29, p. 3455.

99. Neil A.H, and Hubscher S.G. Are parenchymal changes in early post-transplant biopsies related to preservation-reperfusion injury or rejection? // Transplantation, 2001, v. 71, p. 1566-1572.

100. Nishizaki T, Ikegami T, Hiroshige S. Small graft for donor liver transplantation // Ann.Surg., 2001, v. 233, p. 575-580.

101. Noble-Jamieson G, Barnes N. Diagnosis and management of late complications after liver transplantation. Arch Dis. Child., 1999, v. 81, p. 446451.

102. O'Brien C.B, Shields D.S, Saul S.H, et al. Drug-induced vanishing bile duct syndrome: Response to ursodiol // Am. J. Gastroenterol., 1996, v. 91, p. 14561457.

103. O'Connor T.P, Lewis W.D, Jenkins R.L. Biliary tract complications after liver transplantation//Arch Surg., 1995, v. 130, p. 312.

104. Ohara N, Schaefer J. Clinical significance of biliary sludge // J. Clin. Gastroenterol., 1990, v. 12, p. 291-294.

105. Oka T, Yoshimura N. Immunosuppression in organ transplantation // Jpn. J. Pharmacol., 1996, p. 71:89.

106. Palmer R.H. Bile acids, liver injury and liver diseases // Arch. Intern. Med., 1972, v. 130, p. 606.

107. Persson H, Styrbjorn F, Schersten T, et al. Ursodeoxycholic acid for prevention of acute rejection in liver transplant recipients // Lancet, 1990, v. 1, p. 52-53.

108. Phillips M.J, Poucell S, Oda M. Biology of disease: Mechanics of cholestasis // Lab. Invest., 1986, v. 54, p. 593-608.

109. Popper H, Schaffner F. Pathophysiology of cholestasis // Hum. Pathol., 1970, v. l,p. 1-24.

110. Pretter P.C, Orons P.D, Zajko A.B. The bile duct in liver transplantation // Semin. Rontgenol., 1997, v. 32, p. 202.

111. Ringe B., Olknafer K., Bunzendahl H. et al. Annalysis of biliary complications follow orthotopic liver transplantation // Transpl. Proc., 1989, v. 21, p. 24722476.

112. Rolles K. Early biliary tract complications. In Calne RY, ed. Liver transplantation //London: Grune & Stratton, 1983, p. 319-326.

113. Rubin R.H. Cytomegalovirus infection in the liver transplant recipient: epidemiology, pathogenesis, and clinical management // Clin. Liver Dis., 1997, v.l, n.2, p. 439-452.

114. Sanchez-Urdazpal L, Gores G.J, Ward E.M, et al. Diagnostic features and clinical outcome of ischemic-type biliary complications after liver transplantation // Hepatology, 1993, v. 1, p. 605.

115. Sayage L.H, Gonwa T.A, Goldstein R.M, et al. Cytomegalovirus infection in orthotopic liver transplantation // Transpl. Int., 1989, v. 2, p. 96.

116. Schade R.R, Guglielmi A, Van Thiel D.H, et al. Cholestasis in heart transplant recipients treated with cyclosporine // Transplant. Proc., 1983, v. 25, p. 27572760.

117. Schon M.R, Kollmar O, Akkoc N, et al. Cold ischemia affects sinusoidal endothelial cells while warm ischemia affects hepatocytes in liver transplantation // Transpl. Proc., 1998, v. 30, p. 2318.

118. Schwartz D.A, Petersen B.T, Poterucha J.J, Gostout C J. Endoscopic therapy of anastomotic bile duct strictures occurring after liver transplantation // Gastrointestinal Endoscopy, 2000, v. 5, p. 313-321.

119. Scudamore C.H. Late biliary tract complications. In Calne RY, ed. Liver transplantation // London: Grune & Stratton, 1983, p. 327-341.

120. Serracino-Inglott F., Habib N.A., Mathie R.T. Hepatic ischemia-reperfusion injury // Am. J. Surg., 2001, v. 181, p. 160-166.

121. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system // Maiden, MA, Blackwell Science, 1997, p. 593-623.

122. Sherman S., Jamidar P., Shaked A., et al. Biliary tract complictions after orthotopic liver transplantation. Endoscopic approach to diagnosis and the therapy // Transplantation, 1995, v. 5, p. 467-470.

123. Simon F.R. Drug-induced cholestasis: Pathology and clinical features // Clin. Liver Dis., 1998, v. 2, p. 483-499.

124. Singh N, Dummer J.S, Kusne S, et al. Infections with cytomegalovirus and other herpesviruses in 121 liver transplant recipients: Transmission by donated organ and the effect of OKT3 antibodies // J. Inf. Dis., 1988, v. 158, p. 124.

125. Snover D.C, Freese D.K, Sharp H.L, et al. Liver allograft rejection. An analysis of the use of biopsy in determining outcome of rejection // Am. J. Surg., Pathol., 1987, v. 11, p. 1.

126. Stapleton G.N, Hickman R, Terblanche J. Blood supply of the right and left hepatic ducts // Br. J. Surg., 1998; v. 85, p. 202-207.

127. Starlz T.E, Marchioro T.L., Von Kaulla K.N. et al. Homotransplantattion in human // Surg., Gynekol, Obstet., 1963, v. 17, p. 659-676.

128. Starzl T.E, Putman C.W, Hansbrough J.P, et al. Biliary complications after liver transplantation: with special reference to biliary cast syndrome and techniques of secondary duct repair // Surgery, 1977, v. 81, p. 212-221.

129. Sterneck M, Wiesner R, Ascher N, et al. Azathioprine hepatotoxicity after liver. transplantation//Hepatology, 1991, v. 14, p. 806.

130. Stone B, Warty V, Dindzans V, Van Thiel D. The mechanism of cyclosporine-induced cholestasis in the rat // Transpl. Proc., 1988, v.20, p. 841-844.

131. Stratta RJ, Shaefer M.S, Markin R.S, et al. Clinical patterns of cytomegalovirus disease after liver transplantation // Arch. Surg., 1989, v. 124, p. 1443.

132. Stratta RJ, Shaeffer M.S, Markin R.S, et al. Cytomegalovirus infection and disease after liver transplantation: An overview // Dig. Dis. Sci., 1992, v. 37, p. 673.

133. Stratta RJ, Wood R.P, Langnas A.N, et al. Diagnosis and treatment of biliary tract complications after orthotopic liver transplantation // Surgery, 1989, v. 106, p. 675.

134. Te H.S, Baker A.L. xRelated Articles, Books, LinkOut. Intrahepatic cholestasis following liver transplantation // Clin. Liver Dis., 1999, v. 3, p. 633-649.

135. Testa G, Malago M, Valentin-Gamazo C, et al. Biliary anastomosis in living related liver transplantation using the right liver lobe: techniques and complications // Liver Transplantation, 2000, v. 6, p. 710-714.

136. Testa G., Klintmalm G.B. Cyclosporine and tacrolimus // Clin. Liver Dis., 1999, v. 1, n. 2, p. 417-437.

137. Theilmann L, Kuppers B, Kadmon M, et al. Biliary tract strictures after orthotopic liver transplantation: Diagnosis and management // Endoscopy, 1994, v. 26, p. 517.

138. Tippner C, Nashan B, Hoshino K, and Schlitt HJ. Clinical and subclinical acute rejection early after liver transplantation: contributing factors and relevance for the long-term course // Transplantation, 2001, v. 72, p. 11221128.

139. Trauner M, Meier P.J, Boyer J.L. Molecular pathogenesis of cholestasis.// N. Engl. J. Med., 1998, v. 339, p. 1217-1227.

140. Tuchweber B, Weber A, Roy C, et al. Mechanisms of experimentally induced intrahepatic cholestasis // Prog. Liver Dis., 1986, v. 8, p. 161-178.

141. Valente J.F, Alonso M.H, Weber F.L, et al. Late hepatic artery thrombosis in liver allograft recipients is associated with intrahepatic biliary necrosis // Transplantation, 1996, v. 61, p. 61.

142. Van Hoek B, Wiesner RH, Krom R.A, et al. Severe ductopenic rejection following liver transplantation: Incidence, time of onset, risk factors, treatment, and outcome // Semin. Liver Dis., 1992, v. 12, p. 41.

143. Van Thiel D.H, Schade R.R, Starzl T.E, et al. Liver transplantation in adults // Hepatology, 1982, v. 2, p. 637.

144. Wall W.J., Gant D.R., Mimeault R.E., et al. Biliary reconstruction in liver transplantation // Can. J. Surg., 1989, v. 32, p. 97-100.

145. Wiesner R.H, Demetris A.J, Belle S.H, et al. Acute hepatic allograft rejection: Incidence, risk factors, and impact on outcome // Hepatology, 1998, v. 28, p. 638.

146. Wiesner R.H, Ludwig J, van Hoek B, et al. Current concepts in cell-mediated hepatic allograft rejection leading to ductopenia and liver failure // Hepatology, 1991, v. 14, p.721.

147. Willams J.W., Hepatic transplantation // W.B. Saunders Company, Phyladelphia, 1990, p. 245.

148. Willams J.W., Peters T.G., Vera S.R. et al. A technique for safe frequent biopsy of the liver after hepatic transplantation // Surg. Gynecol., Obstet., 1986, v. 162, p.592-594.

149. Willams J.W., T.G. Peters, S.R. Vera et al. Biopsy-directed immunosuppresion following hepatic transplantation in men // Transplantation, 1985, v. 39, p. 689696.

150. Williams J.W, Vera S, Peters T.G, et al. Cholestatic jaundice after transplantation // Am. J. Surg., 1986, v. 151, p. 65-69.

151. Witzleben C.H. Physiologic and morphologic natural history of a model of intrahepatic cholestasis (manganese-bilirubin overload) // Am. J. Pathol., 1972, v. 66, p. 577.

152. Woolf GM, Vierling JM. Disappearing intrahepatic bile ducts: The syndrome and their mechanisms // Sem. Liver Dis., 1993, v. 13, p. 261-275.

153. Yamashita Y, Hamatsu T, Rikimaru T, Tanaka S, Shirabe K, Shimada M, Sugimachi K. Bile leakage after hepatic resection // Ann. Surg., 2001, v. 233, p. 890-902.

154. Yandza T, Gauthier F, Valayer J. Lessons from the first 100 liver transplantations in children at Bicetre Hospital // J. Ped. Surg., 1994, v. 29, p. 905-911.

155. Zemel G, A. B. Zaijko, M.L. Skolnick et al. The role of sonografy and transhepatic cholangiografy in the diagnosis of biliary complications after orthotopic liver transplantation // A.J.R., 1998, v. 151, p. 943-946.

156. Zimmerman H.J, Lewis J.H. Drug-and chemical-induced cholestasis // Clin. LiverDis., 1999,v.3, p. 433-464.

157. Zimmerman H.J. Intrahepatic cholestasis // Arch. Intern. Med., 1979, v. 139, p. 1038-1045.