Сфероидизованные стеклообразные материалы для ядерной медицины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.11, кандидат наук Атрощенко, Григорий Николаевич

• Атрощенко, Григорий Николаевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Атрощенко, Григорий Николаевич

материалов

1.5. Выводы по обзору литературы

2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1. Методы исследования структуры и свойств стекол

2.1.1. Рентгенофазовый анализ (РФА)

2.1.2. Дифференциально-термический анализ (ДТА)

2.1.3. Оптическая микроскопия

2.1.4. Диагностика YAS микрошариков методом РЭМ-РСМА

2.1.5. Определение свободной удельной поверхности и пористости методом БЭТ

2.1.6. Конфокальная рамановская микроспектроскопия и микро-флуоресцентный анализ

2.1.7. Фотоэлектронная рентгеновская спектроскопия

2.1.8. Токсикологические испытания YAS микрошариков

2.1.9. Измерения плотности

2.1.10. Метод определения распределения частиц по размерам на лазерном гранулометре

2.1.11. Метод определения распределения частиц по размерам с помощью ситового

анализатора

2.1.12. Сканирующая электронная микроскопия

2.1.13. Метод проведения экспериментов по кислотному выщелачиванию

2.1.14. Метод проведения экспериментов по выщелачиванию

2.1.15. Методы определения содержания ионов в растворе

2.1.16. Метод определения химического состава с помощью лазерного анализатора

2.1.17. Методика расчета параметров барабанной шаровой мельницы

2.1.18. Определение химической устойчивости

2.1.19. Методика радиационных испытаний микрошариков

3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Особенности процессов варки и выработки иттрий-алюмосиликатных стекол для брахитерапии

3.1.1. Подходы к варке стекол типа YAS на лабораторной технологической линии

3.1.2. Выбор реактивов и методика приготовления шихты

3.1.3. Технические требования и характеристика электрической лабораторной печи для варки тугоплавких иттрий-содержащих стекол для брахитерапии

3.1.4. Синтез YAS стекол в лабораторной печи

3.1.5. Выработка YAS стекол

3.2. Физико-химические свойства иттрий-алюмосиликатных стекол

33. Специфика измельчения YAS стекла для получения микрошариков

3.4. Классификация порошков YAS стекла для получения стеклянных микрошариков

3.5. Методика получения микрошариков для брахитерапии

3.5.1. Преимущества получения YAS микрошариков для брахитерапии в высокотемпературной плазме по сравнению с оплавлением в газопламенной струе

3.5.2. Получение микрошариков на плазмотроне и их фракционирование

3.6. Иттрий-алюмосиликатные микрошарики с повышенным содержанием иттрия

3.7. Лютеций иттрий-алюмосликатные стекла и микрошарики для ядерной медицины

3.8. Разработка микрошариков с обедненным по редкоземельному элементу поверхностным слоем

ВЫВОДЫ

Список литературы

149

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сфероидизованные стеклообразные материалы для ядерной медицины»

ВВЕДЕНИЕ

Ядерная медицина находится на стадии бурного развития и превращения в неотъемлемую часть клинической практики. Рост потребностей медицины в новых типах радиофармпрепаратов обусловлены в первую очередь ростом числа онкологических заболеваний, одним из способов лечения которых является локальная радиотерапия пораженного органа (радионуклиДная терапия или брахитерапия). При локальном облучении многих опухолей, например, печени и поджелудочной железы, необходима эмболизация сосудов, питающих пораженные органы. Наиболее удачной формой для введения микроисточников радиации в этих случаях являются микрошарики размеров, сопоставимых с диаметрами кровеносных сосудов.

Первые разработки, связанные со сфероидизованными стеклообразными материалами для ядерной медицины, начались более 10 лет назад. В настоящее время стеклянные микрошарики на основе системы УгОз-АЬОз-БЮг (УАЗ) широко и успешно применяются в радиотерапии за рубежом. Перед введением микрошариков в организм больного они подвергаются реакторному облучению и становятся р-излучателем в результате образования изотопа 90У. Существующая технология обладает рядом недостатков, связанных с опасностью выхода радиоактивного иттрия в организм и невозможностью тестировать распределение микрошариков в опухоли во время лечения (локального облучения) и последующей эмболизации. Желательно и увеличение содержания оксида иттрия в стекле с целью снижения массы вводимой дозы препарата.

В России подобных исследований ранее не проводилось, и практика применения иттрий-содержащих микрошариков в брахитерапии отсутствует. Цели работы:

1. Разработка новых сфероидизованных материалов для ядерной медицины на основе УА8 системы:

- стеклянных микрошариков с повышенным содержанием оксида иттрия,

- стеклянных микрошариков с обедненным по радиоизотопу поверхностным слоем, обеспечивающим невозможность выхода радиоизотопа за их пределы;

- YAS микрошариков, содержащих в диагностических целях у-излучатель наряду с ß-излучателем - изотопом 90Y.

2. Создание первой в России технологической линии производства стеклообразных микрошариков для нужд ядерной медицины.

Научная новизна результатов работы:

1. Показано, что в системе YAS с помощью интенсивных методов варки и выработки могут быть получены стекла из расплава с содержанием Y2O3 до 23 мол. %.

2. Установлено, что обедненный по иттрию поверхностный слой, полностью исключающий возможность выхода радиоизотопа за пределы микрошарика, можно сформировать травлением микрошариков в соляной кислоте. Глубину обедненного по иттрию поверхностного слоя можно варьировать в широких пределах в нано- и микромасштабе.

3. Изучено стеклообразование в системе ЬигОз-УгОз-АЬОз-БЮг и предложен способ получения микрошариков, сочетающих терапевтическое действие ß-излучения изотопа 90Y с возможностью диагностирования in situ их перемещений и локализации в организме пациента.

Практическая значимость результатов работы:

1. Разработана, сконструирована и введена в эксплуатацию линия производства сфероидизованных материалов на основе стекла для ядерной медицины. Линия позволяет синтезировать стекла различных систем в платиновых и корундовых сосудах при температурах варки до 1650 °С с применением различных методов выработки стекломассы, в том числе «коротких» стекол, проводить прецизионное измельчение стекол и получать порошки заданной дисперсности, сфероидизовать их с помощью плазмотрона собственной конструкции и выделять узкие фракции порошков и микрошариков начиная с 15 мкм.

2. Синтезированы стекла на основе УАБ системы, получены и запатентованы микрошарики из стекла на основе УАв системы с содержанием оксида иттрия до 23 мол. % для использования в брахитерапии, в частности, для лечения рака печени. Проведены токсикологические, радиологические, клинические испытания данных микрошариков. Получено разрешение на их применение в медицинской практике на территории России.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Методы локальной лучевой терапии (брахитерапии), зародившиеся в 60-е годы [1-3], переживают сейчас интенсивное развитие как по номенклатуре применяемых изотопов, так и по разнообразию матричных материалов, используемых в качестве средств доставки радиации в организм человека. Неорганические стекла для брахитерапии начали разрабатываться в 80-х годах [4], и уже более десяти лет стеклянные микрошарики применяются за рубежом для лечения первичных и метастазных опухолей печени [5-11], внутриполостных опухолей [12-14] и ревматоидного артрита [15,16].

Специфика стеклообразного состояния вещества предоставляет исследователю уникальную возможность плавно и целенаправленно изменять составы стекол и, соответственно, их свойства, в широких пределах модифицировать микро- и наноструктуру, создавать пористые стеклообразные матрицы, а также вводить в состав стекла радиоизотопы в широкой области концентраций [17,18]. Химическая стойкость стекол с высоким содержанием кремнезема может соответствовать первому гидролитическому классу, тогда как многие стекла фосфатных, боратных систем могут характеризоваться повышенной растворимостью и относятся к биоразлагаемых материалам [19]. Используя явление ликвации, в стекле, особенно в боросиликатных системах, могут быть созданы различные капельные и скелетные поровые структуры [20], существенно изменяющие плотность и химическую стойкость стекла. Пористые стекла являются прекрасным наполнителем катализаторов [21,22], сенсоров [23], и могут служить высокоэффективной матрицей для лекарственных и радиоактивных препаратов [24-26].

В то же время интенсивно развиваются технологии, позволяющие получить стеклообразные сфероидизованные материалы (плотные, пористые, полые) в виде шариков диаметром от 1 мкм до 2 мм для многообразных нужд промышленности:

- в качестве наполнителя композиционных полимерных материалов различного назначения;

- создание защитных поверхностных слоев для предотвращения улетучивания токсичных и легколетучих жидких веществ (нефти, нефтепродуктов) из открытых хранилищ;

- изготовление звуко- и теплоизоляционных материалов;

- использование в качестве наполнителя лаков и красок;

- в качестве мишеней для лазерного термоядерного синтеза;

- для светоотражающих дорожных покрытий;

при этом обычно используются микрошарики размерами от 100 мкм и крупнее [27].

Все указанные выше обстоятельства обусловливают значительный интерес исследователей к разработке стеклообразных сфероидизованных средств доставки радиации к внутренним органам человека, и в настоящее время известно о исследованиях и клинических испытаниях целого ряда микрошариков на основе стекол систем У203-А1203-8Ю2 [28], А1203-8Ю2-1^0-Но20з [29], Р205-А1203-8Ю2-М§0 [30] и др. Некоторые разработки уже нашли широкое медицинское применение. В первую очередь, это относится к иттрий-алюмосиликатным микрошарикам фирмы КогсЦоп [31], которые используются для лечения пациентов как с первичными, так и с метастазными злокачественными образованиями в печени. В Российской Федерации подобные методы лечения находятся на начальной стадии. Ежедневно в России заболевают раком 1250 человек. За год эта цифра составляет около 450 000 человек. На диспансерном учете стоят почти 2 400 000 человек.

Обзорная литература, посвященная сфероидизованным стеклообразным материалам для брахитерапии, отсутствует. В настоящей работе проведен анализ исследований и разработок последнего десятилетия, представлены результаты собственных исследований, намечены возможные пути совершенствования известных составов и разработки новых подходов к получению сфероидизованных стеклообразных материалов для ядерной медицины.

1.1. Микрошарики и требования к их производству

Термин «микрошарики» используется для описания сферических частиц с диаметром в диапазоне 1 мкм - 2000 мкм (2 мм). Микрошарики могут быть получены из различных материалов, таких как: катионно-обменные смолы, керамика, полимеры, стекло и стеклокристаллических материалов. Стеклянные микрошарики представляют собой лёгкосыпучие порошки, состоящие из частиц стекла сферической формы, размер которых составляет от нескольких микрометров до нескольких миллиметров.

Особое значение технология стеклянных микрошариков приобретает для развития средств транспортировки источников радиоактивного излучения к внутренним органам человека. Из всех областей применения стеклянных микрошариков самые высокие требования по соблюдению химического состава, отсутствию примесей, химической и физической однородности, предъявляются к микрошарикам, используемым в радиационной медицине. При этом размеры микрошариков составляют 20-35 мкм (распределение размеров близко к монодисперсному). Получение таких микрошариков сопряжено с целым рядом сложных технических задач.

Использование микрошариков в качестве средств транспортировки радиации накладывает определенные ограничения на материал микрошариков. Матрица или платформа для радиоактивного вещества должна быть:

- проста в производстве;

- стабильна, и не должна выпускать радиоизотоп за пределы микрошарика;

- биосовместима;

- иметь период разложения, по меньшей мере, в 7 раз больше, чем сам радиоизотоп [32].

Микрошарики должны отвечать следующим требованиям:

- обладать высокой механической устойчивостью для сопротивления повреждениям;

- иметь высокую химическую стойкость, чтобы не допустить вымывания радиоактивного изотопа;

- иметь одинаковый, однородный размер;

- обладать одинаковой плотностью, чтобы предотвратить выпадение в осадок;

- иметь плотность, позволяющую суспендировать их в жидкости, подходящей для инъекции в организм человека;

- быть не радиоактивными, пока не будут облучены для применения в лечении;

- иметь размеры, оптимальные для конкретного применения, которые определяются характеристикой ткани или сосудов для имплантации.

Основным условием получения стекол и микрошариков на их основе для ядерной медицины является соблюдение чистоты исходных реактивов в стекле и в микрошариках. Не позволяется наличие посторонних примесей, которые могут образовывать при облучении долгоживущие изотопы. Присутствие каких-либо инородных включений и кристаллических частиц, а также наличие острых кромок, сколов и других дефектов поверхности не допускается. Наличие примесей кристаллической фазы крайне нежелательно при использовании микрошариков в качестве транспортного средства, так как возможно растрескивание микрошариков уже на этапе облучения в ядерном реакторе и попадание радиоактивного иттрия в организм человека. Радиоактивный изотоп должен быть равномерно распределен по микрошарику.

1.2. Общие представления о радионуклидной терапии

Лечение злокачественных опухолей является одной из наиболее актуальных проблем клинической медицины: онкологические заболевания занимают второе место по частоте после патологии сердечно-сосудистой системы.

Лечение злокачественных опухолей печени является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Поиск минимально инвазивных и

вместе с тем эффективных способов терапии стимулировал разработку внутрисосудистых вмешательств под рентгенологическим контролем. В настоящее время наблюдается бурное развитие интервенционной радиологии и минимально инвазивной хирургии. По данным зарубежных исследований, число выполняемых диагностических и лечебных интервенционных процедур увеличивается более чем на 10 % в год [33].

Лучевая терапия, в которой радионуклидный источник находится вблизи или непосредственно в ткани, которая подвергается лечению, имеет много преимуществ перед внешней лучевой терапией, включая меньшее количество процедур облучения и более низкие показатели заболеваемости здоровой ткани. Первый радионуклид, используемый в локальной лучевой терапии, был радий-226 [34]. С тех пор было разработано много новых способов доставки радиации, и увеличилась безопасность выполнения процедур.

Для выбора оптимального изотопа необходимо, чтобы он удовлетворял терапевтическим потребностям врача и пациента. То есть нужно принимать во внимание определенную болезнь, продолжительность лечения, конечную цель лечения, комфорт пациента и эффективность воздействия. Например, выбор идеального изотопа для лечения различных раковых образований зависит от потребности внутриполостного или внутритканевого внедрения. Поскольку внутритканевое внедрение является в основном постоянным, то изотоп, отобранный для этой цели, имеет более длительный период полураспада и более низкие энергии (например, 1251 и 103Рс1) по сравнению с другими источниками. Внутриполостное внедрение, в отличие от внутритканевого, проводится в полость тела в непосредственной близости от целевой ткани. Этот тип имплантации изотопа главным образом применяется для лечения опухолей шейки матки, носоглотки и пищевода. В связи с возможностью удалять имплантируемый материал после лечения, изотопы, применяемые для внутриполостного внедрения, обладают высокими энергиями излучения (например, 137Сз и 1921г), которые обеспечивают более однородное экспонирование облучения по объему, чем источники с низкой энергией [35].

Преимущества радионуклидной терапии перед другими лечебными воздействиями:

1. Малая инвазивность.

2. Селективность воздействия.

Из указанных основных вытекают остальные преимущества методик рентгеноэндоваскулярной терапии:

- более короткий период выздоровления по сравнению с оперативным

лечением;

- снижение числа осложнений;

- повышение эффективности противоопухолевого действия;

- возможность проведения повторных курсов;

- использование в комбинации с другими видами лечения.

Вот соображения, которые были приняты во внимание при разработке этой терапии:

1. Стабильность микрочастиц.

2. Выбор радионуклида, который будет связан с ними.

3. Способ доставки и последующее воздействие на нормальную ткань.

4. Оптимизация эмболизации в сосудах опухоли.

Эти соображения подчеркивают, насколько важен способ доставки агента для осуществления лечения - зачастую как провести лучевую терапию так же важно, как и то, какой радионуклид использовать [36].

В настоящее время внутриартериальная лучевая терапия в основном используется для лечения опухолей печени. Внешняя радиотерапия традиционно считалась неэффективной для опухолей печени. Основной способ доставки к опухоли радиоактивных стеклянных частиц заключается в их введении через катетер непосредственно в опухоль или в артерии и сосуды, которые эту опухоль питают. Типичные катетеры для этих целей состоят из нержавеющей стали или титана, при этом имеют двойную стенку, чтобы, по возможности, при введении защитить окружающие здоровые ткани от воздействия радиации.

Одним из примеров внутриартериальной лучевой терапии является использование иттрий-алюмосиликатных микрошариков. Микрошарики с иттрием-90, после того, как их вводят в печеночную артерию, блокируют капилляры печени, вызывая эмболизм (закупорку сосуда). Таким образом, они не только ограничивают кровяной поток к печени, но и производят радиоактивное облучение опухоли, не трогая здоровую паренхиму (ткань) печени, окружающую орган и жизненно важные сосудистые структуры. Механизм внутриартериальной терапии печени основан на том факте, что питание новообразований печени на 90-95 % осуществляется за счет артериальной крови, в то время как нормальная ткань имеет двойное кровоснабжение: 70 % из воротной вены и лишь 30 % и печеночной артерии. Размеры микрошариков варьируются от 20 до 40 мкм. После введения в печеночную артерию, микрошарики внедряются в сосудистую сеть опухоли и не попадают в венозную систему, так как конечная артериола меньше 10 мкм. Микрошарики, в конечном итоге, остаются в микрососудистой системе печени и опухоли до полного распада радиоизотопа (рисунок 1).

Рисунок 1. Внутриартериальная терапия печени при помощи микрошариков [37].

Благодаря способности высвобождать высокую энергию и длинному пробегу, иттрий-90 способен переносить р-излучение не только к нужной клетке, но и к смежным с ней клеткам (эффект «перекрестного огня»). Действительно, более 90 % излучаемой радиации поглощается в рамках эффективной длины пробега в 5 мм (соответственно диаметру 100-200 клеток). Терапевтические бета-частицы оказывают как прямое, так и косвенное влияние на целостность клеток; прямое (10 %) - через так называемый первичный лучевой эффект, который наносит непоправимый ущерб структуре двуспиральной ядерной ДНК, и косвенный (90 %) - через так называемый вторичный лучевой эффект, который увеличивает количество токсичных свободных радикалов в цитозоле посредством радиолиза воды. Толщина брюшной стенки достаточна, для того чтобы защитить другие органы от излучения иттрия-90. Вне тела может быть обнаружено только слабое вторичное рентгеновское излучение (тормозное излучение). Средняя энергия и средний пробег частиц достаточно высоки, чтобы лечить и более крупные опухоли.

1.3. Требования к радиоизотопам, применяемым или перспективным для применения в брахитерапии

Эффективный лечебный диапазон для а-излучателей составляет 90 мкм, для Р-излучателей не более чем 12 мм и до нескольких сантиметров для у-излучателей. Форма, способ получения и материал источника влияют на профиль дозы облучения окружающей ткани. Применяя различную толщину стенок капсулы или негомогенную упаковку радиоактивного материала, можно получить неоднородный профиль дозы. Также необходимо рассмотреть возможность наличия примесей в используемом источнике облучения. Материал может быть загрязнен дополнительными радиоактивными изотопами, которые формируются во время производства желаемого источника излучения. Эти примеси могут вызвать дополнительную терапевтическую нагрузку и привести к дополнительным непредвиденным радиационным дозам.

Радионуклид, подходящий для внутренней терапии первичных и метастатических злокачественных образований должен обладать следующими свойствами:

1. Радиоизотоп должен иметь соответствующий спектр излучения, для того чтобы лечить маленькие и большие множественные опухоли. Большие опухоли с сосудистой периферией, но некротическим центром могут принят меньше микрошариков по объему, поэтому Р-излучатель с высокой энергией и, соответственно, большим диапазоном проникновения излучения в ткань необходим для облучения внутренних частей опухоли.

2. Высокий уровень дозы выгоден для радиобиологического эффекта. Соответственно, предпочтителен короткий период полураспада [38,39].

3. Для внешнего отображения радиоизотопа гамма камерой, необходимо использование у-излу чате лей. Однако, энергия должна быть низкой, чтобы предотвратить ненужную терапевтическую нагрузку [40].

4. Введение радиоактивных частиц должно быть простым, без какой-либо утечки изотопа.

5. Большое сечение тепловых нейтронов изотопа необходимо для достижения высокой удельной активности в течение короткого времени нейтронной активации [41].

Только немногие изотопы имеют характеристики (табл. 1), которые делают их годными для лечения опухолей.

Таблица 1. Характеристики изотопов, подходящих для терапевтического

применения [42-45]

Изотоп Получение Период полураспада (ч) Ртах(МэВ) у(МэВ) Макс, пробег в тканях (мм) Поперечное сечение (барн)

32р 31Р(п,7) 348(с1,а) 328(п,р) 343.2 1.71 7.9 0.19

90у 89У(п,Т) 908г/90у 64.1 2.27 11 1.3

109ра 108Рс1(п,у) 13.4 1.03 0.088 4.2 8.8

140Ьа 139Ьа(п,у) 140Ва/140Ьа 40 1.31(79%) 2.18(6%) 0.487 0.329 0.815 10 8.9

1538Ш 1528т(п,у) 150Ш(сх,п) 46.8 0.80 0.070 0.103 3.0 220

165Оу 1640у(п,у) 2.4 1.29 0.095 5.7 800

166Но 165Но(п,у) 26.8 1.84(51%) 1.78(48%) 0.081 8.6 64

169ЕГ 168Ег(п,у) 230.4 0.34 0.008 0.9 2

186Яе 185Яе(п,у) 90.6 1.07 0.137 4.5 110

18811е 187Яе(п,у) 188^188Ке 17 2.11 0.155 10 70

198Аи 197Аи(п,у) 64.8 0.96 0.412 3.9 99

Если принимать во внимание вышеописанные свойства, то только три изотопа являются наиболее вероятными кандидатами для применения в лечении опухолей: иттрий-90, рений-188, гольмий-166. Однако, это не так. Для достижения нужного профиля дозы облучения можно комбинировать разные изотопы с быстрым и долгим периодом полураспада, применять вместе у- и р-излучатели для достижения необходимого эффекта. Количество радиации, излучаемой изотопами в микрошариках, зависит от двух факторов: количества устойчивого элемента, который преобразуется в радиоизотоп под воздействием облучения, и продолжительностью обработки тепловыми нейтронами. Процесс обработки должен быть организован таким образом, чтобы сообщать микрошарикам терапевтические интенсивность и количество радиации, минимизируя при этом возможность получения нежелательного радиационного профиля.

1.4. Микрошарики и их возможные применения в медицине

Применение и механизмы действия микрошариков в медицинской практике могут быть разнообразными:

- медленное высвобождение препарата;

- контролируемое высвобождение препарата в течение длительного периода времени;

- доставка вакцин;

- доставка лекарств без токсичных побочных эффектов;

- целевая доставка лекарств [46];

- целевая доставка радиации [12];

- синовэктомия [47-50];

- гипертермия [51];

- адсорбция вредных веществ в крови;

- использование в качестве строительного материала для кости [52];

- маркеры [53];

- антибактериальное воздействие [54].

До сих пор разработаны только 2 типа коммерчески доступных микрошариков, применяемых для лечения раковых опухолей. Микрошарики TheraSphere® (MDS Nordion Inc., Каната, Онтарио, Канада) сделаны из стекла (Y2O3-AI2O3-SÍO2) с диаметром 25 ± 10 мкм. Они имеют минимальные эмболические свойства, высокую удельную активность (2500 Бк).

Достоинства стеклянных микрошариков с иттрием-90 Therasphere:

высокая удельная активность позволяет полностью ввести смоделированную дозу;

- снижение риска нецелевой эмболизации в связи с высокой удельной активностью и высокой плотностью микрошариков;

- предварительная калибровка активности дозы перед введением является одношаговым процессом;

- обширные литературные данные демонстрируют положительный результат в лечении рака печени;

Недостатки:

- доза должна быть доставлена в определенное время;

- откалиброванные пробы не могут быть разделены;

- в связи с высокой удельной активностью нецелевое введение может повлечь серьезный вред (например, лучевой холецистит).

Напротив, SIR-Spheres® (Sirtex Medical Ltd., Сидней, Австралия) - это микрошарики, сделанные из полимеров, с диаметром 32 ± 10 мкм. Соответственно, они умеренно эмболичны, обладают меньшей удельной активностью (50 Бк) требуют большего количества шариков на дозу (около 40-80 млн. шариков/3 ГБк) и содержат 90Y, меченый шариками из катинообменной смолы посредством ионного обмена. SIR-шарики получили одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) в 2001 году, прежде чем вышли на рынок. Было одобрено их применение для лечения метастаз колоректального рака в печень, со вспомогательной химиотерапией флоксуридином (FUdR), применяемой через печеночную артерию.

Достоинства полимерных микрошариков с иттрием-90 БШ-БрЬегез:

- более низкая удельная активность позволяет получить более равномерное распределение радиоактивности в опухоли;

- дозу можно разделить на несколько, которые можно сделать для одного пациента;

- низкая плотность микрошариков позволяет получать более равномерно направленный поток микрошариков.

Недостатки:

- рекомендуемый подход к расчету радиоактивности предполагает неоднородное распределение микрошариков и включает эмпирически вычисленную степень опухоли с использованием метода расчета площади поверхности тела и метода разделения;

- устройство для введения предназначено в первую очередь для безопасности и может быть слишком громоздко при операции;

- низкая удельная активность частиц может привести к застою или вялому антеградному потоку крови до введения полной дозы;

- использование 90У на этапе создания микрошариков, особые меры предосторожности [32].

В таблице 2 перечислены основные характеристики стеклянных и полимерных микрошариков

Таблица 2. Характеристики стеклянных и полимерных _микрошариков на основе 90У [55]. _

Стекло Полимер

Диаметр (рм) 20-30 20-60

Удельная сила тяжести (г/дл) 3,6 1,6

Радиоактивоность частицы (Бк) 2500 50

Число микрошариков в дозе (1 млн/ЗГБк) 1,2 40-80

Применяемые в медицине стеклянные частицы могут иметь различные формы и размер, содержать не только один, но и несколько радиоизотопов. Среди них различают микрошарики, пористые микрошарики [56-59], полые

микрошарики, полые с пористой стенкой [60-65], композитные микрошарики короткие волокна, маленькие стержни, зерна (например, 142Рг-А1-81 стекло, применяемое для лечения рака простаты), причем биосовместимая стеклянная матрица может быть как не разлагаемой, так и разлагаемой во внутренних жидкостях организма после периода в 7 раз превышающего полураспад радиоактивного изотопа. Микрошарики могут быть и полностью биоразлагаемыми, например микрошарики, которые становятся основой кости.

1.4.1. Керамические микрошарики

Чистые УР04 и У203 микрошарики получают, используя методику высокочастотного индукционного термического плазменного плавления. Порошки УР04 и У203 распыляют в потоке аргоновой плазмы, получая в результате микрошарики. Поликристаллические УР04 (рисунок 2 А) и У203 (рисунок 2 Б) микрошарики с диаметрами в диапазоне 20-30 мкм, как ожидается, будут более эффективными для радиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Атрощенко, Григорий Николаевич, 2013 год

Список литературы

1. Ariel I.M., Pack G.T. Treatment of inoperable cancer of the liver by intra-rterial radioactive isotopes and chemotherapy // Cancer. 1967. V. 20, №5. P. 793-804.

2. Grady E. Internal radiation therapy of hepatic cancer // Diseases of the Colon & Rectum. 1979. V. 22. P. 371-375.

3. Ariel I.M., Padula G. Treatment of asymptomatic cancer to the liver from primary colon and rectal cancer by the intra-arterial administration of chemotherapy and radioactive isotopes // Journal of Surgical Oncology. 1982. V. 20. P. 151-156.

4. Ira S. Wollner et. all. Effects of hepatic arterial yttrium-90 microsphere administration alone and combined with regional brommodeoxyuridine infusion in dogs // Cancer Reseach. 1987. V. 47. June 15. P. 3285-3290.

5. Ehrhardt G.J., Day E. Therapeutic use of 90Y-microspheres // International journal of radiation applications and instrumentation Part В/ Nuclear medicine and Biology. 1987. V. 14. P. 233-242.

6. Wan Yee Lau et. all. Current role of selective international irradiation with yttrium-90 microspheres in their management of hepatocellular carcinoma: a systematic review // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011. V. 81. №.2. P. 460-467.

7. William A. Dezarn et. all. Recommendations of The American Assaciation Of Physicists in medicine on dosimetry, imaging, and quality assurance procedures for 90Y microsphere brachytherapy in the treatment of hepatic malignancies. // Journal of Medical Physics. 2011. V. 38 (8). P. 4824-4845.

8. Ravi Murthy et. all. Yttrium-90 Microsphere Therapy for Hepatic Malignancy: devices, indications, technical considerations, and potential complications // RadioGraphics. 2005. V. 25. P. 41-55.

9. W. Bult et. all. Microsphere radioembolizations of liver malignancies: current developments // The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2009. V. 53 (3). P. 325-335.

10.Buscombe John. Advances in Nuclear Oncology: Diagnosis and Therapy. Published by Taylor and Francis (Informa Healthcare), 2007.

11. Brian I. Carr Hepatic arterial 90Yttrium glass microspheres (Therasphere) for unresectable hepatocellular carcinoma: interim safety and survival data on 65 patients //Liver transplantation. 2004. V. 10. №. 2. P. 107-110.

12.Hafeli Urs. Radioactive microspheres for medical applications // Physics and Chemistry Basis of Biotechnology. Focus on Biotechnology. 2002. V. 7. P. 213-248.

13.Nijsen J.F.W. et. all. General introduction: advances in nuclear oncology, microspheres for internal radionuclide therapy of liver tumors // Current Medicinal Chemistry. Jan. 2002. V. 9.1.1. P. 73.

14.Goffredo V., Paradiso A., Ranieri G., Gadaleta C.D. Yttrium-90 (90Y) in the principal radinuclide therapies: an efficacy correlation between peptide receptor radionuclide therapy, radioimmunotherapy and transarterial radioembolization therapy. Ten years of experience (1999-2009) // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2011. V. 80(3). P. 393-410.

15.Conzone S.D., Hall M.M., Day D.E., Brown R.F. Biodegradable radiation delivery system utilizing glass microspheres and ethylenediaminetetraacetate chelation therapy // Journal of Biomedical Materials Research Part A. 2004. V. 70A (2). P. 256-264.

16.Eniu D.T., Eniu D., Neagoe I., Brie I., Simon V., Simon S. Clinical applications of 90Y glass microspheres in oncology: opportunities and risks // European Cells and Materials. 2007. V. 13. S. 3. P 41.

17.Под ред. Павлушкина H.M. Химическая технология стекла и ситаллов. М.: Стройиздат. 1983. 432с.

18.Шелби Дж. Структура, свойства и технология стекла. М.: Мир. 2006. 288с.

19. Biodegradable glass compositions and their use in the manufacture of a medicament for radiation therapy: European Patent 1149057. 2001.

20. Wicks G.G, Heung L.K., Schumacher R.F. Microspheres and Microworlds // American Ceramic Society Bulletin. 2008. № 6. P. 23-28.

21.Chu S.Z., Inoue S., Wada K., Li D., Haneda H., Awatsu S. Highly porous (ТЮ2-Si02-Te02)/Al203/Ti02 composite nanostructures on glass with enhanced

photocatalysis fabricated by anodization and sol gel process // Journal Physical Chemistry B. 2003. V. 107. P. 6586-6589.

22.Li J.T., Mau A.W.H., Strauss C.R. The use of palladium on porous glass for catalytic coupling reactions // Chemical Communications. 1997. V. 14. P. 1275-1276.

23.Xavier M.P., Vallejo В., Marazuela M.D., Moreno-Bondi M.C., Baldini F., Falai A. Fiber optic monitoring of carbamate pesticides using porous glass with covalently bound chorophenol red // Boisensors and Bioelectronics. 2000.V. 14. P. 895-905.

24.Li S.Y., Nguyen L., Xiong H.R., Wang M.Y., Ни T.C.C., She J.X., Serkiz S.M., Wiks G.G., Dynan W.S. Porous-wall hollow glass microspheres as novel potential nanocarriers for biomedical applications // Nanomedicine Nanotechnology Biology and Medicine. 2010. V. 6. P. 127-136.

25.Conzone S.D., Day D.E. Preparation and properties off porous microspheres made from borate glass // Journal of Biomedical Materials Reseach Part A. 2009. V. 88(2). P. 531-542.

26.Kawashita M., Takayama Y. Enzymatic preparation of hollow yttrium oxide microspheres for in situ radiotherapy of deep-seated cancer // Journal American Ceramic Society. 2006. V. 89(4). P. 1347-1351.

27.Будов B.B. Полые стеклянные микрошарики. Применение, свойства, технология // Стекло и керамика 1994. № 7-8. С. 7-11.

28.Hyatt M.J., Day D.E. Glass properties in the Yttria-Alumina-Silica system // Journal American Ceramic Society. 1987. V. 70(10). P. 283-287.

29.Renata F. Costa et.all. Production of microspheres labeled with holmium-166 for liver cancer therapy: the preliminary experience at IPEN-CNEN/SP // International nuclear atlantic conference - INAC 2009.

30.Sene F.F., Martnelli J.R., Okuno E. Syntesis and characterization of phosphate glass microspheres for radiotherapy applications // Journal of Non-Crystalline Solids. 2008. V. 354. P. 4887-4893.

31.Glass microspheres: United States Patent 4789501. 1988. 14 p.

32.Burrill J., Hafeli U., Liu D. Advances in Radioembolization Embolics and Isotopes // Journal of Nuclear Medicine and Radiation Therapy. 2011. V. 2. P. 1-7.

33.Таразов П.Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении первичного рака печени // Практическая онкология. 2008. Т. 9 №4. С. 209-215.

34.Delclos L. Are interstitial radium applications passe? // Frontiers in Radiation Oncology.1978. V. 12. P. 42-56.

35.Schaeflein J.W., Schlesinger Т., Stephens S.O. et al. Some observations on iridium-192 // Frontiers in Radiation Oncology. 1978. V. 12. P. 13-20.

36.Сиагоп J.J., Hirsch J.A., Medich D.C., Rosenstein B.S., Martel C.B., Hirsch A.E. A Proposed Methodology to Select Radioisotopes for Use in Radionuclide Therapy // American Journal ofNeuroradiology. 2009. V. 30. P. 1824-1829.

37.Methods and devices for targeted injection of microspheres: International Patent WO 2011/014562 Al. 2011. 83 p.

38.Spencer R.P. Applied principles of radiopharmaceutical use in therapy // Nuclear Medicine and Biology. 1986. V. 13. P. 461-463.

39.Spencer R.P. Short-lived radionuclides in therapy // Nuclear Medicine and Biology. 1987. V. 14. P. 537-538.

40.Mumper R.J., Ryo U.Y., Jay M. Neutron activated holmium-166-Poly(L-lactic acid) microspheres: A potential agent for the internal radiation therapy of hepatic tumours // Journal of Nuclear Medicine. 1991. V. 32. P. 2139-2143.

41. Conzone S.D., Hafeli U.O., Day D.E., Ehrhardt G.J. Preparation and properties of radioactive rhenium glass microspheres intended for in vivo radioembolization therapy // Journal of Biomedical Materials Research. 1998. V. 42. P. 617-625.

42. ICRP Publication 38. Radionuclide transformations energy and intensity of emissions. Pergamon Press: Oxford, 1983.

43.Neves M., Waerenborgh F., Patricio L. Palladium-109 and holmium-166 potential radionuclides for synoviotherapy-radiation absorbed dose calculations // Applied Radiation and Isotopes. 1987. V. 38. P. 745-749.

44.Vergote I., Larsen R.H., Nesland J.M., Bjorgum J., Alstad J., Trope C., Nustad K. Therapeutic efficacy of the a-emitter 211 At bound on microspheres compared with 90Y and 32P colloids in a murine intraperitoneal tumor model // Gynecologic Oncology. 1992. V. 47. P. 366-372.

45.Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N., Hsieh B.T., Shen L.H., Tsai Z.T., Ting G., Chen J.T., Ho W.L., Mirzadeh S., Knapp F.F. Rhenium-188 microspheres: A new radiation synovectomy agent // Nuclear Medicine and Biology. 1998. V. 19. P. 427433.

46.Lei B., Chen X., Wang Y., Zhao N., Miao G., Li Z., Lin C. Fabrication of porous bioactive glass particles by one step sintering // Materials Letters. 2010. V. 64 P. 2293-2295.

47.Conzone S.D., Brown R.F., Day D.E., Ehrhardt G.J. In vitro and in vivo dissolution behavior of a dysprosium lithium borate glass designed for the radiation synovectomy treatment of rheumatoid arthritis // Journal of Biomedical Materials Research. 2002. V. 60. P. 260-268.

48.Biodegradable glass compositions and methods for radiation therapy: International Patent WO 20000/44682. 2000. 60 p.

49.Compositions and method for radiation synovectomy of arthritic joints: Patent 5039326

50.Compositions and method for radiation synovectomy of arthritic joints: Patent 5011797. 1991. 9p.

51.Martinelli J.R., Sene F.F., Kamikawachi C.N., Partiti C.S. de M.,. Cornejo D.R Synthesis and characterization of glass - ceramic microspheres for thermotherapy // Journal of Non-Crystalline Solids. 2010 V. 356. P. 2683-2688.

52. Sun R., Lu Y., Chen K. Preparation and characterization of hollow hydroxyapatite microspheres by spray drying method // Materials Science and Engineering. 2009. V. 29. P. 1088-1092.

*

53.Domenech R.J., Hoffman J.I.E., Noble M.I.M., Sounders K.B., Henson J.R., Subijanto S. Total and Regional Coronary Blood Flow Measured by Radioactive Microspheres in Conscious and Anesthetized Dogs // Circulation Research. 1969. V. 25. P. 581-596.

54.Kawashita M., Toda S., Kim H.-M., Kokubo T., Masuda N. Preparation of antibacterial silver-doped silica glass microspheres // Journal of Biomedical Materials Research. 2003. V. 66A. P. 266-274.

55.Lau W.Y., Lai E.C.H., Leung T.W.T. Current role of selective internal irradiation with yttrium-90 microspheres in the management of hepatocellular carcinoma: a systematic review // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 201 l.V. 81. №2. P. 460-467.

56. Matsuyama K.,.Mishima K, Kato T., Ohara K. Formation of porous glass via core/shell-structured poly(methylmethacrylate)/powder glass prepared by ultrasonic irradiation in liquid C02 // Journal of Supercritical Fluids. 2011. V. 57. P. 198-206.

57.Kawashita M., Matsui N., Li Z., Miyazaki T. Preparation of porous yttrium oxide microparticles by gelation of ammonium alginate in aqueous solution containing yttrium ions // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2010. V. 21. P. 1837-1843.

58. Wu C., Zhang Y., Ke X., Xie Y., Zhu H., Crawford R., Xiao Y. Bioactive mesopore-glass microspheres with controllable protein delivery properties by biomimetic surface modification // Journal of biomedical materials research. Part A. 2010. V. 95(2). P. 476-85.

59.Lei В., Chen X., Wang Y., Zhao N., Miao G., Li Z., Lin C. Fabrication of porous bioactive glass particles by one step sintering // Materials Letters. 2010. V. 64. P. 2293-2295.

60.Будов B.B., Стеценко В.Я. Выбор состава стекла для получения полых микросфер // Стекло и керамика. 1988. № 8. С. 15-16.

61.Будов В.В. Физико-химические процессы в технологии полых стеклянных микросфер // Стекло и керамика. 1990. Jvfe 3. С. 9-10.

62.Xu N., Dai J., Tian J., Ao X., Shi L., Huang X., Zhu Z. Synthesis of hollow glass-ceramics microspheres via template method // Materials Research Bulletin. 2011. V. 46. P. 92-97.

63.Xie Y., McAllister S.D., Edwards D.B., Cheng I.F. Fabrication of porous hollow glass microspheres // Journal of Power Sources. 2011. V. 196. P. 10727-10730.

64.Hankle W. Beautiful ballons // American Ceramic Society Bulletin. 2008. V. 87(6). P. 31-33.

65.Li B., Yuan J., An Z., Zhang J. Effect of microstructure and physical parameters of hollow glass microsphere on insulation performance // Materials Letters. 2011. V. 65 P.1992-1994.

66.Kawashita M. Ceramic Microspheres for Biomedical Applications // International Journal of Applied Ceramic Technology. 2005. V. 2 (3). P. 173-183.

67.Kawashita M., Shineha R., Kim H.-M., Kokubo T., Inoue Y., Araki N., Nagata Y., Hiraoka M., Sawada Y. Preparation of ceramic microspheres for in situ radiotherapy of deep-seated cancer// Biomaterials. 2003. V. 24. P. 2955-2963.

68.Kawashita M., Matsui N., Li Z., Miyazaki T. Novel Synthesis of Yttrium Phosphate Microspheres for Radioembolization of Cancer // IOP conference series: Materials science and engineering. 2011. V. 18. P. 192003.

69.Li Z., Kawashita M. Current progress in inorganic artificial biomaterials // Journal of Artificial Organs. 2011. V. 14. P, 163-170.

70.Kawashita M. Ceramic microspheres for in situ radiotherapy of cancer // Materials Science and Engineering. 2002. V. 22 P. 3-8.

71.Scheffler M., Colombo P. Cellular Ceramics: Structure, Manufacturing, Properties and Applications. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2005.

72.Raszewski F.C., Hansen E.K., Schumacher R.F., Peeler D.K., Gaylord S.W. et all. Impact of Composition and Heat Treatment on Pore Size in Borosilicate Glass Microspheres. Materials Innovations in an Emerging Hydrogen Economy. Cocoa Beach. FL. 2008. February 24-28.

73.Raszewski F.C., Schumacher R.F., Hansen E.K. Methods For Producing Hollow Glass Microspheres. Savannah River National Laboratory. Aiken. 2007.

74.Li S., Nguyen L., Xiong H., Wang M., Hu T., She J.X,. Serkiz S. M., Wicks G.G., Dynan W.S. Nanocarriers for Biomedical Applications // Journal of the South Carolina Academy of Science. 2011. V. 9. P. 30-32.

75.Baikousi M., Agathopoulos S., Panagiotopoulos I., Georgoulis A.D., Louloudi M., Karakassides M. A. Synthesis and characterization of sol-gel derived bioactive CaO-Si02~P2O5 glasses containing magnetic nanoparticles // Journal of Sol-Gel Science and Technology. 2008. V. 47. P. 95-101.

76.Yao A., Ai F., Liu X., Wang D., Huang W., Xu W. Preparation of hollow hydroxyapatite microspheres by the conversion of borate glass at near room temperature // Materials Research Bulletin. 2010. V. 45. P. 25-28.

77.Fu H., Rahaman M.N., Day D.E. Effect of Process Variables on the Microstructure of Hollow Hydroxyapatite Microspheres Prepared by a Glass Conversion Method // Journal of the American Ceramic Society. 2010. V. 93(10). P. 3116 - 3123.

78. Sun R., Lu Y., Chen K. Preparation and characterization of hollow hydroxyapatite microspheres by spray drying method // Materials Science and Engineering. 2009. V. 29. P. 1088-1092.

79.Huang W., Rahaman M.N., Day D.E., Miller B.A. Strength of hollow hydroxyapatite microspheres prepared by a glass conversion process // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2009. V. 20. P. 123-129.

80.Emoto M., Naganuma Y., Choijamts B., Ohno T., Yoshihisa H., Kanomata N., -Kawarabayashi T., Aizawa M. Novel chemoembolization using calcium-phosphate ceramic microsphere incorporating TNP-470, an anti-angiogenic agent. // Cancer,, Science. 2010. V. 101(4). P. 984-990.

81.Valimaki V.-V., Aro H.T. Molecular basis for action of bioactive glasses as bone graft substitute // Scandinavian Journal of Surgery. 2006. V. 95. P. 95-102.

82.Qiu Q.-Q., Ducheyne P., Ayyaswamy P.S. New bioactive, degradable composite microspheres as tissue engineering substrates // Journal of Biomedical Materials Research. 2000. V. 52. P. 66-76.

83.Pradeesh T.S., Sunny M.C., Varma H.K., Ramesh P. Preparation of microstructured hydroxyapatite microspheres using oil in water emulsions // Bulletin of Material Science. 2005. V. 28(5). P. 383-390.

84.Lin C., Xiao C., Shen Z. Nano Pores Evolution in Hydroxyapatite Microsphere during Spark Plasma Sintering // Science of Sintering. 2011. V. 43. P. 39-46.

85.Fu H., Rahaman M.N., Day D.E., Brown R.F. Hollow hydroxyapatite microspheres as a device for controlled delivery of proteins // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2011. V. 22. P. 579-591.

86.Hildebrandt B., Wust P., Ahlers O., Dieing A., Sreenivasa G., Kerner T., Felix R., Riess H. The cellular and molecular basis of hyperthermia // Critical Reviews in Oncology /Hematology. 2002. V. 43. P. 33-56.

87.Muller R., Steinmetz H., Hiergeist R., Gawalek W. Magnetic particles for medical applications by glass crystallization // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2004 V. 272-276(2). P. 1539-1541.

88.Ebisawa Y., Miyaii F., Kokubo T., Ohura K., Nakamura T. Bioactivity of ferrimagnetic glass-ceramics in the system Fe0-Fe203-Ca0-Si02 // Biomaterials. 1997. V. 18 №19. P. 1277-1284.

89.Kawashita M. et. al. Phosphorus-Implanted Glass for Radiotherapy: Effect of Implantation Energy // Journal of the American Ceramic Society. 1999. V. 82(3). P 683-688.

90.Zhao D., Yu J., Huang W., Zhou N., Wang D., Yin W., Chen Y. Dysprosium lithium borate glass microspheres for radiation synovectomy: The in vitroand in vivo performance evaluation // Materials Science and Engineering. 2010. V. 30 P. 970-974.

91.Biodegradable glass compositions and methods for radiation therapy // United States Patent 6379648. 2002. 20 p.

92.Erbe E.M., Day D.E. Chemical durability of Y203-Al203-Si02 glasses for the in vivo delivery of beta radiation // Journal of Biomedical Materials Research. 1993. V. 27. P. 1301-1308.

93.Salem R., Thurston K.G. Radioembolization with Yttrium-90 Microspheres: A State-of-the-Art Brachytherapy Treatment for Primary and Secondary Liver Malignancies Part 3: Comprehensive Literature Review and Future Direction // Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2006. V. 17. P. 1571-1594.

94.Hench L.L., Day D.E., Holand W., Rheinberger V.M., Glass and Medicine // International Journal of Applied Glass Science. 2010. V. 1. P. 104-117.

95.Microspheres for radiation therapy // United States Patent 5302369. 1984.

96.Tilly W., Gellermann J., Graf R., Hildebrandt B., Weibach L., Budach V., Felix R., Wust P. Regional hyperthermia in conjunction with definitive radiotherapy against recurrent or locally advanced prostate cancer T3 pNO M0 // Strahlentherapie und Onkologie. 2005. V. 181(1). P. 35-41.

97.Zee J., González D., Rhoon G., Dijk J., Putten W., Hart A. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group // Lancet 2000. V. 355(9210). P. 1119-1125.

98.Vernon C.C., Hand J.W., Field S.B. et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from fiverandomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 1996. V. 35. P. 731-744.

99.Dewey W.C., Hopwood L.E., Sapareto S.A., Gerweck L.E. Cellular responses to combinations of hyperthermia and radiation // Radiology. 1977. V. 123(2). P. 463-474.

100. Zhao D., Huang W., Rahaman M.N., Day D.E., Wang D., Gu Y. Preparation and characterization of composite microspheres for brachytherapy and hyperthermia treatment of cancer // Materials Science and Engineering. 2012. V. 32. P. 276-281.

101. Poorbaygi H., Aghamiri S.M.R., Sheibani S., Kamaliasl A., Mohagheghpoor E. Production of glass microspheres comprising 90Y and 177Lu for treating of hepatic tumors with SPECT imaging capabilities // Applied Radiation and Isotopes. 2011. V. 69. P. 1407-1414.

102. Ордин C.B., Шелых А.И. Оптические и диэлектрические характеристики окисла редкоземельного металла LU2O3 // Физика и техника полупроводников. 2010. том 44. вып. 5. С. 584-589.

103. Jander P., Brocklesby W.S., Spectroscopy of Yttria-Alumina-Silica Glass Doped with Thulium and Erbium // IEEE Journal Quantum Electron. 2004. V. 40. P. 509.

104. Bois L., Barre N., Guillope S., Guittet M.J., Gautier-Soyer M., Duraud J.P., Trocellier P., Verdier P., Laurent Y. Aqueous Alteration of Lanthanum Alumino-Silicate Glasses // Journal of Non-Crystalline Solids. 2000. V. 276. P. 181-194.

105. Marchi J., Moráis D.S., Schneider J., Bressiani J.C., Bressiani A.H.A. Characterization of Rare Earth Aluminosilicate Glasses // Journal of Non-Crystalline Solids. 2005. V. 351. P. 863-868.

106. Lichvar P., Sajgalik P., Liska J., Galusek D. СаО-БЮг-АЬОз-УгОз Glasses as Model Grain Boundary Phases for Si3N4 Ceramics // Journal of the European Ceramic Society. 2007. V. 27. P. 429.

107. Iftekhar S., Grins J., Gunawidjaja P.N., Eden M. Glass Formation and Structure-Property-Composition Relations of the RE203-Al203-Si02 (RE=La, Y, Lu, Sc)

- Systems // Journal of the American Ceramic Society. 2011. V. 94. P. 2429-2435.

108. Du J. Molecular dynamics simulations of the structure and properties of low silica yttrium aluminosilicate glasses // Journal of the American Ceramic Society. 2009. V. 92. P 87-95.

109. Бондарь И.А., Галахов Ф.Я. Фазовые равновесия в системе Y203-Al203-Si02. Известия АН СССР, серия химическая. 1964. № 7. С. 1325-1326.

110. (УМеага С., Dunlop G.L., Pompe R. Phase Relationships In The Alumina-Yttria-Silica System // Materials Science Monographs. 1987. V. 38A Pt. A. High Tech Ceramic. P. 265-270.

111. Kolitsch U., Seifert H.J., Ludwig Т., Aldinger F. Phase equilibria and crystal chemistry in the Y203-Al203-Si02 system // Journal of Materials Research. 1999. V. 14, №2. P. 447-455.

112. Aparicio M., Moreno R., Duran A. Colloidal stability and sintering of yttria-silica and yttria-silica-alumina aqueous suspensions // Journal of the European Ceramic Society. 1999. V. 19(9). P. 1717-1724.

113. Sainz M.A., Osendi M.I., Miranzo P. Protective Si-Al-O-Y glass coatings on stainless steel in situ prepared by combustion flame spraying // Surface & Coatings Technology. 2008. V. 202. P. 1712-1717.

114. Simon V., Eniu D., Taka'cs A., Magyari K., Neumann M., Simon S. Iron doping effect on the electronic structure in yttrium aluminosilicate glasses // Journal of Non-Crystalline Solids. 2005. V. 351 P. 2365-2372.

115. Makehima A., Tamura Y., Sakaino T. Elastic Moduli and Refractive Indices of Aluminosilicate Glasses Containing Y2O3, La203, and ТЮ2 // Journal of The American Ceramic Society. 1978. V. 61. № 5-6. P. 247-249.

116. Sadiki N., Coutures J.P., Fillet C., Dussossoy J.L. Crystallization of lanthanum and yttrium aluminosilicate glasses // Journal of Nuclear Materials. 2006. V. 348. P. 70-78.

117. Mao H., Selleby M., Fabrichnaya O. Thermodynamic reassessment of the Y2O3-Al203-Si02 system and its subsystems // Computer Coupling of Phase Diagrams and Thermochemistry. 2008 V. 32. P. 399-412.

118. Мазурин O.B., Стрельцина M.B., Швайко-Швайковская Т.П., Свойства стекол и стеклообразующих сплавов. Том 3: Трехкомпонентные силикатные оксидные системы. Ленинград, Изд-во АН СССР, 1970.

119. Harryson R., Vomacka P. Glass formation in the system Y203-Al203-Si02 under conditions of laser melting // Journal of the European Ceramic Society. 1994. V. 14. P. 377-381.

120. Shelby J.E., Minton S.M., Lord C.E., Tuzzolo M.R. Formation and properties of yttrium aluminosilicate glasses // Physics and Chemistry of Glasses. 1992. V. 33. P. 93-98.

121. He В., Liu G., Li J., Wu L., Yang Z., Guo S., Chen Y. Preparation of Y203-Al203-Si02 glasses by combustion synthesis melt-casting under high gravity // Materials Research Bulletin. 2011. V. 46. P. 1035-1038.

122. Walck J.C., Pantano C.G., Sol-gel processing and crystallization of yttrium aluminosilicates // Journal of Non-Crystalline Solids. 1990. V. 124. P. 145-154.

123. Todea M., Frentiu В., Turcu R.F.V., Simon S. Structural properties of yttrium aluminosilicates microspheres // Journal of Physics and Chemistry of Solids. 2011. V. 72. P. 164-168.

124. Клименко Г.К., Ляпин A.A. Конструкции электродуговых плазмотронов. МГТУ им. Баумана. 2010. 56 с.

125. Донской А.В., Клубникин B.C. Электроплазменные процессы и установки в машиностроении. Л.: Машиностроение Ленинградское отделение, 1979. 221 с.

126. Клубникин B.C. Плазменные устройства для нанесения покрытий // Известия СО АН СССР. Серия Технические науки. 1983. № 13, вып.З. С. 82-80.

127. Способ плазменной обработки дисперсных тугоплавких материалов и устройство для его осуществления: Патент РФ № 2128148. 1999.

128. Способ обработки дисперсных термопластичных материалов индукционно связанной плазмой и устройство для его осуществления: Патент РФ №2178392. 2002.

129. Древесин C.B., Донской A.B., Гольдфарб В.М. Определение проводимости высокочастотного индукционного разряда в аргоне // Журнал Технической Физики. 1965. Т. 35, № 9. С. 1646-1653.

130. Dundas P.D. Inducrion plasma heating. Report NASA. 1969. № 11487. 100 p.

131. Вермелен P.C., Ли Боуди, Виерам П.Н. Регулирование состояния движущейся плазмы с помощью радиочастотных электромагнитных полей // Ракетная техника и космонавтика. 1967. Т. 5, № 12. С. 251-260.

132. Дымшиц Б.М., Корецкий Я.П. Экспериментальное исследование индукционного разряда // Журнал Технической Физики. 1964. Т.34, № 19. С. 1677-1679.

133. Jonston P.D. Determination of temperature in a radiofrequesy discharge using a reversal technique // British Journal of Applied Physics. 1968. Ser. 2, №1. P. 479-484.

134. Molinet F. Исследование распеределения электронной температуры в аргоновой плазме, возбуждаемой ВЧ-генератором // Comptes Rendus de l'Académie des Sciences 1966. V. 262, № 21. P. 1377-1380.

135. Гольдфарб B.M., Гойхман B.X. Характеристики и возможные спектроскопические применения высокочастотного разряда при атмосферном давлении // Журнал Прикладной Спектроскопии. 1968. Т. 8, №2. С.193-196.

136. Ровинский. P.E., Груздев В.А., Гутенмахер В.М. и др. Определение температуры в стационарном высокочастотном индукционном разряде // Теплофизика высоких температур. 1967. Т. 5., №4. С. 557-561.

137. Mostaghimi J., Boulos M.I. Two-Dimensional Electromagnetic Field Effects in Induction Plasma Modelling // Plasma Chemistry and Plasma Processing. 1989. V. 9. P. 25-44.

138. Клубникин B.C. Тепловые и газодинамические характеристики ВЧИ разряда в потоке аргона. // Теплофизика высоких температур. 1975 Т. 13, №3. С. 473-482.

139. Boulos M.I. The Inductively Coupled R.F. (Radio Frequency) Plasma // Pure and Applied Chemistry. 1985. V. 57(9). P. 1321-1352.

Список сокращений

УАБ - иттрий-алюмосиликатный, У2Оз-А12Оз-8Ю2

ПСМ - полые стеклянные микрошарики

ГАП - гидроксиапатит

РФА - рентгенофазовый анализ

ДТА - дифференциально-термический анализ

РЭМ-РСМА - растровая электронная микроскопия с рентгеновским

спектральным микроанализом

БЭТ - уравнение Брунауэра, Эммета и Теллера

БДХ - модель Дебая-Хюккеля в большом каноническом ансамбле

ИСП-МС - масс спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой

ФЭУ - фотоэлектронный умножитель

О.С.Ч. - особо чистые химические вещества

СМШ - стеклянные микрошарики

ДПВ - датчик протока воды

ЬУАБ - лютеций иттрий-алюмосиликатный, 1л120з-У20з-А1203-8Ю2 КР-спектроскопия - конфокальная раммановская спектроскопия ХРБ - фотоэлектронная рентгеновская спектроскопия