Селективная иммуносупрессия при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе: эффективность и безопасность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Руденко, Елена Васильевна

• Руденко, Елена Васильевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Руденко, Елена Васильевна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................. 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................... 13

1.1. Введение.............................................................................. 13

1.2. Применение селективного иммуносупрессанта циклоспорина А для лечения хронических гломерулонефритов............................ 15

1.2.1. Общие сведения и механизм действия циклоспорина А................. 15

1.2.1.1. Механизм действия на Т-лимфоциты (иммуносупрессивный эффект)....................................................................................... 16

1.2.1.2. Действие циклоспорина А на неиммунокомпетентные клетки...... 17

1.2.1.3. Механизм действия циклоспорина А на подоцит (антипротеинурический эффект)...................................................... 18

1.2.2. Применение циклоспорина А в лечении гломерулонефритов.......... 21

1.2.2.1. Действие кортикостероидов на подоцит и возможные механизмы воздействия их комбинации с циклоспорином А на подоцитопатию........................................................................... 23

1.2.2.2. Применение циклоспорина А при болезни минимальных

изменений..................................................................................... 25

1.2.2.3 Применение циклоспорина А при идиопатическом фокальном 5

сегментарном гломерулосклерозе...................................................... 30

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, 5

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ....................................................................................................................................................................40

2.1. Структура исследования......................................................................................................................40

2.2. Общеклинические методы обследования............................................................................41

2.3. Принципы оценки эффекта терапии............................................................................................42

2.4. Лабораторные методы исследования......................................................................................43

2.5. Морфологическое исследование почечного биоптата..........................................44

2.6. Методика применения циклоспорина А....................................... 44

2.7. Клиническая характеристика обследованных больных.................... 45

2.7.1. Клиническая характеристика больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом...................................................................... 47

2.7.2. Клиническая характеристика больных с болезнью минимальных изменений...................................................................................... 49

2.8. Методы статистической обработки материалов ис следования............. 50

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................................... 51

3.1. Эффективность применения циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе.................................................... 51

3.1.1. Отдаленные результаты терапии.............................................. 52

3.1.2. Ближайший эффект терапии.................................................... 54

3.1.2.1. Эффективность циклоспорина А при лечении дебюта фокального сегментарного гломерулосклероза.................................................. 54

3.1.2.2. Эффективность циклоспорина А при лечении рецидивов фокального сегментарного гломерулосклероза.................................. 56

3.1.2.3. Суммарная оценка эффекта циклосорина А при лечении эпизодов 5 нефротического синдрома при фокальном сегментарном 5 гломерулосклерозе...................................................................... 58

3.1.3. Характеристика течения фокального сегментарного 5 гломерулосклероза в условиях изученных видов терапии..................... 60

3.2. Эффективность применения циклоспорина А при болезни 6 минимальных изменений.............................................................. 63

3.3. Особенности терапевтического эффекта и побочные действия 6 циклоспорина А........................................................................... 68

3.4. Клинические примеры.............................................................. 70

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................... 80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................ 92

ВЫВОДЫ.................................................................................. 94

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................. 95

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ТЕМЫ....................... 96

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.................. 97

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................ 99

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективная иммуносупрессия при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе: эффективность и безопасность»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Гломерулонефриты (ГН) являются одной из главных причин терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). Хотя в странах Европы и США в последние годы они уступили первое место диабетической нефропатии, в России их удельный вес в популяции больных, начинающих заместительную почечную терапию, по-прежнему существенно превалирует [2, 90, 228]. Значимая роль ГН как причины прогрессирующей хронической болезни почек и развития ХПН, с одной стороны, и все еще не удовлетворяющая эффективность лечения, с другой, определяют высокую актуальность продолжающейся разработки новых подходов к терапии этих заболеваний. Соответственно современной классификации среди идиопатических хронических ГН в настоящее время выделяют: болезнь минимальных изменений (БМИ); фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС); мембранозный ГН, известный также как мембранозная нефропатия, мезангио-пролиферативный ГН, представленный в подавляющем большинстве случаев иммуноглобулин А-нефропатией и мембрано-пролиферативный ГН, рассматриваемый в настоящее время главным образом, как вторичный и лишь в исключительных случаях как идиопатический[131].

В нашей работе рассмотрены вопросы лечения двух ГН нефротического типа - БМИ и ФСГС, в клинических проявлениях и патогенезе которых, по мнению ряда авторов, при отчетливых различиях в течении и прогнозе, имеются черты значимого сходства, так что ряд авторов склонен рассматривать их как разные стадии одного заболевания [132]. В частности, сходство этиологических факторов, начальных патофизиологических механизмов, а также клинической и морфологической картины БМИ и ранних стадий ФСГС, явились отправной точкой для взгляда на БМИ и ФСГС как на континуум, при котором одинаковые начальные патофизиологические механизмы приводят к повреждениям подоцита,

тяжесть и, возможно, характер которых в дальнейшем различаются в зависимости от генетических особенностей. Как следствие, в одних случаях повреждение подоцита реализуется как БМИ, в других - как ФСГС. Последний представляет собой один из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных вариантов гломерулярных заболеваний, которому принадлежит важная роль в структуре причин терминальной ХПН у взрослых и детей [43].

В настоящее время традиционные виды терапии, такие как кортикостероиды и цитостатики, остаются важными составляющими лечения ФСГС и БМИ [161], однако недостаточная удовлетворенность их эффективностью послужила основанием к поиску новых эффективных и безопасных подходов к лечению этих заболеваний. Одним из них является применение циклоспорина А (ЦсА) - ингибитора кальцинейрина, первоначально предложенного как базисный иммуносупрессант в клинической трансплантологии. В 80-е годы прошлого века ЦсА начал применяться в клинической нефрологии для лечения разных вариантов ГН. Анализ клинического опыта, накопленного на протяжении почти 30-летнего его дальнейшего использования, выявил несомненные преимущества данного препарата при лечении этих заболеваний [108, 177, 217, 218]. В настоящее время применение ЦсА при таких нефротических вариантах ГН как ФСГС и БМИ, в основе которых лежит повреждение подоцитов, обосновывается его двойным эффектом - влиянием на иммунный ответ, а также непосредственным влиянием на цитоскелет подоцитов [151, 152, 213]. Притом что этот препарат занял прочное место в лечении ГН, в настоящее время остается ряд нерешенных вопросов его применения в лечении ФСГС и БМИ у взрослых. Это относится, прежде всего, к оптимальной тактике и режиму его применения, в частности, к его использованию как монотерапии, данные об эффективности которой в сравнении с его применением в комбинации с КС представлены лишь в единичных сообщениях [140, 164] и требуют отдельного изучения. Противоречивы также представления о сроках начала и длительности его применения при разных вариантах течения

ФСГС [55, 70, 76]. Требует уточнения вопрос о режиме его применения и сроках отмены при КС-чувствительности в случаях часто рецидивирующего течения. Точно так же в настоящее время отсутствуют четкие представления о режиме и оптимальных сроках лечения ЦсА разных вариантов течения как БМИ, так и ФСГС.

Цель исследования

Определить место, роль, оптимальный режим использования селективного иммуносупрессанта циклоспорина А в лечении больных с нефротическими вариантами хронических гломерулонефритов - болезнью минимальных изменений и фокальным сегментарным гломерулосклерозом.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность циклоспорина А в лечении больных в дебюте и при рецидивах фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений в сравнении с традиционной терапией глюкокортикостероидами.

2. Изучить особенности течения фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений в условиях применения циклоспорина А в сравнении с таковыми в контрольной группе.

3. Оценить эффективность монотерапии циклоспорином А в сравнении с его применением в комбинации с кортикостероидами при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе.

4. Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения фокального сегментарного гломерулосклероза в зависимости от вида терапии,

проанализировать связь между ближайшим ответом и течением болезни, а также прогнозом заболевания.

5. Оценить побочные эффекты долговременного применения циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о равной эффективности применения циклоспорина А при лечении нефротического синдрома при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами. Выделены варианты течения фокального сегментарного гломерулосклероза в условиях разных видов терапии: стойкая ремиссия, часто рецидивирующее течение, торпидное течение с персистированием нефротического синдрома независимо от вида терапии.

При фокальном сегментарном гломерулосклерозе продемонстрирована связь между первым ответом на терапию дебюта и 5-летней почечной выживаемостью. Показана 100%-ная пятилетняя почечная выживаемость у пациентов с ремиссией в дебюте болезни.

Продемонстрирована безопасность многолетнего применения циклоспорина А при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе. При обоих заболеваниях длительное применение циклоспорина А способствует долгосрочному удержанию ремиссии нефротического синдрома без значимого проявления побочных эффектов терапии.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют разработать оптимальный подход к лечению нефротического синдрома при болезни минимальных изменений и фокальном

сегментарном гломерулосклерозе как в дебюте, так и при рецидиве; позволяют оценить риски неблагоприятных исходов, снизить частоту побочных эффектов, что способствует достижению более полной и устойчивой ремиссии и увеличению почечной выживаемости. Проведенное исследование позволяет внедрить в практику нефролога высокоэффективные и одновременно безопасные режимы лечения дебюта и рецидивов болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломерулосклероза, обосновать оптимальную продолжительность лечения.

Методология и методы исследования

Исследование базируется на ретроспективном анализе материалов наблюдений, включавших общеклинические, лабораторные и инструментальные данные, в том числе показатели динамики клинико-лабораторной картины болезни и динамику функционального состояния почек. Диагноз ФСГС и БМИ устанавливался на основании результатов светооптического и иммунофлюоресцентного исследования нефробиоптата.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для купировании эпизодов нефротического синдрома, манифестирующих дебют/рецидивы болезни минимальных изменений или фокального сегментарного гломерулосклероза, может быть применен циклоспорин А в дозе 3-5 мг/кг веса в качестве терапии первого ряда при ограниченной возможности или невозможности применения кортикостероидов, в том числе и как циклоспорин А-монотерапия.

2. С учетом характерного для фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений рецидивирующего течения, требующего длительной терапии, циклоспорин А имеет существенные преимущества перед кортикостероидами, традиционно применяемыми для лечения этого заболевания, оказывая стероид-сберегающий эффект, что позволяет избежать серьезных осложнений лечения, и одновременно обеспечивая длительное безрецидивное течение заболевания, что делает его применение оптимальным в терапии указанных заболеваний

3. Для обеспечения стойкого эффекта терапии фокального сегментарного гломерулосклероза или болезни минимальных изменений необходимо длительное многомесячное применение циклоспорина А в поддерживающих субтерапевтических или терапевтических дозах. Длительное многомесячное применение циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений при условии мониторирования его концентрации в крови является безопасным и не сопровождается заметными побочными эффектами, в том числе проявлениями нефротоксичности.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов проведенного исследования подтверждена достаточным числом обследованных пациентов с использованием современных инструментальных, лабораторных, морфологических методов исследования и последующей статистической обработкой полученных данных.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры нефрологии ФГБОУ ВО МГМСУ имени А.И.

Евдокимова Минздрава России и кафедры госпитальной терапии ФГАОУ ВО РУДН Министерства образования.

Материалы диссертации доложены на VII Конференции Российского диализного общества, Москва, ноябрь 2011 г.; XI Московской Ассамблеи «Здоровье столицы», Москва, декабрь 2012 г.; VIII Конференции Российского диализного общества, Москва, ноябрь 2013 г.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику лечебной деятельности Московского городского нефрологического центра и отделений нефрологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗ г. Москвы и нефрологического отделения ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы, используются в учебно -методической работе на кафедре нефрологии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Личное участие автора

Все клинические наблюдения, методы исследования и обработка полученных данных выполнялись с личным участием автора. Автором самостоятельно проводился ретроспективный подбор пациентов включенных в исследование, анализ морфологических данных, клинического обследования, интерпретация результатов лабораторного и инструментального обследования. Автором лично проведена систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных. Вклад автора заключается в непосредственном участии в исследовании на всех этапах: постановка задач, обсуждение результатов в научных публикациях и докладах, внедрение результатов в практику.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 122 стр. машинописного текста, состоит из введения, изложения материалов и методов исследования, результатов исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, обзора литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 5 таблицами. Список литературы включает 234 источника, из которых 24 отечественных авторов и 210 зарубежных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из которых 1 работа обзорного характера и 2 по результатам проведенного исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Введение

Гломерулонефриты (ГН) являются одной из главных причин терминальной ХПН. Хотя в странах Европы и США в последние годы они уступили первое место диабетической нефропатии, в России их удельный вес в популяции больных, начинающих заместительную почечную терапию, по -прежнему резко превалирует [2, 90, 228]. Именно значимая роль ГН как причины прогрессирующей хронической болезни почек и развития ХПН определяет высокую актуальность продолжающейся разработки новых подходов к терапии этих заболеваний в современной клинической нефрологии.

Учение о гломерулярных заболеваниях почек берет начало с 30 -40-х годов 19-го столетия, когда британский ученый Richard Bright (1827-1843) сформулировал представление о болезнях почек как самостоятельной причине отеков - наряду с болезнями сердца, печени и серозных оболочек [39]. При этом он выделил 3 формы болезней почек - амилоидный нефроз при туберкулезе легких, подострый нефрит с полулуниями и хронический нефрит с вторичным сморщиванием почек. На протяжении последующих почти двух столетий изучение природы и механизмов развития ГН стало предметом многочисленных разнообразных как экспериментальных, так и клинических исследований. Введение в практику клинической нефрологии с начала 50-х годов прошлого столетия прижизненной пункционной биопсии почки с гистологическим, а затем и иммуногистохимическим и электронно -микроскопическим исследованиями нефробиоптата значительно обогатило существовавшие ранее представления о патоморфологии и патофизиологии этих заболеваний и привело, в конечном счете, к разработке современной классификации ГН. Согласно этой классификации выделяют 5 основных морфологических типов изменений

клубочков, соответствующих патогенетически разным вариантам хронических ГН, каждый из которых может быть как идиопатическим, так и носить вторичный характер, развиваясь в рамках системных аутоиммунных заболеваний или вследствие воздействия особых патогенных факторов (вирусы, лекарства и др.) [131]. Соответственно современной классификации среди идиопатических хронических ГН в настоящее время выделяют: болезнь минимальных изменений (БМИ); фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС); мембранозный ГН, известный также как мембранозная нефропатия (МН) и мезангио -пролиферативный ГН (МезПГН), представленный в подавляющем большинстве случаев иммуноглобулин А (!§Л) нефропатией. Что касается пятого варианта -мембрано-пролиферативного ГН (МПГН), то в настоящее время полагают, что в большинстве случаев этот вариант является вторичным и обнаруживается при повреждениях, обусловленных иммунокомплексной патологией, дисрегуляцией системы комплемента, парапротеинемиями либо тромботической микроангиопатией [8, 131]. Наряду с четкими морфологическими отличиями, отражающими в большой степени разный патогенез этих ГН, они различаются также по своему клиническому течению и прогнозу и, как показывает накопленный к настоящему времени опыт, требуют разных подходов к терапии [131]. С клинической точки зрения первые три варианта ГН - БМИ, ФСГС и МН традиционно относят к нефротическим типам, морфологической особенностью которых является отсутствие интракапиллярной пролиферации как признака воспалительного поражения почечных клубочков, а МезПГН и МПГН рассматриваются как нефритические типы ГН. При этом наиболее неблагоприятным прогнозом с исходом в ХПН в течение 5-8 лет болезни отличаются фокальный сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит, в особенности в случаях, когда они клинически протекают с нефротическим синдромом (НС) [43, 156].

Начало современного этапа лечения ГН приходится на середину 20-го столетия, когда, исходя из накопленных к тому времени знаний об иммуно -

опосредованной и специально аутоиммунной природе повреждения почечных клубочков при этих заболеваниях, в клинике было начато применение кортикостероидов (КС). Их очевидный эффект уже к 1960-м годам позволил заключить, что эти препараты должны быть обязательным компонентом лечения ГН. Однако ограниченность достигаемого эффекта и даже его полное отсутствие в ряде случаев, с одной стороны, и высокая частота серьезных осложнений КС-терапии с другой, стимулировала разработку новых режимов, предполагающих использование цитостатиков, применявшихся, как правило, в комбинации с КС. Введение в клиническую практику цитостатиков бесспорно способствовало повышению эффективности терапии ГН, но и их применение в значительной мере ограничивалось высокой частотой тяжелых, нередко фатальных осложнений. И хотя как КС, так и цитостатики остаются важными составляющими современной терапии ГН, недостаточная удовлетворенность ее эффективностью послужила основанием к поиску новых препаратов и новых более эффективных и/или безопасных подходов к лечению этих заболеваний [147]. Одним из них является применение циклоспорина А (ЦсА) - ингибитора кальцинейрина, первоначально предложенного как базисный иммуносупрессант для клинической трансплантологии.

1.2. Применение циклоспорина А для лечения хронических

гломерулонефритов

1.2.1. Общие сведения и механизм действия циклоспорина А

Циклоспорин А (ЦсА) представляет собой циклический полипептид грибковой природы, состоящий из 11 аминокислот, и первоначально использовавшийся как селективный иммуносупрессант в клинической трансплантологии. Его первое применение датируется 1978 г. [61], и уже в

течение ближайших лет внедрение ЦсА привело к принципиальному улучшению результатов трансплантации органов и сделало трансплантацию почки «золотым стандартом лечения терминальной ХПН». Спустя несколько лет, в 80-е годы прошлого века, ЦсА начал применяться в клинической нефрологии для лечения разных вариантов ГН [131].

Первая, оригинальная масляная лекарственная форма ЦсА получила название Сандиммун. Ее недостатком была нестабильность абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что приводило к значительной вариабельности показателей фармакокинетики. Этот недостаток был устранен созданием в 1995 г. новой лекарственно формы ЦсА, получившей название Неорал (в нашей стране -Сандиммун-Неорал). Будучи микроэмульсией, образованной комбинацией ЦсА с сурфактантом - липофильным и гидрофильным растворителем, Сандиммун -Неорал быстро всасывается в кишечнике, что обеспечивает стабильный профиль его фармакокинетики. К настоящему времени созданы генерические препараты ЦсА, которые находят все более широкое использование, и в нашей стране используются такие препараты как Экорал, биоэквивалентный Сандиммуну-Неоралу, и Панимун-Биорал.

1.2.1.1. Механизм действия на Т-лимфоциты (иммуносупрессивный

эффект)

В основе иммуносупрессивного действия ЦсА лежит ингибиция кальций -регулируемого энзима кальцинейрина в иммунокомпетентных клетках. В нормальных условиях кальцинейрин, будучи универсальной фосфатазой (кальций-активируемая серин-треонин фосфатаза), вызывает

дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (МР-ЛТ) -мультимерного комплекса цитоплазматических белков (семейство МР -ЛТ включает, по крайней мере, 4 члена - №"-АТр, МР-АТс, МР-ЛТ3, МР-ЛТ4), необходимое для его транслокации в ядро клетки. Попадая после

дефосфорилирования в ядро, NF-AT стимулирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов как интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3), интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-5 (IL-5), фактор некроза опухоли-а (TNF-а) и некоторых других.

ЦсА, входя в клетку, после связывания со своим цитоплазматическим рецепторным белком циклофилином образует с ним активный комплекс и связывает далее кальцинейрин, что приводит к ингибиции последнего и блокаде, таким образом, одного из важнейших путей активации Т-лимфоцитов, следствием чего, в конечном счете, является нарушение транскрипции и, соответственно, экспрессии ряда генов цитокинов, прежде всего IL-2, а также IL-4, интерферона-у (IF-y), TNF-а и ряда др. Конечным эффектом этого воздействия является уменьшение пролиферации лимфоцитов [11, 41].

1.2.1.2. Действие циклоспорина А на неиммунокомпетентные клетки

ЦсА стал первым иммуносупрессантом, который, в отличие от его предшественников, вызывает селективную ингибицию пролиферации лимфоцитов без одновременного угнетающего действия на другие компоненты иммунного ответа. В отличие от КС, он не подавляет фагоцитарную активность нейтрофилов и не обладает свойственным неселективным цитостатикам миелотоксическим эффектом. В то же время, будучи ингибитором кальцинейрина, играющего важную роль в функционировании и не-иммунокомпетентных клеток организма, ЦсА неизбежно вызывает и ряд других, весьма существенных эффектов. Среди них важное место занимают гипертензивное действие, обусловленное ингибицией кальцинейрина в симпатической нервной системе и гладко -мышечных клетках, а также гепато - и нейротоксичность, гипер-дислипидемия, гиперурикемия и некоторые другие. Серьезным побочным действием ЦсА является вызываемое им усиление экспрессии трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß), который, с одной

стороны, ингибирует ГЬ-2 и образование цитотоксичных Т-лимфоцитов, а с другой стороны, будучи ключевым фактором фиброза, может играть важную роль в механизме развития тубуло-интерстициального фиброза, являющегося морфологическим субстратом хронического нефротоксического эффекта. Перечисленные побочные эффекты ЦсА обусловлены, как указано выше, ингибицией кальцинейрина в соответствующих тканях и органах, таких как симпатическая нервная система, гладкомышечные клетки сосудистой стенки и некоторых других, и носят дозозависимый характер. С учетом этого факта клиническое применение ЦсА требует мониторирования его уровня в крови со стабилизацией в пределах оптимального «терапевтического окна» [96].

1.2.1.3. Механизм действия циклоспорина А на подоцит (антипротеинурический эффект)

В последние годы особое внимание исследователей привлечено к действию ЦсА на клетки почечного клубочка и, в частности, на подоциты - эпителиальные клетки висцерального листка капсулы Шумлянского -Боумена, повреждение которых общепризнанно играет центральную роль в нарушении проницаемости клубочкового фильтра для белков сыворотки крови [117, 131].

Подоциты, покрывающие снаружи стенку капилляров клубочка и образующие таким образом наружный слой гломерулярного фильтра, представляют собой покрытые гликокаликсом высокоспециализированные, высокодифференцированные эпителиальные клетки с уникальной внешней и внутренней структурой, не способные в физиологических условиях к делению. Морфологически их структура включает тело, от которого отходят несколько отростков, каждый из которых образует множество малых отростков, называемых также ножками подоцитов, тесно контактирующих друг с другом подобно скрещенным пальцам обеих рук и оплетающих капилляр с внешней стороны, придавая клетке паукообразную форму. Узкое пространство между малыми

отростками подоцитов носит название щелевой диафрагмы, структура и функция которой определяется, в свою очередь, структурно -функциональным состоянием подоцита и играет центральную роль в регуляции проницаемости клубочкового фильтра для белка [1, 5, 15, 17, 23, 28, 118, 168].

В настоящее время установлено, что белки подоцита организованы в сложную структурно-функциональную систему, в которой можно выделить три составляющих: (1) белки щелевой диафрагмы, пространственно организованные по типу «застежки молнии»; (2) внутриклеточный домен, включающий как непосредственно структурные белки актинового скелета подоцита (например, а -актин), так и белки, обеспечивающие передачу сигнала (например, подоцин, СД2-ассоциированный протеин), а также белки, регулирующие цитоскелет подоцита (синаптоподин, подокальцин, №К и др.); и (3) домен базального полюса подоцита (малых отростков), представленный а3р1-интегринами [28, 174].

Все три домена функционально и структурно тесно связаны между собой таким образом, что изменения, возникающие при внешних воздействиях в каком-нибудь одном домене (например, в щелевой диафрагме), сразу приводят к изменениям в двух других. Благодаря такому взаимодействию подоцит способен менять форму, регулировать размеры щелевой диафрагмы, «подтягивая» или «расслабляя» свои ножки. В настоящее время стало понятным, что подоцит и образованная его отростками щелевая диафрагма выполняют не просто роль механической преграды на пути фильтрации протеинов, а активно регулируют этот процесс, причем не только в патологии, но и в физиологических условиях, что, как полагают, определяет колебания физиологической протеинурии [118].

Другие функции подоцита включают: регуляцию геометрии капилляров клубочка и противодействие их растяжению под действием гидростатического давления крови [27], участие в кооперации с мезангиальными и эндотелиальными клетками в синтезе компонентов гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) [204], эндоцитоз фильтрующихся белков [108].

Сложное структурно-фукциональное устройтво подоцита обеспечивает широкий набор приспособительных реакций, делая его одновременно и весьма ранимым по отношению к разным патогенным воздействиям. При этом возможны три типа его патологических изменений: слияние (распластывание) малых отростков, апоптоз и пролиферация.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Руденко, Елена Васильевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Батюшин М. М. Клиническая нефрология: руководство / М. М. Батюшин, П. Э. Повилайтите. - Элиста : Джангар, 2009. - 682 с.

2. Бикбов Б. Т. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2013 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Ч. 1 / Б. Т. Бикбов, Н. А. Томилина // Нефрология и диализ. - 2015. - Т. 17, № 3 (1). - С. 11127.

3. Гипергомоцистеинемия усугубляет повреждения нефрона при экспериментальной хронической почечной недостаточности / А. В. Смирнов [и др.] // Нефрология. - 2005. - Т. 9, № 4. - С. 67-74.

4. Гомоцистеин вызывает повреждения не только клубочкового, но и канальцевого отдела нефрона / А. В. Смирнов [и др.] // Нефрология. - 2005. - Т. 9, № 3. - С. 81-87.

5. Детская нефрология / под ред. Э. Лоймана, А. Н. Цыгина, А. А. Саркисяна. - Москва: Литтерра, 2010. - 416 с.

6. Захарова Е. В. Роль циклоспорина в лечении идиопатического гломерулонефрита и волчаночного нефрита / Е. В. Захарова, Л. С. Бирюкова // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 126-141.

7. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / под ред. С. В. Готье. - Москва: Тверь: Триада, 2011. - 472 с.

8. Катастрофический антифосфолипидный синдром у молодой больной системной красной волчанкой / Н. Л. Козловская, Н. А. Томилина, Е. С. Столяревич, Л. С. Бирюкова, И. А. Скрябина, Е. В. Кальянова, В. В. Варясин, М. Е. Жукова // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 208-219.

9. Козловская Л. В. Хронический гломерулонефрит: аргументы в пользу применения циклоспорина / Л. В. Козловская // Клин. нефрология. - 2010. - № 3. - С. 56-61.

10. Лечение нефротической формы хронического гломерулонефрита сандиммуном (циклоспорином А) / Н. А. Мухин [и др.] // Терапевт. арх. - 1995. -Т. 67, № 8. - С. 13-15.

11. Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. / Д. Мейл. - Москва : Логосфера, 2007. - 568 с.

12. Нефрология : рук. для врачей / под ред. И. Е. Тареевой. - Москва: Медицина, 2000. - 688 с.

13. Нефрология : учеб. пособие для послевуз. образования / под ред. Е. М. Шилова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 712 с.

14. Нефрология. Национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 716 с.

15. Определение уровня в моче маркеров повреждения и факторов самозащиты подоцитов у больных хроническим гломерулонефритом / Н.В. Чеботарева [и др.] // Клин. нефрология. - 2013. - № 4. - С. 33-37.

16. Опыт применения циклоспорина A в лечении идиопатического фокального сегментарного гломерулосклроза / Е. В. Кальянова, Е. С. Столяревич, Н. А. Томилина, Л. С. Бирюкова, А. В. Фролов, Н. Д. Федорова, Е. В. Захарова // Нефрология и диализ. -2013. - Т. 15, № 4. - С. 277-285.

17. Оценка дисфункции подоцитов по степени нефринурии при протеинурических формах хронического гломерулонефрита / Н. В. Чеботарева [и др.] // Терапевт. арх. - 2011. - № 6. - С. 18-23.

18. Очерки клинической трансплантологии / под ред. С. В. Готье. - Тверь: Триада, 2009. - 360 с.

19. Применение циклоспорина A для лечения нефротических типов хронических гломерулонефритов - болезни минимальных изменений и

фокального сегментарного гломерулосклероза / Е. В. Руденко, Н. А. Томилина, Е. В. Захарова // Нефрология и диализ. -2015. - Т. 17, № 2. - С. 156-172

20. Руководство по трансплантации почки: пер. с англ / под ред. Г. М. Дановича. - 3-е изд. - Тверь : Триада, 2004. - 472 с.

21. Сандиммун в лечении хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом / Т. Н. Краснова [и др.] // Терапевт. арх. - 1995. - Т. 69, № 6. - С. 21-23.

22. Терапия циклоспорином А у детей с фокально -сегментарным гломерулосклерозом / О. В. Комарова [и др.] // Вопр. соврем. педиатрии. - 2009. -Т. 8, № 5. - С. 93-97.

23. Экскреция с мочой маркеров подоцитарной дисфункции у больных хроническим гломерулонефритом / И. Н. Бобкова [и др.] // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 263-268.

24. Эффективность и безопасность пролонгированной терапии циклоспорином детей с фокально -сегментарным гломерулосклерозом / О. В. Комарова [и др.] // Вопр. соврем. педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 155-159.

25. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome / C. Ponticelli [et al.] // Kidney Int. - 1993. - Vol. 43, № 6. - P. 1377-1384.

26. A randomizes trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. North America Nephrotic Syndrome Study Group / D. C. Cattran [et al.] // Kidney Int. - 1999. - Vol. 56, № 6. - P. 2220-2226.

27. A role for podocytes to counteract capillary wall distention / W. Kriz [et al.] // Kidney Int. - 1994. - Vol. 45, № 2. - P. 369-376.

28. Actin up: regulation of podocyte structure and function by components of the actin cytoskeleton / C. Faul [et al.] // Trends Cell Biol. - 2007. - Vol. 17, № 9. - P. 428-437.

29. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes / M. Waldman [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 2, № 3. -P. 445-453.

30. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy / J. B. Kopp [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22, № 11. - P. 2129-2137.

31. Apoptosis in podocytes induced by TGF-beta and Smad7 / M. Schiffer [et al.] // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108, № 6. - P. 807-816.

32. Appel G. B. Focal and segmental glomerulosclerosis: genetic and spontaneous causes. Comprehnsive clinical nephrology / G. B. Appel, M. R. Pollak, V. D'Agati. - 3rd ed. - Elsevier, 2007. - P. 217-231.

33. Appel G. B. Glomerular, vascular, and tubulointerstitial diseases // G. B. Appel, R. J. Glassock // Nephrology Self-Assesment Programm. - 2005. - Vol. 4. - P. 11-153.

34. Assotiation of typanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans / G. Genovese [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 329, № 5993. - P. 841-845.

35. Autophagy influences glomerular disease susceptibility and maintains podocyte homeostasis in aging mice / B. Hartleben [et al.] // J. Clin. Invest. - 2010. -Vol. 120, № 4. - P. 1084-1096.

36. Barisoni L. A proposed taxonomy for the podocytopathies: a reassessment of the primary nephrotic diseases / L. Barisoni, H. W. Schnaper, J. B. Kopp // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 2, № 3. - P. 529-542.

37. Bensman A. Non-immunologic mechanisms of calcineurin inhibitors explane its antiproteinuric effects in genetic glomerulopathies / A. Bensman, P. Niaudet // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25, № 7. - P. 1197-1199.

38. Brenner B. M. Remission of renal disease: recounting the challenge, acquiring the goal // B. M. Brenner // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, № 12. - P. 1753-1758.

39. Bright R. Reports of medical cases, selected with a view of illustrating the symptoms and cure of diseases by a reference to morbid anatomy / R. Bright. - London, 1827.

40. Burgess E. Management f focal segmental glomerulosclerosis: evidence -based recommendation // E. Burgess // Kidney Int. - 1999. - Vol. 70, suppl. - P. 26-32.

41. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes / J. Liu [et al.] // Cell. - 1991. - Vol. 66, № 4. - P. 807-815.

42. Cameron J. S. Focal segmental glomerulosclerosis in adults / J. S. Cameron // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18, suppl. 6. - vi45-vi51.

43. Cattran D. C. Long-term outcome in children and adults with classic focal segmental glomerulosclerosis / D. C. Cattran, P. Rao // Am. J. Kidney Dis. - 1998. -Vol. 32, № 1. - P. 72-79.

44. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome. A comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997 / M. Haas [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol. 30, № 5. - P. 621-631.

45. Changing incidence of glomerular disease in adult / G. L. Braden [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 35, № 5. - P. 878-883.

46. Chuang P. Y. Signaling in regulation of podocyte phenotypes / P. Y. Chuang, J. C. He // Nephron. Physiol. - 2009. - Vol. 111, № 2. - P. 9-15.

47. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis / V. J. Savin [et al.] // N. Engl. Med. - 1996. - Vol. 334, № 14. - P. 873-883.

48. Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis / C. Wei [et al.] // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 952-960.

49. Clardy J. The chemistry of signal transduction / J. Clardy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, № 1. - P. 56-61.

50. Clement L. C. Podocyte-secreted angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive nephrotic syndrome / L. C. Clement, C. Avila-Casado, C. Macé // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 117-122.

51. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis with mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation / O. Hotta [et al.] // Kidney Int. - 2001. -Vol. 59, № 4. - P. 1236-1243.

52. Combined cyclosporine and prednisolone therapy in adult patients with the first relapse of minimal change nephrotic syndrome / A. Eguchi [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 124-129.

53. Complement -mediated injury reversibly disrupts glomerular epithelial cell actin microfilaments and focal adhesion / P. S. Topham [et al.] // Kidney Int. - 1999. -Vol. 55, № 5. - P. 1763-1775.

54. Complement mediates nephrin redistribution and actin dissociation in experimental membranous nephropathy / A. M. Saran [et al.] // Kidney Int. - 2003. -Vol. 64, № 6. - P. 2072-2078.

55. Coppo R. Different targets for treating focal segmental glomerulosclerosis / R. Coppo // New insights into glomerulonephritis. Pathogenesis and treatment / ed. N. Chen. - Basel, 2013. - (Contributions to Nephrology ; Vol. 181).

56. Corticosteroids and cyclosporin A in idiopathic membranous nephropathy: higher remission rates of nephrotic syndrome and less adverse reactions than after traditional treatment with cytotoxic drugs / D. S. Goumenos [et al.] // Am. J. Nephrol. -2007. - Vol. 27, № 3. - P. 226-231.

57. Couser W. G. Cellular and molecular biology of membranous nephropathy / W. G. Couser, M. Nangaku // J. Nephrol. - 2006. - Vol. 19, № 6. - P. 699-705.

58. Craham R. C Jr. Glomerular permeability. Ulrastructural cytochemical studies using peroxidases as protein tracers / R. C. Craham Jr., M. J. Karnovsky // J. Exp. Med. - 1966. - Vol. 124, № 6. - P. 1123-1134.

59. Crew R. J. Focal segmental glomerulosclerosis. The NKF primer on kidney Disease / R. J. Crew, G. B. Appel. - 4th ed. - Philadelphia : Elsevier, 2005. - P. 178182.

60. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors / R.Y. Calne [et al.] // Lancet. - 1978. - Vol. 2, № 8104-5. - P. 1323-1327.

61. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients o cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases, and 2 livers / R. Y. Calne [et al.] // Lancet. - 1979. - Vol. 2, № 8151. - P. 1033-1036.

62. Cyclosporin A reduces albuminuria in experimental anti-GBM nephritis independently from changes in GRF / G. Schijver [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -1995. - Vol. 10, № 7. - P. 1149-1154.

63. Cyclosporin A therapy for severe Henoch-chenlein nephritis with nephrotic syndrome / I. Shin [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2005. - Vol. 20, № 8. - P. 1093-1097.

64. Cyclosporin a treatment for membranoproloferative glomerulonephritis type II / T. Kiomasu [et al.] // Nephron. - 2002. - Vol .91, № 3. - P. 509-511.

65. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephrotic syndrome: workshop recommendations / D. C. Cattran [et al.] // Kidney Int. - 2007. -Vol. 72, № 12. - P. 1429-1447.

66. Cyclosporin therapy in patient with Alport syndrome / M. Charbit [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2007. - Vol. 22, № 1. - P. 57-63.

67. Cyclosporin versus Cyclophosphamide for patients with steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome: a multicenter randomized controlled trial / C. Ponticelli [et al.] // Nephrol. Dial. Transpl. - 1993. - Vol. 8, № 12. - P. 1326-1332.

68. Cyclosporine A is superior to cyclophosphamide in children with steroid resistant nephrotic syndrome - a randomized controlled multicenter trial by the Arbeitsgemeinscaft fur Pediatrische Nephrologie / C. Plank [et al.] // Pediatr. Nephrol. -2008. - Vol. 23, № 9. - P. 1483-1493.

69. Cyclosporine A treatment in patient with Alport syndrome: a single-center experience / L. Massella [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25, № 7. - P. 12691275.

70. Cyclosporine and idiopathic nephrotic syndrome / G. Lagrue [et al.] // Lancet. - 1986. - Vol. 2, № 8505. - P. 692-693.

71. Cyclosporine and steroid therapy in children with steroid-resistant nephrotic syndrome / Y. Hamasaki [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2009. - Vol. 24, № 11.

- P. 2177-2185.

72. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: a randomized trial / D. C. Cattran [et al.] // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59, № 4. - P. 14841490.

73. Cyclosporine in the treatment of steroid-responsive and steroid-resistant nephrotic syndrome in adults / E. R. Maher [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 1988.

- Vol. 3, № 6. - P. 728-732.

74. D'Agati V. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis / V. d'Agati // Semin. Nephrol. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P .117-135.

75. D'Agati V. D. Podocyte injury in focal segmental glomerulosclerosis: lessons from animal models (a play in five acts) / V. D. d'Agati // Kidney Int. - 2008. -Vol. 73, № 4. - P. 399-406.

76. Deegens J. K. Rewiew on diagnosis and treatment of focal segmental glomerulosclerosis / J. K. Deegens, E. J. Steenbergen, J. F. Wetzels // Neth. J. Med. -2008. - Vol. 66, № 1. - P. 3-12.

77. Dexametasone prevents podocyte apoptosis induced by puromycin aminonucleoside: role of p53 and Bcl-2-related family proteins / T. Wada [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 9. - P. 2615-2625.

78. Dexamethasone's prosurvival benefits in podocytes require extracellular signal- regulated kinase phosphorylation / T. Wada [et al.] // Nephron Exp. Nephrol. -2008. - Vol. 109, № 1. - P. 8-19.

79. Direct effects of dexametasone on human podocytes // C. Y. Xing [et al.] // Kidney Int. -2006. - Vol. 70, № 6. - P. 1038-1045.

80. Disruption of glomerular basement membrane charge through podocytespecific mutation of agrin does not alter glomerular permslectivity / S. J. Harvey [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171, № 1. - P. 139-152.

81. Does cyclosporine achieve a real advantage for treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children? A long-term efficacy and safety study / H. Sheashaa [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2007. - Vol. 39, № 3. - P. 923-928.

82. Effect of cyclosporine A on mercury-induced autoimmune glomerulonephritis in the Broun Norway rat / D. Baran [et al.] // Clin. Nephrol. - 1986.

- Vol. 25, suppl. 1. - S175-S180.

83. Effect of cyclosporine on in situ immune complex glomerulonephritis / F. Thaiss [et al.] // Clin. Nephrol. -1986. - Vol. 25, suppl. 1. - S181-S185.

84. Effect of plasma protein absorbtion on protein excretion in kidney-transplant recipients with recurrent nephritic syndrome / J. Dantalv [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330, № 1. - P. 7-11.

85. Effects of cyclosporin A on glomerular barrier function in the nephrotic syndrome / R. Zietse [et al.] // Clin. Sci (Lond.). - 1992. - Vol. 82, № 6. - P. 641-650.

86. Efficacy and safety of cyclosporine A in patients with refractory systemic lupus erythematosus in a daily clinical practice / H. Ogawa [et al.] // Lupus. - 2010. -Vol. 19, № 2. - P. 162-169.

87. Ehrich J.H. Corticosterod-resistant nephrotic syndrome with focal and segmental glomerulosclerosis: an update of treatment options in children / J. H. Ehrich, L. Pape, M. Schiffer // Paediatr. Drugs. - 2008. - Vol. 10, № 1. - P. 9-22.

88. Enhanced expression of complement C5a receptor mRNA in human diseased kidney assessed by in situ hybridization / K. Abe [et al.] // Kidney Int. - 2001.

- Vol. 60, № 1. - P. 137-146.

89. Epithelial-to-mesenchymal transition is a potential pathway leading to podocyte dysfunction and proteinuria / Y. Li [et al.] // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172, № 2. - P. 299-308.

90. ERA-EDTA Registry: ERA-EDTA Registry 2011 Annual Report / Academic Medical Centeiro - Amsterdam, 2013. - 131 p.

91. Evidence suggesting under-treatment of adults with idiopathic FSGS / Y. Pei [et al.] // Am. J. Med. - 1987. - Vol. 82. - P. 938-944.

92. Farguhar M. G. Glomerular permeability. II. Ferritin transfer across the glomerular capillary wall in nephrotic rats / M. G. Farguhar, G. E. Palade // J. Exp. Med. - 1961. - Vol. 114. - P. 699-716.

93. Faul C. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiprotenuric effect of cyclosporine A / C. Faul // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14, № 9. -P. 931-938.

94. Faurschou M. Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort f 293 patients / M. Faurschou // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35, № 1. - P. 100-105.

95. Favorable outcome of low-dose cyclosporine after pulse methylprednisolone in Japanese adult minimal-change nephrotic syndrome / H. Matsumoto [et al.] // Intern. Med. - 2004. - Vol. 43, № 8. - P. 668-673.

96. Filler G. How should microemulsified Cyclosporine A (Neoral) therapy in nephrotic syndrome be monitored? / G. Filler // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. -Vol. 20, № 6. - P. 1032-1034.

97. Fioretto P. Histopathology of diabetic nephropathy / P. Fioretto, M. Mauer // Semin. Nephrol. - 2007. - Vol. 27, № 2. - P. 195-207.

98. Focal and segmental glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of mutant alfa-actinin-4 / J.-L. Michaud [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2003. - Vol. 14, № 5. - P. 1200-1211.

99. Focal glomerulosclerosis: natural history and treatment. A report of 70 cases // H. Beaufils [et al.] // Nephrol. - 1978. - Vol. 21, № 2. - P. 75-85.

100. Focal segmental glomerular sclerosis in adults: presentations, course, and response to treatment / J. J. Rydel [et al.] // J. Am. Soc. Nehrol. - 1995. - Vol. 25, № 4. - P. 534-542.

101. Focal segmental glomerulosclerosis associated with mitochondrial cytopathy / L. M. Doleris [et al.] // Kidney Int. - 2000. - Vol. 58, № 5. - P. 1851-1558.

102. Fogo A. B. Glomerular hypertension, abnormal glomerular growth, and progression of renal diseases / A. B. Fogo // Kidney Int. - 2000. -Vol. 75, suppl. - S15-21.

103. Fruman D. A. Immunophilins in protein folding and immunosuppressant / D. A. Fruman, S. J. Burakoff, B. E. Bierer // FASEBJ. - 1994. - Vol. 8, № 6. - P. 391400.

104. FSGS in nephrotic adults: presentation, prognosis, and response to therapy of the histologic variants / M. J. Chun [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № 8. - P. 2169-2177.

105. Galat A. Molecular aspects of cyclophilins mediating therapeutic actions of their ligands / A. Galat, J. Bua // Cell Mol. Life Sci. - 2010. - Vol. 67, № 20. - P. 34673488.

106. Gallay P. A. Cyclosporin inhibitors / P. A. Gallay // Clin. Liver Dis. -2009. - Vol. 13, № 3. - P. 403-417.

107. Glassock R. J Human idiopathic membranous nephropathy - a mystery solved? / R. J. Glassock // N. Eng. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 1. - P. 81-83.

108. Glomerular podocyte endocytosis of the diabetic rat / K. Ina [et al.] // J. Electron Microsc. (Tokio). - 2002. - Vol. 51, № 4. - P. 275-279.

109. Glomerular podocyte vacuolation in focal segmental glomerulosclerosis / N. Yoshiawa [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1986. - Vol. 110, № 5. - P. 394-398.

110. Glucocorticoids protect and enhance recovery of cultured murine podocytes via actin filament stabilization / R. F. Ranson [et al.] // Kidney Int. - 2005. -Vol. 68, № 6. - P. 2473-2483.

111. Glucocorticosteroid stabilisation of actin filaments: a possible mechanism for inhibition of corticotropin release / F. Castellino [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, № 9. - P. 3775-3779.

112. Gunn H.C. Glomerulonephritis in NZB/W mice: therapeutic effect of cyclosporine / H. C. Gunn, B. Ryffel // Clin. Nephrol. - 1986. - Vol. 25, suppl. 1. -S189-S192.

113. Hara M. Urinary podocytes in primary focal segmental glomerulosclerosis / M. Hara, T. Yanagihara, I. Kihara // Nephron. - 2001. - Vol. 89, № 3. - P. 342-347.

114. Hemopexin induces nephrin-dependent reorganization of the actin cytoskeleton in podocytes / R. Lennon [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 11. - P. 2140-2149.

115. Heperan sulfate chains of perlecan are indispensable in the lens capsule but not in the kidney / M. Rossi [et al.] // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, № 2. - P. 236-245.

116. HIV-1 up regulates VEGF in podocytes / S. N. Korgaonar [et al.] / J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 877-883.

117. Identification of the immunophilins capable of mediating inhibition of signal transduction by cyclosporin A and FK506: roles of calcineurin binding and cellular location / R. J. Bram [et al.] // Mol. Cell Biol. - 1993. - Vol. 13, № 8. - P. 4760-4769.

118. Idiopathic minimal change nephrotic syndrome in older adults: steroid responsiveness and pattern of relapses / K.C. Tse [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -2003. - Vol. 18, № 7. - P. 1316-1320.

119. Immunomodulatory effects of cyclosporin A on human peripherial blood dendritic cell subsets / K. Tajima [et al.] // Immunology. - 2003. - Vol. 108, № 3. - P. 321-328.

120. Immunosuppressive treatment for focal segmental glomerulosclerosis in adults / N. Braun [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Issue 3. -CD003233.

121. Immunosupressive treatment of idiopathic focal segmental glomerulosclerosis: a five year follow-up study / D. S. Goumenos [et al.] // Nephron Clin. Pract. - 2006. - Vol. 104, № 2. - P. 75-89.

122. In response to protein load podocytes reorganize cytoskeleton and modulate endothelin-1 gene: implication for permselective dysfunction of chronic nephropathies / M. Morigi [et al.] // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, № 5. - P. 13091320.

123. In vivo expression of putative LMX1B targets in nail-patella syndrome kidneys / L. Heidet [et al.] // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 163, № 1. - P. 145-155.

124. Increased permeability of the glomerular basement membrane to ferritin after removal of glycosaminoglycans (heparan sulfate) by enzyme digestion / Y. S. Kanwar, A. Linker, M. G. Farquhar // J. Cell. Biol. - 1980. - Vol. 86, № 2. - P. 688693.

125. Induction and long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome / E. Alexopoulos [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. -Vol. 21, № 11. - P. 3127-3132.

126. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome / J. Reiser [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, № 10. - P. 1390-1397.

127. Initial remission-inducing effect of very low-dose cyclosporine monotherapy for minimal-change nephrotic syndrome in Japanese adults / H. Matsumoto [et al.] // Clin. Nephrol. - 2001. - Vol. 55, № 2. - P. 143-148.

128. Intravenous methylprednisolone and oral alkylating agent therapy of prednisone-resistant pediatric focal segmental glomerulosclerosis: a long-term follow-up / B. M. Tune [et al.] // Clin. Neprol. - 1995. - Vol. 43, № 2. - P. 83-88.

129. Ioannidis J. P. Predictors of sustained amenorrhea from pulsed intravenous cyclophosphamide in premenopausal women with systemic lupus erythematosus / / J. P. Ioannidis // J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29, № 10. - P. 2129-2135.

130. Jain K. K. Challenges of drug discovery for personalized medicine / K. K. Jain // Curr. Opin. Mol. Ther. - 2006. - Vol. 8, № 6. - P. 487-492.

131. Johnson R. Comprehensive Clinical Nephrology / R. Johnson, J. Flogege, J. Feehally. - 3rd ed. - Elsevier, 2007. - 1264 p.

132. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International [Electronic resource]. - 2012. - Vol. 2, issue 2, suppl. - URL: http// www. kidney-international. org.

133. Kitiyakara C. Twenty-one-year trend in ESRDS due to focal segmental glomerulosclerosis in the United States / C. Kitiyakara, P. Eggers, J. B. Kopp // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 815-825.

134. Klein M. Cyclosporin treatment of glomerular diaseases / M. Klein, J. Radhakrishnan, G. B. Appel // Annu Rev. Med.1999. - Vol. 50. - P. 1-15.

135. Korbet S. M. Primary focal segmental glomerulosclerosis: clinical course and response to therapy / S. M. Korbet, M. M. Schwartz, E. J. Lewis // Am. J. Kidney Dis. - 1994. - Vol. 23, № 6. - P. 773-783.

136. Korbet S. M. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis / S. M. Korbet // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62, № 6. - P. 2301-2310.

137. Koukouritaki S. B. Glucocorticoid achieve effect on human mesangial cell cytoskeleton proteins / S. B. Koukouritaki, E. A. Lianos // J. Lab. Clin. Med. - 1999. -Vol. 133, № 4. - P. 378-383.

138. Kretzler M. Role of podocytes in focal sclerosis: defining the point of no return / M. Kretzler // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 10. - P. 2830-2832.

139. Kriz W. Podocyte is the major culprit accounting for the progression of chronic renal disease / W. Kriz // Microsc. Res. Tech. - 2002. - Vol. 57, № 4. - P. 189195.

140. Liberman K. V. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant focal segmental glomeulosclerosis in children / K. V. Liberman, A. Tejani // J. Am. Soc. Nehrol. - 1996. - Vol. 7, № 1. - P. 56-63.

141. Lieberman K. V. A randomized double-blind trial of cyclosporine in steroid resistant FSGS in children / K. V. Lieberman, A. Tejani // J. Am. Soc. Nephrol. - 1996. - Vol 7, № 1. - P. 56-63.

142. Long-term cyclosporine A treatment in adults with minimal change nephrotic syndrome of focal segmental glomerulosclerosis / T. H. Ittel [et al.] // Clin. Nephrol. - 1995. - Vol. 44, № 3. - P. 156-162.

143. Long-term effects of cyclosporine in children with idiopathic nephrothic syndrome: a single-centre experience / A. El-Husseini [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20, № 11. - P. 2433-2438.

144. Long-term low-dose cyclosporin A in steroid-dependent nephrotic syndrome of childhood / T. J. Neuhaus [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 1992. - Vol. 151, № 10. - P. 775-778.

145. Long-term low-dose cyclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome / R. Tanaka [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 1993. - Vol. 7, № 3. - P. 249-252.

146. Long-term prognosis of focal sclerosing glomerulonephritis. An analysis of 250 cases with particular regard to tubulointertitial changes / M. Wehrmann [et al.] // Clin. Nephrol. -1990. - Vol. 33, № 3. - P. 115-122.

147. Long-term renal tolerance of cyclosporine A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome Collaborative Group of the Society de Nephrologie / A. Meryrier [et al.] // Kidney Int. - 1994. - Vol. 45, № 5. - P. 1446-1456.

148. Lu T. C. Podocytes in HIV-associated nephropathy / T. C. Lu, J. C. He, P. E. Klotman // Nephron. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 106, № 2. - P. 67-71.

149. Mak S. K. Long-term outcome of adult-onset minimal change nephropathy / S. K. Mak, C. D. Short, N. P. Mallick // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996. - Vol. 11, № 11. - P. 2192-2230.

150. Matalon A. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis / A. Matalon, A. Valeri, G. B. Appel // Semin. Nephrol. - 2000. - Vol. 20, № 3. - P. 309-317.

151. Matheison P. W. Podocyte actin in health, disease and treatment / P. W. Matheison // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25, № 6. - P. 1772-1773.

152. Matheison P. W. Proteinuria and immunity - an overstated relationship? / P. W. Matheison // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 23. - P. 2492-2494.

153. McCarthy E. T. Circulating permeability factors in idiopathic nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis / E. T. McCarthy, M. Sharma, V. J. Savim // Clin. J. Am. Soc. - 2019. - Vol. 5, № 11.—P. 2115-2122.

154. Measurement of albumin reflection coefficient with isolated rat glomeruli / V. J. Savin [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 1992. - Vol. 3, № 6. - P. 1260-1269.

155. Melocoton T. L. Long-term cyclosporine A treatment in steroid-resistant and steroid- dependent nephrotic syndrome / T. L. Melocoton, E. S. Kamil, A. H. Cohen // Am. J. Kidney Dis. - 1991. - Vol. 18, № 5. - P. 583-588.

156. Membranoproliferative glomerulonehpritis type II (dense deposit disease): an update / G. B. Appel [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 5. - P. 1392-1403.

157. Meyer T. W. Podocyte number predicts long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II diabetes and microalbuminuria / T. W. Meyer, P. H. Bennet, R. G. Nelson // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, № 11. - P. 1341-1344.

158. Meyrier A. An update on the treatment options for focal segmental glomerulosclerosis / A. Meyrier // Expert Opin. Pharmacother. - 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 615-628.

159. Meyrier A. Antiproteinuric and immunological effects of cyclosporine A in the treatment of glomerular diseases / A. Meyrier // Nephrol. Dial. Transplant. - 1992. -Vol. 7, suppl. 1. - P. 80-84.

160. Meyrier A. Cycloporine in the treatment of nephrosis. Minimal change disease and focal-segmental glomerulosclerosis / A. Meyrier // Am. J. Nephrol. - 1989. - Vol. 9, suppl. 1. - S65-S71.

161. Meyrier A. Treatment of adult idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A: minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. Collaborative Group of the French Society of Nephrology / A. Meyrier, M.C. Condamin, D. Broneer // Clin. Nephrol. - 1991. - Vol. 35, suppl. 1. - S37-S42.

162. Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrosis by immunophillin modulation / A. Meyrier // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18, suppl. 6. -vi79-vi86.

163. Meyrier A. Y. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with immunophilin modulation: when did we stop thinking about pathogenesis? / A. Y. Meyrier // Kidney Int. - 2009. - Vol. 76, № 5. - P. 487-491.

164. Meyrier A. Treatment of corticoresistant idiopathic nephritic syndrome in the adult: minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis / A. Meyrier, P. Simon // Adv. Nephrol. Necker. Hosp. - 1988. - Vol. 17. - P. 127-150.

165. Mitochondrial DNA mutations in focal segmental glomerulosclerosis lesions / K. Yamagata [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, № 7. - P. 18161823.

166. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy // L. H. Beck Jr. [et al.] // N. Eng. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 1. - P. 11-21.

167. Mundel P. Podocyte biology and response to injury // P. Mundel, S. J. Shankland // Am. J. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, № 12. - P. 3005-3015.

168. Mundel P. Proteinuria: an enzymatic disease of the podocyte? // P. Mundel, J. Reiser // Kidney Int. - 2010. - Vol. 77, № 7. - P. 571-580.

169. Mutational and biological analysis of alpha-actinin-4 in focal segmental glomerulosclerosis / A. Weins [et al.] // J. Am. Soc. Neprol. - 2005. - Vol. 16, № 12. -P. 3694-3701.

170. Nangaku M. Cellular response to injury in membranous nephropathy / M. Nangaku, S. J. Shankland, W. G. Couser // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 5. - P. 1195-1204.

171. Nef stimulates proliferation of glomerular podocytes through activation of Src-dependent Stst3 and MARK1, 2 pathways / J. C. Hen [et al.] // J. Clin. Invest. -2004. - Vol. 114, № 5. - P. 643-651.

172. Nephrin dissociates from actin, and its expression is reduced in early experimental membranous nephropathy / H. Yuan [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2002. - Vol. 13, № 4. - P. 946-956.

173. Nephrin redustribution on podocytes in a potential mechanism for proteinuria in patients with primary acquired nephrotic syndrome / S. Doublier [et al.] // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 158, № 5. - P. 1723-1731.

174. Newly identified cytoskeletal components are associated with dynamic changes of podocyte foot processes / J. Miao [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -2009. - Vol. 24, № 11. - P. 3297-3305

175. Niaudet P. Treatment of childhood steroid-resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone / P. Niaudet // J. Pediatr. - 1994. -Vol. 125, № 6, pt. 1. - P. 981-986.

176. Niaudet P. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A in children / P. Niaudet, M. Broyer, R. Habib // Clin. Nephrol. - 1991. - Vol. 35, suppl. 1. - P. S31-S36.

177. Partial remission with cyclosporine A in a patient with nephrotic syndrome due to NPHS2 mutation / M. Malina [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2009. - Vol. 24, № 10. - P. 2051-2053.

178. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not response to standard steroid treatment of nephrotic syndrome / R. G. Ruf [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2004. - Vol. 15, № 3. - P. 722-732.

179. Patrakka J. New insigts into the role of podocytes in proteinuria // J. Patrakka, K. Truggvason // Nat. Rev. Nephrol. - 2009. - Vol. 5, № 8. - P. 463-468.

180. Plasmapheresis treatment of recurrent FSGS in adult transplant recipients / A. Matalon [et al.] // Clin. Nephrol. - 2001. - Vol. 56, № 4. - P. 271-278.

181. Podocyte depletion and glomerulosclerosis have a direct relationship in the PAN -treated rat / Y. H. Kim [et al.] // Kidney Int. - 2001. - Vol. 60, № 3. - P. 957-968.

182. Podocyte depletion causes glomerulosclerosis: diphtheria toxin-induced podocyte depletion in rats expressing human diphtheria toxin receptor transgene / B. L. Wharran [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 10. - P. 2941-2952.

183. Podocyte foot process effacement is not correlated with the level of proteinuria in human glomerlopathies / J. G. van den Berg [et al.] // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66, № 5. - P. 1901-1906.

184. Podocyte injury induced by mesangial-derived cytokines in Ig A nephropathy / K. N. Lai [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24, № 1. -P. 62-72.

185. Ponticelli C. Other immunosuppressive agents for FSGS // C. Ponticelli, P. Passerini // Semin. Nephrol. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 242-248.

186. Ponticelli C. Treatment of primary glomerulonephritis / C. Ponticelli, R. J. Glassock. - 2nd ed. - Oxford : University Press, 2009. - P. 215-260.

187. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein - nephrin is mutated in congenital nephrotic syndrome / M. Kestila [et al.] // Mol. Cell. - 1998. -Vol. 1, № 4. - P. 575-582.

188. Predicting renal survival in primary focal glomerulosclerosis from the time of presentation / V. C. Chitalia [et al.] // Kidney Int. - 1999. - Vol. 56. № 6. - P. 22362242.

189. Primary glomerular disease in Brazil: 1979-1999 .Is the frequency of FSGS increasing? / M. Bahiense-Oliveira [et al.] // Clin. Nephrol. - 2004. - Vol. 61, № 2. - P. 90-97.

190. Randomized controlled trial of prednisone, cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus membranous nephrpopathy / H. A. Austin [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, № 4. - P. 901-911.

191. Reiser J. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome / J. Reiser // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, № 10. - P. 1390-1397.

192. Reiser J. Toward the development of podocyte-specific drugs / J. Reiser, V. Gupta, A. D. Kistler // Kidney Int. - 2010. - Vol. 77, № 8. - P. 662-668.

193. Remission of idiopathic nephrotic syndrome after treatment with cyclosporine / A. Meyrier [et al.] // Ann. Br. Med J. - 1986. - Vol. 292, № 6523. - P. 789-792.

194. Rituximab in refractory nephrotic syndrome / A. Pritula [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25, № 3. - P. 461-168.

195. Ronco P. Antigen identification in membranous nephropathy moves toward targeted monitoring and new therapy / P. Ronco, H. Debiec // J. Am. Soc. Nephrol. -2010. - Vol. 21, № 4. - P. 564-569.

196. Ronkainen J. Cyclosporin A for the treatment of severe Henoch-Schenlein glomerulonephritis / J. Ronkainen, H. Autio-Harmainen, M. Nuutinen // Pediatr. Nephrol. - 2003. - Vol. 18, № 11. - P. 1138-1142.

197. Savin V. J. Plasma "factors" in reccurent nephrotic syndrome after kidney transplantation: causes of consequences of glomerular injury? / V. J. Savin, M. Sharma // Am. J. Kidney Dis. - 2009. - Vol. 54, № 3. - P. 406-409.

198. Serial estimates of serum permeability activity and clinical correlates in patient with native kidney focal segmental glomerulosclerosis // D. Cattran [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14, № 2. - P. 448-453.

199. Serum glomerular permeability activity in patient with podocin mutations (NPHS2) and steroid-resistant nephrotic syndrome / M. Carraro [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, № 7. - P. 1946-1952.

200. Shalhoub R. J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function / R. J. Shalhoub // Lancet. - 1974. - Vol. 2, № 7880. - P. 556-560.

201. Shankland S. J. The podocyte's response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis / S. J. Shankland // Kidney Int. - 2006. - Vol. 69, № 12. - P. 21312147.

202. Single daily dose of cyclosporine in patients with primary glomerulonephritis and nephrotic syndrome / F. M. Rasche [et al.] // Clin. Nephrol. -2007. - Vol. 67, № 5. - P. 285-292.

203. Soluble urokinase receptor is a circulating glomerular disease recurrence factor / C. Wei [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19. - P. 10-3A.

204. St John P. L. Glomerular endothelial cells and podocytes jointly synthesize laminin-1 and -11 chains / P. L. John St., D. R. Abrahamson // Kidney Int. - 2001. -Vol. 60, № 3. - P. 1037-1046.

205. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated / J. H. Ehrich [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22, № 8. - P. 2183-2193.

206. Subcellular localization or glucocorticoid receptor protein in the human kidney glomerulus / K. Yan [et al.] // Kidney Int. - 1999. - Vol. 56, № 1. - P. 65-73.

207. Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations / J. Gellerman [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25, № 7. -P. 1285-1289.

208. Suthanthiran M. Immunoregulatory drugs: mechanistic basis for use in organ transplantation / M. Suthanthiran, T. B Strom // Pediatr. Nephrol. - 1997. - Vol. 11, № 5. - P. 651-657.

209. Synaptopodin orchestrates actin organization and cell motility via regulation of RhoA signalling / K. Asanuma [et al.] // Nat. Cell Biol. - 2006. - Vol. 8, № 5. - P. 485-491.

210. Synaptopodin protects against proteinuria by disrupting Cdc42:IRSp53:Mena signaling complexes in kidney podocytes / E. Yanagida-Asanuma [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171, № 2. - P. 415-427.

211. Synaptopodin regulates the actin-bundling activity of alpha-actinin in an isoform-specific manner / K. Asanuma [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 1188-1198.

212. Tejani A. A randomized controlled trial of low-dose prednisone and cilosporine versus high-dose prednisolone in nephrotic syndrome of children // A. Tejani, M. Suthanthiran, A. Pomerantz // Nephron. - 1991. - Vol. 59. - P. 96-99.

213. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A / C. Faul [et al.] // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14, № 9. - P. 931-938.

214. The impact of prolonged immunosuppression on the outcome of idiopathic focal-segmental glomerulosclerosis with nephritic syndrome in adults / G. Banfi [et al.] // Clin. Nephrol. - 1991. - Vol. 36, № 2. - P. 53-59.

215. The long-term prognosis of patient with focal segmental glomerulosclerosis / J. S. Cameron [et al.] // Clin. Nehrol. - 1978. - Vol. 10, № 6. - P. 213-218.

216. Therapy of focal segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A, and prednisone / F. B. Waldo [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 1998. - Vol. 1, № 5. - P. 397-400.

217. Thompson A. W. The spectrum of action of new immunosupressive drugs / A. W. Thompson // Clin. Exp. Immunol. - 1992. - Vol. 89, № 2. - P. 170-173.

218. Three-demensional structure and actions of immunosuppressants and their immunophilins / W. Braun [et al.] // FASEB J. - 1995. - Vol. 9, № 1. - P. 63-72.

219. Tipping P. G. Are podocytes passive or provocative in proteinuric glomerular pathology? / P. G. Tipping // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 4. -P. 651-653.

220. TLR4 links podocytes with the innate immune system to mediate glomerular injury / M. C. Banas [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 704-713.

221. Toronto Glomerulonephritis Registry Group. Focal and segmental glomerulsclerosis: definition and revalence of a partial remission / S. Troyanov [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 4. - P. 1061-1068.

222. Treatment and prognosis of pimary focal segmental glomerulosclerosis / H. Ren [et al.] // New Insights into Glomerulonephritis / ed. N. Chen. - Basel, 2013. -P. 109-118. - (Contributions to Nephrology ; Vol. 181).

223. Treatment of steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis with pulse methyl-prednisolone and alkylating agents / S. A. Mendoza [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 1990. - Vol. 4. - P. 303-307.

224. Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome with cyclosporine: study of 17 cases and literature review / P. Frassinetti Castelo Branco Camurca Fernandes [et al.] // J. Nephrol. - 2005. - Vol. 18, № 6. - P. 711-720.

225. Tryggvason K. Molecular basis of glomerular permselectvity / K. Tryggvason, J. Wartiovaara // Curr. Opin. Nephron Hypertens. - 2001. - Vol. 10, № 4. - P. 543-549.

226. Tune B. M. Treatment of the idiopathic nephritic syndrome: regimens and outcomes in children and adults / B. M. Tune, S. A. Mendoza // J. Am. Soc. Nephrol. -2001. - Vol. 12. - P. 44-47.

227. Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis / E. H. Garin [et al.] // Kidney Int. - 2010. - Vol. 78, № 3.

- P. 296-302.

228. US Renal Data System, USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [Electronic resource]. - Bethesda, MD, 2013. - URL: http ://www. usrds. org/2013/pdf/v1_00_intro_ 13.pdf.

229. Velosa J. A. Focal sclerosing glomerulopathy: a clinicopathologic study // J. A. Velosa, J. Donadio Jr., K.E. Holley // Mayo Clin. Proc. - 1975. - Vol. 50, № 3. -P. 121-133.

230. Wagrowska-Danilewicz M. Synaptopodin immunoexpression in steroid-responsive and steroid-resistant minimal change disease and focal segmental glomerulsclerosis / M. Wagrowska-Danilewicz, M. Danilewicz // Nephrologia. - 2007.

- Vol. 27, № 6. - P. 710-715.

231. Waldo F. B. Therapy of focal segmental glomerulosclerosis with cyclosporine A / F. B. Waldo, E. C. Kohaut // Pediatr. Nephrol. - 1987. - Vol. 1, № 2. -P. 180-182.

232. Webb K. L. Cyclosporin therapy in steroid-dependent nephrotic syndrome // K. L. Webb, P. Saragent, J. R. Burke // J. Paediatr. Health. - 1993. - Vol. 29, № 3. -P. 188-191.

233. Widening of foot processes in normoalbuminuric adolescents with type 1 diabetes / T. B. Torbjornsdotter [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2005. - Vol. 20, № 6. - P. 750-758.

234. Wiggins R. C. The spectrum of podocytopathies: a unifying view of glomerular diseases / R. C. Wiggins // Kidney Int. - 2007. - Vol. 71, № 12. - P. 12051214.