Санитарная охрана территории от завоза и распространения особо опасных вирусных инфекций: Теоретическое и экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, доктор биологических наук Титенко, Алексей Михайлович

• Титенко, Алексей Михайлович
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Титенко, Алексей Михайлович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К САНИТАРНОЙ ОХРАНЕ ТЕРРИТОРИИ ОТ ЗАВОЗА И РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ.

1.1. Международные и национальные медико-санитарные правила.

1.2. Изменения эпидемиологической активности вирусных инфекций. Новые и вновь возвращающиеся особо опасные вирусные инфекции.

1.3. Изучение фундаментальных свойств возбудителей особо опасных вирусных инфекций и разработка методов их лабораторной диагностики как одна из основных составляющих санитарной охраны территории.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Сбор и анализ эпидемиологических данных.

2.2. Экспериментальные животные и клеточные культуры.

2.3. Методы работы с филовирусами.

2.4. Методы работы с альфавирусами.

2.5. Методы работы с морбилливирусами.

ГЛАВА 3. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ЗНАЧИМОСТИ ОСОБО ОПАСНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЛЯ САНИТАРНОЙ ОХРАНЫ ТЕРРИТОРИИ.

3.1. Разработка критериев и признаков для анализа нозологических форм особо опасных вирусных инфекций.

3.2. Категории особо опасных вирусных инфекций в соответствии с их значимостью для санитарной охраны территории.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ОСОБО ОПАСНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ С УЧЕТОМ ОБЩИХ ПРИНЦИПОВ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ИХ АКТУАЛЬНОСТИ ДЛЯ САНИТАРНОЙ ОХРАНЫ ТЕРРИТОРИИ.

4.1. Оценка вероятности заноса контагиозных особо опасных вирусных инфекций с эндемичных территорий.

4.2. Контагиозные инфекции.

4.3. Неконтагиозные инфекции.

4.4. Новые и малоизученные инфекции.

4.5. Особо опасные вирусные инфекции, эндемичные для отдельных территорий России.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО - БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВИРУСОВ, РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОСОБО ОПАСНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ (НА МОДЕЛЯХ ФИЛОВИРУСОВ И АЛЬФАВИРУСОВ).

5.1. Вирус Марбург.

5.1.1. Репродукция в клеточных культурах.

5.1.2. Экспериментальные модели инфекции.

5.1.3. Применение иммуио-серологических методов для лабораторной диагностики.

5.2. Вирус Эбола.

5.2.1. Репродукция в клеточных культурах.

5.2.2. Экспериментальные модели инфекции.

5.2.3. Применение иммуно - серологических методов для лабораторной диагностики.

5.3. Инактивация инфекционного материала и его контроль на специфическую безопасность.

5.4. Схема лабораторной диагностики геморрагических лихорадок

Эбола и Марбург.

5.5. Альфавирусы.

5.5.1. Характеристика вирионов и субвирусных компонентов вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей.

5.5.2. Структурные особенности и гетерогенность вирионов альфавирусов.

ГЛАВА 6. ОБЩИЙ ПОДХОД К АНАЛИЗУ ЭПИЗООТИЙ И ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ВСПЫШЕК НЕЯСНОЙ, ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ (НА ПРИМЕРЕ РАССЛЕДОВАНИЯ ПРИЧИН ЭПИЗООТИИ НЕИЗВЕСТНОЙ ЭТИОЛОГИИ).

6.1. Общие подходы и тактические приемы лабораторной диагностики при вспышке инфекционных заболеваний неясной, предположительно вирусной этиологии.

6.2. Характеристика эпизоотии среди тюленей Байкала.

6.3. Выделение и идентификация вирусов.

6.4. Экспериментальное изучение изолятов морбилливирусов.

6.5. Разработка методов.лабораторной диагностики и мониторинг популяции тюленей.

6.6. Оценка состояния лабораторной базы региона в связи с выполнением задач по санитарной охране территории в отношении вирусных инфекций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Санитарная охрана территории от завоза и распространения особо опасных вирусных инфекций: Теоретическое и экспериментальное исследование»

Актуальность проблемы

Санитарная охрана территории (СОТ) представляет систему общегосударственных мероприятий, направленных на предотвращение заноса из-за рубежа и распространения на территории страны особо опасных инфекций, ограничение и ликвидацию очагов этих болезней при их выявлении [111]. Проблема СОТ -комплексная, решается органами законодательной и исполнительной власти, а также специалистами различной направленности [20, 80, 87, 102, 127].

Как известно, вспышки особо опасных вирусных инфекций (ООВИ) регистрируются не только в пределах естественных нозоареалов, но и на неэндемичных территориях вследствие заноса вирусов людьми или животными. Перечень ООВИ, на которые распространяются правила по СОТ, традиционно определяется контагиозностью, тяжестью заболевания, уровнем летальности, а также количеством больных при эпидемических вспышках [26, 43, 87, 139]. В настоящее время в этот перечень в РФ входит семь ООВИ. Вместе с тем, по действующим Санитарным правилам СП 1.3. 1285 - 03 к особо опасным вирусам I-II групп патогенности отнесены свыше 90 инфекционных агентов. Проведение анализа значения ООВИ для СОТ и планирование противоэпидемических мероприятий осложняется тем, что, как отмечал ранее Б.Л. Черкасский, «. не приведены критерии, согласно которым возбудитель отнесен к той или иной группе патогенности. Не определено, чем эти возбудители отличаются друг от друга (кроме их таксономического положения) и почему регламентируется разной степени строгости режим работы с ними» [132]. Накопленные за последние годы сведения по целому ряду ООВИ существенно меняют представления о реальной опасности некоторых инфекций.

Таким образом, актуальность работы определяется необходимостью комплексного анализа накопленной за последние 20-30 лет информации об ООВИ с точки зрения возможности их завоза на территорию РФ и возникновения вторичных очагов инфекций. В условиях расширения и активизации международных связей такая работа позволит дать обоснованные рекомендации по повышению готовности органов и служб здравоохранения к проведению мероприятий по СОТ. Для реализации такого подхода целесообразно определить критерии и признаки, которые позволили бы провести анализ каждой конкретной ООВИ, уточнить и обосновать круг инфекций, в отношении которых целесообразно проведение мероприятий по СОТ, а также сгруппировать их по значимости в пределах перечня. Это даст возможность, с одной стороны, наиболее полно определить круг вирусных инфекций, которые представляют опасность с точки зрения завоза и распространения на территории РФ, с другой, - в каждом случае конкретизировать необходимый и достаточный комплекс профилактических и противоэпидемических мероприятий.

Важной составляющей проблем СОТ представляется изучение общих биологических свойств и структуры возбудителей ООВИ. Такие сведения, помимо их фундаментального значения, важны еще в нескольких аспектах. Во-первых, на их основе разрабатываются методы лабораторной диагностики ООВИ, без чего невозможно решение вопросов СОТ. Во-вторых, накапливаются данные о высокой степени гетерогенности циркулирующих в природе вариантов, по крайней мере, некоторых возбудителей ООВИ, что необходимо учитывать при проведении полноценного лабораторно-диагностического исследования. В-третьих, для большинства ООВИ характерно отсутствие специфических симптомов, что не позволяет поставить корректный диагноз и реализовать этиологический подход в рамках СОТ без лабораторно-диагностических исследований. Наконец, вопросы изоляции и идентификации возбудителей ООВИ постоянно возникают в связи с выделением группы «новых и вновь возвращающихся инфекций», большая часть которых вызывается вирусными агентами [43, 58, 63, 65, 88, 112, 136, 137, 243]. Важно оперативное включение данных по этой группе ООВИ для рассмотрения их актуальности в плане СОТ. Серьезные вопросы возникают в связи с возможным применением ООВИ в диверсионно-террори-стических целях [89]. В этой связи особое внимание должно уделяться расследованию причин эпидемий и эпизоотий неизвестной, предположительно вирусной этиологии. Следовательно, целесообразна отработка общих подходов к эпид-расследованию подобных ситуаций и анализ возможной роли ООВИ в возникновении чрезвычайных ситуаций (ЧС).

Цель исследования

Научное обоснование совершенствования профилактических, противоэпидемических мероприятий и лабораторной диагностики особо опасных вирусных инфекций для обеспечения санитарной охраны территории.

Задачи исследования

1. Разработать критерии и обоснования для дифференцированного анализа особо опасных вирусных инфекций с точки зрения их актуальности для санитарной охраны территории.

2. Выделить группы (категории) особо опасных вирусных инфекций, для которых требуется проведение однотипных профилактических и противоэпидемических мероприятий по санитарной охране территории.

3. В соответствии с разработанными критериями и категориями провести сравнительный эпидемиологический анализ особо опасных вирусных инфекций с точки зрения их актуальности для санитарной охраны территории.

4. На основе изучения биологических и молекулярно-биологических свойств филовирусов и альфавирусов разработать методические подходы и тактические приемы совершенствования лабораторной диагностики вызываемых ими инфекций.

5. Разработать общий подход к расследованию эпидемических вспышек (эпизоотий) неизвестной, предположительно вирусной, этиологии и апробировать его.

6. Дать оценку состояния лабораторной базы региона Сибири и Дальнего Востока в связи с необходимостью выполнения задач по санитарной охране территории в отношении вирусных инфекций.

Научная новизна исследований

Впервые сформулирован общий подход к отбору актуальных для СОТ ООВИ. Разработаны критерии для отнесения ООВИ к инфекциям, в отношении которых требуются мероприятия по СОТ, и 16 основных признаков (свойств) ООВИ, на основании которых проводится анализ ООВИ на соответствие критериям. Определены шесть категорий ООВИ в соответствии с их значимостью для СОТ, применение которых позволяет в зависимости от особенностей объединить ООВИ в три группы с однотипным набором профилактических и противоэпидемических мероприятий. Проведен анализ 34 ООВИ на соответствие предложенным критериям, признакам и категориям. По результатам анализа выделено 17 ООВИ, для которых целесообразно проведение мероприятий по СОТ. Применение предложенных критериев, признаков и категорий дает основания для отнесения возбудителей ООВИ к той или иной группе патогенности. Оценена вероятность выноса контагиозных ООВИ за пределы естественного ареала. Проанализированы условия, которые могут способствовать образованию вторичных очагов вирусных инфекций с учетом региональных особенностей (в Сибири . и на Дальнем Востоке).

Изучены биологические свойства вирусов Эбола и Марбург. В плане разработки экспериментально-биологической модели изучена чувствительность морских свинок различного возраста к заражению вирусами Марбург и Эбола. Показано, что при серийных пассажах вирусов Эбола и Марбург возрастает вирулентность вирусов с сокращением инкубационного периода. Впервые показаны изменения морфологии бляшек, образованных вирусами после серийных пассажей на морских свинках. Изучена динамика образования специфических антител у морских свинок, иммунизированных вирусами Марбург и Эбола. Получены антисыворотки морских свинок с высоким титром специфических антител. Впервые показана индукция вируснейтрализующих антител у морских свинок, инфицированных вирусом Эбола, и разработан метод их определения.

С целью оптимизации подходов к лабораторной диагностике ООВИ изучены культуральные свойства вирусов Эбола (штамм Заир) и Марбург (штамм Voege), адаптированных к перевиваемым клеточным культурам Vero и BGM. Отмечено и описано цитопатогенное действие вирусов. Впервые изучена динамика репродукции вирусов Марбург и Эбола в культуре клеток при высокой и низкой множественности инфицирования. Определены сроки максимального накопления вируса в культуральной жидкости, его титры. Впервые показана гетерогенность популяции вирусов Марбург и Эбола по признаку формирования бляшек и по репродукции в культуре клеток Vero. Впервые изучена динамика экспрессии антигенов вирусов Марбург и Эбола в клетках Vero. Полученные данные послужили основанием для оптимизации непрямого метода флуоресцирующих антител. Впервые разработаны для вирусов Эбола и Mapбург диагностические методы - клеточный иммуноферментный анализ для выявления антител и реакция нейтрализации (для вируса Эбола). Отработаны режимы инактивации вируссодержащего материла, контролей полноты инактивации. На основе разработанных методов предложена схема лабораторной диагностики геморрагических лихорадок Эбола и Марбург.

Проведено детальное изучение структуры и состава вирионов и субвирусных компонентов вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ). Впервые определен или уточнен ряд физико-химических параметров вирионов вируса ВЭЛ. Установлено, что константа седиментации вирионов составляет 265 S, плавучая плотность в сахарозе - 1,18-1,19 г/см3, в хлористом цезии -1,19-1,21 г/см , изоэлектрическая точка вирионов - pl=6,5. Методом электронного парамагнитного резонанса показано, что вирионы ВЭЛ содержат двухслойную липидную мембрану, жесткость которой выше, чем у цитоплазмати-ческих мембран клетки-хозяина. Разработаны методы препаративного получения очищенных вирионов вируса ВЭЛ, оболочек и сердцевин вируса. Впервые определен белковый состав исследованного штамма вируса ВЭЛ и разработан метод получения миллиграммовых количеств высокоочищенного белка С -группоспецифического антигена альфавирусов. Впервые показано, что вири-онный рибонуклеопротеид (РНП) существует в форме сердцевин вируса и при действии высокой температуры, замораживания-оттаивания, малых концентраций додецилсульфата натрия и ЭДТА распадается на РНК и белок. Впервые определены физико-химические параметры сердцевин вируса и проведено детальное исследование их структуры и стабильности. Константа седиментации сердцевин вируса ВЭЛ - 153 S, плавучая плотность в сахарозе (на ДгО) - 1,34 г/см3, в хлористом цезии - 1,41 г/см3. Выделенные вирусные антигены пригодны для получения кроличьих антисывороток, что закладывает основу для конструирования диагностических тест-систем. С применением комплекса вирусологических, молекулярно-биологических и электронно-микроукопических методов впервые показано, что лабораторные пулы вируса ВЭЛ одного и того же штамма гетерогенны по биологическим свойствам, полипептидному составу и особенностям структуры вирионов.

Предложена и апробирована общая схема анализа материала при расследовании вспышки инфекционного заболевания неизвестной, предположительно вирусной, этиологии. С применением этой схемы проведено изучение причин массовой гибели тюленей Байкала с целью определения опасности эпизоотии для населения и животных. Впервые доказана этиологическая роль морбилливи-русов при эпизоотиях водных млекопитающих. От больных и павших животных выделены и охарактеризованы 4 штамма неизвестного ранее вируса, который получил название морбилливирус байкальской нерпы (МБН). Показана антигенная гетерогенность вариантов МБН, циркулирующих в популяции байкальских тюленей. На основе выделенных штаммов МБН сконструирована иммунофер-ментная тест-система для серодиагностики МБН и впервые проведен серологический мониторинг популяции.

Теоретическая и практическая значимость

Разработка критериев значимости ООВИ для СОТ позволяет дать теоретическое обоснование для определения группы патогенности ООВИ и отбора ООВИ для включения в перечень «санохранных» инфекций. Выделение категорий ООВИ дает теоретическую основу разработки трех вариантов профилактических и противоэпидемических мероприятий, отличающихся по жесткости проводимых действий. Применение аналогичного подхода дает основания для рассмотрения значения ООВИ как непосредственной причины возникновения ЧС, так и в плане усугубления ЧС неинфекционного характера эпидосложне-ниями, а также для планирования мероприятий по ликвидации ЧС. Теоретический интерес представляют также полученные в ходе выполнения работы фундаментальные данные по биологическим и молекулярно-биологическим свойст вам фило-, альфа- и морбилливирусов. Эти результаты послужили основой для формирования схемы лабораторной диагностики геморрагических лихорадок Эбола и Марбург, также как и общей схемы исследования мате-риала при эпидемии (эпизоотии) неизвестной, предположительно вирусной, этиологии. В целом проведенное исследование закладывает теоретические основы совершенствования мероприятий по СОТ от ООВИ.

Практическое значение работы заключается в следующем. На моделях вирусов Эбола и Марбург усовершенствованы подходы к лабораторной диагностике вызываемых ими инфекций. Отмеченный цитопатический эффект вирусов Эбола и Марбург на клетках Vero и BGM позволяет титровать инфекционность вируса по цитопатогенному действию. С использованием метода образования бляшек возможно определять инфекционную активность при изучении процессов размножения вируса. Способность вируса формировать бляшки под агаровым покрытием также может быть использована для получения клонированных пулов вирусов. Сведения о гетерогенности популяции вируса по признаку формирования бляшек позволяют изучать генетические различия вирусных клонов. Данные по экспрессии вирусспецифических антигенов в культуре клеток дают возможность определить оптимальные сроки приготовления слайд-антигенов и правильно оценивать результаты выявления антигенов вирусов Эбола и Марбург в инфицированных клетках методом флуоресцирующих антител. Разработанный метод клеточного ИФА применен при выявлении антител к вирусам Эбола и Марбург в сыворотках крови. Метод имеет преимущество перед традиционным твердофазным иммуноферментным анализом, так как для его постановки не требуется получения очищенного антигена в условиях максимальной биологической защиты. Полученные данные по чувствительности морских свинок различного возраста к заражению вирусами Эбола и Марбург позволили подобрать эффективные схемы иммунизации и дали возможность получить специфические высокоактивные антисыворотки к этим вирусам. Выявление у зараженных морских свинок нейтрализующих вирус Эбола антител дает основания для разработки вакцин и специфических противовирусных иммунопрепаратов. Получены варианты вирусов Эбола и Марбург с различной вирулентностью для морских свинок, а также адаптированные к клеточным культурам. Эти варианты вирусов хранятся в музее живых культур Иркутского НИПЧИ.

С учетом мирового опыта и в результате собственных разработок создана лабораторная система максимальной биологической защиты, которая подтвердила свою эффективность при работе с возбудителями геморрагических лихорадок Эбола и Марбург. Разработанный и апробированный метод контроля на специфическую безопасность in vivo и in vitro позволяет проводить оценку полноты инактивации инфекционного материала, что при работе с вирусами I-II групп патогенности является необходимым этапом при выносе инактивированного материала на чистую зону.

На моделях геморрагических лихорадок Эбола и Марбург разработана схема лабораторной диагностики этих инфекций, позволяющая при исследовании материала выявлять как вирулентные, так и слабовирулентные варианты вирусов и проводить их идентификацию. Схема отработана в лабораторных условиях и испытана на практике при обследовании больной М. из г. Корсакова с диагнозом «геморрагическая лихорадка Марбург?».

С целью отработки методических подходов к созданию лечебно-профилактических и диагностических препаратов на модели вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей показана необходимость проведения комплексного моле-кулярно-биологического изучения вирионов и структурных компонентов вируса. Результаты определения физико-химических параметров вирионов и структурных компонентов вируса ВЭЛ и разработанные методы выделения и очистки указанных структур имеют практическую значимость для учреждений, занимающихся исследованием альфавирусов. Методы очистки вирионов, препаративного получения оболочек и сердцевин вируса, а также группоспецифического антигена альфавирусов - белка С - могут быть использованы в лабораториях, занимающихся получением антигенов альфавирусов как для их диагностики, так и при разработке субъединичных вакцин. Выявленная гетерогенность как лабораторных штаммов (вирус ВЭЛ и филовирусы), так и вариантов вируса, циркулирующих одновременно во время эпизоотии (морбилливирусы), имеет серьезное практическое значение при планировании и проведении лабораторно-диагно-стических исследований.

Определены подходы к расшифровке вспышек инфекционных заболеваний неясной, предположительно вирусной этиологии. Разработана комплексная схема изоляции вирусов в системах с различной пермиссивностью. Схема анализа материала апробирована при расследовании причин массовой гибели байt кальской нерпы. От больных и погибших животных выделен возбудитель и определена его таксономическая принадлежность. Четыре авторских штамма МБН, выделенные от тюленей, хранятся в музее живых культур Иркутского НИПЧИ. С использованием выделенных нами штаммов разработан метод клеточного иммуноферментного анализа и применен для серодиагностики этой инфекции и мониторинга популяции нерпы в озере Байкал.

Результаты исследований нашли отражение в приведенных ниже документах:

1. Методические рекомендации по проверке герметичности боксов биологической защиты и эффективности работы бактериальных фильтров в системе вентиляции (утверждены заместителем Председателя Госкомсанэпиднадзора России Г.Г. Онищенко № 01-19/41-17 от 17.03.96).

2. Руководство по противоэпидемическому режиму работы с особо опасными вирусами I группы. Иркутск, 1991, 22 с. (одобрено ученым советом Иркутского НИПЧИ Сибири и Дальнего Востока 24.06.91 и утверждено директором института Е.П. Голубинским 15.07.91).

3. Методическое пособие по лабораторной диагностике возбудителей геморрагических лихорадок Эбола и Марбург (утверждено заместителем Председателя Госкомсанэпиднадзора России Г.Г. Онищенко № 01-19/35-17 от 17.03.96).

4. Методическое пособие «Мониторинг морбилливирусов у тюленей Байкала» (утверждено заместителем Председателя Госкомсанэпиднадзора России Г.Г. Онищенко № 01 - 19/32 - 17 от 17.03.96.

5. Программа цикла усовершенствования врачей «Актуальные проблемы эпиднадзора за особо опасными и природно-очаговыми вирусными инфекциями» (утверждена заместителем начальника Управления подготовки и использования кадров Госкомсанэпиднадзора России 14 августа 1995 г.).

6. Руководство по специальной подготовке специализированных противоэпидемических бригад для работы в чрезвычайных ситуациях (утверждено Первым заместителем Министра здравоохранения РФ, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 31.01.99 г.

7. Санитарная охрана территории. Организация и проведение первичных мероприятий в случаях выявления больного (трупа), подозрительного на заболевания карантинными инфекциями, контагиозными вирусными геморрагическими лихорадками, малярией и инфекционными болезнями неясной этиологии, имеющими важное международное значение. Методические указания МУ

3.4.1028-01. Минздрав России. Москва, 2002. (утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 06.04.01 г.).

8. Эпидемиология. Санитарно-эпидемиологические правила. Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности). СП 1.3. 1285 -03 (утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 12.03.03 г.).

9. Проведена паспортизация 24 вирусологических лабораторий центров Госсанэпиднадзора, противочумных станций и НИИ в субъектах РФ на территории Сибири и Дальнего Востока. Даны рекомендации по определению базовых лабораторий для работы с вирусами II группы патогенности. Материалы анализа с паспортами лабораторий направлены в Минздрав России 30.03.01. Исх. № 139 (24 е.).

10. Материалы исследований широко используются при чтении лекций по микробиологии и вирусологии на курсах первичной специализации и повышения квалификации врачей и биологов по особо опасным инфекциям при Иркутском НИПЧИ Сибири и Дальнего Востока.

Основные положения диссертации, выносимые на защит}'

1. Определены критерии отбора особо опасных вирусных инфекций для их дифференциации в зависимости от эпидемиологической значимости для санитарной охраны территории с учетом специфики вирусных болезней. Подобрана система категорий и признаков, позволяющая корректировать перечень особо опасных вирусных инфекций и выделять группы болезней со сходными эпидемиологическими характеристиками, имеющими значение для организации профилактических и противоэпидемических мероприятий.

2. Систематизированы важные с точки зрения санитарной охраны территории сведения для 34 особо опасных вирусных инфекций. Уточнен^ ареалы возбудителей, круг хозяев и переносчиков, вероятность заноса инфекции с формированием вторичных очагов. Пересмотрен перечень болезней, в отношении которых целесообразно проведение мероприятий по санитарной охране территории.

3. Получены новые фундаментальные данные о биологических свойствах вирусов 1-Й групп патогенности (филовирусы, альфавирусы), имеющих значение для совершенствования методов лабораторной диагностики и биологической защиты. Результаты исследований послужили основой разработки методов и схемы лабораторной диагностики геморрагических лихорадок Эбола и Марбург, пригодных для применения в очагах инфекиий.

4. Разработана общая схема лабораторного исследования материала при эпидемических вспышках (эпизоотиях) неизвестной, предположительно вирусной, этиологии. На примере внезапно возникшей массовой гибели нерп Байкала апробированы принципиальные подходы к расследованию причин эпидемических вспышек (эпизоотий) неизвестной этиологии.

5. В результате оценки возможностей 24 вирусологических лабораторий на территории Сибири и Дальнего Востока даны рекомендации по совершенствованию лабораторно-диагностической сети для выполнения задач по санитарной охране территории.

Апробация материалов диссертации

Результаты исследований представлены:

- Одиннадцатая Всесоюзная конференция по электронной микроскопии. -М., 1979;

- Стратегия генома РНК-содержащих вирусов животных. Международный симпозиум. - М., 1980;

- Второй Всесоюзный симпозиум «Магнитный резонанс в биологии и медицине». - Черноголовка, 1981;

- Первый Всесоюзный биофизический съезд. - М., 1982;

- Первая Верещагинская Байкальская международная конференция. - Иркутск, 1989; f

- 10 Всесоюзное совещание по изучению охране и рациональному использованию морских млекопитающих. - М., 1990;

- Состояние здоровья населения города Иркутска в связи с техногенным загрязнением окружающей среды. - Иркутск, 1991;

- Генетика и биохимия вирулентности возбудителей особо опасных инфекций. - Волгоград, 1992;

- Международный симпозиум «Проблемы патологии и охраны здоровья диких животных». - М., 1992;

- Научно-практическая конференция, посвященная 70-летию образования санэпидслужбы Иркутской области. - Иркутск, 1993;

- Научно-практическая конференция «Проблемы природноочаговых и зоо-нозных инфекций в Сибири и на Дальнем Востоке». - Чита, 1993;

- Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы профилактики особо опасных природно-очаговых инфекционных болезней». - Иркутск, 1994;

- Ninth International Conference on Negative Strand Viruses. - Estoril, Portugal, 1994;.International Scientific conference "Tick-borne viral, rickettsial and bacterial infections". - Irkutsk, 1996;

- Научно-практическая конференция, посвященная 100-летию образования противочумной службы России. - Саратов, 1997;

- 5-th International Potsdam Symposium on Tick-borne Diseases. «Tick-borne Encephalitis and Lyme Borreliosis». - Berlin, Germany, 1999;

- Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы обеспечения здоровья международных путешественников». - Улан-Удэ, 2001;

- 6-th International Potsdam Symposium on Tick-borne Diseases. - Berlin, Germany, 2001;

- Научно-практическая конференция «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения». - Иркутск, 2003;

- Противочумные учреждения России и их роль в обеспечении эпидемиологического благополучия населения страны: Материалы конференции, посвященной 70-летию Противочумного центра - М., 2004; ^

- Научные конференции института в 1987-2005 гг. В завершенном виде работа доложена на научной Конференции Иркутского НИПЧИ Сибири и Дальнего Востока 23.12.2004 г.

Публикации

Диссертация выполнена в рамках четырех тем НИР (№№ ГР 01.8.80009517; 01.9.30009498; 01.9.80010187; 01.9.80010188), а также в период работы комплексной межведомственной комиссии, которой было поручено организовать изучение причин массовой гибели тюленей Байкала (правительственная телеграмма № 14 663-54-10 от 16 декабря 1987 г.), при непосредственном участии соискателя в качестве руководителя и ответственного исполнителя. Результаты исследований нашли отражение в двух монографиях. По теме диссертации опубликовано 68 работ, в том числе 21 - в журналах, рекомендованных ВАК, 12 - в материалах международных, всесоюзных и всероссийских конференций, 6 - в зарубежных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, включающих описание материалов и методов, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 321 странице машинописного текста, содержит 34 таблицы и 68 рисунков. Библиографический указатель включает 357 информационных источников, в том числе 141 -отечественных и 216 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Титенко, Алексей Михайлович

289 ВЫВОДЫ

1. Разработаны общие подходы по научному обоснованию санитарной охраны территории от особо опасных вирусных инфекционных болезней. Определены три критерия и 16 признаков для формирования перечня болезней, в отношении которых необходимо проведение мероприятий по санитарной охране территории.

2. Выделены три категории (группы) особо опасных вирусных инфекций, для которых требуется проведение однотипных профилактических и противоэпидемических мероприятий по санитарной охране территорий (контагиозные особо опасные инфекции I группы патогенности, контагиозные особо опасные инфекции II группы патогенности и неконтагиозные особо опасные инфекции).

3. На основании сравнительного анализа 34 особо опасных вирусных инфекций с учетом эпидемиологической оценки их актуальности для санитарной охраны территорий определен перечень 17 (в том числе 9 контагиозных), в отношении которых целесообразно проведение мероприятий по санитарной охране территории, и дано распределение инфекций по категориям. Установлено, что в случае заноса девяти возбудителей особо опасных вирусных инфекций на территории Сибири и Дальнего Востока имеются предпосылки для формирования вторичных очагов.

4. На моделях возбудителей геморрагических лихорадок Эбола и Марбург in vivo и in vitro впервые изучены или уточнены их биологические свойства, что послужило основой для разработки и совершенствования методов лабораторной диагностики вызываемых ими заболеваний.

5. Изучена динамика экспрессии антигенов вирусов Марбург и Эбола в клетках Vero. Показана внутриштаммовая гетерогенность этих вирусов. Оптимизирован непрямой метод флюоресцирующих антител для выявления антигенов и антител к вирусам Эбола и Марбург. Разработан метод клеточного иммуноферментного анализа для выявления антител к вирусам Эбола и Марбург и реакция нейтрализации для вируса Эбола. Отработан режим инактивации и методы контроля полноты инактивации вируссодержащего материла. На основе разработанных методов предложена схема лабораторной диагностики геморрагических лихорадок Эбола и Марбург.

6. На модели вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей с применением комплекса биологических, биохимических, физико-химических и молекулярно-биологических методов детально изучена структура и свойства вирионов, субвирусных структур и белков. Показана гетерогенность лабораторного штамма вируса по ряду свойств вирионов. Полученные данные являются основой для разработки диагностических тест-систем и проведения лабораторно-диагностических исследований.

7. Предложена общая схема анализа эпидемических вспышек (эпизоотий) неизвестной, предположительно вирусной этиологии, включающая спектр систем первичной изоляции вируса, пермиссивных для известных эпидемически значимых вирусных агентов.

8. Схема исследования апробирована при расследовании причин эпизоотии среди байкальской нерпы. Впервые от водных млекопитающих выделены морбил-ливирусы и доказана их этиологическая роло. Изучены биологические свойства выделенных изолятов морбилливируса байкальской нерпы. На основе выделенных штаммов впервые для морбилливирусов водных млекопитающих отработаны реакция нейтрализации и непрямой метод флюоресцирующих антител, а также метод клеточного иммуноферментного анализа для определения специфических антител. С применением разработанных тест-систем проведен серологический мониторинг популяции нерпы.

9. Изучено состояние лабораторной базы региона Сибири и Дальнего Востока в связи с необходимостью выполнения задач по санитарной охране территории в отношении вирусных инфекций. Региональные базы для лабораторной диагностики возбудителей инфекций II группы патогенности целесообразно организовать на базе вирусологических лабораторий ЦГСЭН в г. Красноярске (для Восточной Сибири) и г. Владивостоке (для Тихоокеанского побережья и островных территорий), а также вирусологических лабораторий в Омском НИИ природноочаговых инфекций (Западная Сибирь), в Читинской противочумной станции (Забайкалье) и Хабаровской противочумной станции (Дальний Восток) с возложением функций регионального организационно-методического центра на Иркутский научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования в соответствии с поставленными задачами можно сгруппировать по следующим разделам:

I. Разработать критерии и обоснования для дифференцированного анализа вирусных особо опасных инфекций, в отношении которых необходимо проведение мероприятий по санитарной охране территории.

Имеется одна работа с предложением критериев отбора инфекций, на которые распространяются правила по СОТ. Ю.М. Федоров, A.M. Кокушкин [125] отметили общие признаки, по которым отличаются особо опасные инфекции:

1. Принадлежность к различным типам микроорганизмов-возбудителей (бактерии, вирусы, риккетсии, простейшие).

2. Принадлежность к различным эпидемиологическим классам (антропо-нозные и зооантропонозные) инфекционных болезней.

3. Отличие преимущественных механизмов распространения среди населения (аэрогенный, алиментарный, трансмиссивный, контактный) инфекционных болезней.

4. Степень разработанности и наличия у здравоохранения средств специфической и неспецифической профилактики, а также этиотропного и патогенетического лечения. Авторы отметили, что имеются общие черты, которые способны служить критериями оценки принадлежности инфекций болезней к категории болезней, подлежащих особому международному и/или национальному контролю и в отношении которых необходимо проведение мероприятий по санитарно-эпидемиологической охране территории.

На основании этого предложены критерии для включения тех или иных заболеваний в перечень «санохранных». Таких критериев выделено шесть:

1. Отсутствие убиквитарного (повсеместного) распространения инфекционных болезней и необычность эпидемических проявлений инфекционной болезни для охраняемой территории.

2. Высокая патогенность микроорганизмов-возбудителей для человека, классифицируемая по степени их индивидуальной и общественной опасности в соответствии с международными и национальными правилами.

3. Биологическая и социальная обеспеченность реализации преимущественных механизмов эпидемического (аэрогенного, трансмиссивного, алиментарного) распространения инфекционной болезни среди населения на охраняемой территории.

4. Высокая восприимчивость людей .тс возбудителю, способствующая не только тяжелому клиническому течению болезни с высокой летальностью (без стационарного лечения), но также широкому эпидемическому распространению с охватом больших масс охраняемого населения (вспышки, эпидемии).

5. Отсутствие практического опыта диагностики и борьбы с эпидемическими проявлениями инфекционной болезни у практических работников территориальных учреждений национального здравоохранения и населения.

6. Чрезвычайная социально-экономическая значимость последствий эпидемических проявлений инфекционной болезни, выражающаяся совокупностью отрицательных сдвигов в состоянии общественной жизни, здоровья, спокойствия населения и в народном хозяйстве.

По-видимому, проблематично выделить общие критерии для различных групп патогенных организмов (бактерии, вирусы, риккетсии, простейшие). Например, цитируемые выше авторы [125] на основании предложенных ими критериев рекомендуют включить в перечень «санохранных» только геморрагические лихорадки JIacca, Марбург и Эбола. Желтая лихорадка как конвенционная инфекция должна включаться в этот перечень автоматически.

При таком подходе все остальные ООВИ выпадают из сферы санитарно-эпидемиологического контроля. Не учтены такие особенности ООВИ, как большое число нозологических форм и разнообразие структурно-функциональной организации этой группы патогенов, высокая степень внутривидовой гетерогенности возбудителей, неспецифичность клинических симптомов вызываемых заболеваний, а также сложности клинической и лабораторной диагностики. В случае контагиозных ООВИ эпидемические осложнения могут возникнуть не только как локальные вспышки при завозе хозяев или переносчиков возбудителя, но и при завозе инфекции единичным больным. В случае неконтагиозных ООВИ локальные эпидемиологические осложнения могут возникнуть при завозе хозяев или переносчиков возбудителя, но при наличии благоприятных условий существует угроза формирования вторичного очага. Занос на эндемичные территории РФ новых (измененных) вариантов уже циркулирующего возбудителя также может привести к обострению эпидемической ситуации.

В связи с этим нами предложены критерии и признаки для анализа ООВИ с целью определения их актуальности для СОТ, которые, на наш взгляд, более полно отражают специфику и разнообразие ООВИ (раздел 3.1).

В анализ были взяты тридцать четыре ООВИ I и II групп патогенности. Это инфекции, возбудители которых, по определению экспертов ВОЗ, представляют группу патогенов 3 - «высокий индивидуальный и низкий общественный риск» и группу патогенов 4 - «высокий индивидуальный и высокий общественный риск» [237]. Следует учитывать, что как отечественная классификация патогенов, так и рекомендованная ВОЗ касаются биологической защиты при проведении лабораторных исследований.

С точки зрения СОТ, многие ООВИ II группы патогенности (3 группы в классификации ВОЗ) в случае формирования вторичных очагов представляют высокий индивидуальный и высокий общественный риск. Наиболее показателен пример недавнего завоза лихорадки Западного Нила в США с формированием вторичных очагов [145, 344, 346]. Рассмотрение ООВИ на соответствие предложенным нами критериям и признакам позволяет по одному плану, сопоставимо рассматривать различные инфекции с учетом уровня их изученности, а также давать рекомендации и обоснования по перечню инфекций, на которые распространяются правила по СОТ и по изменению перечня возбудителей, входящих в I-II группы патогенности.

II. Выделить категории (группы) ООВИ, для которых требуется проведение однотипных профилактических и противоэпидемических мероприятий по СОТ.

Для удобства анализа и с учетом действующих нормативных документов, регламентирующих различные аспекты работы с ООВИ и их возбудителями, нами предложено выделить шесть категорий ООВИ (табл. 4). Вместе с тем, для реализации задач СОТ достаточно выделить три варианта действий (с контагиозными ООВИ I группы патогенности, с контагиозными ООВИ второй группы патогенности и с неконтагиозными ООВИ II группы патогенности) и учесть это в КП. При таком подходе достаточно определить какой вариант мероприятий по СОТ применять в каждом конкретном случае. Полагаем, что при большом числе известных и «новых» ООВИ такой подход более оправдан, чем разработка мероприятий для каждой отдельной инфекции, и может быть применен как при син-дромном, так и при этиологическом принципе оповещения о заболеваемости.

Следует отметить, что такой подход не исключает возможность разработки комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий для хорошо изученных ООВИ с отработанной системой лабораторной диагностики.

В данной работе мы брали в анализ те инфекции, которые или ранее были или в настоящее время входят в перечень «санохранных», а также ООВИ, которые проявляли или проявляют наибольшую эпидемическую активность в мире. Если же рассмотреть все ООВИ II группы патогенности, то существенная их часть будет отнесена к 4 категории. В силу незначительного эпидемиологического потенциала ООВИ 4 категории не имеют значения для СОТ. Контроль ООВИ 6 категории (эндемичные для отдельных территорий страны) осуществляется в рамках эпиднадзора. Значение ООВИ 5 категории для СОТ определяется по оперативным данным. Из утвержденного в настоящее время перечня «санохранных» ООВИ желтая лихорадка относится к третьей категории, ТОРС - ко второй, а остальные инфекции - к первой категории. Таким образом, достаточно предусмотреть три варианта профилактических и противоэпидемических мероприятий по СОТ от ООВИ.

Предложенные нами категории значимости ООВИ для СОТ (табл. 4) позволяют также анализировать возможную роль этой группы инфекций в возникновении чрезвычайных ситуаций (ЧС). Очевидно, что занос инфекции на неэндемичные территории с последующими эпидемиологическими осложнениями представляет собой ЧС. Мероприятия по СОТ должны быть направлены на предупреждение эпидемических осложнений этого типа, а при их возникновении на локализацию и ликвидацию вспышек. Кроме того, ООВИ категории 6 (табл. 4) могут усугублять возникающие на эндемичных территориях ЧС техногенного или природного характера.

С точки зрения СОТ традиционно рассматриваются возможные пути заноса инфекции естественным путем или в результате хозяйственной деятельности человека. Вместе с тем, в последние годы активно обсуждаются проблемы биотерроризма. Для оценки вероятности использования биоагентов в качестве биологического оружия А.А. Воробьев [32] предложил применять критериально-рейтинговый подход. Были сформулированы 10 критериев с диапазоном оценки их выраженности от 1 до 5 баллов. Проведена оценка вероятности применения различных биоагентов и выделены три группы. Из вирусных инфекций к первой группе (высокая вероятность использования) отнесены оспа, вирусный энцефалит лимфоцитарный, геморрагическая лихорадка Марбург и грипп. Во вторую группу (возможно использование) включены японский энцефалит и желтая лихорадка. К третьей группе (слабая вероятность использования) отнесены бешенство и ВИЧ.

В задачи данной работы не входит анализ проблем биотерроризма. Преднамеренный занос теоретически может быть осуществлен для всех ООВИ. Однако, на наш взгляд, в зависимости от целей (терроризм или длительные диверсии) с наибольшей вероятностью могут использоваться либо контагиозные ООВИ, либо неконтагиозные ООВИ, в отношении которых на территории имеются предпосылки образования вторичных очагов и укоренения инфекции (глава 4). Круг этих ООВИ может составлять основу для анализа возможности использования их возбудителей для террористических и диверсионных целей.

Проведенный нами анализ также дает основания для предложений по включению возбудителей ООВИ и «новых» инфекций в ту или иную группу патогенности. Полагаем, что возбудителей бразильской, венесуэльской, калифорнийской, Крымской геморрагических лихорадок, оспы обезьян и ГЛЛС следует отнести к первой группе патогенности. Во вторую группу патогенности следует включить возбудителей лихорадки/геморрагической лихорадки Денге (четыре серотипа), вирусы Нипа, Хендра, Тогото. Часть наших предложений учтена при переработке нормативных документов.

Таким образом, применение критериев, признаков и категорий ООВИ дает I алгоритм рассмотрения инфекций с точки зрения их значения для СОТ, что определяет необходимый объем профилактических и противоэпидемических мероприятий и дает обоснования необходимого уровня биологической защиты.

III. Оценить вероятность заноса особо опасных вирусных инфекций с эндемичных территорий.

Как отметил В.И. Прометной [102], среди прибывших из эндемичных по особо опасным инфекциям стран могут находиться инфицированные, если их пребывание связано с территориями с интенсивностью 0,6-16 на 100 тысяч населения. Если допустить что это так, то из действующего перечня «санохранных» инфекций не представляют опасности геморрагические лихорадки Марбург и Боливийская (табл. 6).

Вместе с тем, при контагиозных ООВИ появление даже единичного больного может привести к эпидемическим осложнениям. Проведенный нами анализ контагиозных ООВИ показал, что они существенно различаются. В группу инфекций с показателем заболеваемости в эндемичных странах выше 1,0 на 100 000 населения относятся геморрагические лихорадки Ласса, Аргентинская, Эбола, заболевание ТОРС и лихорадка Нипа (табл. 6). Частоты инфицирования одного человека существенно отличаются в зависимости от страны и ООВИ. Так, для геморрагической лихорадки Ласса они находятся в пределах от 1/519 до 1/4494; для геморрагической лихорадки Эбола - от 1/ 19 238 до 1/ 133 647, для ТОРС - от 1/ 12 075 до 1/ 1 125 428. В группу с показателем заболеваемости от 0,1 до 1,0 входят геморрагические лихорадки Марбург, Боливийская, Венесуэльская и оспа обезьян. При этом частоты данных заболеваний для одного человека варьируют от 1/125 527 до 1/1 009 285. К третьей группе с показателем заболеваемости ниже 0,1 относятся геморрагические лихорадки Бразильская, Калифорнийская, Крымская геморрагическая лихорадка и геморрагическая лихорадка с легочным синдромом. В отношении первых двух отмечены только спорадические случаи заболеваний. То же самое относится к энцефалиту, вызываемому вирусом В обезьян. Для геморрагических лихорадок с легочным синдромом и Крымской частоты заболевания одного человека составляют соответственно 1/5 193 075 и 1/2 995 170. ,

При оценке опасности завоза ООВИ, людьми, прибывающими из эндемичных стран, полезно пользоваться показателем вероятности заболевания одного человека, т.к. эта цифра более наглядно отражает реальную опасность ввоза инфекции людьми, чем показатель заболеваемости на 100 тыс. населения. Особенно важно это может быть при активизации экономических и туристических связей. Такой показатель позволяет не только оценить вероятность выноса инфекции аборигенным населением, но также и оценить вероятность инфицирования прибывающих в эндемичные по ООВИ страны туристов, в том числе и при краткосрочных турах.

IV. В соответствии с разработанными критериями и категориями провести сравнительный эпидемиологический анализ особо опасных вирусных инфекций с точки зрения их актуальности для санитарной охраны территорий.

Контагиозные ООВИ, в зависимости от группы патогенности, отнесены нами к первой и второй категории значимости ООВИ для СОТ (глава 3). Очевидно, что в случае контагиозных ООВИ эпидемическую опасность может представлять даже единичный больной. При завозе (больными людьми, носителями или переносчиками) на территорию Сибири и Дальнего Востока возбудителей геморрагических лихорадок Ласса, Хунин, Мачупо, ГЛЛС и ККГЛ имеются предпосылки для формирования вторичных очагов этих инфекций. При завозе вируса В больными людьми или животными формирование вторичных очагов невозможно. В случае завоза оспы обезьян больными людьми или животными (обезьяны, белки) формирование вторичных очагов этой инфекции маловероятно. В отношении геморрагических лихорадок Эбола, Марбург, Калифорнийской, Бразильской, Венесуэльской достаточные для проведения анализа данные отсутствуют. Рассмотренные контагиозные ООВИ (за исключением энцефалита В обезьян, БрГЛ и КаГЛ) соответствуют всем или первому и третьему критериям значимости и актуальны для СОТ.

Неконтагиозные ООВИ, за исключением бешенства и ГЛПС, представлены арбовирусами. Распространение арбовирусов и их распределение в различных климатических зонах, эпизоды завоза арбовирусов и их переносчиков на неэндемичные территории детально анализируются в монографиях С.П. Чунихина, Г.Н. Леоновой [135] и Д.К. Львова с соавт. [60].

По мнению Д.КЛьвова с соавт. [60], на территории Сибири и Дальнего Востока период, благоприятный для активной циркуляции арбовирусов, весьма короток. Перезимовывание возбудителя затрудняется суровыми условиями продолжительного зимнего периода, поэтому здесь скорее возможно образование сезонных очагов, «.более вероятен эпизодический занос вирусной популяции перелетными птицами с мест зимовок или механический занос комаров воздушными массами» [60].

По площади территория Сибири и Дальнего Востока приблизительно поровну делится на две зоны, характеризующиеся разной суммой эффективных температур. Северная - менее 1000 °С , куда включаются наиболее суровые части материка с суммой эффективных температур менее 400 °С, и южная - от 1000 до 2000 °С. На юге Западной Сибири, в Забайкалье и в приграничной части Дальнего Востока имеются локальные участки с суммой эффективных температур от 2000 до 3000 °С [4].

Известно [60], что сумма эффективных температур при среднесуточной >10° от 1600° до 3800° недостаточна для внешнего инкубационного периода ар-бовирусов, распространенных в экваториальном, субэкваториальном и субтропическом поясах. Кроме того, в Сибири и на Дальнем Востоке коротким является период с температурой >20 °С и составляет менее 60 дней. По мнению Д.К. Львова, А.Д. Лебедева [цит. 60, с. 281], ареал передаваемых комарами вирусов ограничивается суммой эффективных температур при среднесуточной >10 °С в 2000 °С. Однако имеются данные, что вирусы комплекса калифорнийского энцефалита способны репродуцироваться в комарах при более низких температурах - 4-13 °С [60]. Так что этот вопрос требует дальнейшего исследования.

По требованиям к температурным условиям вирусы, связанные с клещами, весьма неоднородны. Так, амплитуда тепловых условий, в границах которой существуют очаги ККГЛ, относительно велика: 3000 °С < сумма эффективных температур < 5000 °С, а по условиям увлажненности - это зона, переходная между степью и пустыней [3, 16, 25]. Клещевой энцефалит менее требователен к температурным условиям, и его ареал, примерно соответствующий изотерме 1400 °С, в значительной мере зависит от распространения основных переносчиков [60].

Следует также учитывать возможность завоза носителей и переносчиков вирусов с транспортными средствами. Например, в действующих в настоящее время санитарных правилах указано, что «.получатель груза, прибывшего из районов, зараженных Болезнями, обнаруживший при вскрытии контейнера или лихтера насекомых или грызунов, ставит в известность об этом территориальные учреждения государственной санитарно-эпидемиологической службы» [109]. Ранее на необходимость контроля контейнерных и лихтерных перевозок обращали внимание С.Г. Дроздов, В.П. Сергиев [43]. Вместе с тем, не совсем понятно, кто контролирует получателей груза, знает ли получатель районы, зараженные болезнями. По-видимому, дератизационные и дезинсекционные мероприятия следует проводить во всех случаях выявления в контейнерах и лихтерах грызунов и насекомых. Другой пример связан с тем, что в Лондоне при проверке самолетов, прибывших из тропических стран, комары обнаружены в 12 из 67 авиалайнеров. Комары, домашние мухи и колорадские жуки обнаружены живыми в полости шасси самолета после перелета в течение 9 часов при температуре окружающего воздуха -42 °С [303]. По-видимому, в аэропортах стран, эндемичных по трансмиссивным (передающихся комарами) ООВИ, перед взлетом целесообразно обрабатывать шасси и грузовые отсеки самолетов инсектицидами.

Рассмотрение неконтагиозных ООВИ на соответствие критериям их актуальности для СОТ выявило различия между ними. Завоз инфекций этой группы (категории 3 и 4; глава 3) возможен больными людьми, хозяевами вируса и переносчиками. Больной человек опасности для окружающих не представляет. Однако он должен быть изолирован от кровососущих членистоногих и возможных хозяев вируса на неэндемичной территории. Ограничения должны быть направлены на ввоз хозяев вируса и переносчиков, что может привести к возникновению локальных вспышек ООВИ. Такие вспышки не дадут дальнейшего эпидемического распространения инфекции, если на неэндемичной территории отсутствуют условия для формирования вторичных очагов и укоренения инфекции. В случае лихорадок желтой, Денге, Чикунгунья, о'ньонг-ньонг, долины Рифт, энцефалита долины Муррея предпосылки для образования вторичных очагов отсутствуют. Для энцефалита Сент-Луис образование вторичных очагов маловероятно, так как предпосылки имеются только в подвальных помещениях, заселенных комарами Culex pipiens. При заносе возбудителей АЭ и КЛБ имеются предпосылки для формирования вторичных очагов.

При эндемичных, по крайней мере, для некоторых территорий Сибири и Дальнего Востока ГЛПС, ЯЭ, ООВИ комплекса калифорнийского энцефалита, бешенстве, ЛЗН имеются предпосылки как для заноса в природные очаги новых (измененных) вариантов возбудителя, что может способствовать активизации очагов, так и для образования вторичных очагов на неэндемичных территориях. Из группы ООВИ, эндемичных для территории России, к контагиозным инфекциям относится только ККГЛ. Геморрагический синдром у заболевших отмечен в случае ККГЛ, ГЛПС, ОГЛ и КЭ. Контроль всех этих инфекций осуществляется в рамках эпиднадзора. Важно проведение тщательной дифференциальной диагностики этих инфекций с экзотическими КВГЛ.

Из группы рассмотренных новых или малоизученных ООВИ наибольшую эпидемическую опасность представляют заболевания, вызываемые вирусами ТОРС, Нипа и Тогото. С точки зрения СОТ, не представляется актуальным заболевание, вызываемое вирусом Хендра. При сегодняшнем уровне знаний заболевание, вызываемое вирусом Менангле, не представляет эпидемической опасности, но может иметь значение для организации ветеринарного контроля. Так как природные очаги лихорадки Тогото и ККГЛ во многом совпадают, имеются общие хозяева и переносчики инфекции, можно полагать, что есть предпосылки образования вторичных очагов в случае заноса возбудителя на неэндемичные территории. Кроме того, имеющиеся в настоящее время ограниченные данные указывают на то, что возбудители заболеваний, вызываемых вирусами Нипа, Хендра и Менангле, следует отнести ко второй группе патогенности. Необходим постоянный мониторинг природных очагов, в том числе с анализом как переносчиков, так и циркулирующих вариантов возбудителя.

V. На моделях филовирусов и альфавирусов изучить биологические и мо-лекулярно-биологические свойства возбудителей как основы для разработки методов лабораторной диагностики. Разработать подходы к совершенствованию лабораторной диагностики филовирусов. I

Экспериментальные исследования проведены с вирусами I группы патогенности (вирусы Эбола и Марбург) и вирусами II группы патогенности (альфа-вирусы, преимущественно на модели вируса ВЭЛ). При этом получены новые научные данные по биологическим и молекулярно-биологическим свойствам этих вирусов, а также осуществлен ряд методических разработок, имеющих значение для лабораторной диагностики вызываемых ими инфекций.

Определены физико-химические параметры вирионов вируса ВЭЛ. Установлено, что константа седиментации вирионов Бго.о» составляет 265 S, плавучая плотность вирионов в сахарозе - 1,18-1,19 г/см3 , а в хлористом цезии - 1,191,21 г/см3. Изоэлектрическая точка вирионов pi = 6,5. Показано, что вирионы вируса ВЭЛ содержат двуслойную липидную мембрану. Жесткость вирионной мембраны выше, чем цитоплазматических мембран клетки-хозяина. В состав вирионов входят три структурных полипептида с молекулярными массами 35,49 и 56 кД. Соотношение белков в вирионах отличается от эквимолярного. Разработан метод, позволяющий получать препаративные количества С-белка, который, по литературным данным, является группоспецифическим антигеном альфави-русов. Показано, что обработка вирионов неионными детергентами позволяет получить два типа структур - оболочки и сердцевины (нуклеокапсиды) вирионов. Разработана методика препаративного разделения этих структур. Впервые определен ряд физико-химических параметров сердцевин (нуклеокапсидов) вируса ВЭЛ. Установлено, что константа седиментации S2o,w равна 153 S, плавучая плотность в хлористом цезии - 1,41 г/см3, плавучая плотность в сахарозе, приготовленной на ДгО, равна 1,34 г/см3. Впервые установлено, что вирионный РНП существует в форме сердцевин (нуклеокапсидов) вируса и при действии повышенной температуры, замораживания-оттаивания, малых концентраций доде-цилсульфата натрия и ЭДТА распадается ни линейные структуры при электронно-микроскопическом исследовании схожие с вирионной РНК. Разработана высокоэффективная методика препаративного концентрирования и очистки альфа-вирусов, позволяющая получать электрофоретически чистые препараты вирионов. При использовании предложенной схемы степень очистки вируса по белку составляет 99,93 %. Полученные данные важны при изоляции и идентификации альфавирусов в случае возникновения вспышек заболеваний илц при мониторинге территорий и закладывают методические основы получения диагностических тест-систем.

При изучении вирусов Эбола и Марбург нами получены следующие основные результаты. Модифицирована методика определения инфекционной активности методом бляшек. Показана гетерогенность лабораторных штаммов вирусов Эбола и Марбург по морфологии бляшек. Получены клонированные варианты вирусов, обладающие более высокой репродуктивной способностью in vitro, чем исходные штаммы. Впервые изучена динамика репродукции вирусов Эбола и Марбург при низкой и высокой множественности заражения, что позволяет направленно планировать эксперименты по наработке биомассы этих возбудителей. Изучена чувствительность морских свинок разного возраста к заражению вирусами Эбола и Марбург. Наиболее чувствительны к вирусам морские свинки массой 200 г. Показано, что при серийных пассажах возрастает вирулентность этих вирусов при сокращении инкубационного периода. Методом флуоресцирующих антител впервые изучена динамика экспрессии специфических антигенов вирусов Эбола и Марбург в клетках Vero. Полученные данные послужили основанием для оптимизации непрямого метода флуоресцирующих антител, позволяющего проводить лабораторную диагностику и оценивать специфичность выявляемого свечения на различных этапг\х инфицирования клеток. Впервые разработан метод клеточного ИФА для определения специфических антител к вирусам Эбола и Марбург. Этот метод в 50-100 раз чувствительнее НМФА, прост в исполнении и не требует получения очищенных антигенов в условиях максимальной биологической защиты. Изучена динамика образования специфических антител у морских свинок, иммунизированных вирусами Эбола и Марбург. Получены специфические антисыворотки к этим вирусам с титрами антител 1:1024 в НМФА и 1:51200 - в клеточном ИФА. У морских свинок, инфицированных вирусом Эбола, выявлены вируснейтрализующие антитела. Отработаны щадящие условия инактивации инфекционного материала и методы его контроля на специфическую безопасность. Проведенные исследования позволили получить лабораторные серии диагностических препаратов, которые были испытаны в лабораторных условиях и при обследовании больной М. из г. Корсакова с диагнозом «геморрагическая лихорадка Марбург?».

Особый интерес для лабораторно-диагностических исследований представляет выявление гетерогенности лабораторных штаммов вирусов ВЭЛ, Эбола и Марбург по биологическим свойствам. Как отмечено в разделе 1.2, такая информация накапливается для многих РНК-содержащих возбудителей ООВИ и должна учитываться при разработке методов лабораторной диагностики, вакцин и профилактических препаратов.

VI. Разработать общий подход к расследованию эпидемических вспышек (эпизоотий) неизвестной, предположительно вирусной этиологии и апробировать его.

В случае эпидемической вспышки неизвестной, предположительно вирусной, этиологии схема анализа должна включать такой спектр систем первичной изоляции вируса, которые являются пермиссивными для всех известных эпидемически значимых вирусных агентов. Общая схема анализа материала приведена на рис. 61. Она включает изоляцию и идентификацию вируса, выявление вирусных антигенов и антител. Изоляцию ведут в соответствующих пермиссивных системах - лабораторных животных, куриных эмбрионах и на культуре клеток.

Использование широкого спектра систем биологического накопления позволяет успешно изолировать большинство возбудителей вирусных инфекций. Желательно провести три последовательных пассажа исследуемого материала. Типирование инфекционного агента после биологического накопления проводят различными методами, включая электронную микроскопию и ОТ-ПЦР. При наличии диагностических тест-систем с высокой чувствительностью и специфичностью предварительную идентификацию вирусов можно проводить также с исходным клиническим материалом, до этапа биологического накопления. Однако положительный результат на этом этапе не исключает необходимости выделения и идентификации инфекционного агента в чистой культуре. При выявлении антител необходимо исследовать парные сыворотки от больных. В первые дни заболевания сыворотки исследуют на IgM.

Следует отметить, что применение различных вариантов электронно-микроскопического исследования позволяет быстро и достоверно провести идентификацию инфекционного агента, как минимум, до семейства, а в некоторых случаях - и до вида. Например, дифференциацию вирусов Эбрла и Марбург можно проводить электронно-микроскопически [198]. Широкое использование этой группы методов ограничивается высокой стоимостью прибора, отсутствием подготовленных специалистов и технического персонала.

Общий подход апробирован нами при расследовании причин массовой гибели тюленей Байкала. Ко времени начала данного исследования не имелось сведений о морбилливирусных инфекциях водных млекопитающих, в том числе тюленей, поэтому в качестве возможного этиологического агента эпизоотии можно было предполагать вирусы самых различных систематических групп.

Для первичной изоляции вируса от нерп нами использован широкий спектр лабораторных животных, куриные эмбрионы, первичные и перевиваемые культуры клеток. По нашему мнению, такой подход следовало применить для того, чтобы не дать ошибочного вирусологического заключения по расследованию причин массовой заболеваемости и гибели нерп. В течение двух недель после начала исследования от погибших животных нами были выделены четыре штамма морбилливируса. При этом каждый из инфекционных агентов выделен прямой изоляцией в трех вариантах: в культуре клеток Vero и Hela и в куриных эмбрионах. Идентификация выделенных у тюленей вирусов проведена нами с иммуноглобулинами против вируса кори, моноклональными антителами к вирусу кори больного подострым склеротизирующим панэнцефалитом, сывороткой к вирусу чумы плотоядных, а также с сывороткой байкальских и морских тюленей. Это первый случай изоляции морбилливируса от водных млекопитающих. При расследовании причин эпизоотии неясной этиологии нами применен комплексный подход к первичной изоляции вирусных агентов с использованием отличающихся по пермиссивности систем, что показало свою эффективность. По нашему мнению, только таким путем можно результативно и в сжатые сроки расследовать эпидемические вспышки неясной этиологии у людей и эпизоотии у животных.

При расшифровке вспышек инфекционных заболеваний необходимо следовать постулатам Коха [58]. Ключевой момент - изоляция и идентификация возбудителя. Это очень важно еще и потому, что углубленное изучение вновь выделенных штаммов позволяет иметь более полную картину вариабельности генома данного вида вируса.

VII. Оценить состояние лабораторной базы региона в связи с выполнением задач по санитарной охране территории в отношении вирусных инфекций.

Уровень оснащенности и интенсивность работы вирусологических лабораторий значительно варьируют на разных территориях. Исследования на клещевой энцефалит проводятся далеко не во всех лабораториях ЦГСЭН, даже там, где эта инфекция представляет серьезную проблему для территории. Исследования на природноочаговые заболевания - бешенство, ГЛПС и другие геморрагические лихорадки - выполняются эпизодически и имеют очень небольшой удельный вес, тогда как основной объем лабораторных исследований занимают исследования на вирусы III-IV групп патогенности, не представляющие особого интереса с точки зрения СОТ: вирусные гепатиты, ротавирусы, энтеровирусы, грипп, корь.

Вместе с тем, имеющаяся в регионе лабораторная база может послужить основой для организации сети лабораторий, способных проводить диагностику актуальных для СОТ ООВИ. Исходя из вышеизложенного, считаем целесообразным организовать региональные базы для диагностики ООВИ II группы патогенности на базе вирусологических лабораторий ЦГСЭН в г. Красноярске (для Восточной Сибири) и г. Владивостоке (для Тихоокеанского побережья и островных территорий), а также вирусологических лабораторий в Омском НИИ при-родноочаговых инфекций (Западная Сибирь), на Читинской противочумной станции (Забайкалье) и Хабаровской противочумной станции (Дальний Восток). Функции организационно-методического центра в пределах региона, подготовку кадров вирусологов, хранение коллекций клеточных культур и диагностических штаммов для нужд практических лабораторий можно возложить на Иркутский НИПЧИ, который имеет в своем составе лабораторию особо опасных вирусов и занимается этой работой.

Целесообразность и своевременность наших рекомендаций полностью подтвердились во время проведения мероприятий по предотвращению заноса и распространения на территорию России нового коронавируса ТОРС в 2003 г. Это нашло отражение в документах Минздрава России по диагностику ТОРС и оснащению вирусологических лабораторий современным оборудованием для мо-лекулярно-генетических исследований (лаборатории ПЦР). Опыт работы медицинской службы в период эпидемии ТОРС продемонстрировал явно недостаточную готовность вирусологических лабораторий региона, медицинских кадров и системы транспортировки проб, вирусных изолятов и МИБП.

В ходе проверок готовности клинической базы к проведению мероприятий по СОТ в гг. Иркутске и Красноярске выявлена особенность некоторых типовых проектов инфекционных больниц. Помимо обычного централизованного отопления, там предусмотрена принудительная централизованная подача теплого воздуха в палаты и боксы от расположенного на чердачном помещении здания калорифера. В этом случае в боксах и палатах для содержания больных создается избыточное положительное давление (вместо требуемого отрицательного), воздух выдувается из боксов в коридоры и внешнюю среду, создавая все условия для инфицирования персонала, посетителей и внешней среды. Очевидно, что дефекты такого проекта и построенных по нему инфекционных больниц следует незамедлительно исправлять.

VIII. Определить принципиальные направления совершенствования организации и проведения мероприятий по СОТ для особо опасных вирусных инфекций.

С учетом положений данной работы представляются целесообразными следующие направления оптимизации и совершенствования СОТ от ООВИ:

- Круг инфекций, на которые следует распространять мероприятия по СОТ, необходимо расширить и пополнять по мере появления новых научных и оперативных данных. Для пересмотра круга ООВИ, на которые распространяются мероприятия по СОТ, можно использовать предложенные «Критерии значимости ООВИ для СОТ». Можно рекомендовать для рассмотрения перечень инфекций, приведенный в таблице 17.

- Пересматривать Перечень возбудителей ООВИ I-IV групп патогенности и пополнять его по мере появления новых данных и ООВИ. Из возбудителей «новых» инфекций это было оперативно сделано для коронавируса ТОРС. Есть основания рекомендовать для включения в I группу патогенностИ| возбудителей Крымской, Калифорнийской, Бразильской и Венесуэльской геморрагических лихорадок, а также хантавирусного легочного синдрома. Во II группу патогенности целесообразно включить вирусы Нипа, Хендра, Тогото.

- Определить место каэвдой ООВИ среди «Категорий ООВИ в соответствии с их значимостью для СОТ». На данном этапе рассмотрения можно рекомендовать такое распределение ООВИ, как указано в таблице 17.

- При анализе возможной роли ООВИ в ЧС и составлении прогнозов также можно рекомендовать применение подхода, реализованного для «Категорий ООВИ в соответствии с их значимостью для СОТ».

- Разработать три варианта профилактических и противоэпидемических мероприятий для включения в «Комплексный план по санитарной охране территории от завоза и распространения карантинных и других особо опасных инфекций» (для контагиозных ООВИ I группы патогенности, контагиозных ООВИ II группы патогенности, неконтагиозных ООВИ II группы патогенности).

- Определить сеть медицинских учреждений для изоляции и лечения больных с учетом трех вариантов профилактических и противоэпидемических мероприятий.

- При появлении новых, не известных мировой науке ООВИ, возможно применение одного из трех вариантов профилактических и противоэпидемических мероприятий.

- На основе имеющейся лабораторной базы Минздрава РФ с учетом мирового опыта создать сеть лабораторий, способных выполнять весь комплекс исследований, включая изоляцию и идентификацию возбудителей ООВИ, в том числе и при расследовании эпидемических вспышек неизвестной, предположительно вирусной этиологии.

- Определить необходимый перечень диагностических тест-систем к ООВИ и места их производства.

- Совершенствовать систему эпиднадзора за эндемичными для территории Российской Федерации ООВИ с постоянным мониторингом циркулирующих в природных очагах вариантов возбудителей, видового спектра хозяев и переносчиков.

- Постоянно проводить детальный анализ эпидпотенциала каждой из ООВИ с учетом новых научных и оперативных данных, а также возможности их заноса и укоренения на неэндемичной территории.

- Для оптимизации системы СОТ от ООВИ и обоснования принимаемых решений целесообразно создать действующие на постоянной основе комплексные группы аналитиков из специалистов различных профилей.

Таким образом, разработан общий подход к анализу значения (актуальности) особо опасных вирусных инфекций для санитарной охраны территории. Выделены критерии и признаки, по которым проводится анализ, что позволяет рассматривать и сопоставлять различные инфекции по одному плану. Определены шесть категорий особо опасных вирусных инфекций, применение которых предусматривает три варианта уровней биологической защиты при планировании и проведении профилактических и противоэпидемических мероприятий.

С применением предложенных критериев, признаков и категорий впервые проведен сравнительный анализ 34 особо опасных вирусных инфекций с учетом общих принципов эпидемиологической оценки их актуальности для санитарной охраны территорий. Определен перечень 17 особо опасных вирусных инфекций (в том числе 9 контагиозных), в отношении которых целесообразно проведение мероприятий по санитарной охране территории, и дано распределение инфекций по категориям.

На основе изучения биологических и молекулярно-биологических свойств филовирусов и альфавирусов намечены общие подходы и тактические приемы совершенствования лабораторной диагностики вызываемых ими инфекций. На моделях вирусов Эбола и Марбург оптимизирован метод флеоресцирующих антител для выявления специфических антигенов и антител, разработан метод клеточного иммуноферментного анализа. Предложена схема лабораторной диагностики геморрагических лихорадок Эбола и Марбург. Схема апробирована в лабораторных условиях и на практике при анализе материала от больной М. из г. Корсакова с диагнозом «геморрагическая лихорадка Марбург?».

Разработана общая схема лабораторного исследования материала при эпидемической вспышке (эпизоотии) неясной, предположительно вирусной этиологии. Схема апробирована при изучении причин массовой гибели байкальской нерпы. Впервые установлена этиологическая роль морбилливирусов,при эпизоотии водных млекопитающих, выделены и изучены штаммы морбилливируса, получившего название морбилливирус байкальской нерпы, проведено заражение природного хозяина и серологический мониторинг популяции.

Изучена готовность вирусологических лабораторий ЦГСЭН и НИИ на территории Сибири и Дальнего Востока к выполнению задач по санитарной охране территории. Даны рекомендации по совершенствованию лабораторной базы. Намечены направления дальнейшей оптимизации и совершенствования санитарной охраны территории от особо опасных вирусных инфекций.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Титенко, Алексей Михайлович, 2005 год

1. Алексеев А.Ф. Крысы на судах СССР заграничного плавания и в портах Азово-Черноморского бассейна / А.Ф. Алексеев, В.И. Чирний, Л.С Арутю-нян и др. // Синантропия грызунов и ограничение их численности. М., 1992.-С. 142-150.

2. Антонюк В.Я. Пути расселения серой крысы в Сибири и меры предупреждения этого процесса / В.Я. Антонюк, Н.В. Олькова // Новые материалы по биологии серой крысы. М., 1990. - С. 124.

3. Аристова В.А. Экология вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки и особенности ее клиники на территории России и сопредельных стран / В.А. Аристова, Л.В. Колобухина, М.Ю. Щелканов, Д.К. Львов // Вопр. ви-русол.-2001.- № 4.-С. 7-14.

4. Атлас географический справочный / Под ред. И.А.Кутузова. М.: Главное управление геодезии и картографии при Совете Министров СССР, 1987. -296 с.

5. Ашмарин И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях/И.П. Ашмарин, А.А. Воробьев. Л.: Гос. изд-во мед. лит., 1962. - 180 с.

6. Баранова Л.В. Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы / Л.В. Баранова, A.M. Бейм, С.И. Беликов, О.И. Белых, и др. Новосибирск.: Наука, Сиб. отд-ние, 1992. - 70 с.

7. Баранова Л.В. Эпизоотии и болезни тюленей / Л.В. Баранова // Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1992.-С. 7-12.

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. 528 с.

9. Бароян О.В. Очерки по мировому распространению важнейп/их заразных болезней человека / О.В. Бароян. М.: Гос. Изд-во мед. лит., 1962. - 207 с.

10. Безопасность работы с микроорганизмами 1-Й групп патогенности: Санитарные правила СП 1.2.011 94. - М.: Госкомсанэпиднадзор России, 1994. -152 с.

11. Безопасность работы с микроорганизмами I—II групп патогенности (опасности): Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.1285 03. - М., 2003. -84 с.

12. Бейм A.M. О клинической симптоматике эпизоотии в популяции байкальской нерпы / A.M. Бейм, B.C. Колесник, В.М. Куделин и др. // Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1992.-С. 26-30.

13. Беланов Е.Ф. Выживаемость вируса натуральной оспы в корочках от больных / Е.Ф. Беланов, А.А. Гуськов, Е.В. Сокунова и др. // Докл. Акад. наук. -1997. Т. 354, № 6. - С. 832-834.

14. Беланов Е.Ф. Сохранение инфекционности вируса Марбург на контамини-рованных поверхностях и в аэрозоле / Е.Ф. Беланов, В.П. Мунтянов, В.Д. Крюк и др. // Вопр. вирусол. 1996. - № 1. - С. 32-34.

15. Беляков В.Д. Эпидемиология: Учебник / В.Д. Беляков, Р.Х. Яфаев. М.: Медицина, 1989.-416 с.

16. Бируля Н.Б. Ареал природных очагов КГЛ / Н.Б. Бируля, Л.И. Залуцкая,

17. B.Д. Перелатов // Вирусные геморрагические лихорадки: Труды ИПВЭ АМН СССР.-М., 1971.-Т.19. -С. 180-185.

18. Боев Б.В. Прогноз эпидемии ВИЧ-инфекции в России / Б.В. Боев, В.М. Бон-даренко//Журн. микробиол.- 1999.-№4. -С. 115-118.

19. Ботвинкин А.Д. Новые и возвращающиеся инфекции / А.Д. Ботвинкин,

20. C.П. Меринов, О.В. Мельникова, Т.Т. Шкаруба // Журн. инфекционной па-тол. Иркутск, 2001. -№ 2-3. - С. 5-17.

21. Ботвинкин А.Д. Особенности эпидемиологии гидрофобии и экология вируса бешенства в условиях преобладания очагов природного типа: Дис. докт. мед. наук в форме науч. докл.: 14.00.30 / А.Д. Ботвинкин; НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. М., 1992. - 58 с.

22. Брюханова Г.Д. Актуальные аспекты эпидемиологии и микробиологии чумы в современных условиях: Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.30; 03.00.07 / Ставропольский н.-и. Ставрополь, 2004. - 50 с.

23. Бургасов Н.П. Натуральная оспа / Н.П. Бургасов, Г.П. Николаевский М.: Медицина, 1972.-207 с

24. Бусыгин Ф.Ф. Итоги разработки проблемы арбовирусов в Западной Сибири / Ф.Ф. Бусыгин, В.В. Якименко, О.Б. Калмин и др. // Природноочаговые болезни человека: Респ. сб. науч. работ. Омск, 1996. - С. 18-30.

25. Бусыгин Ф.Ф. Омская геморрагическая лихорадка, современное состояние проблемы / Ф.Ф. Бусыгин // Вопр. вирусол. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 4-9.

26. Бутенко A.M. Дальнейшее изучение циркуляции хантавирусов в Российской Федерации / A.M. Бутенко, Т.А. Быченкова, О.И. Вышемирский и др. // Вопр. вирусол. 1997. - Т. 42, № 2. - С. 74-76.

27. Варгина С.Т. Мониторинг природных очагов арбовирусов в Киргизии / С.Т. Варгина, И.Т. Брейнингер // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.: Вирусология.-М., 1991.-Т. 24.-С. 15-16.

28. Васильев К.Г. От санитарной охраны границ к санитарной охране территории / К.Г. Васильев, Э.Ю. Гольд, Л.М. Марчук. М.: Медицина, 1974. -208 с.

29. Вершинина Т.А. Иксодовые клещи Азиатской России / Т.А. Вершинина // Опыт создания карты иксодовых клещей Азиатской России. Иркутск, 1974.-С. 17-37.

30. Вирусные геморрагические лихорадки / Под ред. М.П. Чумакова. М., 1971.- 512с.

31. Вирусные геморрагические лихорадки // Докл. комитета экспертов ВОЗ, Женева, 1986.-120 с.

32. Вирусология. Методы: Пер с англ./ Под ред. Б. Мейхи. М.: Мир, 1988. -С.113-116.

33. Владыко А.С. Сравнение методов флюоресцирующих антител и твердофазного иммуноферментного анализа при выявлении антител к вирусу Марбург / А.С. Владыко, А.А. Чепурнов, Р.Ф. Марьянкова и др. // Вопр вирусол. -1991.-№ 4.-С. 326-328.

34. Воробьев А.А. Оценка вероятности и использования биоагент<ов в качестве биологического оружия / А.А. Воробьев // Эпидемиол. и инф. болезни. -2001.-№ 6.-С. 54-56.

35. Вотяков В.И. Клещевые энцефалиты Евразии / В.И. Вотяков, В.И. Злобин, Н.П. Мишаева. Новосибирск: Наука, 2002. - 437 с.

36. Впервые возникающие инфекционные болезни: Меморандум совещания ВОЗ // Бюл. ВОЗ. 1994. - Т. 72, № 6. - С. 10-16.

37. Гавринев С.А. Контагиозные вирусные геморрагические лихорадки / С.А. Гавринев, А.В. Горобец, И.А. Беспалов, Э.А. Москвитина // Эпидеми-ол. и инф. болезни. 2000. - № 2. - С. 49-52.

38. Гайдамович С.Я. Идентификация выделенного на Дальнем Востоке арбови-руса из группы А, сходного с вирусом леса Семлики / С.Я. Гайдамович, Е.Э. Мельникова, В.И. Агафонов и др. // В кн.: Арбовирусы. М., 1974. -Вып.1.- С. 93-95.

39. Галузо И.Г. Аргасовые клещи (аргазиды) и их эпизоотологическое значение (систематика, биология, вредоносность и меры борьбы) / И.Г. Галузо. -Алма-Ата, 1957.- 131 с.

40. Гвоздев Е.В. Млекопитающие Казахстана / Е.В. Гвоздев, Е.И. Страутман. -Казах. ССР: Наука, 1981. Т. 2, Ч. 1. - 243 с.

41. Геморрагическая лихорадка Эбола в Заире в 1976 г. // Бюл. ВОЗ. 1978. -Т. 56,№2.-С. 213-236.

42. Геморрагическая лихорадка Эбола в Судане в 1976 г.//Там же. С. 189-212.

43. Дейвис Ф.Дж. Обилие осадков и эпизоотии лихорадки Рифт-Валли / Ф.Дж. Дейвис, К.Дж. Линтикум, А.Д. Джеймс // Бюл. ВОЗ. 1985. - Т. 63, №5.-С. 77-79.

44. Дроздов С.Г. Защита неэндемичных территорий от тропических вирусных геморрагических лихорадок / С.Г. Дроздов, В.П. Сергиев. М.: Медицина, 1984.- 288 с. •

45. Евстафьев И.Л. Итоги 20-летнего изучения клещевого энцефалита в Крыму / И.Л. Евстафьев // Журн. микробиол. 2001. - № 2. - С. 111-114.

46. Ежек 3. Оспа и эпидемиологический надзор за ней в постликвидационный период / 3. Ежек, Л.К. Ходакевич, Д.Ф. Уикетт // Бюл. ВОЗ. 1987. - Т. 65,4.-С. 1-9.

47. Жданов В.М. Вирусология / В.М. Жданов, С.Я. Гайдамович. М.: Медицина, 1976.- 480 с.

48. Злобин В.И. Клещевой энцефалит: этиология, эпидемиология и профилактика в Сибири / В.И. Злобин, 0.3. Горин. Новосибирск: Наука, 1996. -177 с.

49. Иванова JI.M. Эпидемиологическое проявление природных очагов и задачи по профилактике клещевого энцефалита в СССР / JI.M. Иванова // Мед. па-разитол. 1982. -№ 3. - С. 3-7.

50. Иванова JI.M. Современная эпидемиология природно-очаговых инфекций в РСФСР / JI.M. Иванова // Мед. паразитол. 1984. - № 2. - С. 17-21.

51. Иофф И.Г. Определитель блох Восточной Сибири и Дальнего Востока и прилегающих районов / И.Г. Иофф, О.Н. Скалон. М.: Медгиз, 1954. -275 с.

52. Кажал Н. Из истории борьбы против микробов и вирусов / Н. Кажал, Р. Иф-тимович. Бухарест: Науч. изд-во, 1968. - 402 с.

53. Каталог млекопитающих СССР. Плиоцен-современность / Под ред. И.М. Громова, Г.И. Барановой. -JL: Наука, 1981.-456 с.

54. Кирис И.Д. Белка / И.Д. Кирис. Киров, 1973. - 448 с.

55. Колесник B.C. Клинико-анатомическая характеристика эпизоотии в популяции байкальской нерпы / B.C. Колесник, A.M. Бейм, Р.С. Колесник и др. // Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1992. - С. 30-36.

56. Колонии Г.В. Распространение иксодовых клещей / Роды Dermacentor, Anocentor, Cosmiomma, Dermacentonomma, Nosomma, Rhipicentor, Rhipice-phalus, Boophilus, Margaropus, Anomalohimalaya / Г.В. Колонии. M.: Наука, 1984.-95 с.

57. Коренберг Э.И. Районирование вируса клещевого энцефалш4 / Э.И. Корен-берг, Ю.В. Ковалевский // Итоги науки и техники: сер. Медицинская география.-М., 1981.-Т. 2.- 148 с.

58. Кухарчук Л.П. Кровососущие комары (Diptera, Culicidae) Сибири / Л.П. Кухарчук. Новосибирск: Наука, 1980. - 232 с.

59. Лашкевич В.А. Современные доказательства инфекционной этиологии болезней и постулаты Коха / В.А. Лашкевич, Г.А. Королева, А.Н. Лукашев // Журн. микробиол. 2002. - № 6. - С. 117-121.

60. Лоскутова З.Ф. Виварий / З.Ф. Лоскутова. М.: Медицина, 1980. - 93 с.

61. Львов Д.К. Арбовирусы и арбовирусные инфекции / Д.К. Львов, С.М. Клименко, С.Я. Гайдамович и др. М.: Медицина, 1989. - С. 236-239.

62. Львов Д.К. Выделение вируса лихорадки Западного Нила от больных в период эпидемической вспышки в Волгоградской и Астраханской областях / Д.К. Львов, A.M. Бутенко, О.И. Вышемирский и др. // Вопр. вирусол. -2000.-Т. 45, №3.- С. 9-12.

63. Львов Д.К. Лихорадка Западного Нила / Д.К. Львов // Там же. 2000. -Т. 45, №2.-С. 4-9.

64. Львов Д.К. Новые и вновь возникающие вирусные инфекции / Д.К. Львов //Там же.-№4.-С. 4-7.

65. Львов Д.К. Эпидемические вспышки менингита и менингоэнцефалита в Краснодарском крае и Волгоградской области, вызванные вирусом Западного Нила (предварительные сообщения) / Д.К. Львов, A.M. Бутенко, С.Я. Гайдамович и др. // Там же. № 1. - С. 37-38.

66. Львов Д.К. Значение вновь возвращающихся инфекций в биобезопасности / Д.К. Львов // Там же. 2002. - Т. 47, № 5. - С. 4-7.

67. A.Ф. Джаркенов, В.А. Аристова и др. // Там же. № 4. - С. 32-36.

68. Малашенкова И.К. Синдром хронической усталости / И.К. Малашенкова, Н.А. Лидковский // Рус. мед. журн. 1997. - Т. 5, № 12. - С. 756-757.

69. Марамович А.С. Актуальные вопросы санитарной охраны 1ерритории Сибири и Дальнего Востока / А.С. Марамович, С.А. Косилко, Г.А. Воронова,

70. B.И. Погорелов // Журн. инф. патологии. Иркутск, 2001. - Т. 8, № 2-3.1. C.18-32.

71. Маренникова С.С. К 10-летию ликвидации оспы: итоги эпидемиологического и вирусологического надзора и исследований в постэрадикационный период / С.С. Маренникова // Журн. микробиол. 1989. - № 6. - С. 23-29.

72. Маркин В.А. Вирусные геморрагические лихорадки эволюция эпидемического потенциала / В.А. Маркин, В.И. Марков // Журн. микробиол. - 2002. -№ 1.-С. 91-98.

73. Международные медико-санитарные правила (1969). 3-е аннотированное изд. - Женева: ВОЗ, 1985. - 78 с.

74. Мейнелл Д. Экспериментальная микробиология (теория и практика) / Д. Мейнелл, Э. Мейнелл; Пер с анг. М.: Мир, 1967. - 347 с.

75. Методические рекомендации по ограничению численности и предупреждению распространения серой крысы в северных районах Сибири. Иркутск, 1988.-С. 6-7.

76. Никитин А.Я. Прогноз динамики заболеваемости населения Иркутска клещевым энцефалитом / А.Я. Никитин, A.M. Антонова, Г.А. Чистофорова и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - № 4, Т. 2. - С. 83-86.

77. Новохатский А.С. Факторы, определяющие уровень продукции вирусов. Сообщение 1. Влияние множественности инфекции на продукцию вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей / А.С. Новохатский, Ф.И. Ершов // Вопр. вирусол. 1970. - № 3. - С. 265-268.

78. Новохатский А.С. Получение высокоактивного вируссодержащего материала / А.С. Новохатский // Под ред. В.М. Жданова, Ф.И. Ершова М.: Медицина, 1973.-С. 52-68.

79. О введении в действие Правил по санитарной охране территории СССР: Приказ Минздрава СССР от 20.07.1983 г. № 858. М.: Минздрав СССР.

80. О введении в действие перечня инфекционных заболеваний, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Российской Федерации: Приказ МЗ РФ от 02.07.1999 г. № 263. М.: Минздрав России.

81. Оленев Н.О. О географическом распространении персидскЬго клеща в СССР / Н.О. Оленев // Ветеринарный труженик. JL, 1926. -№ 12. - С.5-14.

82. B.В. Кутырева. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1998. - С. 3-6.

83. Онищенко Г.Г. О неотложных мерах по борьбе с распространением заболеваний, вызываемых вирусом иммунодефицита человека / Г.Г. Онищенко, О.А. Беклемишева, М.И. Наркевич // Журн. микробиол. 1999. - № 1.1. C. 5-9.

84. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике / Г.Г. Онищенко // Эпи-демиол. и инф. болезни. 2000. - № 4. - С. 4-8.

85. Онищенко Г.Г. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка в Ростовской области: эпидемиологические особенности вспышки / Г.Г. Онищенко, Г.Т. Айдинов, Э.А. Москвитина и др. // Журн. микробиол. 2000. - № 2. -С. 36-39.

86. Онищенко Г.Г. Новые стратегии в предупреждении распространения ВИЧ-инфекции в России / Г.Г. Онищенко, М.И. Наркевич // Там же. № 4. -С. 5-9.

87. Онищенко Г.Г. Эпидемиологические особенности Крымской геморрагической лихорадки в Ставропольском крае в 1999-2000 гг. / Г.Г. Онищенко,

88. B.И. Ефременко, Н.Г. Ковалев и др. // Там же. 2001. - № 6 (приложение).1. C. 86-89.

89. Онищенко Г.Г. Атипичная пневмония (SARS, ТОРС) и санитарная охрана территории / Г.Г. Онищенко, Ю.М. Федоров, В.П. Топорков и др. // Пробл. особо опас. инфекций. Саратов, 2003. - Вып. 85. - С. 3-19.

90. Онищенко Г.Г. Противодействие биологическому терроризму: Практ. рук-во по противоэпидемическому обеспечению / Г.Г. Онищенко, А.А. Шапошников, В.Г. Субботин, Н.И. Батрак и др.; Под ред. академика РАМН проф. Г.Г.Онищенко М.: «Петит-А», 2003. - 301 с.

91. Осиповский А.И. Учебник паразитологии с энтомологией / А.И. Осипов-ский.-М.: Медгиз, 1959.-220 с.

92. Остерхауз А.Д.М.Е. Заражение собак чумой плотоядных материалом от байкальской нерпы / А.Д.М.Е. Остерхауз, И.К.Г. Визер, В.Л. Зорин и др. // Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1992. - С. 52-53.

93. Павловский Е.Н. О природной очаговости инфекционных и паразитарных болезней: Доклад на общем собрании АН СССР / Е.Н. Павловский // Вестн. АН СССР. 1939. - № 10.-С. 98-108.

94. Павловский Е.Н Учение о природной очаговости болезней. К 20-летию его существования / Е.Н Павловский // Природная очаговость болезней и вопр.паразитологии. Алма-Ата, 1961. - Вып. 3. - С. 11-18.

95. Пастухов В.Д. Нерпа Байкала / В.Д. Пастухов // Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1993.-270 с.

96. Померанцев Б.И. Паукообразные. Иксодовые клещи (Jxodidae) / Фауна СССР. Б.И. Померанцев. - М.-Л., 1950. - Т. 4, вып. 2. - С. 223.

97. Попов В.Ф. Стратегия борьбы с корью на современном этапе / В.Ф. Попов // Журн. микробиол. 1991- № 5.- С. 50-54.

98. Порядок учета, хранения, передачи и транспортирования микроорганизмов 1-4 групп патогенности: Санитарные правила СП 1.2.036 95. - М.: Госком-санэпиднадзор России, 1996. - 80 с.

99. Прометной В.И. Научные основы информационного обеспечения санитарной охраны территории Российской Федерации: Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.30 / В.И. Прометной; Ростовский НИПЧИ. Ростов-на-Дону, 2003.-46 с.

100. Пронин Н.М. Оценка масштабов гибели байкальских тюленей в 1987/88 г. / Н.М. Пронин, Д.П. Кабанов // Вспышка чумы плотоядных у байкальской нерпы.-Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1992-С. 12-20.

101. Ю4.Реймерс Н.Ф. Насекомоядные и грызуны Верхней Лены / Н.Ф. Реймерс, А.Г. Воронов. Иркутск, 1963. - 191 с.

102. Романова Г.А. Пути распространения и характер населения серой крысы в Якутии / Г.А. Романова, С.В. Верещагина, Г.Н. Ушницкий // Материалы 4 съезда Всесоюз. териол. об-ва. М., 1986. - Т. 3. - С. 285-288.

103. Руководство по медицинской энтомологии / Под ред. В.П.' Дербеневой-Уховой. М.: Медицина, 1974 - 360 с.

104. Руководство по противоэпидемическому обеспечению населения в чрезвычайных ситуациях. М., 1995. - 440 с.

105. Санитарная охрана территории Российской Федерации. Санитарные правила и нормы. СанПиН 3.4.035-95. М.: Интер СЭН, 1996. - 51 с.

106. Санитарная охрана территории Российской Федерации: Санитарные правила, утвержденные Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко от 25 мая 2003 г. // СП 3.4.1328-03. М.: Госкомсанэпиднадзор России. - 19 с.

107. Серая крыса / Под ред. В.Е. Соколова, Е.В. Карасева. М.: Наука, 1990. -122 с.

108. Сергиев В.П. Санитарная охрана территории СССР / В.П. Сергиев // Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. М.: Медицина, 1993. -Т. 1.-С. 209-220.

109. Смирнов Е.И. Войны и эпидемии / Е.И. Смирнов, В.А. Лебединский, Н.С. Гарин М.: Медицина, 1988. - 240 с.

110. Смородинцев А.А. Вирусные геморрагические лихорадки / А.А. Сморо-динцев, Л.И. Казбинцев, В.Г. Чудаков. Л.: Изд-во мед. лит., 1963. - 292 с.

111. Соколова Т.М. Формирование и свойства структур вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей: Дис. канд. биол. наук: 03.00.04 / Н.-и. ин-т вирусологии им. Д.И. Ивановского. Москва, 1974. - 192 с.

112. Сэртис Г. Выживание и развитие тропического комара Aedes aegypti в Южной Англии / Г. Сэртис, М. Хилл, Дж. Бродфут // Бюл. ВОЗ. 1972. -Т. 44, № 5. - С. 704-707.

113. Таежный клещ Ixodes persulcatus Schulze (Acarina, Ixodidae) / Под ред. Н.А.Филипповой. М.: Наука, 1985.-420 с.

114. Титенко A.M. Геморрагическая лихорадка Марбург / A.M. Титенко //

115. Журн. микробиол. 1991. - № 5. - С. 67-71.

116. Титенко A.M. Геморрагическая лихорадка Эбола / A.M. Титенко // Журн. микробиол. 1993 - №3. - С.99-105.

117. Титенко A.M. Актуальные проблемы санитарной охраны территории от завоза и распространения новых и вноьь возникающих вирусных инфекций человека / A.M. Титенко, Е.И. Андаев // Журн. инф. патол., Иркутск. 2001.- Т.8, № 2-3. С.32-43.

118. Титенко A.M. Филовирусные геморрагические лихорадки: лихорадка Эбола / A.M. Титенко // Журн. микробиол. 2002. - № 5. - С. 116-122.

119. Тихонов Н.Г. Биологический терроризм (проблемы противодействия) / Н.Г. Тихонов, А.В. Липницкий // Природноочаговые инфекции в Нижнем Поволжье. Волгоград, 2000. - С. 265-271.

120. Федоров Ю.М. Санитарная охрана территории Российской Федерации: научные основы, современные принципы и нормативно-методическое обеспечение: Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.30 / НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН. М., 2004. - 50 с.

121. Филиппова Н.А. Аргасовые клещи (Argasidae) / Н.А.Филиппова // Фауна

122. СССР. Паукообразные. M.,JI.: Наука, 1966. - Т. 4, вып. 3. - 255 с.

123. Харитонова Н.Н. Омская геморрагическая лихорадка / Н.Н.Харитонова, Ю.А. Леонов. Новосибирск., 1978. - 220 с.

124. Черкасский Б.Л. Эпидемиология и профилактика бешенства / Б.Л. Черкасский. -М.: Медицина, 1985.-288 с.

125. Черкасский Б.Л. Инфекционные и паразитарные болезни человека / БЛ.Черкасский. М.: Изд-во Мед. газета, 1994. - 617 с.

126. Черкасский Б.Л. Особо опасные инфекции / Б.Л. Черкасский. М.: Медицина, 1996.- 160 с.

127. Черкасский Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии / Б.Л. Черкасский. М.: Медицина, 2001. - 560 с.

128. Чернеску К. Корь. Патогенез и профилактика / К. Чернеску, Й. Шор док, Н. Кажал. Бухарест: АН СРР, 1981.- 242 с.

129. Чунихин С.П., Леонова Г.Н. Экология и географическое распространение арбовирусов / С.П. Чунихин, Г.Н. Леонова. М.: Медицина, 1985. - 128 с.

130. Шевченко Ю.Л. Роль современных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Значение национального здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней / ЮЛ.Шевченко // Журн. микро-биол. 2000. - № 6. - С. 3-6.

131. Шевченко Ю.Л. Микроорганизмы и человек. Некоторые особенности их взаимодействия на современном этапе / Ю.Л. Шевченко, Г.Г. Онищенко // Там же. 2001. - № 2. - С. 94-104.

132. Шоуп Р.Э. Распространение лихорадки Рифт-Валли и подходы к борьбе с нею / Р.Э. Шоуп, С.Дж. Петере, Ф.Г. Дэвис и др. // Бюл. ВОЗ. 1982. - Т. 60, № 3. - С. 1-6.

133. Щепин О.П. Международный карантин / О.П. Щепин, В.В. Ермаков. М.: Медицина, 1982.-320 с.

134. Юргенсон П.Б. О влиянии лесной куницы на численность белки в северной тайге / П.Б. Юргенсон // Зоолог, журн. 1954. - Т. 33, № 1.

135. Якименко В.В. О распространении хантавирусов в Западной Сибири / В.В. Якименко, А.Е. Деконенко, М.Г. Малькова и др. // Мед. паразитол. и паразит, болезни. 2000. -№ 3 - С. 21-28.

136. Aberle S.W. Nephropathia epidemina and Puumala virus in Austria / S.W. Aberle, P. Lehner, M. Ecker et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. -1999.-Vol. 18.-P. 467-472.

137. Aedes albopictus introduction into continental Africa, 1991 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1991. - Vol. 40. - P. 836-838.

138. Anderson N.G. Global screening for human viral pathogens / N.G. Anderson, J.L. Gerin, N.L. Anderson // Emerg. Inf. Dis. 2003. - Vol. 9, N 7. - P. 768-773.

139. Anthony A.M. Widespread West Nile Virus Activity, Eastern United States, 2000 / A.M. Anthony, R.P. Lyle, E. Millicent et al. // Ibid. 2001. - Vol. 7, N 4. -P. 730-735.

140. Axthelm M.K. Canine distemper virus induced thrombocytopenia / M.K. Ax-thelm, S. Krakowka // Am. J. Vet. Res. 1987. - Vol. 48, N 8. - P. 1269-1275.

141. Ayers J.R. An epizootic attributable to western equine encephalitis virus infection in emus in Texas / J.R. Ayers, T.L. Lester, A.B. Angulo // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1994. - Vol. 205, N 4. - P. 600-601.

142. Baron R.C. Ebola virus disease in southern Sudan: hospital dissemination and intrafamilial spread / R.C. Baron, J.B. McCormick, O.A. Zubeir // Bull. WHO. -1983.-Vol. 61, N 6. P. 997-1003.

143. Bhat H.R. Transmission of Kyasanur forest disease virus by Rhipicephalus hae-maphysaloides ticks / H.R. Bhat, S.V. Naik, M.A. Ilkal, K. Banerjee // Acta Virol. 1978. - Vol. 22, N 3. - P. 241-244.

144. Bhat H.R. Transmission of Kyasanur forest disease virus by the soft tick, Orni-thodoros crossi / H.R. Bhat, M.K. Goverdhan // Ibid. 1973. - Vol. 17, N 4. -P. 337-342.

145. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories / U.S. Government printing office, Washington. 1999. - 270 p.

146. Blixenkrone-Moller M. Infection studies in milk with seal-derived morbillivirus / M. Blixenkrone-Moller, V. Svansson, P. Have et al. // Arch. Vfrol. 1989. -Vol. 106.-P. 165-170.

147. Bolivian haemorrhagic fever / Wkly. Epidem. Rec. 1975. - Vol. 70, N 3. -P. 16-17.

148. Bowen E.T. Viral haemorrhagic fever in the Sudan, 1976: human virologicaland serological studies / E.T. Bowen, G.S. Piatt, G. Lloyd et al. // Ebola virus haemo-rrhagic fever / Ed. S.R. Pattin. Amsterdam; New York. - 1978. - P. 143156.

149. Bowen E.T. A comparative study of strains of Ebola virus isolated from southern Sudan and northern Zaire in 1976 / E.T. Bowen, G.S. Piatt, G. Lloyd et al. // J. Med. Virol. 1980. - Vol. 6, N 2. - P. 129-138.

150. Brummer-Korvenkontio M. Epidemiological study of nephropathia epidemica in Finland 1989-96 / M. Brummer-Korvenkontio, O. Vapalahti, H. Henttonen et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 31. - P. 427-435.

151. Byrd R.G. Fatal illness associated with a New World Arenavirus California, 1999-2000 / R.G. Byrd, L.A. Cone, B.C. Commess et al. // Morb. Mortal Wkly. Rep. - 2000. - Vol. 49, N 31. - P. 709-711.

152. Calderon G. Hantavirus Reservoir Hosts Associated in Argentina / G. Calderon, N. Pini, J. Bolpe et al. / Emerg. Inf. Dis. 1999. - Vol. 5, N 6. - P.792-797.

153. Calisher C.H. Taxonomy, classification and geographic distribution of California serogroup bunyaviruses // California Serogroup viruses / Eds C.H. Calisher, W.H. Thompson. New York, 1983. - P. 1-16.

154. Campbell J.J. A comparison of measles and canine distemper viral polypeptides / J.J. Campbell, S.L. Cosby, I. Scott // J. Gen. Virol. 1980. - Vol. 48. -P. 144-159.

155. Cattaneo R. Biased hipermutation and other genetic changes in defective measles viruses in human brain infection / R. Cattaneo, A. Schmid, D. Eschle et al. // Cell. 1988. - Vol. 55. - P. 255-265.

156. Centers for Disease Control and Prevention. Update: outbreak of hantavirus infection-southwestern United States // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1993. - N 42. -P. 441-443.

157. Centers for Disease Control and Prevention. Update: raccoon rabies epizootic -United States, 1996 // Ibid. 1997. - Vol. 45. - P. 1117-1144. »

158. Clement J. The hantaviruses of Europe: from the bedside to the bench / J. Clement, P. Heyman, P. Mc Kenna et al. // Emerg. Inf. Dis. 1997. - Vol. 3. -P. 205-211.

159. Cooper G.L. Egg production drops in breeder turkeys associated with western equine encephalitis virus infection / G.L. Cooper, H.A. Medina // Avian. Dis.1999. Vol. 43, N 1. - P. 136-141.

160. Cornet J.P. Experimental transmission of the Yellow fever virus by the tick Am-blyomma variegatum (F.) / J.P. Cornet, M. Huard, J.L. Camicas et al. // Bull. Soc. Path. Exot. 1982. - Vol. 75. - P. 136-140.

161. Cyranoski D. Virus detectives seek source of SARS in China's wild animals / D. Cyranoski, A. Abbott // Nature 2003. - Vol. 423 (6939). - P. 467.

162. Summary table of SARS cases by country, 1 November 2002-7 August 2003. http://www.who.iht/csr/sars/country/en/country 2003, August 15.

163. Dahling D.R. Optimization of the BGM cell line culture and viral assay procedures for monitoring viruses in the environment / D.R. Dahling, B.A. Wright //Appl. Environ. Microbiol. 1986. - Vol. 51, N 4. - P. 790-812.

164. De Albuquerque C.M. First report of Aedes albopictus in areas of Mata Atlan-tica, Recife, PE, Brazil / C.M. de Albuquerque, M.A Melo-Santos, M.A. Bezerra et al. // Rev. Saude. Publica. 2000. - Vol. 34, N 3. - P. 314-315.

165. De Manzione N. Venezuelan hemorrhagic fever: clinical and epidemiological studies of 165 cases / N. De Manzione, R.A. Salas, H. Paredes et al. / Clin. Inf. Dis. 1998. - Vol. 26, N 2. - P. 308-313.

166. Deinhardt F. Transmission of viral hepatitis to nonhuman primates / F. Deinhardt, A. W. Holmes, L. Wolfe, U. Junge // Vox Sanguinis. 1970. -N19.-P. 261-269.

167. Dengue/dengue haemorrhagic fever. Situation in 2000 // Wkly. Epidem. Rec.2000. Vol. 75, N 24. - P. 193-196.

168. Dietz R. Mass deaths of harbor seal (Phoca vitulina) in Europe / R. Dietz, M.P. Heide-Jorgensen, T. Markonen // Ambio. 1989. - Vol. 18, N 5. -P. 258-264.

169. Domingo E. Quasispecies structure and persistence of RNA viruses / E. Domingo, E. Baranowski, C.M. Ruiz-Jarabo // Emerg. Inf. Dis. 1998.1. Vol. 4, N4.- P. 521-527.

170. Drosten C. SARS: Reference / C. Drosten, W. Preiser // Flying Publisher, 2003. 146 p. www.SARSreference.com (23 июля 2003).

171. Duarte E.A. RNA virus quasispecies: significance for viral disease and epidemiology / E.A. Duarte, I.S. Novella, S.C. Weaver et al. // Inf. Agents Dis. 1994. -Vol.3,N4.-P. 201-214.

172. Ebola, Uganda (update) / Wkly. Epidem. Rec. 2000. - Vol.75, N 50. - P. 409.

173. Ecker M. Sequence analysis and genetic classification of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia / M. Ecker, S.L. Allison, T. Meixner, F.X. Heinz //J. Gen. Virol.- 1999.-Pt. l.-P. 179-1C5.

174. El Mekki A.A. A comparison of indirect immunofluorescence and electron microscopy for the diagnosis of some haemorrhagic viruses in cell cultures / A. A. El Mekki, G. Van der Groen //J. Virol. Meth. 1981. - Vol.3. - P. 61-69.

175. El-Azazy O.M. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus infection in the western province of Saudi Arabia / O.M. el-Azazy, E.M. Scrimgeour// Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1997. - Vol. 91, N 3. - P.275-278.

176. Elliott L.H. Isolation of a causative agent of hantavirus pulmonary syndrome / L.H. Elliott, T.G. Ksiazek, P.E. Rollin et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1994. -Vol. 51.-P. 102-108.

177. Elswood B. F. Polio vaccines and the origin of AIDS / B.F. Elswood, R.B. Strieker // Med Hypotheses. 1995. - Vol. 44, N 3. - P. 226.

178. Elvinger F. Protection of pigs by vaccination of pregnant sows against eastern equine encephalomyelitis virus / F. Elvinger, C.A. Baldwin, A.D. Liggett et al. // Vet. Microbiol. 1996. - Vol. 51, N 3-4. - P. 229-239.

179. Emond R.T.D. A case of Ebola virus infection / R.T.D. Emond, B. Evans, E.T.W. Bowen, G. Lloyd //Brit. Med. J. 1977. - Vol. 2. - P. 541-544.

180. Enders J.F. Propogation in tissue cultures of cytopathogenic agents from patients with measles / J.F. Enders, T.C. Preebles // Proc. Soc. Exp. Biol. 1954. -Vol. 8.-P. 473-508.

181. Enserink M. Infectious diseases. Clues to the animal origins of SARS / M. En-serink// Science. 2003. - Vol. 300. - P. 1351. - http://www.sciencemag.org.

182. Ewald P.W. Guarding against the most dangerous emerging pathogens: insightsfrom evolutionary biology / P.W. Ewald // Emerg. Inf. Dis. 1998. - Vol. 2, N 4. -P. 245-256.

183. Filovirus infection among persons with occupational exposure to nonhuman primates // Wkly. Epidem. Rec. 1990. -N 24. - P. 185-186.

184. Fisher S.G. Cancer risk associated with simian virus 40 contaminated polio vaccine / S.G. Fisher, L. Weber, M. Carbone // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, N3(B).-P. 2173-2180.

185. Fisher-Hoch S.P. Review of cases of nosocomial Lassa fever in Nigeria: the high price of poor medical practice / S.P. Fisher-Hoch, O. Tomori, A. Nasidi et al. // B.M.J. 1995. -Vol. 311, N 7009. - P. 857-859.

186. Fisher-Hoch S.P. Effective vaccine for Lassa fever / S.P. Fisher-Hoch, L. Hut-wagner, B. Brown, J.B. McCormick // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N 15. -P. 6777-6783.

187. Fleischer K. Lassa fever / K. Fleischer, B. Kohler, A. Kirchner, J. Schmid // Med. Clin. 2000. - Vol. 95. - P. 340-345.

188. Fontenille D. New vectors of Rift Valley fever in West Africa / D. Fontenille, M. Traore-Lamizana, M. Diallo et al. // Emerg. Inf. Dis. 1998. - Vol.4, N 2. -P. 289-293.

189. Frey Т.К. Molecular biology of rubella virus / Т.К. Frey // Adv. Virus Res. -1994.-Vol. 44.-P. 69-160.

190. Frey Т. K. Present status of rubella virus Microbe hunters: then and now / Eds. H. Koprowski, M.B.A. Oldstone // Medi-Ed Press. - 1996. - P. 269-282.

191. Geisbert T.W. Differentiation of filoviruses by electron microscopy / T.W. Geis-bert, P.B. Jahrling // Virus. Res. 1995. - Vol.39, N 2-3. - P. 129-150.

192. Georges-Courbot M.C. Ebola: a virus endemie to central Africa? / M.C. Geor-ges-Courbot, E. Leroy, H. Zeller // Med Trop (Mars). 2002. - Vol.62, N 3. -P. 295-300.

193. Georges-Courbot M.C. Isolation and phylogenetic characterizatic/n of Ebola viruses causing different outbreaks in Gabon / M.C. Georges-Courbot, A. Sanchez, C.Y. Lu et al. // Emerg. Inf. Dis.-1997. Vol.3, N 1. - P. 59-62.

194. Geraci J.R. Mass mortality of harbor seals: pneumonia associated with influenza A virus / J.R. Geraci, D.J. St.Aubin, I.K. Barker et al. // Science. 1982.1. Vol. 215. P. 1129-1131.

195. Gligic A. Belgrade virus: a new hantavirus causing vere hemorrhagic fever with renal syndrome in Yugoslavia / A. Gligic, N. Dimkovic, S.Y. Xiao et al. // J. Inf. Dis.- 1992. -Vol. 166.-P.l 13-120.

196. Gomes Ad. Aedes albopictus in rural zone of Brazil and its implication in the wild yellow fever transmission / Ad. Gomes, M.D. Bitencourt, D. Natal et al. // Rev. Saude. Publica. 1999. - Vol.33. - P. 95-97.

197. Gonzalez J.P. Genetic characterization and phylogeny of Sabia virus, an emergent pathogen in Brazil / J.P. Gonzalez, M.D. Bowen, S.T. Nichol, R. Rico-Hesse // Virology. 1996. - Vol. 221. - P. 318-324.

198. Gonzalez J.P. Ebola and Marburg virus antibody prevalence in selected population of the Central African Republic / J.P. Gonzalez, E. Nacoune, W. Slenczka et al. // Microbes infect. 2000. - Vol. 2, N 1. - P. 39-44.

199. Goverdhan M.K. Reaction of Rattus rattus wroughtony to Kyasanur forest disease virus / M.K. Goverdhan, C.R. Anderson // Indian J. Med. Res. 1978. -Vol. 67.-P. 5-10.

200. Goverdhan M.K. The reaction of Funambulus tristriatus, Rattus blanfordi and Suncus murinus to Kyasanur forest disease virus / M.K. Goverdhan, C.R. Anderson // Indian J. Med. Res. 1981. - Vol. 74. - P. 141-146.

201. Grachev M.A. Distemper virus in Baikal seals / M.A. Grachev, V.P. Kumarev, L.V. Mamaev et al. // Nature. 1989. - Vcl. 338. - P. 209.

202. Groen J. Hantavirus infections in the Netherlands: epidemiology and disease / J. Groen, M.N. Gerding, J.G. Jordans et al. // Epidemiol. Inf. 1995. - Vol. 114. -P. 373-383. •

203. Gubler D.J. Emergence of epidemic dengue/dengue hemorrhagic fever as a public health problem in the Americas / D.J. Gubler, D.W. Trent // Inf. Agents Dis. -1993. Vol. 2, N 6. - P. 383-393.

204. Gubler D.J. Dengue/dengue hemorrhagic fever: the emergence of a global healthproblem / D.J. Gubler, G.G. Clark I I Emerg. Inf. Dis. 1995. - Vol.1. - P. 55-57.

205. Gunther S. Imported Lassa fever in Germany: molecular characterization of a new Lassa virus strain / S. Gunther, P. Emmerich, T. Laue et al. // Emerg. Inf. Dis. 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 466-476.

206. Guy J.S. Experimental infection of young broiler chickens with eastern equine encephalitis virus and Highlands J virus / J.S. Guy, H.J. Barnes, L.G. Smith // Avian Dis. 1994. - Vol. 38, N 3. - P. 572-582.

207. Halstead S.B. The pathogenesis of dengue molecular epidemiology / S.B. Hal-stead // Americ. J. Epidemiol. 1981. - Vol. 114. - P. 632-648.

208. Hantavirus pulmonary syndrome United states, 1993 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1994. - Vol. 43, N 3. - P. 45-48.

209. Hepatitis A associated with consumption of frozen strawberries Michigan, March 1997 // Ibid. - 1997. - Vol. 46. - P. 288-295.

210. Horwood J. Lessons from the seal epidemic. As the great seal epidemic finally abates, now is the time to evaluate what we have learnt from the whole episode / J. Horwood // New Scientist. 1989. - P. 3 8-40.

211. Hsing G. Plaque formation with poliomyelitis, Coxsackie and orphan (ECHO) virus in bottle cultures of monkey epithelial cells / G. Hsing, I. Melnick // Virology. 1955.-Vol. l.-P. 533-542.

212. Human monkeypox Kasai Oriental, Democratic Republic of Congo, February 1996-October 1997 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1997. - Vol. 46, N 49. -P. 1168-1171.

213. Igarashi A. A hypothesis on the geographical distribution of arboviruses / A. Igarashi // Trop. Med. 1981. - Vol. 26, N 4. - P. 173-179.

214. International catalogue of arboviruses including certain viruses of vertebrates. Third edition. / Ed. by N. Karabatsos. San Antonio, Texas, 1985. With supplement, 1991.

215. Jager M. Experimental inoculation of Beagle dogs permits serol6gical differentiation of phocine and canine distemper virus / M. Jager, B. Liess, T. Harder et al. // Wiener Tierarztliche Monatsschrift. 1989. - Vol. 77, N 4. - P. 105-108.

216. Jainkittivong A. Herpes В virus infection / A. Jainkittivong, R.P. Langlais // Oral. Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1998. - Vol. 85.1. P. 399-403.

217. Johnson E.D. Characterization of a new Marburg virus isolated from a 1987 fatal case in Kenya / E.D. Johnson, B.K. Johnson, D. Silverstein et al. // Arch. Virol. Suppl.-1996.-Vol. 11.-P. 101-114.

218. Johnson K.M. Isolation and some properties of Ebola virus (Zaire) / K.M. Johnson, P.A. Webb, J.V. Lange, F.A. Murphy // Lancet. 1977. - Vol. 1. -P. 569-571.

219. Johnson K.M. Ecology of Ebola virus: a first clue? / K.M. Johnson, C.L. Scrib-ner, J.B. McCormick // J. Inf. Dis. 1981. - Vol. 143, N 5. - P. 749-751.

220. Johnson K.M. Haemorragic fever threats in the 1980 // Proc. 3 th Sympos. Ar-. bovir. Res. In Australia / Ed. T.D. St. George, B:H. Kay. Australia: Commonwealth Sci. Industr. Res. Org. and QueeAnsi. Inst. Med. Res. - 1982. -P. 203-215.

221. Keana I.F. A new versatile ketone spin label / I.F. Keana, S.B. Keana, D.A. Beetham // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. - P. 3055-3056.

222. Kenyon R.H. Actions of complement on Junin virus / R.H. Kenyon, C.J. Peters // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11, N 4. - P. 771-776.

223. Khodakevich L. Monkeypox virus: ecology and public health significance / L. Khodakevich, Z. Ezek, D. Messinger // Bull. World Health Organ. 1988. -Vol. 66,N6.-P. 747-752.

224. Kiley M.P. Ebola virus: identification of virion structural proteins / M.P. Kiley, R.L. Regnery, K.M. Johnson // J. Gen. Virol. 1980. - Vol.49, N 2. - P. 333-341.

225. Kiley M.P. Filoviridae: a taxonomic home for Marburg and Ebola viruses? / M.P. Kiley, E.T.W. Bowen, G.A. Eddy et al. // Intervirology. 1982. - Vol. 18. -P. 24-32.

226. Kwik G. So that can we learn about epidemics after recovering from SARS / G. Kwik // A publication of the John Hopkins Center for Civillian Biodefense Strategies. Biodefense Quarterly. 2003. - Vol. 5 (2). - P. 1-2.

227. Laboratory biosafety manual / World Health Organization, Geneva. 1983. -124 p.

228. Laboratory biosafety manual / World Health Organization, Geneva. 2003. -99 p.

229. Laemmly U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmly // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

230. Lang G. Isolation of an influenza A virus from seals / G. Lang, A. Gagnon, J.R. Geraci // Arch. Virol. -1981.- Vol. 68. P. 189-195.

231. Lassa fever // Wkly. Epidem. Rec. 1997. - Re.20:145-146.

232. Le Guenno B. Hantavirus epidemic in Europe, 1993 / B. Le Guenno, M.A. Camprasse, J.C. Guilbaut et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P.l 14-115.

233. Lederberg J. Infectious diseases as an evolutionary paradigm / J. Lederberg // Emerg. Inf. Dis. 1997. - Vol. 3, N 4. - P. 417-423.

234. Lederberg J. Emerging infections: an evolutionary perspective / J. Lederberg // Ibid. 1998. - Vol. 4, N 3. - P. 366-371.

235. Levins R. Hantavirus disease emerging / R. Levins, P.R. Epstein, M. E. Wilson et al. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1292.

236. Li R.C.C. Hantavirus infection in Hong Kong / R.C.C. Li, Т. Мок // Publ. Health. Epid. Bull. 1998. - Vol. 7. - P. 34-25.

237. Ijaz M.K. Development of methods to study the survival of airborne viruses / M.K. Ijaz, Y.G. Karim, S.A. Sattar, C.M. Johnson-Lussenburg // J. Virol. Meth. 1987.-Vol. 18,N2-3.-P. 87-106.

238. Mackenzie J.S. Emerging Viral Diseases of Southeast Asia and the Western Pacific / J.S. Mackenzie, K.B. Chua, P.W. Daniels et al. // Emerg. Inf. Dis. 2001. -Vol. 7. - P.497-504.

239. Mahy B.W.J. Human viral infections: an expanding frontier / B.W.J. Mahy // Antiviral Res. 1997. - Vol. 36. - P. 75-80.

240. Maiztegui J.I. Protective efficacy of a live attenuated vaccine agdinst Argentine hemorrhagic fever. AHF Study Group / J.I. Maiztegui, K.T.Jr. McKee, J.G. Oro Barrera et al. // J. Inf. Dis. 1998. - Vol. 177, N 2. - P. 277-283.

241. Marburg Fever, Democratic Republic of the Congo // Wkly. Epidem. Rec. -1999.-Vol. 74, N 19.-P. 145.

242. Martini G.A. Marburg virus disease / G.A. Martini, R. Sitgert eds. New York, 1971.-231 p.

243. McCarthy M. Newer viral encephalitides / M. Mc Carthy // Neurolog. 2003. -Vol. 9.-P.189-199.

244. McClain M.E. Plague morphology and pathogenicity of vesicular exanthem virus / M.E. McClain, A.J. Hackett, S.H. Madin // Science. 1958. - Vol. 127. -P. 1391-1392.

245. McCormick J.B. Biologic differences between strains of Ebola virus from Zaire and Sudan / J.B. McCormick, S.P. Bauer, L.H. Elliott et al. // J. Inf. Dis. 1983. -Vol.147, N 2. -P.264-267.

246. McCormick J.B. Lassa fever. Effective therapy with ribavirin / J.B. McCormick, I.J. King, P.A. Webb et al. // N. Engl. J Med. 1986. - Vol. 14. - P. 20-26.

247. McCormick J.B. A prospective study of the epidemiolody and ecolody of Lassa fever / J.B. McCormick, P.A. Webb, J.W. Krebs et al. // J. Inf. Dis. 1987. -Vol. 155.-P. 437-444.

248. Mcintosh B.M. Epidemics of West Nile and Sindbis viruses in South Africa with Culex univittatus Theobald as Vector / B.M. Mcintosh, P.G. Jupp, I.D. Santos, G.M. Meenehan // South Africa J. Science. 1976. - Vol. 72. - P. 295-300.

249. Media reports of Crimean-Congo haemorrhagic fever, Pakistan // Wkly Epidem. Rec.-2001.-Vol. 76,N41.-P. 318.

250. Miralles R. Diminishing returns of population size in the rate of RNA virus adaptation / R. Miralles, A. Moya, S.F. Elena // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N 8. -P. 3566-3571.

251. Мое J.B. Plaque assay for Ebola virus / J.B. Мое, R.D. Lambert, H.W. Lupton //J. Clin. Microbiol. 1981.-Vol. 13, N4.-P. 791-793.

252. Monath T.P. Ecology of Marburg and Ebola viruses: speculations and directions for future research / T.P. Monath // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179 (Suppl 1). -P. 127-138. *

253. Morris C.D. Comparison of chickens and pheasants as sentinels for eastern equine encephalitis and St. Louis encephalitis viruses in Florida / C.D. Morris,• W.G. Baker, L. Stark et al. // Am. Mosq. Control Assoc. 1994. - Vol. 10, N 4. -P. 545-548.

254. Morris J.G. Emergence of new pathogens as a function of changes in host susceptibility / J.G. Morris, M. Potter // Emerg. Inf. Dis. 1997. - Vol. 3, N 4. -P. 435-441.

255. Morse S.S. Looking for a link / S.S. Morse // Nature. 1990. - Vol. 344. -P. 297.

256. Morse S.S. Factors in the emergence of infectious diseases / S.S. Morse //Emerg. Inf. Dis.- 1995.-Vol.1, N 1.-P. 11-19.

257. Morzunov S.P. A newly recognized virus associated with a fatal case of hantavirus pulmonary syndrome in Louisiana / S.P. Morzunov, H. Feldmann, C.F. Spiropoulou// J. Virol. 1995.-Vol.69.-P. 1980-1983.

258. Moss B. Hydroxylapatite chromatography of protein-SDS complexes. A new method for the separation of polypeptide subunits / B. Moss, E.N. Rosenblum // J. Biol. Chem. 1972. - Vol. 247. - P. 5194-5198.

259. Nermut M.V. Freeze-drying and freeze-etching of viruses // Eds. E.L. Benedetti, P. Favard. In Freeze-etching, techniques and applications. Paris, 1973. -P. 135-150.

260. Nichol S.T. Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness / S.T. Nichol, C.F. Spiropoulou, S. Morzunov et al. // Science. 1993. - Vol. 262. - P. 914-917.

261. Niklasson B. Epidemiology of nefropathia epidemica in Sweden / B. Niklasson, J. LeDuc // J. Inf. Dis. 1987. - Vol. 155. - P. 269-276.

262. Nipah virus // Wkly Epidem. Rec. 2002. - Vol. 77, N. 36. - P. 297-299.

263. Nipah virus outbreak(s) in Bangladesh, January-April 2004 // Wkly Epidem. Rec. -2004.-N 17.-P. 161-172.

264. Nuttall P.A. Adaptations of arboviruses to ticks / P.A. Nuttall, L.D. Jones, M. Labuda, W.R. Kaufman // J. Med. Entomol. 1994. - Vol. 31, N 1. - P. 1-9.

265. Ogen-Odoi A. Isolation of thogoto virus (Orthomyxoviridae) fr6m the banded mongoose, Mongos mungo (Herpestidae), In Uganda/ A. Ogen-Odoi, B.R. Miller, C.M. Happ, G.O. Maupin et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1999. - Vol. 60, N 3.-P. 439-440.

266. Okello G.B. Outbreak of yellow fever in Kenya / G.B. Okello, N. Agata,

267. J. Ouma et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341, N 8843. - P. 489.

268. Osterhaus A.D.M.E. Canine distemper virus in seals / A.D.M.E. Osterhaus, J. Groen, P. Vries et al. // Nature. 1988. - Vol. 335. - P. 403-404.

269. Osterhaus A.D.M.E. Identification of virus causing recent seal deaths / A.D.M.E. Osterhaus, E.J. Vedder // Nature. 1988. - Vol. 335. - P. 20.

270. Osterhaus A.D.M.E. Distemper virus in Baikal seals / A.D.M.E. Osterhaus, J. Groen, F.G.C.M. Uytdehaag et al. // Ibid. 1989. - Vol. 338. - P. 209-210.

271. Osterhaus A.D.M.E. Seal vaccination success / A.D.M.E. Osterhaus, F.G.C.M. Uytdehaag, J.K.G. Visser et al. //Nature. 1989. - Vol. 337. - P. 21.

272. Ostrowski S.R. B-virus from Pet Macaque Monkeys: An Emerging Threat in the United States? / S.R. Ostrowski, M.J. Leslie, T. Parrott et al. // Emerg. Inf. Dis. -1998.-Vol. 4,N l.-P.l 17-121.

273. Outbreak of Ebola haemorrhagic fever, Uganda, August 2000-January 2001 // Wkly. Epidem. Rec. 2001. - Vol. 76, N 6. - P. 41 -46.

274. Outbreak of Hendra-like virus Malaysia and Singapore, 1998-1999 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1999. - Vol. 48, N 13. - P. 265-269.

275. Pacsa A.S. Hantavirus-specific antibodies in rodents and humans living in Kuwait / A.S. Pacsa, E.A. Elbishbishi, U.C. Chaturvedi et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 3. - P. 139-142.

276. Pattanayak S. Japanese encephalitis in India: incidence based on reported cases (1979-1980) / S. Pattanayak, R.G. Roy, N. Choudhury // J. Indian Ass. Communis Dis. 1981.-Vol. 4.-P. 26-31.

277. Pepperell C. West Nile virus infection in 2002: morbidity and m6rtality among patients admitted to hospital in southcentral Ontario / C. Pepperell, N. Rau, S. Krajden, R. Kern et al.//CMAJ. 2003. -Vol. 168, N 11. - P. 1399-405.

278. Peters C.J. Arenaviruses / C.J. Peters: Clinical virology / Ed. By: D. Richman, R.J. Whitley, F.G. Hayden. New York, Churchill Livingstone. - 1997.1. P. 973-996.

279. Petersen L.R. West Nile Virus: A Reemerging Global Pathogen / L.R. Petersen, J.T. Roehrig // Emerg. Inf. Dis. 2001. - Vol.7, N 4. - P. 611-614.

280. Pilaski J. Haemorrhagic fever with renal syndrome in Germany / J. Pilaski, C. Ellerich, T. Krentzer et al. // Lancet. -1991. Vol.337. - P. 111.

281. Porterfield J.S. Togaviridae / J.S. Porterfield, J. Casals, M.P. Chumakov, S.Y. Gaidamovich // Intervirology. 1978. - Vol. 9, N 3. - P. 129-148.

282. Powers A.M. Re-emergence of chikungunya and o'nyong-nyong viruses: evidence for distinct geographical lineages and distant evolutionary relationships / A.M. Powers, A.C. Brault, R.B. Tesh, S.C. Weaver // J. Gen. Virol. 2000. -Vol. 81.-P. 471-479.

283. Prevention of B-virus infection: a safety program for macaque monkey handlers,1999, http://www.haz-map.com/Prevent.html (9 anp. 1999).

284. Rappole J.H. Migratory birds and spread of West Nile virus in the Western Hemisphere / J.H. Rappole, S.R. Derrickson, Z. Hubalek // Emerg. Inf. Dis.2000. Vol. 4. - P. 319-328.

285. Re-emergence of Bolivian haemorrhagic fever // Wkly Epidem. Rec. 1995. -Vol. 70,N3.-P. 16-17.

286. Reiter P. First recorded outbreak of yellow fever in Kenya, 1992-1993. II. Ento-mologic investigations / P. Reiter, R. Cordellier, J.O. Ouma et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - Vol. 59, N 4. - P.650-656.

287. Rice G.P.A. A new solidphase enzyme-linked immunosorbent assay for specific antibodies to measles virus / G.P.A. Rice, P. Casali, M.B.A. Oldstone // J. Inf. Dis.- 1993.-Vol. 147, N6.-P. 1055-1059.

288. Rocco I.M. Brief communication. First isolation of Denge 3 in Brazil from an imported case / I.M. Rocco, B.B. Kavakama, C.L.S. Santos // Rev. Inst. Med. Trop S. Paulo.-2001. Vol. 43. - P. 55-57.

289. Rodriguez L.L. Molecular investigation of a multisource outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates / L.L. Rodriguez, G.O. Maupin, T.G. Ksiazek et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1997. - Vol. 57,- N5.-P. 512-518.

290. Rodriques L.L. Persistence and genetic stability of Ebola virus during outbreakin Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995 / L.L. Rodriques, A. De Roo, Y. Guimard etal.//J. Inf. Dis.- 1999.-Vol. 179 (Suppl.l). P. 170-176.

291. Rollin P.E. Hantavirus epidemic in Europe, 1993 / P.E. Rollin, D. Coudrier, P. Sureau // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 115-116.

292. Ruiz-Jarabo C.M. Memory in viral quasispecies / C.M. Ruiz -Jarabo, A. Arias, E. Baranowski et al. // J. Virol. 2000. - Vol. 74, N 8. - P. 3543-3547.

293. Russel P.K., Nisalak A., Suckanavachana P., Vivona S. A plaque reduction test for dengue virus neutralizing antibodies // J. Immunol. 1967. - Vol. 99. -P. 285-290.

294. Russell R.C. Survival of insects in the wheel bays of a Boeing 747 В aircraft on flights between tropical and temperate airports / R.C. Russell // Bull. WHO. -1987.-Vol. 65.-P. 659-662.

295. Rwaguma E.B. Emergence of epidemic o'nyong-nyong fever in southwestern Uganda, after an absence of 35 years / E.B. Rwaguma, J.J. Lutwama, S.D.K. Sempala et al. // Emerg. Inf. Dis. 1997. - Vol. 3, N 1. - P. 77.

296. Salas R.A. Ecological studies of enzootic Venezuelan equine encephalitis in north-central Venezuela, 1997-1998 / R.A. Salas, C.Z. Garcia, J. Liria et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2001. - Vol. 64, N 1-2. - P. 84-92.

297. Sanders E.J. Yellow fever: an emerging threat for Kenya and other east African countries / E.J. Sanders, P.M. Tukei // East. Afr. Med. J. 1996. - Vol. 73, N 1. -P. 10-12.

298. Schlauder G.G. Molecular and serologic analysis in the transmission of GB hepatitis agent / G.G. Schlauder, G.J. Dawson, J.N. Simons et al. // J. Med. Virol. 1995.-Vol.46.-P. 81-90.

299. Schmaljohu C. Hantaviruses: a global disease problem / C. Schmaljohu, B. Hjelle // Emerg. Inf. Dis. 1997. - Vol. 3. - P. 95-105.

300. Schulze I.T., Schlesinger R.W. // Virology. 1963. - Vol. 19. - P. 40-48.

301. Siegert R. Nachweis des Marburg virus patienten / R. Siegdrt, H.-L. Shu, W. Slenczka // Dtch. med. Wschr. - 1968. - Vol. 93. - P. 616-619.

302. Siegert R. Laboratory diagnosis and pathogenesis / R. Siegert, W. Slenczka // Marburg virus disease / Eds. G.A. Martini, R. Siegert. - Berlin, Heidelberg,

303. New York. 1971. - P. 157-160.

304. Siegert R. Marburg virus / R. Siegert. New York, 1972. - Vol. 11. -P. 97-153.

305. Simons J.N. Identification of two flavivirus-like genomes in the GB hepatitis agent / J.N. Simons, T.J. Pilot-Matias, T.P. Leary et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 2. - P. 3401-3405.

306. Simons J.N. Isolation of novel virus like sequences associated with human hepatitis / J.N. Simons, T.P. Leary, G. J. Dawson et al. // Nature Med. - 1995. -N l.-P. 564-569.

307. Simpson D.I. Vervet monkey disease. Experimental infection of guinea pigs and monkeys with causative agent / D.I. Simpson, I. Zlotnik, D.A. Rutter // Br. J. Exp. Pathol. 1968. - Vol. 49. - P. 458-464.

308. Slenczka W. Biological properties of the Marburg virus / W. Slenczka, G. Wolff // Marburg virus disease / Eds. G.A. Martini, R. Siegert. Berlin, Heidelberg, New York. - 1971. - P. 105-108.

309. Smallpox eradication. Destruction of variola virus stocks // Wkly. Epidem. Rec. 1999. - Vol. 74, N 24. - P. 188-191.

310. Smallpox eradication. WHO Advisory Committee on variola virus research // Wkly. Epidem. Rec. 2000. - Vol. 75, N 6. - P. 45-48.

311. Starke G. Serological relationships between certain avian and animal paramyxoviruses / G. Starke, D.J. Alexander, P. Nymadawa, Konstantinow Siebilsit // Acta Virol. 1977. - Vol. 21, N 6. - P. 503-506.

312. Strauss J. The alphaviruses: gene expression, replication, evolution / J. Strauss, E.G. Strauss//Microbiol. Rev. 1994.-Vol. 58.-P. 491-562.

313. Takada A. Antibody-dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications / A. Takada, Y. Kawaoka // Rev. Med. Virol. 2003. - Vol.13, N 6 - P. 387-398.

314. Tengelsen L.A. Response to and efficacy of vaccination against eastern equine encephalomielitis virus in emus / L.A. Tengelsen, R.A. Bowen, M.A. Royals et al. // J. Am. Vet. Med. Assoc. 2001. - Vol. 218, N 9. - P. 1469-1473.

315. Ternovoi V.A. Tick-Borne Encephalitis with Hemorrhagic Syndrome, Novosi-. birsk Region, Russia, 1999 / V.A. Ternovoi, G.P. Kurzhukov, Y.V. Sokolov,

316. G.Y. Ivanov et al. // Emerg. Inf. Dis. 2003. - Vol. 9, N 6. - P. 743-746.

317. Thonnon J. Re-emergence of yellow fever in Senegal in 1995 / J. Thonnon, D. Fontenille, A. Tall et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - Vol. 59. - P. 108114.

318. Titenko A.M. Tick-borne encephalitis epidemiology in some provinces of Siberia / A.M. Titenko, A.D. Botvinkin, E.I. Andaev // Zent. Bakteriol. 1999. -Vol. 289.-P. 595-604.

319. Tomori O. Impact of yellow fever on the developing world / O. Tomori //Adv. Virus. Res. 1999.- Vol. 53. - P. 5-34.

320. Truant A.L. Development of an immunofluorescence focus assay for Ebola virus / A.L. Truant, R.L. Regnery., M.P. Kiley // J. Clin. Microbiol. 1983. -Vol.18, N2.-P. 416-419.

321. Update: outbreak of Nipah virus Malaysia and Singapore, 1999 //Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1999. - Vol. 48. - P. 335-337.

322. Update: West Nile virus activity Eastern United States, 2000 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2000. - Vol. 49. - P. 1044-1047.

323. Van der Groen G. Ebola virus Haemorrhagic Fever / G. Van der Groen, P. Webb, K. Johnson et al.; Ed. S.R. Pattin. Amsterdam; New York. - 1978. -P. 255-260.

324. Van der Groen G. Use of betapropiolactone inactivated Ebola, Marburg and Lassa intracellular antigens in immunofluorescent antibody assay / G. Van der Groen, L.H. Elliot // Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 1982. - Vol. 62. - P. 49-54.

325. Vapalahti O. Inko and Tahyna, the European California serogroup bunyavi-rusws: sequence and phylogeny of the S RNA segment / O. Vapalahti, A. Plyus-nin, Y. Cheng et al. // J. Gen. Virol. 1996. - Vol. 77, Part 8. - P. 1Г769-1774.

326. Vasconcelos P.F.C. Yellow fever in Para State, Amazon region of Brazil, 19981999: entomologic and epidemiologic findings / P.F.C. Vasconcelos,

327. A.P.A.T. Rosa, S.G. Rodrigues // Emerg. Inf. Dis. 2001. - Vol. 7, N 3 (Suppl.). -P. 566-569.

328. Vassilev Tch. A reference preparation for human immunoglobulin against Crimean-Congo haemorrhagic fever / Tch. Vassilev, V. Valchev, G. Kazarov et al. //Biologicals. 1991. -Vol. 19, N l.-P. 57-59.

329. Vicens R. Yellow fever epidemic in the extreme North of Cameroon in 1990: first yellow fever virus isolation in Cameroon / R. Vicens, V. Robert, D. Pignon et al. // Bull. World. Health. Organ. 1993. - Vol. 71(2). - P. 173-176.

330. Viral Haemorrhagic Fever Marburg, Democratic Republic of the Congo // Wkly. Epidem. Rec. - 1999. - Vol. 74, N 20. - P. 157-158.

331. Viral Haemorrhagic Fever / Marburg, Democratic Republic of the Congo (update) // Wkly. Epidem. Rec. 2000. - Vol. 75, N 14. - P. 109.

332. Visser I.K.G. Comparison of two morbilliviruses isolated from seals during outbreaks of distemper in North West Europe and Siberia / I.K.G. Visser, V.P. Ku-marev, C. Orvell et al.//Arch. Virol. 1990. - Vol. 11 l.-P. 149-164.

333. Visser I.K.G. Virus infections of seals and other pinnipeds / I.K.G. Visser, J.S. Teppema, A.D.M.E. Osterhaue // Revs. Med. Microbiol. 1991. - Vol. 2. -P. 105-114.

334. Webb P.A. Some observations on the properties of Ebola virus / P.A. Webb, K.M. Johnson, H. Wulff, J.V. Lange // Ebola virus Haemorrhagic Fever / Ed. S.R. Pattin. Amsterdam; New York. - 1978. - P. 91-94.

335. Weber K. The reliability of molecular weight determinations by dodecyl-sulfate-polyacrilamide gel electrophoresis / K. Weber, M. Osborn // J. Biol. Chem. -1969.-Vol. 244,N 16.-P. 4406-4412.

336. Webster R.G. Characterization of an influenza A virus from seals / R.G. Webster, V.S. Hinshaw, W.J. Bean et al. // J. Virology. 1981. - Vol. 113. - P. 712724.

337. Weekly Up date: West Nile virus activity United States, 2001 // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2001. - Vol. 50, N 41. - P. 897-898.

338. Wells R.M. An unusual hantavirus outbreak in southern Argentiha: person-to-person transmission? / R.M. Wells, S.S. Estani, Z.E. Yadon et al. // Emerg. Inf. Dis.- 1997.-Vol. 3.-6 p.

339. West Nile virus, Canada-update; West Nile virus, United States of America // Wkly. Epidem. Rec. 2002. - Vol. 77, N 39. - P. 325.

340. Wilesmith J.W. Bovine spongiform encephalopathy / J.W. Wilesmith, G.A.H. Wells IIСуш. Top. Microbiol. Immunol. 1991. - Vol. 172.-P. 21-38.

341. Wilesmith J.W. Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological studies on the origin / J.W. Wilesmith, J.B.M. Ryan, M.J. Atkinson // Vet. Res. — 1991. — Vol.128. -P.199-203.

342. Will R.G. A new variant of Creutzfeld-Jakob disease in the UK / R.G. Will, J.W. Ironside, M. Zeidler et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347, N 9006. - P. 921925.

343. Willems W.R. Semliki Forest Virus: cause of a fatal case of human encephalitis / W.R. Willems, G. Kalusa, C.B. Boschek et al. // Science. 1979. - Vol. 203. -P. 1127-1129.

344. Wilson M.E. Travel and the emergence of infectious diseases / M.E. Wilson // Emerg. Inf. Dis. 1996. - Vol.1, N2.-109-121.

345. Wolfe N.D. Wild primate populations in emerging disease research: the missing line? / N.D. Wolfe, A.A. Escalante, W.B. Karesh et al. // Ibid. 1998. - Vol. 4, N2.-P. 149-158.

346. Wulff H.T. Indirect immunofluorescence for the diagnosis of Lassa fever infection / H.T. Wulff, J.V. Lange // Bull. WHO. 1975. - Vol. 52. - P. 429-436.

347. Yanagihara R. Hantavirus infection in the United States: epizootology and epidemiology / R.Yanagihara // Rev. Inf. Dis. 1990. - Vol.12. - P. 449-457.

348. Yellow fever//Wkly. Epidem. Rec.- 1995.-N 10.-P. 65-70.

349. Zoller L. Seroprevalence of hantavirus antibodies in Germany as determined by a new recombinant enzyme immunoassay / L. Zoller, M. Faulde, H. Meisel et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. 1995. - Vol. 14. - P. 305-313.

350. Zuskerman A.J. The new GB hepatitis viruses / A.J. Zuskerman // Lancet. -1995. Vol. 345. - P.1453-1454.1. БЛАГОДАРНОСТИ

351. Выражаю сердечную признательность и благодарность научному консультанту работы академику РАМН, доктору медицинских наук, профессору Г.Г. Онищенко.

352. Благодарю директора Иркутского НИПЧИ заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Е.П. Голубинского за предоставленную возможность выполнения диссертации, помощь и поддержку в работе.

353. Выражаю глубокую и искреннюю благодарность всем соавторам опубликованных работ.