Роль желчных кислот в патогенезе хронической диареи у больных после холецистэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Индейкина Лилия Хасанбековна

• Индейкина Лилия Хасанбековна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Индейкина Лилия Хасанбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Понятие хронической диареи

1.2. Физиологические аспекты синтеза желчных кислот

1.3 Роль тонкой кишки в энтерогепатической циркуляции желчных кислот

1.4 Взаимосвязь желчных кислот и кишечной микробиоты

1.5 Хологенная диарея и ее типы

1.6 Классификация постхолецистэктомического синдрома

1.7 Методы диагностики мальабсорбции желчных кислот

1.8 Лечение хологенной диареи

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.2. Исследование фактора роста фибробластов

2.2.3 Исследование суточной экскреции желчных кислот с калом

2.2.4. Исследование короткоцепочечных жирных кислот в кале

2.3. Инструментальные обследования

2.4. Метод визуальной оценки консистенции кала - Бристольская шкала

2.5. Методы статистической обработки полученных данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Частота выявления диареи после перенесенной холецистэктомии

3.2. Особенности клинической картины хронической диареи у пациентов, перенесших холецистэктомию

3.3. Изменение суточной экскреции желчных кислот с калом у больных после холецистэктомии

3.4. Взаимосвязь концентрации FGF 19 в сыворотке крови и суточной экскреции желчных кислот с калом у пациентов после холецистэктомии

3.5. Изменение содержания короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных после холецистэктомии

3.6. Сравнительный анализ эффективности лечения хологенной диареи у больных после холецистэктомии

3.7. Алгоритм диагностики хологенной диареи у больных после холе-цистэктомии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список использованной литературы

Список иллюстративного материала

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль желчных кислот в патогенезе хронической диареи у больных после холецистэктомии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Диарейный синдром является одним из частых симптомов, возникающих при заболеваниях органов пищеварительной системы. Патогенез диареи при различных патологических процессах имеет свои особенности и продолжает изучаться.

В течение длительного времени как зарубежными, так и отечественными учеными изучалась роль желчных кислот (ЖК) в патогенезе хронической диареи при заболеваниях пищеварительного тракта. Так, исследования А.И.Парфенова и соавт. позволили выделить диарею, связанную с избытком желчных кислот и нарушением моторики кишечника, названную впоследствии «хологенной диареей». Данный факт обогатил разработанную концепцию дифференциальной диагностики хронической диареи [37, 38, 39, 40].

В организме человека осуществляется непрерывная печеночно-кишечная циркуляция ЖК. В проксимальных отделах тонкой кишки (ТК) конъюгирован-ные желчные кислоты осуществляют свою основную функцию по перевариванию и всасыванию липидов, а в дистальных отделах - происходит превращение самих ЖК: при участии кишечных бактерий осуществляется частичная деконъ-югация ЖК и 7-а дегидроксилирование с образованием их вторичных производных. Метаболическая активность присуща основным представителям флоры толстой кишки - бифидобактериям и бактероидам, облигатным анаэробам. У здорового человека основное количество ЖК реабсорбируется и вновь поступает в печень, и только около 5 % теряются с калом [67, 70, 184].

Хологенная диарея имеет специфические клинические и патогенетические механизмы развития. При этом различают 3 типа мальабсорбции желчных кислот:

1 тип - наблюдается при воспалительных заболеваниях подвздошной кишки, резекции подвздошной кишки или наличии обходного анастомоза ТК;

2 тип - идиопатический - считается результатом генетического дефекта транспортных переносчиков желчных кислот;

3 тип - наблюдается при различных желудочно-кишечных заболеваниях (перенесенная холецистэктомия, целиакия, микроскопический колит и т.д.) [90, 200, 231].

По данным проведенных ранее исследований, распространенность диареи после холецистэктомии колеблется от 0,9 до 35,6% [149, 233, 8]. Однако, факторы, способствующие развитию хологенной диареи у пациентов после холецистэктомии до конца не изучены.

Имеются данные о возможности развития хологенной диареи вследствие индивидуальной ограничивающей способности реабсорбции желчи в дисталь-ном отделе подвздошной кишки за счет дефекта в звене фарнезоидный Х-рецеп-тор - фактор роста фибробластов 19 (БОЕ 19). Однако, данные факты изучены не полностью.

Важную роль в формировании диарейного синдрома после холецистэкто-мии может играть изменение микробиоценоза кишечника. Имеются данные, что дисбиотические нарушения после удаления желчного пузыря проявляются в уменьшении уровня облигатных симбионтов - лакто- и бифидобактерий [22, 28, 237, 226]. Учитывая высокую информативность исследования короткоцепочеч-ных жирных кислот (КЦЖК) в кале для оценки микробного пейзажа толстой кишки, можно предположить, что данное исследование поможет в изучении взаимного влияния ЖК и кишечной микробиоты у данной категории пациентов.

Хологенная диарея недооценена в дифференциальной диагностике диа-рейного синдрома после холецистэктомии из-за недостаточной осведомленности врачей, сложности диагностики и отсутствия патогенетического лечения.

Таким образом, учитывая частоту встречаемости данного вида диарейного синдрома, возникает необходимость детального изучения проблемы, а также разработки алгоритма диагностики и лечения.

Цель исследования

Усовершенствовать диагностику и лечение больных с хронической диареей после холецистэктомии.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития и клинические особенности хронической диареи у пациентов, перенесших холецистэктомию.

2. Исследовать уровень желчных кислот в кале у пациентов после холецистэк-томии.

3. Определить роль молекул гепатобилиарного синтеза желчных кислот - фактора роста фибробластов 19 в развитии диарейного синдрома у пациентов после холецистэктомии.

4. Оценить уровень короткоцепочечных жирных кислот и их роль в развитии диареи у больных после холецистэктомии.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечения хологенной диареи у больных после холецистэктомии.

Научная новизна исследования

Определены клинические особенности хологенной диареи, возникающей после холецистэктомии (частый жидкий стул, боли в правой половине живота, жжение в области ануса).

2. Научно обосновано и клинически подтверждено значение избытка желчных кислот в кале и дефицита фактора роста фибробластов 19 в механизме развития хологенной диареи у больных, перенесших холецистэктомию.

3. Установлено, что повышение уровня желчных кислот влияет на концентрацию короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных после холе-цистэктомии, что можно рассматривать как один из факторов развития хронической диареи.

4. Предложен новый вариант постхолецистэктомического синдрома, патогенез которого основан на повышенном поступлении желчных кислот в толстую кишку с развитием хологенного типа диареи.

Теоретическая и практическая значимость работы

• Увеличение суточной экскреции желчных кислот с калом в совокупности с характерной клинической картиной позволяет своевременно установить диагноз хологенной диареи у больных после холецистэктомии.

• У больных после холецистэктомии развиваются нарушения микробиоци-ноза, связанные с повышенной экскрецией желчных кислот, о чем свидетельствуют количественные и качественные изменения состава КЦЖК в копрофильтрате.

• Соблюдение диетических рекомендаций в комбинации с применением адсорбентов является основой лечения больных с хологенной диареей после холецистэктомии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Значительные потери желчных кислот с калом у пациентов после холецистэктомии играют ведущую роль в патогенезе хологенной диареи.

2. Дефицит концентрации БОБ 19 у больных после холецистэктомии способствует нарушению реабсорбции ЖК и является одним из факторов развития диарейного синдрома.

3. Патогенез диареи, связанный с избыточным поступлением желчных кислот в толстую кишку, позволяет выделить новый вариант постхолецистэк-томического синдрома - хологенную диарею.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 12 печатных работах, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК - «Терапевтический архив» - 2, «Доктор Ру» - 2, «Эффективная фармакотерапия» - 1. А также доложены на XII съезде НОГР (Москва, 2012); на XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2017 гг., на 42-й, 43-й ,44-й, 45-й, 46-й и 47-й Сессии ЦНИИГ в 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 и 2021 гг; XV Ассамблее «Здоровье Москвы» 29 ноября 2016 г.

Диссертация апробирована на заседании сотрудников Государственного бюджетного учреждении здравоохранения города Москвы «Московский Клинический Научно-практический Центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы» 26 мая 2021 года.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 145 страницах печатного текста (без учета приложений) и состоит из введения, обзора литературы, собственных данных исследований (результаты исследований и их обсуждение), заключения, списка литературы, включающего 240 источников (из них 189 зарубежных), и приложений. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками.

Этическая экспертиза

Исследование проведено строго в соответствии с алгоритмом обследования, при наличии подписанного добровольного информированного согласия больного на проведение медицинских манипуляций.

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ протокол заседания Локального этического комитета № 5/2019 от 28.05.2019 года.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Понятие хронической диареи

Диарея представляет собой симптомокомплекс, связанный с увеличением частоты опорожнения кишечника (более 3 раз в сутки) с выделением жидких каловых масс. По длительности проявлений различают острую и хроническую диарею. Продолжительность диарейного синдрома более четырех недель и рециди-вирование симптомов в анамнезе, свидетельствует о хронизации процесса [6, 11, 131].

Хроническая диарея является одним из постоянных симптомов большинства заболеваний желудочно-кишечного тракта и частой причиной обращения за медицинской помощью. В развитых странах она встречается у 5% населения и примерно у 25-33% от этого количества механизм развития диареи связан с мальабсорбцией ЖК [66, 88, 102, 217].

Как правило, при диарее любого типа нарушается транспорт воды и электролитов. По механизму развития выделяют несколько типов диареи: гиперсекреторную, гиперосмолярную, гиперэкссудативную и гиперкинетическую [35].

Среди них секреторная диарея встречается чаще, чем другие типы диареи. Основную роль в развитии данного типа диареи играют желчные кислоты, жирные кислоты с длинной углеродной цепью, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, а также различные гастроинтестинальные гормоны, влияющие на процесс активации аденилатциклазы в кишечной стенке и образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего секрецию натрия и воды в просвет кишки [38, 128].

Изучение этиопатогенетических механизмов хронической диареи в течение длительного времени проводилось в Научно - исследовательском институте гастроэнтерологии под руководством профессора Парфенова А.И. и позволило доказать ведущую роль желчных кислот в развитии хологенной диареи [41].

Интерес к проблеме хологенной диареи существует на протяжении длительного времени и связан с достаточно большим процентом выявления данной патологии среди всех пациентов с диарейным синдромом. В 2007 году группа исследователей во главе с Fernando Fernández-Bañares при обследовании 62 пациентов с хронической диареей у 28 (45,2%) больных выявила секреторную диарею, причиной которой явилась мальабсорбция ЖК [89].

Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов развития хронической диареи в целом, диарейный синдром, связанный с избыточным поступлением ЖК в просвет тонкой кишки, является в настоящее время недостаточно исследованным.

1.2. Физиологические аспекты синтеза желчных кислот

За последние десятилетия получены новые данные о роли желчи и ЖК в организме человека. Внедрение новых методов исследования позволило расширить знания о ЖК, их метаболизме, энтерогепатической циркуляции, концентрации в крови, тканях, желчи, а также возможности образования комплексных соединений с липидами, белками и пигментами.

Основными органическими компонентами желчи являются ЖК, фосфоли-пиды, холестерин и желчные пигменты.

ЖК были описаны Штреккером в 1848 г. при обнаружении их в желчи крупного рогатого скота в виде двух органических кислот. В настоящее время известно, что ЖК являются продуктами метаболизма холестерина, а их образование происходит в митохондриях и микросомах гепатоцитов [116].

В печени выделяют два пути синтеза желчных кислот: классический и альтернативный.

Классический путь синтеза ЖК регулируется ферментом 7а-гидроксилазой холестерина (CYP7A1), образуя 7а-гидроксихолестерин, который затем превра-

щается в 7а-гидрокси-4-холестен-3-один (С4). Последний является общим предшественником хенодезоксихолевой кислоты, синтезируемой в печени человека. Уровень С4 в сыворотке крови отражает скорость синтеза ЖК у человека, и в настоящее время его определение используется для оценки энтерогепатической циркуляции [80 113; 119].

Классический путь синтеза ЖК является основным путем, который регулируется СУР7А1. Мутации гена, кодирующего образование фермента СУР7А1, не вызывали выраженных изменений энтерогепатической циркуляции, что указывало на то, что альтернативные пути синтеза желчных кислот могут адекватно заменять классический путь [173].

Альтернативный путь синтеза ЖК инициируется ферментом стерол - 27-гидроксилазы (СУР27А1), который превращает холестерин в 27-гидроксихоле-стерин. Также, как и классический путь, синтез ЖК, связанный с активностью СУР27А1, имеет обратную зависимость от количества желчных кислот, поглощенных гепатоцитами по типу обратной связи. В физиологических условиях активность альтернативного пути синтеза ЖК менее выражена, чем классического.

Синтез ЖК является устойчивым физиологическим процессом, генетические дефекты синтеза ЖК встречаются редко. Однако недавними исследованиями установлено влияние некоторых гормонов и экзогенных веществ, которые могут оказывать влияние на синтез ряда ферментов, таких как СУР7А1 и CYP27A1 [17].

Желчь является важным секретом пищеварительной системы, участвующим в расщеплении жиров при участии кишечной и поджелудочной липаз. Под действием желчных солей в двенадцатиперстной кишке происходит эмульгирование жиров. Кроме того, в состав желчи входят белки и гликопротеиды, которые предохраняют эпителиальные клетки, выстилающие слизистую оболочку желчевыводящих путей, от повреждения компонентами желчи и способствуют созданию оптимальной вязкости желчи, необходимой для сохранения ее устойчивости [12, 44, 87, 121].

Желчеобразовательная и желчевыделительная функции печени и билиар-ного тракта регулируется нервным и гуморальным путем и являются взаимосвязанными процессами. Принято выделять условно-рефлекторную и нейрогумо-ральную фазы желчеотделения [141].

Желчные протоки, желчный пузырь и сфинктеры иннервируются симпатическими и парасимпатическими нервными волокнами [236].

Ветви блуждающего нерва стимулируют секрецию желчи и сокращение желчного пузыря, в то время как симпатическая часть нервной системы тормозит секрецию желчи и вызывает релаксацию желчного пузыря.

Пища, содержащая белки и жиры, воздействует на эндокринные клетки двенадцатиперстной кишки, которые стимулируют сенсорные волокна блуждающего нерва с последующей активацией пре- и постганглионарных холинергиче-ских нейронов [155].

Гуморальное влияние на желчеобразование и желчевыделение, несмотря на большое количество работ, до конца не исследовано. Определенные успехи в изучении данного вопроса связывают с изучением влияния гастроинтестиналь-ных гормонов, таких как секретин, холецистокинин (ХЦК), гастрин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, простагландины и другие. Гормоны и медиаторы нейроэндокринной системы пищеварительного тракта участвуют в регуляции функции как желчевыводящих путей, так и кишечника [29, 34].

По мнению отечественных авторов, особое значение в сокращении желчного пузыря и расслаблении сфинктерного аппарата принадлежит холецистоки-нину и секретину [30]. Известно, что ХЦК влияет не только на моторику желчного пузыря и сфинктера Одди, но и одновременно усиливает секрецию желчи и панкреатического сока. ХЦК также участвует в регуляции моторики толстой кишки, что происходит при участии рецепторов ХЦК-1[162].

Особый интерес исследователей представляет изучение процессов перестройки желчеобразования и желчевыделения после удаления желчного пузыря.

Так, например, Быстровская Е.А. с соавторами, изучая пациентов после холе-цистэктомии, установили взаимосвязь концентрации ХЦК от срока давности выполнения операции [9].

Течение ЖКБ сопровождается хронической билиарной недостаточностью со снижением суммарного дебита холевой кислоты [24, 25]. При этом у большинства больных она сохраняется в течение длительного времени после холе-цистэктомии. Дефицит ЖК в определенной мере восполняется за счет ускорения их энтерогепатической циркуляции и холереза, что может приводить к развитию хологенной диареи [18, 55].

Таким образом, процессы регуляции желчеобразования и желчевыделения являются сложными и многогранными, зависящими от множества факторов, в связи с чем их дальнейшее изучение несомненно представляет научный интерес.

1.3. Роль тонкой кишки в энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Синтезированные в печени первичные ЖК - холевая и хенодезоксихолевая (до 10 %), в виде конъюгатов, попадают сначала в желчный пузырь, а затем в кишечник, где основное их количество подвергается реабсорбции путем активной и пассивной диффузии.

Под влиянием микрофлоры кишечника происходят процессы преобразования солей желчных кислот, в частности, с помощью бактериальных гидролаз происходит их гидролиз до свободных ЖК, глицина или таурина. Таким образом, в процессе 7-дегидроксилирования, состоящего из многоэтапного биохимического пути, реализуемого за счет анаэробных кишечных бактерий, первичные ЖК преобразуются во вторичные [154, 180, 181].

От 80 до 90% ЖК составляют свободные вторичные кислоты, преимущественно дезоксихолевая кислота. Большее количество ЖК (около 95%) всасывается в тонкой кишке путем активной и пассивной диффузии, преимущественно в дистальном её отделе. Основная часть реабсорбированных ЖК возвращается в

печень через систему воротной вены. Небольшое их количество поступает в кровь и лимфу. Из вторичных ЖК в печени образуются третичные [144].

Пул ЖК поддерживается на постоянном уровне путем синтеза первичных ЖК в количестве, равном объему их потери с калом. У клинически здорового человека поток вновь синтезированных ЖК составляет примерно 5% от потока циркулирующих желчных кислот. Этот синтез регулируется количеством ЖК, возвращающихся из кишечника в печень, по принципу отрицательной обратной связи [106].

Экскреция желчных кислот осуществляется кишечником. Новые исследования последних двух десятилетий позволили улучшить понимание молекулярных механизмов регуляции обмена ЖК на уровне тонкой кишки, благодаря открытию рецепторов желчных кислот. К ним относятся: ядерные рецепторы - рецептор фарнезоида X (FXR), рецептор витамина D, рецептор прегнана X и рецептор ан-дростана и G-белок-связанные рецепторы - 1акеёа О-белок-рецептор 5 (ТСК5), сфингозин-1-фосфатный рецептор 2 и мускариновый ацетилхолиновый рецептор М3 [53, 146, 209, 214, 122].

Активируя эти рецепторы, ЖК регулируют свой собственный синтез, конъюгацию, транспорт, а также влияют на уровень липидов и глюкозы.

Например, активация TGR5 в кишечных нейронах усиливает перистальтику толстой кишки и может усилить диарею, вызванную желчными кислотами [82].

Рецептор фарнезоида X экспрессируется во многих органах и типах клеток, включая гепатоциты и подвздошную кишку [79, 124]. В ряде исследований выявлено закономерное изменение активности FXR в зависимости от концентраций ЖК [79, 133, 198]. Физиологическая роль FXR как рецептора, ответственного за синтез и объем пула ЖК, была подтверждена экспериментально [135]. Кроме этого, имеются данные о стимуляции выработки фактора роста фибробластов 19 (БОБ 19) за счет активации рецептора БХК

Фактор роста фибробластов 19 - один из множества регуляторных белков, которые участвуют в регуляции процессов реабсорбции ЖК в подвздошной

кишке [99, 190, 240]. Известно, что FGF 19 - является гормоноподобным белком, который регулирует эмбриональное развитие и морфогенез тканей, рост и инвазию опухолей, а также метаболизм питательных веществ. Однако, одной из наиболее важных функций FGF 19 является отрицательное регулирование фермента, ограничивающего скорость синтеза ЖК в печени [163, 201].

FGF 19 транспортируется через центролобулярное кровообращение в клетки печени, где активирует комплекс FGF рецептор 4 (FGFR4) /р - Klotho, этот комплекс ингибирует транскрипцию генов, тем самым влияя на образование ЖК [81, 202]. И хотя данный механизм до конца не изучен, ему придается важное значение в патогенезе образования ЖК.

Синтез ЖК варьируется в зависимости от пола (у женщин он ниже по сравнению с мужчинами), а также коррелирует с уровнями триглицеридов, холестерина в сыворотке крови и циркулирующего FGF 19 [87, 98].

По данным проведенных исследований, FGF 19 имеет выраженный суточный ритм, достигающий пика через 90-120 минут после приема пищи [77, 97, 150]. Также имеет место изменение уровня FGF 19 на фоне приема секвестрантов ЖК и хенодезоксихолевой кислоты. Например, лечение холестирамином приводило к снижению уровня FGF 19 в сыворотке крови на 87%, тогда как уровень 7а-гидрокси-4-холестен-3-один (С4) повышался в 18 раз. В отличие от этого пе-роральный прием ЖК увеличивал уровень FGF 19 на 250%, тогда как уровень С4 в сыворотке снижался на 26%. На этом основании авторы делают вывод о наличии взаимосвязи между концентрацией желчных кислот, FGF 19 и предшественника желчных кислот в печени - С4 [127, 150].

В исследовании Walters J.R. (2009) с соавторами проводился анализ показателей энтерогепатической циркуляции у пациентов с диареей, генез которой они связывали с избыточной потерей ЖК. Выявлено достоверное снижение значений FGF 19 в сыворотке крови у пациентов с диареей (медиана 120 пг/мл, диапазон 16-364 пг/мл, р = 0,0005) по сравнению с группой контроля (231 пг/мл, диапазон 74-655 пг/мл). Данное исследование также показало обратно пропорциональную

связь между FGF 19 и С4 (г= - 0,54; р=0,0004). Средний уровень С4 был значительно выше у пациентов с первичной хологенной диареей (51 против 18 нг/мл; р <0,0001). Таким образом, исследователи предположили, что снижение синтеза БОБ-19 приводит к увеличению синтеза ЖК, что подтверждается повышением уровня С4 в сыворотке крови. В то же время избыток ЖК, вырабатываемых печенью и секретируемых в тонкую кишку, может превышать способность к реаб-сорбции в подвздошной кишке, что будет способствовать развитию секреторной диареи [222].

В клиническом исследовании Ьио I. (2014) показано, что аналог FGF 19 введенный здоровым добровольцам подавляет синтез ЖК [151]. На основании чего исследователи заключили, что FGF 19 функционирует как гормон, влияющий на многие биологические процессы в печени, включая процессы образования ЖК [129].

Таким образом, энтерогепатическая циркуляция ЖК представляет собой сложный механизм регуляции реабсорбции ЖК в подвздошной кишке, ведущую роль в котором играют гепатобилиарные транспортеры, находящиеся под контролем ядерных рецепторов, в том числе фактора роста фибробластов 19.

1.4. Взаимосвязь желчных кислот и кишечной микробиоты

ЖК играют важную роль в поддержании кишечной барьерной функции, влияя на состав и концентрацию микробных агентов [75, 189]. В свою очередь, кишечная микробиота принимает активное участие в деконъюгации, дегидрок-силировании, окислении и десульфатации желчных кислот.

Микрофлора толстой кишки отличается количественным разнообразием в сравнении с другими отделами пищеварительного тракта. Основную массу об-лигатной анаэробной микрофлоры составляют Bacteroides, АсйпоЬаСта,

Рг^еоЬа^епа, Аг^еа. Аэробы факультативной микрофлоры представлены кишечными палочками, лактобациллами, энтерококками. К транзиторной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протей и грибы.

В деконъюгировании тауриновых и глициновых групп первичных ЖК участвуют бактероиды, лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и листерии, вырабатывающие специальные ферменты [177].

В окислении участвуют такие роды бактерий, как клостридии, эубактерии, эшерихии и другие бактерии, вырабатывающие гидроксистероиддегидрогеназы желчных кислот, которые преобразуют ЖК в урсодезоксихолевую кислоту, менее токсичную для клеток организма и более растворимую в воде [142].

Небольшое количество бактерий кишечника, например, клостридии, продуцирует сульфатазы, которые способны усиливать десульфатацию ЖК, тем самым регулируя их реабсорбцию [100, 182].

Желчные кислоты могут оказывать как прямое, так и косвенное влияние на микробиоту кишечника [178, 160].

Согласно данным Sannasiddappa и соав. (2017), неконъюгированные желчные кислоты обладают выраженным антибактериальным действием [187]. Это свойство зависит от концентрации и гидрофобности желчных кислот [178].

В то же время часть кишечных бактерий устойчивы к солям желчных кислот благодаря ряду защитных свойств, одним из которых является изменение состава мембранных липидов и белков [147, 148, 183].

Ранее полученные данные свидетельствуют о том, что билиарная обструкция, приводящая к снижению уровня внутрипросветных желчных кислот, способствует увеличению грамотрицательной аэробной популяции, что, в свою очередь, индуцирует бактериальную транслокацию в кишечнике [72].

Нарушение циркадных ритмов также может оказывать влияние на гомеостаз ЖК, что приводит к количественным и качественным изменениям состава мик-робиоты кишечника [91, 220].

В настоящее время большое количество исследований направлено на изучение взаимного влияния микробиоты и ЖК, а также их роли в формировании различных патологических состояний, в том числе колоректального рака и воспалительных заболеваний кишечника [65, 52, 219, 168].

Многие исследования указывают на то, что изменение микробиоценоза кишечника выявляется у 79-89% пациентов с ЖКБ, и выражается в количественной и качественной трансформации состава микробиоты [22, 23, 27, 28]. Ранняя де-конъюгация ЖК на фоне дисбиотических изменений кишечника, а также транслокация условно-патогенных микроорганизмов в желчевыводящие пути рассматриваются, в некоторых работах, как этиопатогенетические факторы развития желчнокаменной болезни [95, 227].

После холецистэктомии возрастает риск развития микробного дисбиоза кишечника в виде уменьшения уровня облигатных симбионтов - лакто- и бифидо-бактерий, что, в свою очередь, не может не отразиться на метаболизме ЖК. [22, 23, 26, 28, 101, 237, 226].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Индейкина Лилия Хасанбековна, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардатская М.Д. Клиническое применение пищевых волокон: Методическое

пособие / М.Д. Ардатская // М.: 4ТЕ Арт, 2010. - 48 с

2.Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции // М.Д. Ар-дацкая, О.Н. Минушкин // Consilium medicum. Приложение. Гастроэнтерология. - 2006. - №2. - С.4-17.

3. Ардатская, М.Д. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогно-

стическое значение в гастроэнтерологической клинике / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин, Н.И. Прихно, А.В. Дубинин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. - 2000. - №5. - С. 63-70.

4.Ахриева, Х.М. Алгоритм морфологического исследования пролифератив-ной активности колоноцитов у больных после холецистэктомии / Х.М. Ахриева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 5. - С.131.

5. Бабаян, М.Л. Применение Смекты в лечении заболеваний желудочно-ки-

шечного тракта / М.Л. Бабаян // Рос. мед. журн. - 2004. - № 16. - С. 972975.

6.Булатов, В.П. Хроническая диарея у детей/ В.П. Булатов, А.А. Камалова // Практическая медицина - 2012. - №7. - С.38-40.

7.Бурков, С. Г. О последствиях холецистэктомии или постхолецистэктомиче-ском синдроме / С. Г. Бурков // Consilium medicum, гастроэнтерология. -2004. - Т.6. - № 2. - С. 24-27.

8.Быстровская, Е.В. Постхолецистэктомический синдром патогенетические и диагностические аспекты проблемы / Е.В. Быстровская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - C.69-80.

9. Быстровская, Е. В. Изменение концентрации холецистокинин-панкреози-

мина у больных желчнокаменной болезнью до и после холецистэктомии /

Е. В. Быстровская, А. А. Ильченко, В. Н. Дроздов, Е. В. Ткаченко, Г. Г. Варванина // ЭиКГ - 2010. - №4.

10.Вахрушев, Я.М. Желчнокаменная болезнь: эпидемиология, факторы риска, особенности клинического течения, профилактика / Я.М. Вахрушев, Н.А. Хохлачева // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - Т. 6. - № 3. - С. 3035.

11.Горелов, А.В. Современные подходы к профилактике антибиотикоассоци-ированной диареи у детей/ А.В. Горелов, Д.В. Усенко // Cons. Med. Прил. по педиатрии. - 2005. - № 2.

12.Гриневич, В.Б. Физиологические эффекты желчных кислот/ В.Б.Гриневич, Е.И.Сас // РМЖ «Медицинское обозрение» - №2. - 2017. - с. 87-91.

13.Джулай, Г.С. Качество жизни больных с различными типами постхоле-цистэктомических расстройств в отдаленные сроки после операции / Г. С. Джулай, М. А. Львова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. - 2008. - N 5. - С. 115.

14.Иконников, Н.С., Ардатская М.Д., Бабин В.Н.Патент RU 2145511, кл. В 01 D 15/08, 20.02.2000, «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2 - С7 методом газожидкостной хроматографии».

15.Ильченко, А.А. Желчнокаменная болезнь / А.А. Ильченко. - М.: Анахар-сис, 2004. - 200 с.

16.Ильченко, А.А. Желчнокаменная болезнь и рак кишечника. / А.А. Ильченко, Ю.В. Дрожжина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2004. - №1. - С. 57.

17.Ильченко, А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей/ Ильченко А.А.// -М.: МИА, 2011. - 880 с.

18.Ильченко, А.А. Постхолецистэктомический синдром: всегда ли мы его диагностируем в полном объеме и проводим адекватную терапию? / А.А. Ильченко // Трудный пациент. -2008. - Т. 6. - № 12. - С. 38 - 42.

19.Ильченко, А.А. Постхолецистэктомический синдром: клинические аспекты проблемы / А.А. Ильченко // Consillium medicum. - 2006. - № 2. - C. 37-44.

20.Ильченко, А.А. Постхолецистэктомический синдром. Взгляд на проблему глазами терапевта / А.А. Ильченко // Анналы хирургической гепатологии. - 2011. -№ 2. - С. 37-44.

21.Лазебник, Л. Б. Потребность в медицинской помощи после оперативных вмешательств на желудке и желчном пузыре (обзор литературы и собственные данные) / Л. Б. Лазебник, М. И. Копанева, Т. Б. Ежова // Терапевтический архив. - 2004. - № 2. - С. 83-87.

22.Лоранская, И.Д. Изменения микрофлоры кишечника у больных после хо-лецистэктомии. Современная немедикаментозная коррекция / И.Д. Лоран-ская // Тезисы докладов научно-практического семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М. - 2003. - С. 25-29.

23.Лоранская, И.Д. Состояние толстой кишки после холецистэктомии / И.Д. Лоранская, О.В.Зайратьянц, Х.М.Ахриева, Э.В. Мулухова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2011. - № 8. - С. 59-65.

24.Максимов, В.А. Патология гепатобилиарной системы и билиарная недостаточность: монография / В. А. Максимов// М-во образования и науки Российской Федерации, Федеральное агентство по образованию, Российский ун-т дружбы народов, Межотраслевое научно-техническое объединение "Гранит". - Москва: АдамантЪ - 2013. - 494 с.

25.Максимов, В.А. Современный взгляд на синдром билиарной недостаточности / В.А. Максимов, А.Л. Чернышев // Медицинский совет - 2015. - № 13. - С 50-57.

26.Мечетина Т.А. Обоснование выделения нового клинического варианта постхолецистэктомического синдрома, ассоциированного с избыточным

бактериальным ростом в тонкой кишке / Т. А. Мечетина, Е. В. Быстров-ская, А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 4. - С. 43-49.

27.Минушкин, О.Н. Изучение состава и значения короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях и сыворотке периферической крови у пациентов с желчнокаменной болезнью / О. Н. Минушкин, Н. И. Прихно, М. Д. Ардат-ская, Л. В. Масловский, Н. С. Иконников // Клиническая медицина - 2001.

- № 4. - С.37-39.

28.Минушкин, О.Н. Современные возможности диагностики состояния энте-рогепатической циркуляции желчных кислот и профилактики камне образования в желчном пузыре / О.Н.Минушкин, М.Д. Ардатская //Гастролайн News - 2008. - № 6. - С. 25-31.

29.Немцов, Л. М. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение холецистокинина при билиарной патологии / Л. М. Немцов // Вестник Витебского государственного медицинского университета - 2014. - №2 13 (4).

- С.11-20.

30.Немцов, Л. М. Показатели секреции холецистокинина и вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с различной моторно-эвакуаторной функцией желчного пузыря / Л. М. Немцов, Н. Е. Федоров, А. П. Солодков, Т. Н Кичигина, М. С. Дроздова // Вестник ВГМУ - 2003. - №1.

31.Николаев, В. Г. Современные энтеросорбенты и механизмы их действия / В. Г. Николаев, С. В. Михаловский, Н.М. Гурина // Эфферентная терапия.

- 2005. - Т. - 11. - № 4.

32.Кондракова, О.А. Новые подходы к диагностике и лечению дисбактерио-зов. / О.А. Кондракова, В.Н. Бабин, А.В. Дубинин // Сборник трудов по материалам конференции «Лабораторная молекулярная микроэкология». -М., 2000. - С. 215.

ЗЗ.Кондракова, О.А. Комплексная оценка микроэкологических и функциональных нарушений толстого кищечника для обеспечения этиотропной терапии: Пособие для врачей. / Кондракова О.А., Бабин В.Н., Грубова Е.А., Дубинин А.В., Затевалов А.М. — М - 2003.-32 с.

34.Охлобыстин, А.В. Расстройства моторики желчевыводящих путей: классификация, диагностика и лечение / А.В. Охлобыстин //Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» - 2003. - №2. - С. 62.

35.Парфенов, А.И. Боль в правой подвздошной области и нарушение энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот. В кн.: Болезни илеоцекальной области / А.И. Парфенова. - М.: Анахарсис, 2005. - 200 с.

36.Парфенов, А.И. Мальабсорбция / А.И. Парфенов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - №1. - С.62-66.

37.Парфенов, А.И. Механизмы хронизации заболеваний тонкой кишки / А.И. Парфенов, И.Н. Екисенина, A.M. Крумс // Клиническая медицина. - 1991. - № 4. - С. 102-105.

38.Парфенов, А.И. Хологенная диарея / А.И. Парфенов, Л.М. Крумс, А.Э. Лычкова, Н.И. Полева // Терапевтический архив - 2008. - 80(2) - С.33-38.

39.Парфенов, А.И. Энтерология: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: МИА, 2009. гл.46, разд. «Хологенная диарея»

40.Парфенов А.И. Дифференциальная диагностика и лечение диареи // Справочник поликлинического врача. - 2004. - Т. 3. - № 4.

41.Парфенов, А.И. Четыре варианта патогенеза и терапии диареи / А.И. Парфенов // Терапевтический архив - 2015 - 87 (12) - С.5-12.

42.Серова, Е.В. Спорные вопросы в терминологии и классификации постхо-лецистэктомического синдрома / Е. В. Серова // Вестник экспериментальный и клинической хирургии. - 2009. - Том 2. -№ 4. -С. 339-342.

43.Ткаченко, Е.И. Человек и его симбиотная микрофлора: общебиологические аспекты проблемы. / Е.И. Ткаченко, Ю. П. Успенский, М. М. Захар-ченко [и др.] // Экспирементальная и клиническая гастроэнтерология. -2006. - №3. - С.38-42.

44.Тюрюмин, Я. Л. Физиология желчи / Я. Л. Тюрюмин, В. А. Шантуров, Е. Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН - 2011 - №4 (80) - часть 2 -С.341-346.

45.Хохлачева, Н. А. Возрастные и гендерные особенности развития желчнокаменной болезни / Н.А. Хохлачева, Н.Н. Сергеева, Я.М. Вахрушев // Архив внутренней медицины. - 2016. - № 1 (27). - С. 34-39.

46.Циммерман, Я. С., Классификации гастроэнтерологических заболеваний и клинических синдромов. 5-е изд./ Я. С. Циммерман, И. Я. Циммерман -Пермь - 2016.

47.Циммерман, Я.С. Постхолецистэктомический синдром, его сущность, клинические проявления, диагностика и лечение / Я.С. Циммерман // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -Т. - № 8. - C. 4 -11.

48.Черненко, В. В. Влияние смекты на цитопротективные свойства слизистой оболочки пищеварительного канала / В.В. Черненко // Врач. дело. - 2001. - № 5 - 6. - С. 164-166.

49.Шалимов, A.A. Принципы лечения постхолецистэктомического синдрома/ А. А. Шалимов // Клинич. хирургия. - 1989. -№3. - С.6-10.

50.Шендеров, Б.А. Метабиотики - новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека / Б.А. Шендеров, Е.И. Ткаченко, Л.Б. Лазебник, М.Д. Ар-датская, А.В. Синица, М.М. Захарченко // ЭиКГ - 2018. - №3 (151) - С.83-92.

51.Щербаков, П.Л. Применение энтеросорбентов в лечении дисбиоза кишечника / П.Л. Щербаков // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2009. - № 3. - С. 88-92.

52.Ahn, J. Human gut microbiome and risk for colorectal cancer / J. Ahn, R. Sinha, Z. Pei, C. Dominianni, J. Wu, J. Shi et al. // J Natl Cancer Inst. - 2013. - Vol .105 - Р.1907-11.

53.Alexander, L. Bile Acid Receptors and Gastrointestinal Functions / A.L. Ticho, P. Malhotra, P.K. Dudeja [at al] // Liver Res. - 2019. -Vol. 3. - №1. - P. 31-39.

54.Appleby, R.N. The role of bile acids in functional GI disorders / R.N. Appleby, J. R. F. Walters // Neurogastroenterology and Motility. - 2014. - Vol. 26. - № 8. - P. 1057-1069.

55.Argenzio, RA. Sites of organic acid production and absorption in gastrointestinal tract of the pig / R.A. Argenzio, M. Southworth // Am J Physiol. - 1975. -Vol. 228. - P. 454-460.

56.Arlow, F. L. Beher, "Bile Acid Mediated Postcholecystectomy Diarrhea / F. L. Arlow, A. A. Dekovich, R. J. Priest, W. T. Beher // Archives of Internal Medicine. -1987. - Vol. 147. - № 7. - P. 1327-1329.

57.Atak, I. The effect of laparoscopic cholecystectomy on the development of alkaline reflux gastritis and intestinal metaplasia / I. Atak I, K. Ozdil, M. Yucel [at al] // Hepatogastroenterology. -2012. -Vol. 59. - P. 59-61.

58.Barkun, A. Bile acid malabsorption in chronic diarrhea: pathophysiology and treatment / A. Barkun, J. Love, M. Gould, H. // Can J. Gastroenterol. - 27. - № 11. -P. 653-659.

59.Borges-Canha, M. Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: a systematic review / Borges-Canha M, Portela-Cidade JP, Dinis-Ribeiro M, Leite-Moreira AF, Pimentel-Nunes P. // Rev Esp Enferm Dig - 2015. - Vol.107. - Р.659-71.

60.Borges, M.C. Comparative analysis of immunological profiles in women undergoing conventional and single-port laparoscopic cholecystectomy / M.C. Borges, T.D. Takeuti, G.A. Terra [at al] // Arq Bras Cir Dig. - 2016. - Vol. 29. -№3. -P. 164-169.

61.Borghede, M.K. Bile acid malabsorption investigated by selenium-75-homo-cholic acid taurine ((75) SeHCAT) scans: Causes and treatment responses to cholestyramine in 298 patients with chronic watery diarrhea / M.K. Borghede, J.M. Schlutter, J.S. Agnholt, L.A. Christensen, L.C. Gormsen, J.F. Dahlerup -Eur J Intern Med. - 2011. - Vol.22. - P.137-40.

62.Bronden, A. Single-dose metformin enhances bile acid-induced glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes / A. Bronden, A. Albér, U. Rohde [at al] // J Clin Endocrinol Metab. - 2017. - vol.102. - № 11. - P. 41534162.

63.Brydon, G. The effect of hydroxypropyl cellulose on bile acid induced watery diarrhea / G. Brydon, R. Ganguly, S. Ghosh// Gut Aliment Pharmacol Ther 2003. -Vol. 44. - № 3. - P. 304-311.

64.Brydon, W. G. Letter: hydroxypropyl cellulose as therapy for chronic diarrhoea in patients with bile acid malabsorption - possible mechanisms / W. G. Brydon // Alimentary Pharmacology & Therapeutics - 2016. - Vol.44. - №3. - P. 306307.

65.Bultman, S.J. Emerging roles of the microbiome in cancer / S.J. Bultman //Carcinogenesis - 2014. - Vol.35. - P.249-55.

66.Camilleri, M Advances in understanding of bile acid diarrhea / M. Camilleri // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 8(1). - P. 49-61.

67.Camilleri, M. Bile Acid diarrhea: prevalence, pathogenesis, and therapy / M. Camilleri //Gut and liver - Vol. 9(3). - 2015. - P. 332-9.

68.Carmen, S. S. Etiologies of Long-Term Postcholecystectomy Symptoms: A Systematic Review / S.S. Carmen, Latenstein, Z. Sarah Wennmacker, J. Judith de

Jong [at al] // Gastroenterology Research and Practice. - 2019. - Vol. 2019. Article ID 4278373. -P. 9.

69.Caspa Gokulan, R. From genetics to signaling pathways: molecular pathogenesis of esophageal adenocarcinoma / R. Caspa Gokulan, M.T. Garcia-Buitrago, Al. Zaika // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. - 2019. - Vol. 1872. - № 1. -P. 37-48.

70.Chiang, J.Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms / J.Y Chiang // J Hepatol. - 2004. - Vol. 40(3). - P. 539-51.

71.Chowbey, P. Residual gallbladder stones after cholecystectomy: a literature review / P. Chowbey, A. Sharma, A. Goswami [et al] //Journal of Minimal Access Surgery. - 2015. - Vol. 11. - № 4. - P. 223-230.

72.Clements, W. D. Role of the gut in the pathophysiology of extrahepatic biliary obstruction / W. D. Clements, R. Parks, P. Erwin, M. I. Halliday, J. Barr, B. J. Rowlands // Gut - 1996. - Vol.39. - № 4. - P.587-593.

73.Costarelli, V. Acute effects of dietary fat composition on postprandial plasma bile acid and cholecystokinin concentrations in healthy premenopausal women / V. Costarelli, T.A. Sanders // Br. J Nutr. - 2001. - Vol. 86 - P. 471-7.

74.Cummings, J.H. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood / J.H. Cummings, E.W. Pomare, W.J. Branch [at al] // Gut. -1987. - Vol. 28. - № 10. - P. 1221-1227.

75.D'Aldebert, E. Bile salts control the antimicrobial peptide cathelicidin through nuclear receptors in the human biliary epithelium / E. D'Aldebert, M.J. Biyeyeme Bi Mve, M. Mergey, D. Wendum, et al.// Gastroenterology - 2009. -Vol.136. - №4. - P.143543.

76.De Menezes, H.L. Randomized study for assessment of hypolipidic diet in digestive symptoms immediately following laparoscopic cholecystectomy / H.L. De Menezes, P.A. Fireman, V.E. Wanderley [at al] // Rev Col Bras Cir. - 2013. -Vol. 40. - №3. -P. 203-7.

77.Degirolamo, C. Therapeutic potential of the endocrine fibroblast growth factors FGF19, FGF21 and FGF23 / C. Degirolamo, C. Sabbà, A. Moschetta // Nat. Rev. Drug Discov. - 2016. - Vol. 1. - P.51-69.

78.Del Grande, L.M. Prevalence and predictors of changes in bowel habits after laparoscopic cholecystectomy / L.M. Del Grande, L.F.P. Leme, F.P. Marques, [at al] // Arq bras cir dig. - 2017. - Vol. 30. - № 1. -P. 3-6.

79.Ding, L. Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases / L. Ding, L. Yang, Z. Wang, W. Huang // Acta Pharm Sin B - 2015. - Vol.5. - P.135-144.

80.Donato, L.J. Description of analytical method and clinical utility of measuring serum 7 - alpha-hydroxy - 4-cholesten-3-one (7aC4) by mass spectrometry / L.J. Donato, A. Lueke, S.M. Kenyon, J.W. Meeusen, M. Camilleri // Clin Bio-chem - 2018. - Vol 52. - P.106-111.

81.Donepudi, A.C. G-protein-coupled bile acid receptor plays a key role in bile acid metabolism and fasting-induced hepatic steatosis in mice / A.C. Donepudi, S. Boehme, F. Li, J.Y. Chiang // Hepatology - 2017. - Vol.65. - №3. - P.813-27.

82.Duboc, H. The bile acid TGR5 membrane receptor: from basic research to clinical application / H. Duboc, Y. Taché, A.F. Hofmann // Dig Liver Dis - 2014. -Vol.46. - P.302-312.

83.Dupont, C. Anti-diarrheal effects of diosmectite in the treatment of acute diarrhea in children: a review / C. Dupont, B. Vernisse // Paediatr Drugs. - 2009. -Vol. 11. - № 2. - P. 89-99.

84.Eastwood, M.A. Studies on the adsorption of bile salts to non-absorbed components of diet / M.A. Eastwood, D. Hamilton // Biochim. Biophys. Acta. - 1968. - Vol. 152. - № 1. - P. 165-173.

85.Engle A. Effect of a low fat, high-carbohydrate, and high-fiber diet on fecal bile acids and neutral sterols / A. Engle, B. Symi [et al] // Previous Med. - 1988. -Vol. 17. - P. 432-9.

86.Farahmandfar, M.R. Post Cholecystectomy Diarrhoea - A Systematic Review / M.R. Farahmandfar, M. Chabok, M. Alade [at al] // Surgical Science. - 2012. -Vol. 3. - № 6. - P. 332-38.

87.Farkkila, M. Lipid metabolism in bile acid malabsorption / M. Farkkila, T.A. Miettinen // Ann Med. - 1990. - Vol. 22. - №1. -P. 5-13.

88.Fernández - Bañares, F. Systematic evaluation of the causes of chronic watery diarrhea with functional characteristics. / F. Fernández - Bañares, M. Esteve, A. Salas, M. Alsina, C. Farré, C. González, M. Buxeda, M. Forné, M. Rosinach, J.C. Espinós, J. Maria Viver // Am J Gastroenterol. - 2007. -Vol. 102. - №11. -P.2520-8.

89.Fernández-Bañares, F. Randomised clinical trial: cholestyramine vs. hydroxy-propyl cellulose in patients with functional chronic watery diarrhea / F. Fernández-Bañares, M. Rosinach, M. Piqueras [et al] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics - 2015. - Vol.41. - P. 1132-1140.

90.Fernandez-Bañares, F. Bile acid malabsorption in microscopic colitis and in previously unexplained functional chronic diarrhea. / F. Fernandez-Bañares, M. Esteve, A. Salas, et al //Dig Dis Sci. - 2001. - Vol 46. - P. 2231-2238.

91.Ferrell, J.M. Circadian rhythms in liver metabolism and disease / Ferrell JM, Chiang JY. //Acta Pharm Sin - 2015. - Vol.5. - №2. - P.113-22.

92.Fisher, M. Diarrhoea after laparoscopic cholecystectomy: incidence and main determinants / M. Fisher, D.C. Spilias, L. K. Tong // ANZ J Surg. - 2008. -Vol. 78. -№ 6. -P. 482-6.

93.Fort, J. M. Bowel Habit after Cholecystectomy: Physiological Changes and Clinical Implications / J. M. Fort, F. Azpiroz, F. Casellas [at al] // Gastroenterology. -1996. - Vol. 111. - № 3. - P. 617-622.

94.Fromm, H. Bile acid-induced diarrhea / H. Fromm, M. Malavolti // Clin Gastroenterol. - 1986 - Vol.15 - P.567-582.

95.Fukushima, K. Jejunal bacterial flora and deconjugation of bile acids / K. Fuku-shima, K. Shindp, R. Yamazaki et al. - J. Germfree - 2000. - Vol.5. - N 1.

96.Galitskiî, M.V. Expression of proliferation and apoptosis markers in neoplasms of colon mucosa after cholecystectomy / M.V. Galitskiî, S. G. Khomeriki, P.A. Nikiforov // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 5. - P. 28-32.

97.Galman, C. Bile acid synthesis in humans has a rapid diurnal variation that is asynchronous with cholesterol synthesis. / C. Galman, B. Angelin, M. Rudling // Gastroenterology - 2005. - Vol.129. - P.1445-53.

98.Galman, C. Pronounced variation in bile acid synthesis in humans is related to gender, hypertriglyceridaemia and circulating levels of fibroblast growth factor 19 / Galman C, Angelin B, Rudling M.//J Intern Med - 2011. - Vol.270. - №6. - P.580-8.

99.Galman, C. Pronounced variation in bile acid synthesis in humans is related to gender, hypertriglyceridaemia and circulating levels of fibroblast growth factor 19 / C. Galman, B. Angelin, M. Rudling // J. Intern Med. - 2011. - Vol. 270. -P. 580-588.

100. Gérard, P. Metabolism of cholesterol and bile acids by the gut microbiota / P. Gérard // Pathogens. - 2013. - Vol. 3. - №1. - P.14-24.

101.Gonçalves, P. Regulation of colonic epithelial butyrate transport: Focus on colorectal cancer. / P. Gonçalves, F. Martel // Porto Biomed J - 2016. - Vol.1. -P.83-91.

102.Gracie, D J. Prevalence of, and predictors of, bile acid malabsorption in outpatients with chronic diarrhea / D.J. Gracie, J.S. Kane, S. Mumtaz, A.F. Scars-brook, F.U. Chowdhury, A.C. Ford // Neurogastroenterol Motil. -2012. - Vol. 24. - P.983-e538.

103.Griffiths, W.J. Bile acids: analysis in biological fluids and tissues / W.J. Griffiths, J. Sjovall // J. Lipid Res. - 2010. -Vol. 51. -№ 1. -P. 23-41.

104.Gupta, A. Outcomes from treating bile acid malabsorption using a multidisci-plinary approach / A. Gupta, A.C. Muls, A. Lalji, K. Thomas, [at al] // Support Care Cancer. - 2015. -Vol. 10. - P. 2881-90.

105.Haines, A. A prospective study of faecal bile acids and colorectal cancer / A. Haines, M.J. Hill, M.H. Thompson [at al] // Eur J Cancer Prev. - 2000. -Vol. 9.

- № 5. -P. 317-23.

106.Hamilton, J.P. Human cecal bile acids: concentration and spectrum / J.P. Hamilton, G. Xie, J.P. Raufman, S. Hogan, T.L. Griffin, C.A. Packard, D.A. Chat-field, L.R. Hagey, J.H. Steinbach, A.F. Hofmann // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol - 2007. - Vol.293. - P.256-263.

107.Hanus, M. Bile acid salt binding with colesevelam HCl is not affected by suspension in common beverages / M. Hanus, E. Zhorov // J. Pharm. Sci. - 2006. -Vol. 95. - № 12. - P. 2751-2759.

108.Hegyi, P. Guts and Gall: Bile Acids in Regulation of Intestinal Epithelial Function in Health and Disease / P. Hegyi, J. Maleth, J.R. Walters [at al] // Physiol Rev. - 2018. - Vol.98. - №4. - P.1983-2023.

109.Hofmann, A.F. Altered bile acid metabolism in childhood functional constipation: inactivation of secretory bile acids by sulfation in a subset of patients / A. F. Hofmann, V. Loening-Baucke, J.E. Lavine [at al] //J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2008. - Vol. 47. - P. 598-606.

110.Hofmann, A.F. Bile acids: chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology and therapeutics / A.F. Hofmann, L.R. Hagey // Cellular and Molecular Life Sci.

- 2008. - Vol. 65. - № 16. - P. 2461-2483.

111.Hofmann, A.F. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release / A.F. Hofmann, D.J. Mangelsdorf, S.A. Kliewer // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 7. - P. 1151-1154.

112.Hofmann, AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy / A.F. Hofmann // Gastroenterology - 1967. -Vol.52. - P.752-757.

113.Honda, A. Highly sensitive quantification of 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one in human serum by LC-ESI-MS/MS./ A. Honda, K. Yamashita, M.

Numazawa, T. Ikegami, M. Doy, Y. Matsuzaki, H. Miyazaki //J Lipid Res. -2007. - Vol 48. - № 2. - P.458-64.

114.Honda, Y. Effect of activated carbon beads on serum lipid levels and fecal bile acid exctetion in rats / Y. Honda, M. Nakano, N.I. Nakano // J. Pharmacobiodyn.

- 1987. - Vol. 10. - P. 557-563.

115.Honda, Y. Studies on adsorption characteristics of bile acids and methotrexate to a new type of anion-exchange resin, colestimide / Y. Honda, M. Nakano // Chem. Pharm. Bull. -2000. - Vol. 48. - № 7. - P. 978-981.

116.Horackova, S. Importance of microbial defence systems to bile salts and mechanisms of serum cholesterol reduction / S. Horackova, M. Plockova, K. Demn-erova // Biotechnol Adv. - 2018. - Vol 36. - №3. - P.682-690.

117.Hu, S. The microbe — derived short chain fatty acid butyrate targets miRNA-dependent p21 gene expression in human colon cancer. / S. Hu, T.S. Dong, S.R. Dalai, F. Wu, M. Bissonnette, J.H. Rwon, et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol.6.

- P. e16221.

118.Huda-Faujan, N. The impact of the level of the intestinal short chain Fatty acids in inflammatory bowel disease patients versus healthy subjects / N. Huda-Faujan, A.S. Abdulamir, A.B. Fatimah, O.M. Anas, M. Shuhaimi, A.M. Yazid, Y.Y. Loong //Open Biochem J. - 2010. - Vol.4. - P.53-58.

119.Hughes, LE. Bile acid diarrhoea: Current and potential methods of diagnosis / L.E. Hughes, C. Ford, M.J. Brookes, R. Gama R.// Annals of Clinical Biochemistry - 2021. - Vol 58. - №1. - P.22-28.

120.Hvas, C. L. Obeticholic acid for severe bile acid diarrhea with intestinal failure: A case report and review of the literature / C. L. Hvas, P. Ott, P. Paine [at al] // World journal of gastroenterology. - 2018. -Vol. 24. - № 21. - P. 2320-2326.

121.Hylemon, P.B. Bile acids as regulatory molecules / P.B. Hylemon, H. Zhou, W.M. Pandak et al. // J Lipid Res. - 2009. - Vol. 50. - P. 509-520.

122.Ichikawa, R. Bile acids induce monocyte differentiation toward interleukin-12 hypo-producing dendritic cells via a TGR5-dependent pathway / R. Ichikawa, T. Takayama, K. Yoneno, et al. // Immunology - 2012. - Vol.136. - P.153-162.

123.Imray, C.H. Faecal unconjugated bile acids in patients with colorectal cancer or polyps / C.H. Imray, S. Radley, A. Davis [et al] // Gut. - 1992. - Vol. 33. № 9. -P. 1239-1245.

124.Inagaki, T. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis / T. Inagaki, M. Choi, A. Moschetta, et al. // Cell Metab. - 2005. - Vol.2. - P.217-225.

125.Isherwood, J. A systematic review of the etiology and management of post cholecystectomy syndrome / J. K. Isherwood, K. Oakland, A. Khanna // The Surgeon. -2019. - vol. 17. - № 1. - P. 33-42.

126.Jackson, A. The efficacy of a low-fat diet to manage the symptoms of bile acid malabsorption - outcomes in patients previously treated for cancer / A. Jackson, A. Lalji, M. Kabir [et al] // Clinical Medicine (London, England). - 2017. -Vol.17. - № 5. - P. 412-418.

127.Jahn, D. Mechanisms of enterohepatic fibroblast growth factor 15/19 signaling in health and disease / D. Jahn, M. Rau, H.M. Hermanns, A. Geier // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - Vol.26. - №6. - P.625.-35.

128.Johnston, I. New insights in to bile acid malabsorption / I. Johnston, G. NolanI, S.S. Pattni, J.R. Walter //Cur. Gastroenterology - 2011. - Vol.13. - №5. -P.418-25.

129.Jones, S.A. Physiology of FGF15/19 / S.A. Jones //Adv. Exp. Med. Biol. -2012. - Vol. 728. - P. 171-182.

130.Joossens, M. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn's disease and their unaffected relatives. / M. Joossens, G. Huys, M. Cnockaert et al //Gut - 2011. - Vol.60. - P.631-637.

131.Juckett, G. Evaluation of chronic diarrhea. / G. Juckett, R. Trivedi //Am Fam Physician. - 2011. - Vol.84 (10). - P.1119-26.

132.Kaaja, R.J. Treatment of cholestasis of pregnancy with peroral activated charcoal: A preliminary study / R.J. Kaaja, K.K. Kontula, A. Raiha, T. Laatikainen // Scand. J. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 29. - № 2. - P. 178-181.

133.Keely, S.J. The farnesoid X receptor: good for BAD / S.J. Keely, J.R. Walters // Cell Mol Gastroenterol Hepatol - 2016. - Vol.2. - P.725-732.

134.Khokhar, O.S. Postcholecystectomy colon cancer: an unanswered question /O.S. Khokhar, F.H. Al-Kawas // South Med. J. - 2009. - Vol. 102. - № 11. -P. 1098-1099.

135.Kok, T. Enterohepatic circulation of bile salts in farnesoid X receptor-deficient mice: efficient intestinal bile salt absorption in the absence of ileal bile acid-binding protein /. T. Kok, C.V. Hulzebos, H. Wolters, R. Havinga, L.B. Agellon, F. Stellaard, B. Shan, M. Schwarz, F. Kuipers //J Biol Chem - 2003. - Vol.278. - P.41930-7.

136.Kumari, R. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India / R. Kumari, V. Ahuja, J. Paul. // World J Gastroenterol -2013. - Vol. 19. - P.3404-3414.

137.Kuribayashi, H. Enterobacteria-mediated deconjugation of taurocholic acid enhances ileal farnesoid X receptor signaling / H. Kuribayashi, M. Miyata, H. Yamakawa, K. Yoshinari, Y. Yamazoe // Eur J Pharmacol. - 2012. -Vol. 97. -№1-3. - P. 132-8.

138.Lamberts, M. P. Persistent and de novo symptoms after cholecystectomy: a systematic review of cholecystectomy effectiveness / M. P. Lamberts, M. Lug-tenberg, M. M. Rovers [et al] // Surgical Endoscopy. -2013. - Vol. 27. - № 3. -P. 709-718.

139.Lammert, F. Gallstones / F. Lammert, K. Gurusamy, C. W. Ko [et al] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - vol. 2. - P. 16024.

140.Latenstein, C.S.S. Etiologies of Long-Term Postcholecystectomy Symptoms: A Systematic Review / C.S.S. Latenstein, S.Z. Wennmacker, J.J. de Jong [at al // Gastroenterol Res Pract. - 2019. - Vol. 4278373.

141.Lautt, WW. Afferent and efferent neural roles in liver function / W.W. Lautt // Prog Neurobiol - 1983. - Vol 21. - P.323-348.

142.Lee, J. Y. Contribution of the 7p-hydroxysteroid dehydrogenase from Rumino-coccus gnavus N53 to ursodeoxycholic acid formation in the human colon / Y. Lee, H. Arai, Y. Nakamura, S. Fukiya, M. Wada, A. Yokota // Journal of Lipid Research - 2013. - Vol. 54. - №11. - P.3062-3069.

143.Lee, K.J. Pharmacologic Agents for Chronic Diarrhea.Intest Res / K.L. Lee // - 2015. - Vol. 13. - № 4. - P. 306-312.

144.Lefebvre, P. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation / P. Lefebvre, B. Cariou, F. Lien, F. Kuipers, B. Staels. // Physiol Rev - 2009. -Vol.89. - P.147-191.

145.Lenicek, M. Bile acid malabsorption in inflammatory bowel disease: Assessment by serum markers / M. Lenicek, D. Duricova, V. Komarek, (et al.) // Inflamm Bowel Dis. - 2011. - Vol.17. - P. 1322-7.

146.Li, T. Nuclear receptors in bile acid metabolism / T. Li, J.Y. Chiang// Drug Metab Rev - 2013. - Vol.45. - P.145-155.

147.Lin, J. Critical role of multidrug efflux pump CmeABC in bile resistance and in vivo colonization of Campylobacter jejuni / J. Lin, O. Sahin, L.O. Michel, Q. Zhang // Infect Immun 2003. - Vol.71. - №8. - P.4250-59.

148.Liu, Y. Functional role of tlyC1encoding a hemolysin-like protein from Bifidobacterium longum BBMN68 in bile tolerance / Y. Liu, H. An, J. Zhang, Zhou J, H. Zhou, F. Ren, Y. Hao // FEMS Microbiol - 2014. - Vol.360. - P.167-73.

149.Lublin, M. Symptoms before and after Laparoscopic Cholecystectomy for Gallstones / M. Lublin, D. L. Crawford, Jonathan R Hiatt, Edward H Phillips // American Surgeon. -2004. - Vol. 70. - № 10. - P. 863-866.

150.Lundasen, T. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man / T.

Lundasen, C. Galman, B. Angelin, M. Rudling // J Intern Med - 2006. - Vol.260.

- № 6. - P.530-6.

151.Luo, J. A nontumorigenic variant of FGF19 treats cholestatic liver diseases. / J. Luo, B. Ko, M. Elliott, M. Zhou, D.A. Lindhout, V. Phung, C. To, R.M. Learned, H. Tian, A.M. De Paoli, L. Ling // Sci Transl Med - 2014. - № 6. - P.247.

152.Lyutakov, I. Methods for diagnosing bile acid malabsorption: a systematic review / F. Ursini, P. Penchev, G. Caio [at al] // BMC Gastroenterol. - 2019. -Vol. 19. -№ 1. - P. 185.

153.Macfarlane, G.T. Fermentation in the human large intestine: its physiologic consequences and the potential contribution of prebiotics / G.T. Macfarlane, S. J. Macfarlane //Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol.45. - P.120-127.

154.Matozel, M. Transgenic expression of cholesterol 7alpha-hydroxylase in the liver prevents high-fat diet-induced obesity and insulin resistance in mice / M. Matozel, P. Hsu, C.M. Novak, J.Y. Chiang // Hepatology - 2010. - Vol. 52. -№2. - P.678-90.

155.Mawe, G.M. Nerves and hormones interact to control gallbladder function/ G.M. Mawe / News Physiol Sci - 1998. - Vol 13. - P.84-90.

156.McQuaid, K.R. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and related neoplasia / K.R. McQuaid, L. Laine, M.B. Fennerty [at al] //Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 34. - № 2. - P. 146-65.

157.Meance, S. Fecal primary bile acids and serum cholesterol are associated with colorectal adenomas / S. Meance, M.C. Boutron-Ruault, A. Myara [at al] // Dig Dis Sci. - 2003. -Vol. 48. - P. 1751-1757.

158.Menezes, H.L. Avalia?ao da dieta hipolipidica nos sintomas digestivos no pos-operatorio imediato da colecistectomia por videolaparoscopia / H.L. Menezes, P.A. Fireman, V.E. Wanderley [at al] // Revista Colegio Brasileiro de Cirurgioes.

- 2013. - Vol. 40. - №3. - P. 203-07.

159.Miles, J.M. Effects of metformin on bile acid metabolism in type 2 diabetes / J.M. Miles, M. Camilleri, A. Vella // Diabetes. - 2014. -Vol.63 - P.285-A286.

160.Molinero, N. The human gallbladder microbiome is related to the physiological state and the biliary metabolic profile / Molinero N., Ruiz L., Milani C., Gutiérrez-Díaz I., Sánchez B., Mangifesta M., Segura J., Cambero I., Campelo A.B., García-Bernardo C.M., et al. // Microbiome - 2019. - Vol.7. - P.100.

161.Morrison, D. J. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D. J. Morrison, T. Preston, // Gut microbes - 2016. - Vol.7. - №3. - P.189-200.

162.Morton, M. Pharmacological characterization of cholecystokinin receptors mediating contraction of human gallbladder and ascending colon /M. Morton, N. Welsh, I. Tavares, N. Shankley // Regulatory Peptides - 2002. - Vol. 105. -P.59-64.

163.Moschetta, A. M. Identification of the hormonal basis for filling the gallbladder / M. A. Moschetta, A.L. Bookout, L. Peng, M. Umetani, S.R. Holmstrom et al. // Nat Med - 2006. - Vol.12. - P. 125.

164.Mottacki, N. Review article: bile acid diarrhoea - pathogenesis, diagnosis and management / N. Mottacki, M. Simrén, A. Bajor // Aliment Pharmacol Ther -2016. - Vol.43. - №8. - P. 884-898.

165.Mroz, M.S. Farnesoid X receptor agonists attenuate colonic epithelial secretory function and prevent experimental diarrhoea in vivo / M.S. Mroz, N. Keating, J.B. Ward [et al] // Gut. - 2013. - Vol.63. - P.808-17.

166.Nolan, J.D. Diarrhea in Crohn's disease: investigating the role of the ileal hormone fibroblast growth factor 19 / J.D. Nolan, I. M. Johnston, S.S. Pattni, T. Dew [at al] // J. Crohns Colitis. - 2015. - Vol. 9. - P.125-131.

167.Oduyebo, I. Bile acid disease: the emerging epidemic / I. Oduyebo, M. Camilleri // Curr Opin Gastroenterol. - 2017. - Vol. 33. - № 3. - P. 189-195.

168.Ou, J. Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans / J. Ou , F. Carbonero, E.G. Zoetendal, et al. // Am J Clin Nutr. - 2013. - Vol. 98. - №1. - P.111-20.

169.Passos, M.A. Antibiotic prophylaxis in laparoscopic cholecistectomy: is it worth doing? / M.A. Passos, P.E. Portari-Filho PE. // Arq Bras Cir Dig. - 2016.

- Vol. 29. - № 3. - P. 170-172.

170.Pattni, S.S. Fibroblast growth factor 19 in patients with bile acid diarrhoea: a prospective comparison of FGF19 serum assay and SeHCAT retention / S.S. Pattni, W.G. Brydon, T. Dew [at al] // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol. 38. - P. 967-76.

171.Pavlidis, P. Systematic review: bile acids and intestinal inflammation - luminal aggressors or regulators of mucosal defence? / P. Pavlidis, N. Powell, R.P. Vincent [at al] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - Vol. 42. - № 7. - P. 802-817.

172.Phillips, M. R. Surgical and endoscopic management of remnant cystic duct lithiasis after cholecystectomy-a case series / M.R. Phillips, M. Joseph, E.S. Del-lon [at al] // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2014. - Vol. 18. - № 7. P. 1278-1283.

173.Pullinger, C.R. Human cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype / C.R. Pullinger, C. Eng, G. Salen, S. Shefer, A.K. Batta, S.K. Erickson, A. Verhagen, C.R. Rivera, S.J. Mulvihill, M.J. Malloy, J.P. Kane // J Clin Invest - 2002. - Vol 110. - №1. - P.109-17.

174.Raskov, H. Colorectal carcinogenesis-update and perspectives / H. Raskov, H.C. Pommergaard, J. Burcharth, J. Rosenberg // World J Gastroenterol. - 2014.

- Vol. 20. - P.18151-64.

175.Reiche, M. Fibroblast growth factor 19 serum levels: relation to renal function and metabolic parameters / M. Reiche, A. Bachmann, U. Lossner [at al] // Horm Metab Res. -2010. -Vol. 42. - P. 17-181.

176.Reshetnyak, V. I. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis / V. I. Reshetnyak // World journal of hepatology. - 2012. - Vol. 4. - № 2. - P. 18-34.

177.Ridlon, J. M. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria / J. M. Ridlon, D. J. Kang, P. B. Hylemon // Journal of Lipid Research - 2006. - Vol.47.

- №2. - P.241-259.

178.Ridlon, J.M. Bile acids and the gut microbiome / J.M. Ridlon, D.J. Kang, P.B. Hylemon, J.S. Bajaj // Curr Opin Gastroenterol - 2014. - Vol.30. - №3. - P.332-338.

179.Ridlon, J.M. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: unraveling a complex relationship / J.M. Ridlon, J.M. Alves, P.B. Hylemon, J.S. Bajaj // Gut Microbes

- 2013. - Vol. 4. - 382-387.

180.Ridlon, J.M. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria / J.M. Ridlon, S.C. Harris, S. Bhowmik, D.J. Kang, P.B. Hylemon // Gut Microbes - 2016. - Vol. 7. - №1. - P.22-39.

181.Ridlon, J.M. Taurocholic acid metabolism by gut microbes and colon cancer / J.M. Ridlon, P.G. Wolf, H.R. Gaskins //Gut Microbes - 2016. - №7. - P.201-215.

182.Robben, J. Isolation of a rat intestinal Clostridium strain producing 5 alpha-and 5 beta-bile salt 3 alpha-sulfatase activity / J. Robben, G. Parmentier, H. Eyssen // Applied and Environmental Microbiology - 1986. - Vol. 51. - №1. -P.32-38.

183.Ruiz, L. The cell-envelope proteome of Bifidobacterium longum in an in vivo bile environment / L. Ruiz, Y. Couté, B. Sánchez, C.G. de los Reyes-Gavilán, J. Sanchez, A. Margolles // Microbiology - 2009. - Vol.155. - P.957-67.

184.Russell, D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis / D.W. Russell //Annu Rev Biochem - 2003. - Vol. 72. - P. 137-174.

185.Ryan, K.K. FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy / K.K. Ryan, V. Tremaroli, C. Clemmensen [et al] // Nature. - 2014. - Vol. 509. - №7499. - P. 183-8.

186.Sadik, R. Accelerated regional bowel transit and overweight shown in idiopathic bile acid malabsorption / R. Sadik, H. Abrahamsson, K.A. Ung, P.O. Stot-zer //Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol.99. - P.711-8.

187.Sannasiddappa, T. H. In vitro antibacterial activity of unconjugated and conjugated bile salts on Staphylococcus aureus / T. H. Sannasiddappa, P. A. Lund, S. R. Clarke // Frontiers in Microbiology - 2017. - Vol. 8. - P.1581.

188.Sauter, G.H. Bowel habits and bile acid malabsorption in the months after cholecystectomy / G.H. Sauter, A.C. Moussavian, G. Meyer [at al] // Am J Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 1732-1735.

189. Sayin, S.I. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist / S.I. Sayin, A. Wahlstrôm, J. Felin, et al. // Cell Metab. - 2013. - Vol.17. - P.225-235.

190.Schaap, F.G. High expression of the bile salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with extrahepatic cholestasis / Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL.// Hepatology - 2009. - Vol.49. -P.1228-1235.

191.Scheurlen, C. Comparison of 75SeHCAT retention half-life and fecal content of individual bile acids in patients with chronic diarrheal disorders / C. Scheurlen, W. Kruis, U. Bull [at al] // Digestion. - 1986. - Vol. 35. - P. 102-8.

192.Sciarretta, G. 75Se HCAT test in the detection of bile acid malabsorption in functional diarrhoea and its correlation with small bowel transit / G. Sciarretta, G. Fagioli, A. Furno [at al] // Gut. - 1987. - Vol. 28. - P. 970-5.

193.Sciarretta, G. Post Cholecystectomy Diarrhea: Evidence of Bile Acid Malabsorption Assessed by SeHCAT Test / G. Sciarretta, A. Furno, M. Mazzoni, P. Malaguti // American Journal of Gastroenterology. - 1992. - Vol. 87. - №2 12. -P. 1852-1854.

194.Sears, CL. Microbes, microbiota, and colon cancer / C.L. Sears, W.S. Garrett

// Cell host & microbe - 2014. - Vol.15. - P.317-28. 195.Selmin, OI. Inactivation of Adenomatous Polyposis Coli Reduces Bile Acid Farnesoid X Receptor Expression through Fxr gene CpG Methylation in Mouse Colon Tumors and Human Colon Cancer Cells / Ol. Selmin, C. Fang, A.M. Lyon [et al] // J. Nutr. - 2016. - Vol. 146. - №2. - P. 236-242. 196.Shaffer, E.A. Gallstone disease: epidemiology of gallbladder stone disease / E.A. Shaffer // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2006. - vol. 20. - P. 98196.

197.Shin, A. Bowel functions, fecal unconjugated primary and secondary bile acids, and colonic transit in patients with irritable bowel syndrome /A. Shin, M. Ca-milleri, P. Vijayvargiya [et al]// Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 11.

- P. 1270.

198.Shin, D.J. Bile Acid-Activated Receptors: A Review on FXR and Other Nuclear Receptors / Shin DJ, Wang L. // Handb Exp Pharmacol. - 2019. - Vol.256.

- P.51-72.

199.Shin, Y. Association between dietary intake and postlaparoscopic cholecystectomy symptoms in patients with gallbladder disease / Y. Shin, D. Choi, K.G. Lee [at al] // Korean J Int Med. - 2018. - Vol.33. -№ 4. - P. 829-836. 200.Slattery, S.A. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of bile acid malabsorption in the irritable bowel syndrome with diarrhea / S.A. Slattery, O. Niaz, Q. Aziz, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol 42. - P. 3-11. 201.Somm, E. Fibroblast Growth Factor 15/19: From Basic Functions to Therapeutic Perspectives / E. Somm, F.R. Jornayvaz // Endocr Rev. - 2018. - Vol.39 -№6. - P.960-989.

202.Song, K.H. Bile acids activate fibroblast growth factor 19 signaling in human hepatocytes to inhibit cholesterol 7alpha-hydroxylase gene expression / K.H. Song, T. Li, E. Owsley, S. Strom, J.Y. Chiang // Hepatology - 2009. - Vol.49.

- P.297-305.

203.Steinmetz, K.L. Colesevelam hydrochloride / K.L. Steinmetz // Amer. J. Health Syst. Pharm. - 2002. - Vol. 59. -№ 10. - P. 932-939.

204. Stromman, G.L. Treatment of suspected postcholecystectomy diarrhea with hy-drophilic psyllium mucilloid / G.L. Stromman, T.E. Dorworth, P.R. Walker [et al] //Wedge Farm. - 1990. - Vol.9. - P. 206-208.

205.Suhr, O. Bile Acid Malabsorption Demonstrated by SeHCAT Test in Chronic Diarrhea, with Special Reference to the Impact of Cholecystectomy / O. Suhr, A. Danielsson, H. Nyhlin, H. Truedsson // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 1988. - Vol. 23. - №10. - P. 1187-1194.

206.Swann, J.R. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments / J.R. Swann, E.J. Want, F.M. Geier [at al] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108. -№ 1. - P. 4523-30.

207.Tack, J. Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease / J. Tack, J. E. Pandolfino, // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154. - № 2. - P. 277-288.

208.Thaysen, EH. Idiopathic bile acid catharsis / E.H. Thaysen, L. Pedersen // Gut - 1976. - Vol. 17. - P.965-970.

209.Ticho, A.L. Bile Acid Receptors and Gastrointestinal Functions / A.L. Ticho, P. Malhotra, P.K. Dudeja, R.K. Gill, W.A. Alrefai // Liver Res - 2019 - Vol.3 -№1 - P.31-39.

210.Tong, J.L. Association between Fecal Bile Acids and Colorectal Cancer: A Meta-analysis of Observational Studies / J.L. Tong, Z.H. Ran, J. Shen [at al] // Yonsei Med J. - 2008. - Vol. 49. - № 5. - P. 792-803.

211.Torcello-Gómez, A. Effect of substituent pattern and molecular weight of cellulose ethers on interactions with different bile salts / A. Torcell-Gómez, C. Fernández Fraguas, M.J. Ridout [at al] // Food Funct. - 2015. - Vol.6. -P. 730-9.

212.Tornblom, H. Colonic transit time and IBS symptoms: What's the link / H. Tornblom, L. Van Oudenhove, R. Sadik, H. Abrahamsson, J. Tack, M. Simrén //Am J Gastroenterol. - 2012. - Vol.107. - P.754-60.

213.Valdivieso, V. Pregnancy and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of gallstones diagnosed in early puerperium / V. Valdivieso, C. Covarrubias, F. Siegel, F. Cruz // Hepatology - 1993. - Vol. 17. - P.1-4.

214.Vavassori, P. The bile acid receptor FXR is a modulator of intestinal innate immunity / P. Vavassori, A. Mencarelli, B. Renga, E. Distrutti, S. Fiorucci // J Immunol - 2009. - Vol.183. - P.6251-6261.

215.Vijayvargiya, P. Methods for diagnosis of bile acid malabsorption in clinical practice / P. Vijayvargiya, M. Camilleri, A. Shin, A. Saenger // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 11. - №10. - P. 1232-1239.

216.Vijayvargiya, P. Analysis of Fecal Primary Bile Acids Detects Increased Stool Weight and Colonic Transit in Patients with Chronic Functional Diarrhea / P. Vijayvargiya, M. Camilleri, V. Chedid [et al] // Clin Gastroenterol Hepatol. -2019. -Vol. 17. -№5. -P. 922-929.

217.Vijayvargiya, P. Current Practice in the Diagnosis of Bile Acid Diarrhea / P. Vijayvargiya, M. Camilleri // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156.-P. 1233-8.

218.Vijayvargiya, P. Performance characteristics of serum C4 and FGF19 measurements to exclude the diagnosis of bile acid diarrhoea in IBS-diarrhoea and functional diarrhea / P. Vijayvargiya, M. Camilleri, P. Carlson [at al] // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 46. - P. 581-8.

219.Vogtmann, E. Colorectal Cancer and the Human Gut Microbiome: Reproducibility with Whole-Genome Shotgun Sequencing / E. Vogtmann, X. Hua, G. Zeller, S. Sunagawa, A.Y. Voigt, R. Hercog et al. // PLoS One - 2016. - Vol. 11. - P. e0155362.

220.Voigt, R.M. Circadian disorganization alters intestinal microbiota / R.M. Voigt, C.B. Forsyth, S.J. Green, E. Mutlu, P. Engen, M.H. Vitaterna, F.W. Turek, A. Keshavarzian // PLoS One - 2014. - Vol.9. - №5. - P. e97500.

221.Walters, J. R. Bile acid diarrhoea and FGF19: new views on diagnosis, patogenesis and therapy / J.R. Walters // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2014. -Vol. 11. - P. 426-34.

222.Walters, J.R. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis / J.R. Walters, A.M. Tasleem, O.S. Omer, W.G. Brydon, T. Dew, C.W. le Roux // Clin Gastroenterol Hepatol - 2009. - Vol.7. -P.1189-94.

223.Walters, J.R. Managing bile acid diarrhoea / J.R. Walters, S.S. Pattni // Therap Adv Gastroenterol. - 2010. - Vol. - № 3. 6. - P. 349-57.

224.Walters, J.R. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid / J.R. Walters, I.M. Johnston, J.D. Nolan [et al] // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 41. - P. 54-64.

225.Wang, H B. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription / H.B. Wang, P.Y. Wang, X. Wang, Y.L. Wan, Y.C. Liu // Dig Dis Sci - 2012. - Vol.57. - P.3126-35.

226.Wang, W. Cholecystectomy Damages Aging-Associated Intestinal Microbiota Construction / W. Wang, J. Wang, J. Li, P. Yan, Y. Jin, R. Zhang, W. Yue, Q. Guo, J. Geng // Front. Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P.1402.

227.Wang, Y. Role of the biliary microbiome in gallstone disease / Y. Wang, M. Qi, C. Qin, J. Hong //Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.12. -P.1193-1205.

228.Wanjura, V. Gastrointestinal quality-of-life after cholecystectomy: indication predicts gastrointestinal symptoms and abdominal pain / V. Wanjura, P. Lundstrom, J. Osterberg [at al] // World Journal of Surgery. - 2014. - Vol. 38. -№ 12. - P. 3075-3081.

229.Watson, L. Management of bile acid malabsorption using low-fat dietary interventions: a useful strategy applicable to some patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome? / L. Watson, A. Lalji, S. Bodla [et al] // Clin Med (Lond). -2015. -Vol. 15. -P. 536-540.

230.Watson, L. Management of bile acid malabsorption using low-fat dietary interventions: a useful strategy applicable to some patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome? / L. Watson, A. Lalji, S. Bodla [et al] //Clin Med.

- 2015. -Vol. 15. - P. 536-40.

231.Wedlake, L. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. / L. Wedlake, R. A'Hern, D. Russell, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. - Vol 30. - P.707-717.

232.Wilcox, C. Systematic review: the management of chronic diarrhoea due to bile acid malabsorption / C. Wilcox, J. Turner, J. Green // Aliment Pharmacol Ther.

- 2014. - Vol. 39. - P. 923-39.

233.Wilson, R.G. Symptomatic Out come after Laparoscopic Cholecystectomy / R. G. Wilson, I. M. Macintyre // British Journal of Surgery. - 1998. - Vol. 80. - № 4. - P. 439-441.

234.Wong, B.S. Pharmacogenetics of the effects of colesevelam on colonic transit in irritable bowel syndrome with diarrhea / B.S. Wong, M. Camilleri, P.J. Carlson [at al] // Dig Dis Sci. - 2012. - Vol. 57. - № 5. - P. 1222-6.

235.Wong, J.M. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids / Wong JM, de Souza R. Kendall CW et al. // J Clin Gastroenterol. - 2006. - Vol.40. -P.235-243.

236.Yi, C.X. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. / C.X. Yi, S.E. la Fleur, E. Fliers, A. Kalsbeek // Biochim Biophys Acta - 2010. - Vol 1802. - P.416-431.

237.Yoon, W.J. The Impact of Cholecystectomy on the Gut Microbiota: A Case-Control Study / W.J. Yoon, H.N. Kim, E. Park, S. Ryu, Y. Chang, H. Shin, H.L. Kim, S.Y. Yi // J. Clin. Med. - 2019. - Vol.8. - P.79.

238.Yueh, T.P. Chuang. Diarrhea after laparoscopic cholecystectomy: associated factors and predictors / T.P. Yueh, F.Y. Chen, T.E. Lin, M.T. //Asian J Surg. -2014. -Vol. 37. - № 4. - P. 171-177.

239.Zhu, X.X. Brown G.R., St-Pierre L.E. Polymeric sorbents for bile acids. I. Comparison between cholestyramine and colestipol / X.X. Zhu, G.R. Brown, L.E. St-Pierre // J. Pharm. Sci. -1992. - Vol. 81. -№ 1. - P. 65-69.

240.Zweers, S J. The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract / S.J. Zweers, K.A. Booij, M. Komuta, et al. // Hepatology - 2012 - Vol.55 - P.575-583

СПИСОК ИЛЛЮСТРИРОВАННОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Классификация ПХЭС (по Шалимову А.А., 1988) Таблица 2 - Клинические варианты ПХЭС (по Быстровской Е.В., 2010) Таблица 3 - Классификация энтеросорбентов

Таблица 4 - Лабораторные показатели клинического и биохимического анализов крови пациентов, перенесших холецистэктомию (n=272). Таблица 5 - Частота выявления сопутствующих заболеваний у больных, перенесших холецистэктомию (n=272) Таблица 6 - Бристольская шкала консистенции кала

Таблица 7 - Сравнительная характеристика основных лабораторных показателей пациентов 1-ой (с диареей) и 2-ой (без диареи) групп Таблица 8 - Сравнительная характеристика сопутствующих заболеваний у больных 1 -ой и 2-ой групп.

Таблица 9 - Частота стула у больных 1 -ой и 2-ой групп Таблица 10 - Сравнительная характеристика клинических симптомов у больных перенесших холецистэктомию с наличием диарейного синдрома и без диареи

Таблица 11 - Сравнительная балльная оценка выраженности симптомоком-плекса у пациентов, перенесших холецистэктомию, с наличием диарейного синдрома и без диареи

Таблица 12 - Сравнительный анализ показателей суточной экскреции желчных кислот в кале в группах больных после холецистэктомии с диареей и без диареи (Ме (V25; V75))

Таблица 13 - Уровень суточной экскреции ЖК в кале в зависимости от давности проведения холецистэктомии в группе больных с диареей (n=91) Таблица 14 - Уровень FGF-19, нг/мл в сыворотке крови в зависимости от давности проведения холецистэктомии в группе больных с диареей (n=30)

Таблица 15 - Структура основных метаболитов сахаролитической микрофлоры (процентное соотношение %) в группах пациентов после холецистэктомии Таблица 16 - Сравнительная оценка двух групп до начала лечения

Таблица 17 - Сравнительная оценка количественных параметров стула до и после лечения в группе больных с хологенной диареей, соблюдающих лечебную диету (п=24)

Таблица 18 - Сравнительная оценка клинических проявлений у больных с хологенной диареей до и после соблюдения лечебной диеты (п=24) Таблица 19 - Сравнительная оценка количественных параметров стула до и после лечения в группе больных с хологенной диареей, соблюдающих диету в комплексе с применением адсорбентов (п=25)

Таблица 20 - Сравнительная оценка клинических проявлений у больных с хологенной диареей до и после комплексного лечения (диета и адсорбенты) (п=25) Схема 1 - Дизайн исследования

Рисунок 1 - Гендерное распределение основной группы больных, перенесших холецистэктомию (п=272)

Рисунок 2 - Распределение пациентов, перенесших холецистэктомию (п=272) по полу и возрасту

Рисунок 3 - Распределение пациентов, перенесших холецистэктомию, в зависимости от индекса массы тела (п=272)

Рисунок 4 - Частота возникновения диарейного синдрома у больных, перенесших холецистэктомию (п=150)

Рисунок 5 - Распределение пациентов после холецистэктомии с диареей и без диареи с учетом индекса массы тела. ИМТ у пациентов 1 группы (с диареей) и 2 группа (без диареи)

Рисунок 6 - Распределение типов стула в соответствии с Бристольской шкалой в

1-ой группе больных (с диареей) (п=123)

Рисунок 7 - Распределение типов стула в соответствии с Бристольской шкалой в

2-ой группе больных (без диареи) (п=149)

Рисунок 8 - Балльная оценка выраженности симптомокомплекса у пациентов 1 -ой группы (n=123)

Рисунок 9 - Балльная оценка выраженности симптомокомплекса у пациентов 2-ой группы (n=149)

Рисунок 10 - Сравнительная оценка выраженности симптомокомплекса в двух группах

Рисунок 11 - Корреляционная зависимость суточной массы кала от суточной экскреции ЖК с калом у больных с диарейным синдромом (1группа) (Kendall'sTau: 0.247, р <0,01), (n=91)

Рисунок 12 - Корреляционный анализ между суточной экскрецией ЖК с калом концентрацией и давностью проведения холецистэктомии у больных, с диарейным синдромом ( 1 группа), перенесших холецистэктомию (Kendall'sTau: 0,015, p=0,839),(n=91)

Рисунок 13 - Концентрация FGF-19 в сыворотке крови у больных, перенесших холецистэктомию (1-ая группа - с диареей, n=30; 2-ая группа - без диареи, n=31) и в группе контроля (n=29)

Рисунок 1 4 - Суточная экскреция ЖК с калом у больных, перенесших холе-цистэктомию (1-ая группа - с диареей, n=30; 2-ая группа - без диареи, n=31) и в группе контроля (n=29)

Рисунок 15 - Корреляционная зависимость между концентрацией FGF-19 в сыворотке крови и суточной экскрецией ЖК с калом. (Kendall'sTau: - 0,355, р <0,001), (n=61)

Рисунок 16- Суммарное значение КЖК у больных 1-ой и 2-ой групп. *- р <0,001, при сравнении показателей КЖК 1-ой и 2-ой групп с контролем Рисунок 17 - Корреляционная связь между суммарным количеством КЦЖК и концентрацией ЖК в кале у больных после холецистэктомии (Kendall'sTau: г= -0,253, p <0,001), (n=61)

Рисунок 18 - Сравнительная оценка суммарной доли метаболитов условно-патогенных протеолитических бактерий (изомаслянная (Ю4), изовалерьяновая ^С5), изокапроновая (iС6)) у больных 1-ой, 2-ой и группы контроля. Рисунок 19 - Зависимость концентрации бутирата от уровня экскреции ЖК в кале у больных после холецистэктомии (Ке^аП^Таи: г= - 0,327, р <0,01), (п=61) Рисунок 20 - Зависимость доли бутирата от уровня экскреции ЖК в кале у больных после холецистэктомии (Ке^аП^Таи: г= - 0,302, р <0,01), (п=61) Рисунок 21 - Консистенция стула по Бристольской шкале стула до и после применения лечебной диеты у больных с хологенной диареей. Указан тип стула 1-7 и абсолютное количество пациентов для каждого типа стула Рисунок 22 - Распределение частоты выявления клинических симптомов до и после применения лечебной диеты у пациентов с хологенной диареей (п=24) Рисунок 23 - Консистенция стула по Бристольской шкале до и после применения комбинированной терапии у пациентов с хологенной диареей. Указан тип стула 1-7 и абсолютное кол-во пациентов для каждого типа стула Рисунок 24 - Распределение частоты выявления клинических симптомов до и после применения комбинированной терапии у пациентов 2 группы Рисунок 25 - Алгоритм диагностики хологенной диареи у больных после холе-цистэктомии

ПРИЛОЖЕНИЕ Анкета № 1

1.ФИО:

2. Пол:

3. Год рождения:

4. ИМТ:

5. Наличие сопутствующие заболевания:

6. Дата и способ проведения холецистэктомии:

7. Осложнения оперативного лечения:

8. Клиническая картина:

Симптом

1 .Болевой синдром

Характеристики боли Ноющие

Колющие

Сжимающие

Длительность болевого синдрома Периодически возникающие

Постоянного характера

Локализация Эпигастральная область

Мезогастральная область

Гипогастральная область

Правая половина живота

Левая половина живота

Затрудняется определить локализацию болевого синдрома

2.Изжога

З.Горечь во рту

4.Вздутие живота

5.Жжение, раздражение в области ануса

б.Частота стула

7.Характер стула по Бристольской шкале

Тип 1

2

3

4

5

6

7

9.Инструментальные исследования:

Вид исследования Результат

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Эзофагогастродуоденоскопия

Илеоколоноскопия

Ирригоскопия

Рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ

10.Лабораторные исследования

Клинический анализ крови:

Показатель Результат Единицы измерения

Гемоглобин г/дл

Эритроциты 1012/мм3

гематокрит %

Тромбоциты 109/мм3

Лейкоциты 109/мм3

СОЭ мм/ч

Биохимический анализ крови:

Показатель Результат Единицы измерения

Общий белок г/л

Альбумин г/л

АсАТ ед/л

АлАТ ед/л

ЩФ ед/л

ГГТП ед/л

Общий билирубин мкмоль/л

Амилаза ед/л

Холестерин ммоль/л

Калий ммоль/л

Хлор ммоль/л

Натрий ммоль/л

Сывороточное железо мкмоль/л

СРБ мг/л

Протромбиновый индекс %

Иммуноферментный анализ крови:

Показатель Результат Ед/ измерения

Фактор роста фибробластов 19 пг/мл

Суточный анализ кала на ЖК

Показатель Результат Ед/ измерения

Суточная масса кала гр/сут

Суточная экскреция ЖК с калом мг/сут

Анализ кала на КЦЖК

Показатель Результат Единицы измерения

С2-уксусная мг/л

С3-пропионовая мг/л

С4-масляная мг/л

С5-валериановая мг/л

Сб-капроновая мг/л

1С4-изомасляная мг/л

1С5-изовалериановая мг/л

1Сб-изокапроновая мг/л

%С2 %

%Сз %

%С4 %

Суммарное количество КЦЖК мг/л

Анаэробный индекс ед

Копролгическое исследование кала

Показатель Результат

форма

консистенция

цвет

запах

Скрытая кровь

Жир нейтральный

Крахмал

Клетчатка перевариваемая

Клетчатка неперевариваемая

Иодофильная флора

Лейкоциты

Эритроциты