Роль Wnt/β-катенин сигнального пути в формировании амелобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Цимбалист Наталья Сергеевна

• Цимбалист Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Цимбалист Наталья Сергеевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика амелобластомы

1.1.1. Гистогенез амелобластомы

1.1.2. Морфология амелобластомы

1.1.3. Классификации

1.2. Клиническая диагностика амелобластомы

1.3. Лечение амелобластомы

1.4. Wnt сигнальный путь

1.4.1. Механизмы активации Wnt-сигнального пути

1.4.2. Роль в- катенина в клеточной адгезии

1.4.3. Роль Wnt /р- катенин сигнального пути в одонтогенезе

1.4.4. Исследования Wnt/ р-катенин сигнального пути

в амелобластоме

1.4.5. Некоторые другие маркеры Wnt /р- катенин сигнального пути

1.5. Маркер плюрипотентных клеток SOX2

1.6. Маркер пролиферативной активности К1-67

1.7. Таргентная терапия

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика материала

2.2. Этапы обработки операционного биопсийного материала

2.3. Обработка медицинской документации

2.4. Иммуногистохимический метод

2.5. Техника иммуногистохимического исследования

2.6. Статистический анализ

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Анализ демографических показателей у пациентов с амелобластомой48

3.2 Общая характеристика амелобластом

3.3 Иммуногистохимическое исследование маркеров Wnt/p- катенин сигнального пути в зачатке зуба. Результаты микроскопии

3.4 Иммуногистохимическое исследование белков Wnt/p- катенин сигнального пути в фолликулярной кисте. Результаты микроскопии

3.5 Иммуногистохимическое исследование белков Wnt/p- катенин сигнального пути в амелобластоме

3.6 Исследование Wnt/p- катенин сигнального пути в рецидивирующей амелобластоме

3.6.1 Результаты иммуногистохимического исследования с маркером р-

катенином. Ядерная и внеядерная локализация маркера в рецидивирующих и нерецидивирующих амелобластомах различных морфологических типов

3.6.2 Характеристика рецидивирующей амелобластомы

3.6.3 Статистический анализ случаев рецидивирования амелобластомы

3.6.4 Корреляционные взаимосвязи между ядерной локализацией р-катенина и показателем пролиферативной активности, количеством SOX2, наличием рецидива

Обсуждение результатов исследования

Заключение

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы:

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль Wnt/β-катенин сигнального пути в формировании амелобластомы»

Актуальность темы

Амелобластома - доброкачественная опухоль, имеющая одонтогенное происхождение, по гистологическому строению схожая с эмалевым органом зуба. Наиболее частая локализация опухоли - это область угла нижней челюсти. Для амелобластомы характерно разнообразное клиническое течение с высокой и низкой вероятностью развития рецидива (50 - 90%) [Калакуцкий Н.В. с соавт., 2012; Dandriyal R. et а1., 2011; Laborde A. et а1., 2017]. В то же время отсутствие метастазов позволяет предположить, что она занимает промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями, а тип ее роста можно отнести к местнодеструирующему. На рентгенологическом снимке опухоль представляет собой однокамерное или многокамерное образование. Достаточно часто амелобластому обнаруживают на рентгеновском снимке случайно [Калакуцкий Н.В. с соавт., 2012; СЬае М.Р. et а1., 2015].

Установлено, что основным методом лечения амелобластомы на сегодняшний день является хирургический - кюретаж или резекция челюсти. [опу К^. et а1., 2012; Саш^а 1.Б. et а1., 2013]. Однако объем оперативного вмешательства определяется лечащим врачом и в большинстве случаев выбор метода лечения основывается на размерах опухоли. Следует признать, что четких показаний к выбору метода оперативного вмешательства в зависимости от морфологического типа опухоли не описано. В настоящее время при исследовании операционного и биопсийного материала трудно обойтись без проведения иммуногистохимического исследования, так как оно является высокоинформативным и во многих случаях позволяет определять прогноз заболевания [КЬаШ Е. et а!., 2015; Семкин В.А., Бабиченко И.И., 2017].

В настоящее время отсутствуют четкие критерии, позволяющие прогнозировать развитие рецидива. Основываясь на современных молекулярных морфологических методиках, актуальным является выявление молекулярных механизмов рецидивирования, формирования и роста амелобластомы и разработка соответствующих методов лечения. В основе одного из возможных механизмов роста амелобластомы может лежать Wnt/p-катенин сигнальный путь, который участвует в процессах онкогенеза большинства опухолей: рака толстой кишки, рака предстательной железы, различных вариантов рака щитовидной железы, гепатоцеллюлярного рака. По данным литературы в настоящее время исследований и рекомендаций к лечению амелобластом с помощью препаратов, блокирующих активацию Wnt/p-катенин сигнального пути нет.

Степень разработанности темы

Исследования амелобластомы, проводимые в настоящее время на молекулярном уровне немногочисленны. В зарубежной литературе большое внимание уделено выяснению факторов, которые могут лежать в основе формирования амелобластомы. В классификации ВОЗ 2017 года приводятся данные о том, что этиопатогенез амелобластомы связан с повторяющимися соматическими мутациями в сигнальных путях митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и Hedgehog пути [Kurppa K.J et al., 2014, Sweeney R.T. et al, 2014, Brown N.A.et al., 2014, Soluk-Tekkeçin M. et al., 2018, El-Naggar A.K. et al., 2017].

Интерес к этим сигнальным путям связан с тем, что они являются активными во время развития зубов [Dassule H.R. et al., 2000, Heikinheimo K. et al., 2002, Kumamoto H. еt al., 2004], а мутации в компонентах MAPK (BRAF, KRAS и FGFR2) были выявлены как в доброкачественных [Pereira N.B. et al., 2016], так и в злокачественных одонтогенных опухолях [Davies H., 2002, Wright J.M. et al., 2017]. В свою очередь, активный на нескольких стадиях морфогенеза зуба Wnt/p-катенин сигнальный путь [Liu F., 2008] скорее всего,

может участвовать в формировании амелобластомы. Wnt/p-катенин сигнальный путь играет роль в механизмах роста, пролиферативной активности и дифференцировки клеток, а также в поддержании плюрипотентного состояния стволовых клеток, в том числе эмбриональных [Nusse R., 2008; Dravid G. et al., 2005; Гребенникова Т.А. c соавт., 2016]. Ключевой молекулой канонического сигнального пути является стабилизированный р-катенин, вызывающий устойчивую передачу сигналов Wnt сигналов [Jârvinen E. et al., 2006], дисбаланс в структуре передачи сигнала, связанных с р-катенином может привести к развитию опухоли [Valenta T. et al., 2012]. Учитывая гистогенез амелобластомы, исследование передачи сигналов в каноническом Wnt пути изучают на ранних стадиях развития зуба [Zhu X. et al., 2013; Yuan G. et al., 2015; Jârvinen E. et al., 2006]. Wnt/p-катенин сигнальный путь активен на нескольких стадиях морфогенеза зуба, поэтому должен быть жестко регламентирован для нормального развития зубов [Liu F., 2008]. В патогенезе амелобластомы отводят положительную роль белку р-катенину, и отрицательную - белкам-ингибиторам сигнального пути: APC, GSK-3 и AXIN [Wei Z. et al., 2013]. Лиганд Wnt-1, известен как фактор, играющий важную роль в развитии зуба. Wnt-1 выявляется в эмалевом узелке и, вероятно, является центральным регулятором развития зубов [Liu F. et al., 2008]. Wnt/p-катенин сигнальный путь активен на нескольких стадиях морфогенеза зуба [Liu F., 2008] и, скорее всего, может участвовать в формировании амелобластомы. В литературных источниках, при изучении механизмов одонтогенеза большое значение уделено маркеру клеток, обладающих плюрипотентными свойствами SOX2+. SOX2 выявляется в клетках-предшественниках зуба [Juuri E. et al., 2013]. Некоторые ученые рекомендуют при использовании иммуногистохимического метода диагностики амелобластом использовать сочетание маркеров SOX2 и Ki-67 для выявления наиболее сложных случаев [Lei Y. et al., 2014]. Маркер Ki-67 применяется в иммуногистохимическом исследовании амелобластом для оценки пролиферативной активности клеток и прогноза заболевания [Бабиченко И.И. и соавт., 2013; Tekkesin M. S. et al., 2012;

Abdel-Aziz A. et al., 2012; Nafarzadeh S. et al., 2013; Bologna-Molina R. et al., 2013; Carreon-Burciaga R.G. et al., 2015]. До настоящего времени для разработки таргентной терапии амелобластомы остаётся актуальным поиск ингибиторов сигнальных путей, участвующих в её формировании, одним из которых может являться канонический Wnt/p-катенин сигнальный путь.

Цель исследования

Изучить роль канонического Wnt/p-катенин сигнального пути в формировании и особенностях клинического течения различных морфологических типов амелобластомы.

Задачи исследования

1. Определить клинические особенности пациентов с амелобластомами, связанные с формированием рецидивов.

2. Изучить распределение основных компонентов Wnt/p-катенин сигнального пути в эпителии зубного зачатка, фолликулярной кисте и различных морфологических типах амелобластомы.

3. Изучить взаимосвязь активности Wnt/p-катенин сигнального пути с пролиферативной активностью клеток амелобластомы по белку Ki-67.

4. Установить взаимосвязь между активностью Wnt/p-катенин сигнального пути и наличием плюрипотентных стволовых клеток SOX2+ в амелобластоме.

5. Установить роль Wnt/p-катенин сигнального пути в формировании рецидивов амелобластомы.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены, положительные корреляционные связи между внутриядерной локализацией ß-катенина в клетках амелобластомы с их пролиферативной активностью Ki-67, и наличием плюрипотентных клеток SOX2.

Впервые иммуногистохимическим методом показано, что ядерная локализация ß-катенина в клетках характеризует агрессивное клиническое течение различных морфологических типов амелобластомы и формирование рецидивов.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование доказывает участие канонического Wnt/ß-катенин сигнального пути в механизмах формирования и роста амелобластомы. Полученные результаты позволяют прогнозировать клиническое течение амелобластомы и выявить наиболее агрессивные морфологические типы, к которым следует отнести плексиформный и базальноклеточный. Результаты исследования позволяют прогнозировать развитие рецидивов амелобластомы и содержат рекомендации к выбору тактики лечения амелобластомы различных морфологических типов. Полученные данные раскрывают перспективы лечения агрессивных форм амелобластомы с использованием препаратов, блокирующих Wnt-сигнальный путь.

Методология и методы исследования

Выборка настоящего исследования состояла из 76 случаев амелобластомы из архива лаборатории патологической анатомии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» за 1997 - 2017 годы. Образцы подвергали стандартной обработке для гистологического исследования. В настоящем исследовании иммуногистохимическим методом были изучены корреляционные взаимоотношения между наличием рецидивов, клиническими и морфологическими показателями, к последним относились морфологический тип амелобластомы, пролиферативная активность клеток, наличие

плюрипотентных стволовых клеток и локализация основного эффекторного белка Wnt-сигнального пути - ß-катенина.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что в основе формирования амелобластомы принимает участие каскад молекул канонического Wnt- сигнального пути.

2. Установлено, что базальноклеточный тип амелобластомы, для которого характерна ядерная локализация ß-катенина является клинически агрессивным морфологическим типом амелобластомы.

3. Доказано, что между ядерной локализацией в клетках амелобластомы ß-катенина, наличием плюрипотентных стволовых клеток (SOX2) и пролиферативной активностью опухолевых клеток (Ki-67) существует достоверная умеренная положительная корреляционная связь.

4. Установлено, что между ядерной локализацией ß-катенина в клетках амелобластомы и формированием рецидивов опухоли существует достоверная умеренная положительная корреляционная связь.

Степень достоверности

Результаты исследования получены на большом клиническом материале 76-ти случаев амелобластомы за период с 1997 по 2017 годы. Обработка клинического материала проведена с использованием современного иммуногистохимического метода в автоматическом режиме на аппарате Autostainer 360 фирмы Thermo Fisher Scientific (USA). Препараты исследовали под микроскопом (Axioplan 2 imaging, Karl Zeis) с фотофиксацией (AxioCam ERc 5 s). Статистическая обработка выполнена с применением непараметрических методов программного обеспечения Statistica 10.0.

Международной научной конференции «Эволюция научного знания», Россия, Москва (28 - 29 ноября 2016 г.); Научно-практической конференции «Государственная программа профилактики стоматологических заболеваний -основа системы оказания стоматологической помощи» в рамках XVIII Ежегодного научного форума «Стоматология 2016» (7 декабря 2016 г.); Научно-практической конференции «Медицина и фармакология: научные приоритеты ученых» (25 ноября 2016 г., г. Пермь); XIV международной научно-практической конференции «Достижения и проблемы современной науки» (4 декабря 2016 г.); заседании кафедры патологической анатомии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (06.03.2018 г.).

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, из которых одна - в журнале, включенном в БД Scopus и одна в журнале БД Web of Science.

Внедрение результатов работы

Полученные Н.С. Цимбалист данные позволяют выделить критерии, характерные для морфологических типов амелобластомы с агрессивным клиническим течением, что способствует более эффективно решать задачи по составлению прогноза развития рецидива и определения сроков реконструктивно-восстановительной операции. Результаты диссертационной работы Н.С Цимбалист в 2016-2018г. внедрены в работу лаборатории патологической анатомии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России.

Полученные результаты диссертационной работы Н.С Цимбалист в 2016-2017 уч.г. внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и используются преподавателями кафедры на лабораторных

занятиях при изучении студентами 3 курса дисциплин «Патологическая анатомия» и «Патологическая анатомия головы и шеи».

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста. Включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение и заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, 51 рисунок, 7 таблиц, список литературы содержит - 141 библиографических источников, из них российских - 23 и зарубежных - 118.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика амелобластомы

Первые упоминания об амелобластоме в медицинской литературе приводятся в 1827 году Кьюсак. Более подробно опухоль была описана в 1879 году Фальксоном. Еще до недавнего времени ученые использовали термин «адамантиновая эпителиома», введенный Луи- Шарль Малассе в 1885году, а в советской литературе- «адамантинома», введенным в 1901году Блюмом. Признанный на сегодняшний день в медицине термин «амелобластома», ввели Айви и Черчилль в 1930-е годы [Patsa S. et al., 2016; More C. et al, 2012].

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2005 году амелобластома относится к группе доброкачественных одонтогенных опухолей. [Olimid D.A. et al., 2014].

На долю амелобластомы приходится 11% всех одонтогенных опухолей [Ghandhi D. et al., 2006]. Гендерное соотношение составляет 1:1 [Suma M. S. et al., 2013; Reichart P.A. et al., 1995].

Амелобластома может встречаться в любом возрасте, в диапазоне от 2 до 71 года. Немецкими учеными был произведен анализ 3677 случаев амелобластом с 1960 по 1993 год, в котором средний возраст пациентов составил 35,9лет (35.4 -37,4 лет). Опухоль в 5 раз чаще возникала на нижней челюсти по сравнению с верхней челюстью [Reichart P.A. et al., 1995].

По материалам отечественной литературы амелобластома нижней челюсти наиболее часто встречается в области моляров, угла и ветви [Калакуцкий Н.В. с соавт., 2012, Семкин В.А., Бабиченко И.И. с соавт., 2012]. По данным зарубежной литературы - опухоль в 70 % - 88,23 % случаев располагается в области третьих моляров [Juuri E. et al., 2013; Florescu A. et al., 2012], в 10-15 % случаев опухоль имела связь с непрорезавшимся зубом [Suma M.S. et al., 2013].

Амелобластома по определению ВОЗ относится к доброкачественным опухолям, однако, учитывая биологические особенности инфильтрирующего роста и высокую частоту рецидивов, ее можно охарактеризовать как местнодеструирующую, в связи с проявлением агрессивного течения по отношению к окружающим тканям [Wright J.M. et al., 2017].

Для амелобластомы характерен длительный период бессимптомного течения, больные зачастую обращаются в медицинское учреждение спустя продолжительное время после появления опухоли [Тимофеев А.А. с соавт., 2013]. Медленный рост амелобластомы отмечают и зарубежные ученые [Kurppa K.J. et al., 2014]. В литературе приводят данные о возможных темпах роста амелобластом в зависимости от их типа по классификации ВОЗ или локализации [Chae M.P. et al., 2015]. Так, скорость роста мультикистозной амелобластомы составляет 0,71 - 0,81 см3 в месяц, периферической- 0,17 см3 , десмопластической - 0,36 см3. Вышеуказанную скорость роста нельзя отнести к линейным величинам, ввиду того, что ее значения вычисляли при делении объема или диаметра опухоли на продолжительность симптома, который является субьективным, так как рост может быть безболезненным в течение месяцев. Анатомическое расположение опухоли также может влиять на темпы ее роста - в связи с недостаточной толщиной кортикальной пластинки, как в нижней челюсти, которая предположительно замедляет рост опухоли, амелобластома верхней челюсти отличается более агрессивным ростом.

При агрессивном росте амелобластомы появляются локальные изменения: расширение кортикальной пластинки, смещение зубного ряда и резорбция корней зубов, у больных нередко отмечается асимметрия лица и изменение прикуса. Поражение может быть, как односторонним, так и достаточно обширным и привести к патологическому перелому челюсти еще на догоспитальном этапе. Размеры амелобластомы варьируют в пределах от 1 до 16 см. [Suma M.S. et al., 2013]. Если пациент длительно не обращается за помощью, опухоль может достигнуть внушительных объемов. Ряд авторов в зарубежной литературе описывают случаи гигантских амелобластом

(размерами до 15.2 х 11.4 х 12,0 см). Подобные поражения могут угрожать жизни больного и привести к неблагоприятному исходу [Cranin A.N. et al., 1987; Hughes C.A. et al., 1999; Ony N.R. 2012; Singh M. et al., 2014]. У 25% пациентов из 40 случаев заболевания, проанализированных зарубежными учеными, были выявлены обширные опухоли, занимающие нижнюю челюсть тела, угла, ветви и суставного отростка [Franfa L.J. et al., 2012]. Так, в ряде случаев диаметр амелобластомы может достигать 15 см [Ahlem B. et al., 2015].

К клиническим симптомам амелобластомы, которые проявляются уже, как правило, когда опухоль достигает больших размеров, относятся боли при пережевывании твердой пищи, нарушения чувствительности на стороне поражения, такие как парестезии и анестезии [Vayvada H. et al., 2006; Suma M.S. et al., 2013]. Пациенты как правило обращаются с жалобами на асимметрию лица, ноющие боли в области зубов, часто обусловленные воспалительными процессами из-за нарушения прикуса и повреждения тканей зубами.

Обычно амелобластома растет в объеме челюстных костей, прорастая также мягкие ткани. При локализации на верхней челюсти возможно прорастание ее в полость верхнечелюстной пазухи. Опухоль может проникнуть глубоко в слизистую альвеолярного отростка, включая периодонтальную связку. Известны случаи, когда лунки после удаления зуба длительно не заживают за счет формирования амелобластомы [Тимофеев А.А. с соавт., 2013; Tajima Y. et al., 2001].

Амелобластома - доброкачественная опухоль, однако до 2,0-4,5% всех случаев имеют злокачественный потенциал: опухоль быстро инфильтрирует окружающие ткани, прорастая в область орбиты и на основание черепа, может давать гематогенные метастазы. Наиболее часто амелобластома с озлокачествлением метастазирует в кости, селезенку, печень и легкие [Cranin A.N. et al., 1987; Munir M. 2000; Chae M.P. et al., 2015].

Макроскопически в зоне роста опухоли отмечается припухлость, выбухание, отек, образование может прорастать за пределы кортикальной пластинки, различные формы гнойного воспаления с преобладанием свищей,

открывающихся в полость рта. Зубной ряд часто смещается. Опухоль серо-розовая, плотная, мелкозернистая, на разрезе отмечается множество кист, заполненных соломенной или коричневого цвета жидкостью, без участков обызвествления. Несмотря на одонтогенное происхождение и полиморфное строение, амелобластома не содержит таких компонентов как эмаль или дентин [Тимофеев А.А. с соавт., 2013; Chauhan D.S., 2011; Olimid D.A. et al., 2014].

1.1.1. Гистогенез амелобластомы

Амелобластома - опухоль одонтогенного происхождения, точный источник возникновения и патогенез которой до конца не выяснен [Kurppa K.J. et al., 2014].

Строение амелобластомы схоже с выявляемым при эмбриогенезе эмалевым органом зуба. Амелобластомы возникают при нарушении хода одонтогенеза путем неопластической трансформации остатков одонтогенного эпителия - наиболее вероятными источники которого по данным различных авторов, являются оставшиеся элементы эмалевого органа (островки Малассе), эпителиальной корневой оболочки Гертвига в периодонтальной связке или эмалевого тяжа (зубной пластинки) - остатки Серра. [Franfa L.J. et al., 2012; Celur S., Babu K.S. 2012; Juuri E. et al., 2013; Ahlem B. et al., 2015].

Альтернативными источниками могут быть эпителий слизистой оболочки полости рта и стенка зубосодержащей кисты, составляющей 20% от всех кист челюсти, стенка которой прикрепляется к зубу в области цементно-эмалевого соединения, закрывая в виде купола коронку зуба. [Ghandhi D. et al., 2006; Meleti M. et al., 2013; Nafarzadeh S. et al., 2013].

1.1.2. Морфология амелобластомы

Морфологическая структура опухоли разнообразна. Обобщенное описание классического типа амелобластомы следующее: опухоль содержит паренхиму из эпителиальных клеток, и коллагенозную строму. В

эпителиальном компоненте выделяют две части - периферическую и центральную. Периферическая часть состоит из высоких столбчатых клеток, похожих на преамелобласты с обратной полярностью ядер, расположенными палисаддобразно и полигональных клеток. В центральной части - звездчатые клетки, напоминающие адамантинобласты, энамелобласты внутреннего слоя эмалевого органа и звездчатый ретикулум пульпы развивающегося зуба [Муковозов И.Н., 1982; Kim S.K. et al., 1979; Heikinheimo K. et al., 2015].

1.1.3. Классификации

В настоящее время имеются противоречивые данные о зависимости клинического течения опухоли от ее морфологического типа, определенного по классификации ВОЗ.

Авторы В.А. Сёмкин и P.A. Reichart указывают на необходимость проведения исследования амелобластом в соответствии с гистологической классификацией для получения наиболее достоверных данных при сравнении различных типов и стандартизации лечения пациентов с одонтогенными опухолями [Сёмкин В.А. с соавт., 2013; Reichart P.A., 1995].

Однако, до сегодняшнего времени нет четких доказательств того, что есть типы амелобластомы, которые отличаются более агрессивным течением по сравнению с другими.

При анализе амелобластомы нельзя не подчеркнуть разнообразие ее морфологического строения, что привело к созданию классификаций типов амелобластом. В последнее время научный интерес сосредоточен вокруг особенностей агрессивности опухоли и зависимости ее от отдельных типов амелобластом. Большинство исследователей для систематики случаев используют классификацию опухолей головы и шеи, принятую ВОЗ в 2005 году. В классификации можно выделить 4 основных подтипа амелобластомы и следующие гистологические типы: солидная / мультикистозная амелобластома (фолликулярная и плексиформная], монокистозная, десмопластическая,

периферическая (экстраоссальная) [Chauhan D.S., Guruprasad. Y, 2011; Carreon-Burciaga R.G. et al., 2015].

Кроме того, к морфологическим типам амелобластомы также относят акантоматозный, базальноклеточный и зернистоклеточный тип.

В зарубежных литературных источниках имеются единичные данные о смешанной природе опухоли [Ahlem B. et al., 2015]. Patsa S. в 2016 сообщает, что амелобластомы со смешанным микроскопическим строением встречаются в 3,3 % случаев, подчеркнув, что в современных классификациях нет отдельно выделенного смешанного типа с описанием его патогномоничных признаков, а в научной периодике - соответствующих исследований [Patsa S. et al, 2016].

В 2012 году американскими исследователями предложена более полная классификация морфологических типов амелобластомы [Shaikhi K. et al., 2012]:

1. Плексиформная амелобластома. Тип представлен анастомозирующими тяжами амелобластического эпителия, в которых также отмечается периферическая часть из базальных, вытянутых клеток, с обратной полярностью ядер и вакуолизацией цитоплазмы. В центральной части тяжей клетки более свободно расположены, с вытянутыми ядрами. Коллагеновая строма опухоли может быть как плотной, так и рыхлой.

По мнению одних авторов - это самый распространенный подтип. [Kim S.G., Jang H.S., 2001; Fregnani E.R. et al, 2010]. Данные другого исследования, показывают преобладание фолликулярного подтипа над плексиформным и акантоматозным [Ahlem B. et al., 2015]. Основной отличительный признак морфологического строения плексиформной амелобластомы - это сеть разнонаправленных эпителиальных тяжей из столбчатых / кубических клеток, анастомозирующих друг с другом и окружающих кисты различных размеров. Как правило, при плексиформном типе проводят резекцию. [Краевский Н.А. с соавт.,1982; Chauhan D.S. et al., 2011; Muraki E. et al., 2011].

2. Фолликулярная амелобластома. При гистологическом исследовании обнаруживают островки - фолликулы, схожие с эмалевым органом развивающегося зуба, окруженные соединительнотканной стромой. В

периферической части фолликулов - высокие столбчатые клетки наподобие амелобластов. В клетках отмечается обратная поляризация ядер. В центре фолликулов - неплотно расположенные клетки, подобные звездчатому ретикулуму, может отмечаться плоскоклеточная метаплазия и микрокисты. Именно гистологическое строение фолликулярной амелобластомы имело сходное строение с развивающимися резцами мыши, в которых базальные клетки окружают клетки звездчатого ретикулума [Мигай Е. е1 а1., 2011; Диип Е. е1 а1., 2013].

3. Акантоматозная амелобластома. Дифференциальный диагностический признак этого типа - наличие кератиновых масс в центре островков - области расположения клеток типа звездчатого ретикулума содержат участки плоскоклеточной метаплазии в клетках также отмечается орто- и паракератоз.

4. Гранулярноклеточная амелобластома. На месте клеток типа звездчатого ретикулума или в участках расположениях базальных периферических клеток выявляются клетки, имеющие вакуолизированные ядра и обильную цитоплазму с эозинофильными гранулами (лизосомами). Эти зернистые клетки имеют центральные везикулярные ядра с обильной цитоплазмой, содержащей эозинофильные гранулы, которые представляют лизосомы в ультраструктурном и гистохимическом исследовании. Гранулярноклеточный подтип амелобластомы был описан 100 лет назад, в 1918 году Кготре^ег. Клетки, имеющие пенистый вид были названы им псевдоксантоматозными. Имеются данные о озлокачествлении этого типа. [Сгапт Л.М е1 а1., 1987; ВевИрапёе А. е1 а1., 2000].

5. Десмопластическая амелобластома. Данный морфологический тип отличается волокнистой плотной стромой, в которой расположены тонкие нити и островки одонтогенного эпителия, на основе которых ставят диагноз. В базальных клетках отсутствует палисадообразное расположение ядер и обратная поляризация.

В 1984 году Eversole впервые описал десмопластический тип амелобластомы. Тип можно назвать уникальным в связи с его строением и

рентгенологической картиной схожей с фиброзно-костными поражениями челюсти. Учитывая сложности дифференциальной диагностики опухоль нередко лечится выскабливанием, что приводит к многочисленным рецидивам, тогда как операцией выбора должна быть резекция [Beckley M.L. et al., 2002; Bachmann A.M. et al., 2009; Elo J.A. et al., 2014; Carreon-Burciaga R.G. et al., 2015]. Интересные выводы о меньшей биологической активности этого типа по сравнению с мультикистозной амелобластомой приводят ученые в 2015 году -из-за десмоплазии - скорость роста десмопластической амелобластомы 0,36 см против 0,71 см в месяц, соответственно [Chae M.P. et al., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цимбалист Наталья Сергеевна, 2018 год

Список литературы

1. Бабиченко И. И., Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Сёмкин В. А. Пролиферативная активность клеток опухоли и распределение SOX2+ плюрипотентных стволовых клеток в различных гистологических вариантах амелобластомы // Архив патологии. - 2018. - Т. 80 - №1. - С. 21-26. (б)

2. Бабиченко И.И., Семкин В.А., Усачев Е.С., Катушкина А.А. Экспрессия Ki-67 и матриксной металлопротеиназы-9 в фолликулярной кисте, кератокистозной одонтогенной опухоли и амелобластоме // Архив патологии. - 2013. - Т. 75 - №1. - С. 10-16.

3. Бабиченко И.И., Цимбалист Н.С., Рыбальская В.Ф., Шерстнев А.А., Семкин В.А. Роль Wnt/ß-катенин сигнального пути в формировании амелобластомы // Стоматология. - 2018. - Т. 97 - №2. - С.22-24.(в)

4. Бабиченко И.И., Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А. Иммунногистохимические показатели агрессивности клинического течения амелобластомы // Трудный пациент. - 2017. -Т. 15- №3. - С.55-57.(а)

5. Буцан С. Б., Вербо Е.В., Неробеев А.И., Кулаков А.А., Гветадзе Р.Ш., Хохлачёв С.Б., Йигиталиев Ш.Н., Гилёва К.С., Сухарский И.И., Чёрненький М.М., Арсенидзе А.Р. Опыт хирургического лечения и реабилитации пациентов с амелобластомой челюсти // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2013. - №. 1. - С. 35-45.

6. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Канонический сигнальный путь Wnt/ß-катенин: от истории открытия до клинического применения // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88. - № 10. - С. 74-81.

7. Засадкевич Ю.М., Сазонов С.В. Роль молекулы клеточной адгезии Е-кадгерина в онтогенезе человека в норме и патологии // Морфология. -2014. - Т. 146. - № 5. - С. 78-82.

8. Калакуцкий Н.В., Тюрин А.Г., Журавлев И.В. Патоморфологические аспекты амелобластомы, ее диагностика и подход к лечению // Институт стоматологии. - 2012. - Т. 1. - № 54. - С. 56-57.

9. Кириченко Е.Н. Использование стереолитографического моделирования у пациентов с амелобластомой нижней челюсти // Альманах современной науки и образования. - 2014. - № 5-6 (84). - С. 78-82.

10. Медведев Ю., Черкесов И., Басин Е., Цветаев И. Амелобластома: тактика лечения и диагностические трудности // Врач. - 2012. - № 11. - С. 52-55.

11.Муковозов И.Н. Дифференциальная диагностика хирургических заболеваний челюстно-лицевой области. - Л.: Медицина, 1982. - С.198-212.

12. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. - М.: Медицина, 2005. - 424 с.

13. Патологическая анатомия: национальное руководство / Под ред. Пальцева М.А., Кактурского Л.В., Зайратьянца О.В. //М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2011. - 1264 с.

14. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / под ред. Краевского Н.А., Смольянникова А.В., Саркисова Д.С. - изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1982. - 512 с.

15. Семкин В. А., Бабиченко И.И., Усачев Е.С., Зарецкая А.С. Клинико-морфологическая характеристика амелобластом // Стоматология. - 2013. -Т. 92. - № 4. - С. 40-43.

16. Семкин В. А., Григорьян А. С., Бабиченко И.И., Усачев Е.С., Зарецкая А.С. Особенности хирургической тактики при различных формах амелобластических опухолей // Стоматология. - 2012. - Т. 91.- № 4. - С. 2527.

17. Семкин В.А., Бабиченко И.И. Одонтогенные кисты и опухоли. Диагностика и лечение. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2017. - 160 с.

18. Татарский В. В. Сигнальный путь Wnt: перспективы фармакологического регулирования // Успехи молекулярной онкологии. - 2016. -Т. 3 - № 1. -С. 28-31.

19. Тимофеев А.А., Ушко Н.А., Васадзе Н. Современные методы обследования больных для определения прогноза течения заболеваний челюстно-лицевой области // Современная стоматология. - 2013 - Т. 69. - № 5. - С.64-71.

20. Тимофеев А.А., Ушко Н.А., Савицкий А.А. Амелобластомы челюстей. Ретроспективный анализ по данным клиники челюстно-лицевой хирургии НМАПО им. П. Л. Шупика // Современная стоматология. - 2013. - Т. 67. -№ 3. С.109-115.

21.Усачев Е.С. Прогнозирование динамики развития и объема оперативного вмешательства при доброкачественных одонтогенных образованиях эпителиального происхождения : дис. ... кандидата медицинских наук :-М., 2014.

22. Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия: национальное руководство / Под ред. Кулаков А. А. и др. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. -921с.

23. Цимбалист Н.С., Рыбальская В.Ф., Сёмкин В. А., Неробеев А. И., Бабиченко И. И. К вопросу об особенностях хирургического лечения амелобластомы // Медицинский совет. - 2017. - № 14. С. 128-131.

24. Abdel-Aziz A., Amin M. M. EGFR, CD10 and proliferation marker Ki67 expression in ameloblastoma: possible role in local recurrence // Diagnostic pathology. 2012. 7(1). P. 14.

25. Ahlem B., Wided A., Amani L., Nadia Z., Amira A., Faten F. Study of Ki67 and CD10 expression as predictive factors of recurrence of ameloblastoma // European annals of otorhinolaryngology, head and neck diseases. 2015. 132(5). P. 275-279.

26. Aurrekoetxea M., Irastorza I., Garda-Gallastegui P., Jimenez-Rojo L., Nakamura T., Yamada Y., Ibarretxe G., Unda F.J. Wnt/p-catenin regulates the activity of epiprofin/Sp6, SHH, FGF, and BMP to coordinate the stages of odontogenesis // Frontiers in cell and developmental biology. 2016. 4(25). P. 1-14

27. Bachmann A. M., Linfesty R. L. Ameloblastoma, solid/multicystic type // Head and neck pathology. 2009. 3(4). P. 307-309.

28. Becelli R., Morello R., Renzi G., Matarazzo G., Dominici C. Treatment of recurrent mandibular ameloblastoma with segmental resection and revascularized fibula free flap // Journal of Craniofacial Surgery. 2011. 22(3) P. 1163-1165.

29. Beckley M.L., Farhood V., Helfend L.K., Alijanian A. Desmoplastic ameloblastoma of the mandible: a case report and review of the literature // Journal of oral and maxillofacial surgery. 2002. 60(2). P. 194-198.

30. Bologna-Molina R. Mosqueda-Taylor A., Molina-Frechero N., Mori-Estevez A.D., Sánchez-Acuña G. Comparison of the value of PCNA and Ki-67 as markers of cell proliferation in ameloblastic tumors. // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013. 18(2). P. 174-179.

31.Brown N.A., Rolland D., McHugh J.B., Weigelin H.C., Zhao L., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S., Betz B.L. Activating FGFR2-RAS-BRAF mutations in ameloblastoma. // Clin Cancer Res. 2014. 20(21). P. 5517-5526.

32. Bucci E. et al. Peripheral ameloblastoma: case report //Acta stomatologica Belgica. 1992. 89(4). P. 267-269.

33. Carreón-Burciaga R.G., González-González R., Molina-Frechero N., BolognaMolina R. Immunoexpression of Ki-67, MCM2, and MCM3 in Ameloblastoma and Ameloblastic Carcinoma and Their Correlations with Clinical and Histopathological Patterns. // Disease Markers. 2015(8). P.1-8.

34. Casaroto A.R., Toledo G.L., Filho J.L., Soares C.T., Capelari M.M., Lara V.S. Ameloblastic carcinoma, primary type: case report, immunohistochemical analysis and literature review // Anticancer research. 2012. 32(4). P. 1515-1525.

35. Catunda I.S., Vasconcelos B.C., Macedo Neres B.J., de Araujo R.A., Ponzi E.A. Conservative treatment of an aggressive odontogenic tumor: a case report // General dentistry. 2013. 61(6). P. 8-12.

36. Celur S., Babu K.S. Plexiform Ameloblastoma // International journal of clinical pediatric dentistry. 2012. 5(1). P. 78-83.

37. Chacko V., Kuriakose S., K. S. Conservative management of a case of plexiform ameloblastoma // Dental update. 2011. 38(5). P. 336-338.

38. Chae M. P., Smoll N.R., Hunter-Smith D.J., Rozen W.M. Establishing the natural history and growth rate of ameloblastoma with implications for management: systematic review and meta-analysis // PloS one. 2015. 10(2), e0117241, P.1-13.

39. Chaudhary Z., Sangwan V., Pal U.S., Sharma P. Unicystic ameloblastoma: A diagnostic dilemma // National Journal of Maxillofacial Surgery. 2011. 2(1). P. 89-92.

40. Chauhan D. S., Guruprasad Y. Plexiform ameloblastoma of the mandible //Journal of clinical imaging science. 2011. 1(1). P.61.

41. Chen J., Lan Y., Baek J-A., Gao Y., Jiang R. Wnt/beta-catenin signaling plays an essential role in activation of odontogenic mesenchyme during early tooth development // Developmental biology. 2009. 334(1). P. 174-185.

42. Chukwuneke F.N. , Ajuzieogu O., Chukwuka A., Okwuowulu T., Nnodi P., Oji C. Surgical challenges in the treatment of advanced cases of ameloblastoma in the developing world: The authors' experience // International journal of oral and maxillofacial surgery. 2010. 39(2). P. 150-155.

43.Qmicaltrials.gov : Database of clinical research studies [electronic resource]. -U.S. National Library of Medicine (NLM), 2016. - Access mode https://clinicaltrials.gov, free. - Title from the screen.

44. Cohen M. A., Hertzanu Y., Mendelsohn D. B. Computed tomography in the diagnosis and treatment of mandibular ameloblastoma: report of cases // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1985. 43(10). P. 796-800.

45. Cranin A.N., Bennett J., Solomon M., Quarcoo S. Massive granular cell ameloblastoma with metastasis: report of a case // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1987. 45(9). P. 800-804.

46. Dandriyal R., Gupta A., Pant S., Baweja H.H. Surgical management of ameloblastoma: Conservative or radical approach // National journal of maxillofacial surgery. 2011. 2(1). P. 22-27.

47.Dassule H.R., Lewis P., Bei M., Maas R., McMahon A.P. Sonic hedgehog regulates growth and morphogenesis of the tooth. // Development. 2000. 127(22). P. 4775-4785.

48.Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J.,Woffendin H., Garnett M.J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C.,Watt S., Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B.A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins G.J., Bigner D.D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J.W., Leung S.Y., Yuen S.T., Weber B.L., Seigler H.F., Darrow T.L., Paterson H., Marais R., Marshall C.J., Wooster R., Stratton M.R., Futreal P.A. Mutations of the BRAF gene in human cancer. // Nature. 2002. 417(6892). P. 949-954.

49. Deshpande A., Umap P., Munshi M. Granular Cell Ameloblastoma of the Jaw //Acta cytologica. 2000. 44(1). P. 81-85.

50. Dravid G., Ye Z., Hammond H., Chen G., Pyle A., Donovan P., Yu X., Cheng L. Defining the Role of Wnt/ beta-catenin signaling in the survival, proliferation, and self-renewal of human embryonic stem cells // Stem Cells. 2005.23(10). P. 1489-1501.

51. Dutra S.N., Pires F.R., Armada L., Azevedo R.S. Immunoexpression of Wnt/ß-catenin signaling pathway proteins in ameloblastoma and calcifying cystic odontogenic tumor // Journal of clinical and experimental dentistry. 2017. 9(1).P. 136-140.

52. Effiom O.A., Ogundana O.M., Akinshipo A.O., Akintoye S.O. Ameloblastoma: current etiopathological concepts and management // Oral Diseases. (2017). P.1-10.

54. Elo J.A., Tandon R., Allen C.N., Murray M.D. Hemimaxillectomy for desmoplastic ameloblastoma with immediate temporalis flap reconstruction // Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology. 2014. 118(2). P. 33-39.

55. Escande C., Chaine A., Menard P., Ernenwein D., Ghoul S., Bouattour A., Berdal A., Bertrand J.C., Ruhin-Poncet B. A treatment algorythmn for adult ameloblastomas according to the Pitié-Salpêtrière Hospital experience // Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. 2009. 37(7). P. 363-369.

56. Florescu A., Mârgâritescu C, Simionescu C.E., Stepan A. Immunohistochemical expression of MMP-9, TIMP-2, E-cadherin and vimentin in ameloblastomas and their implication in the local aggressive behavior of these tumors // Romanian journal of morphology and embryology. 2012. 53(4). P. 975-984.

57. Florescu A., Simionescu C., Ciurea R., Pitru A. P53, Bcl-2 and Ki67 immunoexpression in follicular solid ameloblastomas // Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2012. 53(1). P. 105-109.

58. França L.J.L., Curioni O.A., Paiva D.L., Vianna D.M., Dedivitis R.A., Rapoport A. Ameloblastoma demographic, clinical and treatment study: analysis of 40 cases // Brazilian journal of otorhinolaryngology. 2012. 78(3). P. 38-41.

59. Fregnani E.R., da Cruz Perez D.E., de Almeida O.P., Kowalski L.P., Soares F.A., de Abreu Alves F. Clinicopathological study and treatment outcomes of 121 cases of ameloblastomas // International journal of oral and maxillofacial surgery. 2010. 39(2). P. 145-149.

60. Garcia N.G., Oliveira D.T., Rodrigues M.T. Unicystic Ameloblastoma with Mural Proliferation Managed by Conservative Treatment // Case Reports in Pathology. 2016: Article ID 3089540, P. 1-4.

61. Gardner D.G., Pelcak A.M.J. The treatment of ameloblastoma based on pathologic and anatomic principles // Cancer. 1980. 46(11). P. 2514-2519.

62. Ghandhi D., Ayoub A.F., Pogrel M.A., MacDonald G., Brocklebank L.M., Moos K.F. Ameloblastoma: a surgeon's dilemma // Journal of oral and maxillofacial surgery. 2006. 64(7). P. 1010-1014.

63. González-González R., Molina-Frechero N., Damian-Matsumura P., BolognaMolina R. Molecular markers of cell adhesion in ameloblastomas. An update. // Medicina Oral, Patologia Oral y Cirugia Bucal. 2014. 19(1). P. 8-14.

64. Han P., Ivanovski S., Crawford R., Xiao Y. Activation of the Canonical Wnt Signaling Pathway Induces Cementum Regeneration. // Journal of Bone and Mineral Research. 2015. 30(7). P. 1160-1174.

65.Heikinheimo K., Jee K.J., Niini T., Aalto Y., Happonen R.P., Leivo I., Knuutila S. Gene expression profiling of ameloblastoma and human tooth germ by means of a cDNA microarray. // Journal Dent Res. 2002. 81(8). P. 525-530.

66. Heikinheimo K., Kurppa K.J., Elenius K. Novel Targets for the Treatment of Ameloblastoma. // Journal of Dental Research. 2015. 94(2). P. 237-240.

67. Hertzanu Y., Mendelsohn D.B., Cohen M. Computed tomography of mandibular ameloblastoma // Journal of computer assisted tomography. 1984. 8(2). P. 220223.

68. Holstein T.W. The evolution of the Wnt pathway // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012. 4(7). a007922. P. 1-18.

69. Huber A.H., Weis W.I. The structure of the P-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by P-catenin // Cell. 2001. 105(3). P. 391-402.

70. Hughes C.A., Wilson W.R., Olding M. Giant ameloblastoma: report of an extreme case and a description of its treatment // Ear, Nose and Throat Journal. 1999. 78(8). P. 568-571.

71. Jaafari-Ashkavandi Z., Geramizadeh B., Ranjbar M.A. P63 and Ki-67 Expression in Dentigerous Cyst and Ameloblastomas // Journal of dentistry (Shiraz, Iran). 2015. 16(4). P. 323-328.

72. Jackson B.M., Eisenmann D.M. P-catenin-dependent Wnt signaling in C. elegans: teaching an old dog a new trick // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012. 4(8). a007948.

73. Jamieson C., Sharma M., Henderson B.R. Targeting the P-catenin nuclear transport pathway in cancer // Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2014. 27. P. 20-29.

74. Jarvinen E., Salazar-Ciudad I., Birchmeier W., Taketo M.M., Jernvall J., Thesleff I. Continuous tooth generation in mouse is induced by activated epithelial Wnt/beta-catenin signaling // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006. 103(49). P. 18627-18632.

75. Juuri E., Isaksson S., Jussila M., Heikinheimo K., Thesleff I. Expression of the stem cell marker, SOX2, in ameloblastoma and dental epithelium // European journal of oral sciences. 2013. 121(6). P. 509-516.

76. Khalil E., Rehman A., Ahmed F. Immunoexpression of twist in different morphological variants of ameloblastomas // Journal of Ayub Medical College Abbottabad. 2015. 27(2). P. 296-303.

77. Kim S.G., Jang H.S. Ameloblastoma: a clinical, radiographic, and histopathologic analysis of 71 cases // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 2001. 91(6). P. 649-653.

78. Kim S.K., Nasjleti C.E., Whatherbee L. Fine structure of cell types in an ameloblastoma // Journal of Oral Pathology. 1979. 8(6). P. 319-332.

79. Kim T.H., Bae C.H., Lee J.C., Ko S.O., Yang X., Jiang R., Cho E.S. P-catenin is required in odontoblasts for tooth root formation // Journal of dental research. 2013. 92(3). P. 215-221.

80. Kormish J.D., Sinner D., Zorn A.M. Interactions between SOX factors and Wnt/beta-catenin signaling in development and disease // Developmental Dynamics. 2010. 239(1). P. 56-68.

81. Kumamoto H. Molecular pathology of odontogenic tumors // Journal of oral pathology & medicine. 2006. 35(2). P. 65-74.

82.Kumamoto H., Ohki K., Ooya K. Expression of Sonic hedgehog (SHH) signaling molecules in ameloblastomas. // Journal Oral Pathol Med. 2004. 33(3). P. 185-90.

83. Kumamoto H., Ooya K. Immunohistochemical detection of beta-catenin and adenomatous polyposis coli in ameloblastomas // Journal of oral pathology & medicine. 2005. 34(7). P. 401-406.

84. Kurppa K.J., Catón J., Morgan P.R., Ristimäki A., Ruhin B., Kellokoski J., Elenius K., Heikinheimo K. High frequency of BRAF V600E mutations in ameloblastoma // The Journal of pathology. 2014. 232(5). P. 492-498.

85. Laborde A., Nicot R., Wojcik T., Ferri J., Raoul G. Ameloblastoma of the jaws: Management and recurrence rate // European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases. 2017. 134(1). P.7-11.

86. Lan Y., Jia S., Jiang R. Molecular patterning of the mammalian dentition // Seminars in cell & developmental biology. // Academic Press. 2014. 25. P. 61-70.

87. Lee J. W., Fang J.J., Chang L.R., Yu C.K.. Mandibular defect reconstruction with the help of mirror imaging coupled with laser stereolithographic modeling technique // Journal of the Formosan Medical Association. 2007. 106(3). P. 244250.

88. Lee M.J., Kim E.J, Otsu K., Harada H., Jung H.S. Sox2 contributes to tooth development via Wnt signaling // Cell and tissue research. 2016. 365(1). P. 77-84.

89. Lee M.J., Kim E.J., Li L., Jung H.S.. Roles of Wnt inhibitory factor 1 during tooth morphogenesis // Cell and tissue research. 2015. 362(1). P. 61-68.

90. Lei Y., Jaradat J.M., Owosho A., Adebiyi K.E., Lybrand K.S., Neville B.W., Müller S., Bilodeau E.A. Evaluation of SOX2 as a potential marker for ameloblastic carcinoma // Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology. 2014. 117(5). P. 608-616.

91. Li N., Liu B., Sui C., Jiang Y. Analysis of APC mutation in human ameloblastoma and clinical significance // SpringerPlus. 2016. 5. P. 1-10.

92. Liu F., Chu E.Y., Watt B., Zhang Y., Gallant N.M., Andl Taketo M.M. [et. al.] Wnt/beta-catenin signaling directs multiple stages of tooth morphogenesis // Developmental biology. 2008. 313(1). P. 210-224.

93. Liu F., Millar S.E. Wnt/beta-catenin signaling in oral tissue development and disease // Journal of dental research. 2010. 89(4). P. 318-330.

94. McNaught M. J., Turella S.J., Fallah D.M., Demsar W.J. Spindle cell variant of ameloblastic carcinoma: a case report and review of literature // Military medicine. 2015. 180(5). P.614-617.

95. Meleti M., van der Waal I. Clinicopathological evaluation of 164 dental follicles and dentigerous cysts with emphasis on the presence of odontogenic epithelium in the connective tissue. The hypothesis of "focal ameloblastoma" // Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. 2013. 18(1). P. 60-64.

96. Milman T., Ying G.S., Pan W., LiVolsi V. Ameloblastoma: 25 Year experience at a single institution // Head and neck pathology. 2016. 10(4). P. 513-520.

97. More C., Tailor M., Patel H.J., Asrani M., Thakkar K., Adalja C. Radiographic analysis of ameloblastoma: A retrospective study // Indian Journal of Dental Research. 2012. 23(5). P. 698.

98. Mostowska A., Biedziak B., Zadurska M., Dunin-Wilczynska I., Lianeri M., Jagodzinski P.P. Nucleotide variants of genes encoding components of the Wnt signalling pathway and the risk of non-syndromic tooth agenesis // Clinical genetics. 2013. 84(5). P. 429-440.

99. Munir M. Ameloblastoma of the jaws // Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. 2000. 27. P. 261-267.

100. Muraki E., Nakano K., Maeda H., Takayama M., Jinno M., Kubo K., Yoshida W., Hasegawa H., Kawakami T. Immunohistochemical localization of Notch signaling molecules in ameloblastomas // European journal of medical research. 2011. 16(6). P. 253-257.

101. Nafarzadeh S., Seyedmajidi M., Jafari S., Bijani A., Rostami-Sarokolaei A. A comparative study of PCNA and Ki-67 expression in dental follicle, dentigerous cyst, unicystic ameloblastoma and ameloblastoma // International journal of molecular and cellular medicine. 2013. 2(1). P. 27-33.

102. Nagao Y., Wato M., Tanaka A. Histochemistry of Ki-67 antigen in ameloblastomas // Journal of Osaka Dental University. 1999. 33(2). P. 53-57.

103. Nkenke E., Agaimy A., von Wilmowsky C., Eitner S. Mandibular reconstruction using intraoral microvascular anastomosis following removal of an

ameloblastoma // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2013. 71(11). P. 1983-1992.

104. Nusse R. Wnt signaling and stem cell control // Cell Research. 2008. 18(5). P. 523-527.

105. Olimid D.A., Florescu A.M., Cemea D., Georgescu C.C., Margaritescu C., Simionescu C.E., Stepan A.E. The evaluation of p16 and Ki67 immunoexpression in ameloblastomas // Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2014. 55(2). P. 363-367.

106. Ony N. R. N., Randriamarolahy A., Randrianjanahary O.M., Ahmad A., Bruneton JN. Giant ameloblastoma // Clinical imaging. 2012. 36(2). P. 146-148.

107. Ooi A., Feng J., Tan H.K., Ong Y.S. Primary treatment of mandibular ameloblastoma with segmental resection and free fibula reconstruction: achieving satisfactory outcomes with low implant-prosthetic rehabilitation uptake // Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. 2014. 67(4). P. 498-505.

108. Patsa S., Jadav R.B., Halder G.C., Ray J.G., Datta S., Deb T. Demographic and histopathological variation of ameloblastoma: A hospital-based study // Journal of oral and maxillofacial pathology. 2016. 20(2). P. 230-233.

109. Pereira K.M. A., do Amaral B.A., dos Santos B.R., Galvao H.C., Freitas Rde A., de Souza L.B. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in ameloblastomas and tooth germs // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 2010. 109(3). P. 425-431.

110. Pereira N.B., Pereira K.M., Coura B.P., Diniz M.G., de Castro W.H., Gomes C.C., Gomez R.S. BRAFV600E mutation in the diagnosis of unicystic ameloblastoma. // Journal Oral Pathol Med. 2016. 45(10). P. 780-785.

111. Philipsen H.P., Reichart P.A., Nikai H., Takata T., Kudo Y. Peripheral ameloblastoma: biological profile based on 160 cases from the literature // Oral oncology. 2001. 37(1). P. 17-27.

112. Piattelli A., Lezzi G., Fioroni M., Santinelli A., Rubini C. Ki-67 expression in dentigerous cysts, unicystic ameloblastomas, and ameloblastomas arising from dental cysts // Journal of endodontics. 2002. 28(2). P. 55-58.

113. Reichart P.A., Philipsen H.P., Sonner S. Ameloblastoma: biological profile of 3677 cases // European Journal of Cancer Part B: Oral Oncology. 1995. 31(2). P. 86-99.

114. Saito-Diaz K., Chen T.W., Wang X., Thorne C.A., Wallace H.A., Page-McCaw A., Lee E. The way Wnt works: components and mechanism // Growth Factors. 2013. 31(1). P. 1-31.

115. Sammartino G., Zarrelli C., Urciuolo V., di Lauro A.E., di Lauro F., Santarelli A., Giannone N., Lo Muzio L. Effectiveness of a new decisional algorithm in managing mandibular ameloblastomas: a 10-years experience // British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2007. 45(4). P. 306-310.

116. Shahin K.A., Chatra L., Shenai P., Rao P.K. Mandibular ameloblastic carcinoma. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan. 2013. 23(9). P. 670-672.

117. Shaikhi K., Neiders M., Chen F., Aguirre A. Morphological variants of ameloblastoma and their mimickers // North American Journal of Medicine and Science. 2012. 5(1). P. 20-28.

118. Sharp T., Wang J, Li X., Cao H., Gao S., Moreno M., Amendt B.A. A pituitary homeobox 2 (Pitx2): microRNA-200a-3p: P-catenin pathway converts mesenchymal cells to amelogenin-expressing dental epithelial cells // Journal of Biological Chemistry. 2014. 289(39). P. 27327-27341.

119. Siar C.H., Ishak I., Ng K.H. Podoplanin, E-cadherin, P-catenin, and CD44v6 in recurrent ameloblastoma: their distribution patterns and relevance // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2015. 44(1). P. 51-58.

120. Siar C.H., Nagatsuka H., Han P.P., Buery R.R., Tsujigiwa H., Nakano K., Ng K.H., Kawakami T. Differential expression of canonical and non-canonical Wnt ligands in ameloblastoma // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2012. 41(4). P. 332-339.

121. Simko E.J., Brannon R.B., Eibling D.E. Ameloblastic carcinoma of the mandible //Head & neck. 1998. 20(7). P. 654-659.

122. Singh M., Shah A., Bhattacharya A., Raman R., Ranganatha N., Prakash P. Treatment algorithm for ameloblastoma // Case reports in dentistry. 2014.(2014). Article ID 121032.P.1-6.

123. Smith I. Recurrent ameloblastoma of the mandible // Journal of maxillofacial surgery. 1976. 4(1). P. 1-7.

124. Soluk-Tekke§in M., Wright J.M. The World Health Organization Classification of Odontogenic Lesions: A Summary of the Changes of the 2017 (4th) Edition. // Turk Patoloji Derg. 2018. 34(1). P. 1-18

125. Standard Treatment Guidelines. Department of Public Health. Madhya Pradesh State - India. 2014. 663 p.

126. Suma M. S., Sundaresh K.J., Shruthy R., Mallikarjuna R. Ameloblastoma: an aggressive lesion of the mandible // BMJ case reports. 2013.(2013). 200483.

127. Sweeney R.T., McClary A.C., Myers B.R., Biscocho J., Neahring L., Kwei K.A., Qu K., Gong X., Ng T., Jones C.D., Varma S., Odegaard J.I., Sugiyama T., Koyota S., Rubin B.P., Troxell M.L., Pelham R.J., Zehnder J.L., Beachy P.A., Pollack J.R., West RB. Identification of recurrent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas. // Nat Genet. 2014. 46(7). P. 722-725.

128. Tajima Y., Kuroda-Kawasaki M., Ohno J., Yi J., Kusama K., Tanaka H., Fukunaga S., Shimada J., Yamamoto Y. Peripheral ameloblastoma with potentially malignant features: report of a case with special regard to its keratin profile // Journal of oral pathology & medicine. 2001. 30(8). P. 494-498.

129. Tekkesin M.S., Mutlu S., Olga? V. Expressions of bax, bcl-2 and Ki-67 in odontogenic keratocysts (Keratocystic Odontogenic Tumor) in comparison with ameloblastomas and radicular cysts // Turkish Journal of Pathology. 2012. 28(1). P.49-55.

130. Valenta T., Hausmann G., Basler K. The many faces and functions of p-catenin //The EMBO journal. 2012. 31(12). P. 2714-2736.

131. van Amerongen R., Fuerer C., Mizutani M., Nusse R. Wnt5a can both activate and repress Wnt/p-catenin signaling during mouse embryonic development // Developmental biology. 2012. 369(1). P. 101-114.

132. Vayvada H., Mola F., Menderes A., Yilmaz M. Surgical management of ameloblastoma in the mandible: segmental mandibulectomy and immediate reconstruction with free fibula or deep circumflex iliac artery flap (evaluation of the long-term esthetic and functional results) // Journal of oral and maxillofacial surgery. 2006. 64(10). P. 1532-1539.

133. Vedtofte P., Hjorting-Hansen E., Jensen B.N., Roed-Peterson B. Conservative surgical treatment of mandibular ameloblastomas // International journal of oral surgery. 1978. 7(3). P. 156-161.

134. Voronkov A., Krauss S. Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors // Current pharmaceutical design. 2013. 19(4). P. 634-664.

135. Wang B., Li H., Liu Y., Lin X., Lin Y., Wang Y., Hu X., Zhang Y. Expression patterns of WNT/p-CATENIN signaling molecules during human tooth development // Journal of molecular histology. 2014. 45(5). P. 487-496.

136. Wei Z., Zhong M., Guo Y., Wang Y., Ren M, Wang Z. Expression of P-catenin and AXIN2 in ameloblastomas // Contemporary Oncology. 2013. 17(3). P. 250256.

137. Willert K., Nusse R. Wnt proteins // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012. 4(9). a007864. P.1-13.

138. Wright J.M., Vered M.. Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours: Odontogenic and Maxillofacial Bone Tumors. Head and Neck Pathology. 2017. 11(1). P. 68-77.

139. Xavier G.M., Patist A.L., Healy C., ...Andoniadou C.L. Activated WNT signaling in postnatal SOX2-positive dental stem cells can drive odontoma formation // Scientific reports. 2015. 5:14479.

140. Yuan G., Yang G., Zheng Y, Zhu X., Chen Z., Zhang Z., Chen Y. The non-canonical BMP and Wnt/p-catenin signaling pathways orchestrate early tooth development // Development. 2015. 142(1). P. 128-139.

141. Zhu X.J., Zhao P., Liu Y., Zhang X., Fu J., Ivy Yu H.M., Qiu M., Chen Y., Hsu W., Zhang Z. Intra-epithelial requirement of canonical Wnt signaling for tooth

morphogenesis // Journal of Biological Chemistry. 2013. 288(17). P. 1208012089.