Роль точечных мутаций CTAR-доменов гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр в модификации сигнальных путей клетки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Дидук, Сергей Васильевич

• Дидук, Сергей Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дидук, Сергей Васильевич

Перечень сокращений, условных обозначений, символов, единиц и терминов.4

ВВЕДЕНИЕ.6

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10

1.1. Общая характеристика вируса Эпштейна-Барр.10

1.2. Структурно-функциональные особенности ВЭБ.14

1.2.1. Молекулярно-генетическая организация ВЭБ.14

1.2.2. Механизм взаимодействия вируса с клеткой.19

1.3. Жизненный цикл ВЭБ.25

1.3.1. Латентный и литический типы инфекции.25

1.3.2. Характеристика генов латентного цикла.28

1.4. Ген LMP1 в ВЭБ-индуцированном онкогенезе.31

1.4.1. Структура и полиморфизм гена.31

1.4.2. Роль С-концевых трансактивирующих доменов белка LMP в активации сигнальных путей клетки.35

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.42

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.55

3.1. Создание чувствительной клеточной модели на основе клеток крысиных фибробластов Rat-1, адекватной для изучения свойств LMP1.55

3.1.1. Получение генетических конструкций на базе ретровирусного вектора и коллекции p-TrCP/HOS-мутантов гена LMP1.56

3.1.2. Получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих различные варианты белка LMP1 .58

3.2. Функциональный анализ активации некоторых сигнальных путей в клеточных линиях, стабильно экспрессирующих исследуемые варианты гена.61

3.2.1. Оценка влияния мутаций в каноническом и критическом

HOS-мотивах LMP1 на активацию транскрипционного фактора

NF-kB.61

3.2.2. Оценка влияния мутаций в каноническом и критическом HOS-мотивах LMP1 на активацию транскрипционного фактора jun/APA.63

3.2.3. Оценка влияния мутаций в каноническом и критическом HOS-мотивах LMP1 на активацию сигнального пути

PI3K-Akt.65

3.2.4. Оценка влияния мутаций в каноническом и критическом HOS-мотивах LMP1 на цитоскелет трансформированных клеток Rat-1.67

3.2.5. Оценка уровня накопления N0 при экспрессии вариантов LMP с инактивированными HOS-мотивами.70

3.2.6. Оценка динамики накопления NO при экспрессии вариантов LMP1 с инактивированными HOS-мотивами.72

4. ОБСУЖДЕНИЕ.75

ВЫВОДЫ.86

СПИСОК ИПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.88

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ,

ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ ак - аминокислоты

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБ - иммуноблотинг

ИМ - инфекционный мононуклеоз кДа - килодальтон

КТ - комнатная температура

ЛБ - лимфома Беркита

ЛКЛ - лимфобластоидные клеточные линии

ЛХ - лимфома Ходжкина мАТ - моноклональные антитела мкл - микролитр нг - нанограмм мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота нРНГ - недифференцированный рак носоглотки

ГЩР - полимеразная цепная реакция пн - пары нуклеотидов

РЖ - рак желудка тпн - тысячи пар нуклеотидов

ТФ - транскрипционный фактор

ЦМ - цитоплазматическая мембрана

ЯМ - ядерная мембрана

ARS - автономно реплицирующаяся последовательность BSA - бычий сывороточный альбумин CTAR 1, 2, 3 - C-terminal activating region, С-терминальные трансактивирующие области

DS - dyad symmetry, область парной симметрии FR - family of repeats, область повторов gH - гликопротеин H gL - гликопротеин L

HLA - главный комплекс гистосовместимости

HOS - Homologiie of Slimb, рецептор комплекса SCF ЕЗ убиквитин-лигазы

IR - internal repeat, внутренний повтор iNOS - индуцибельная NO-синтаза

JAK3 - janus kinase

ЖК/АР-1 - c-jim N-терминальная киназа

LMP1 - latent membrane protein 1, латентный мембранный белок 1 MW - молекулярная масса

NF-kB - ядерный транскрипционный комплекс кВ NIK - NF-kB-inducing kinase NO - окись азота oriP - область инициации репликации ДНК ВЭБ

PI3K-Akt - фосфатидилинозитол-З-киназа

SCR - короткие консенсусные повторы

STAT - signal transducers and activators of transcription

TBP - ТАТА-связывающий белок

TES1, 2 - transformation effector site 1,

TNFa - tumor necrosis factor a

TNFR1 - tumor necrosis factor receptor

TR - terminal repeat, концевой повтор

TRAF - TNFR1-associated factor

US - короткая уникальная область

UL - длинная уникальная область

ZRE - Zta-респонсивные элементы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль точечных мутаций CTAR-доменов гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр в модификации сигнальных путей клетки»

Изучение молекулярных механизмов канцерогенеза, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) - одна из приоритетных задач современной онковирусологии. ВЭБ относится к семейству герпесвирусов, имеет убиквитарный характер распространения и является этиологическим агентом ряда злокачественных заболеваний человека, чем и обусловлен большой интерес к его изучению. Показано, что ведущую роль в возникновении лимфомы Беркита (ЛБ), лимфомы Ходжкина (ЛХ), недифференцированного рака носоглотки (нРНГ) и других заболеваний играет активация латентных генов ВЭБ, ответственных за трансформацию и иммортализацию инфицированных этим вирусом клеток.

Среди генов латентной инфекции особое место занимает ген BNLF1 (обозначаемый также как IMP У), кодирующий латентный мембранный белок LMP1, который является конститутивно активированным аналогом клеточного рецептора фактора некроза опухоли TNF-R1. Активируя различные клеточные сигнальные каскады, LMP1 действует как вирусный онкоген, осуществляя трансформацию В-лимфоцитов человека и фибробластов грызунов. Другой уникальной особенностью этого гена является его ярко выраженный полиморфизм. Различные варианты ВЭБ, имеющие специфические мутационные перестройки в LMP1, персистируют в географически ограниченных регионах и часто с их присутствием связывают увеличение доли ВЭБ-ассоциированных заболеваний как, например, недифференцированного рака носоглотки в странах Юго-Восточной Азии.

Недавно установлено, что наиболее частые «опухолевые» замены и делеции в гене LMP1 происходят в его С-концевой терминальной области. Эти события приводят к повреждению сайтов связывания белка LMP1 с белком-рецептором (З-ТгСР/HOS, являющегося обязательным компонентом комплекса SCF (skpl - Cullinl - F-box) ЕЗ убиквитин лигазы, (sCFp"TrCP/HOS) - системы целенаправленной деградации белков. В результате указанных событий происходит усиление трансформирующей активности LMP1, что показано в экспериментах in vitro. Ряд других часто выявляемых мутаций в этом гене, возможно, ответственны за понижение цитотоксичности, иммуногенности и времени полужизни белка, что также вероятно приводит к повышению его трансформирующего потенциала.

Изучение функциональной значимости наиболее часто встречающихся мутаций в данном гене, их влияние на сигнальные каскады клетки представляется актуальной научной и практической задачей, решение которой вероятно позволит определить роль этих генетических перестроек в усилении процесса канцерогенеза in vivo, опосредованного этим вирусом. Полученные данные, в свою очередь, позволят расширить наши знания и приблизиться к пониманию механизмов ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза и сопутствующих ему опухолевых заболеваний человека.

Целью настоящей диссертационной работы является изучение роли часто выявляемых мутаций в CTAR-доменах гена LMP1 вируса Эпштейна-Барр в модификации ключевых сигнальных путей клетки.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Создать генетические конструкции на основе ретровирусного вектора с использованием коллекции мутантов полноразмерного гена LMP1, имеющих нарушения в P-TrCP/HOS-мотивах, ответственных за взаимодействие белка с убиквитин-протеосомальной системой клетки;

2. Получить клеточные линии, стабильно экспрессирующие продукт исследуемых вариантов гена на базе клеток Mv-l-Lu, Rat-1, NRK-49F, трансформированных LMP1 ретровирусными конструкциями;

3. Провести анализ вариантов LMP1 с мутациями инактивирующими HOS-мотивы, на их способность активировать в полученных клеточных линиях ряд ключевых сигнальных путей клетки, включая NF-kB, АР-1 и PI3K-Akt в полученных клеточных линиях;

4. Проверить способность исследуемых вариантов гена вызывать индукцию окиси азота (N0) в инфицированных ими клетках, а также определить форму NO-синтазы, что имеет принципиальное значение для функциональной активности LMP1.

Научная новизна. Убиквитин-протеосомальная система целенаправленной деградации клеточных белков, как известно, имеет первостепенное значение в таких жизненно важных процессах в клетке, как регуляция клеточного цикла, дифференцировка, а также развитие клеточного ответа к стрессовым факторам и ряду других. За последние годы неоднократно показано взаимодействие различных вирусных белков с компонентами убиквитин-протеосомальной системы, в том числе и латентных белков герпесвируса Эпштейна-Барр. Однако процесс взаимодействия LMP1 с белком-рецептором (3-TrCP/HOS ЕЗ убиквитиновой лигазы все еще остается мало изученным. Известно, что нарушение связывания убиквитинового комплекса

SCFP-TrCP/HOS с молекулой LMP1 приводит к усилению трансформирующей активности этого белка in vitro, и повреждению нормальной регуляции NF-kB, сигнальной функции LMP1, значение которой, в процессах трансформации активно изучается в последние годы.

В данной работе впервые показана роль конкретных мутаций исследуемого гена в нарушении клеточных сигнальных каскадов, их участие в индукции активных форм азота, а также влияние на стрктурные компоненты цитоскелета. В настоящем исследовании для выявления подобных внутриклеточных изменений вызванных LMP1 -мутантами нами создана чувствительная экспериментальная модель. На базе этой модели осуществляли анализ функциональной значимости наиболее часто встречающихся мутаций гена LMP1 во внутриклеточных процессах.

Практическое значение исследования состоит в изучении тонкого механизма усиления трансформирующей активности мутантных молекул LMP1, опосредованной влиянием этого белка на регуляцию сигнальных путей клетки. Данные, полученные в ходе этого исследования, будут иметь принципиальное значение в поиске подходов эффективной профилактики заболеваний, вызываемых герпесвирусом Эпштейна-Барр. Исследование сложных взаимодействий белка LMP1 с убиквиггин-протеосомальной системой является ключевым в понимании проблемы деградации «опухолевых» форм белка в инфицированной клетке, что также имеет большое значение для поиска новых терапевтических подходов при лечении вызываемых вирусом патологий.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дидук, Сергей Васильевич

ВЫВОДЫ

1. Создана чувствительная экспериментальная клеточная модель на основе клеток крысиных фибробластов Rat-1 и ретровирусных конструкций HOS-мутантов LMP1 для изучения функциональной значимости мутаций этого гена и определения их роли в изменении ключевых сигнальных каскадов клетки;

2. Показано, что при наличии двойных (G212S/S350A, G212S/S366T) и тройной (G212S/S350A/S366T) мутаций, приводящих к нарушению обоих HOS-мотивов в CTAR1 и CTAR2 областях LMP1, происходит увеличение активации транскрипционного фактора NF-kB. Полученные данные подчеркивают значимость точечных мутаций, выявляемых в этих областях, для функциональной активности LMP1;

3. Установлено, что исследуемые мутации, локализованные в каноническом и криптическом HOS-мотивах CTAR-областей LMP1 не влияют на уровень активации транскрипционного фактора АР-1;

4. Обнаружено, что исследуемые варианты LMP1, несущие различный набор мутаций в HOS-мотивах белка, как и прототипный вариант LMP1-B95-8, приводят к незначительной активации протеинкиназы-В (PKB/Akt);

5. Анализ внутриклеточной генерации окиси азота (NO) выявил снижение уровня NO в фибробластах Rat-1, трансдуцированных вариантами LMPl-Cao и LMP1 -Triple с нарушениями в обоих HOS-мотивах, что может способствовать выживаемости и усилению туморогенных свойств трансформированных ими клеток;

6. Показано, что синтез N0 в клетках, экспрессирующих различные варианты LMP1 (LMP1-B95-8, LMP1-Triple, LMPl-Cao), происходит за счет активации индуцибельной формы NO-синтазы (iNOS), при этом более высокая скорость накопления окиси азота обнаружена при экспрессии прототипного варианта LMP1-B95-8.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дидук, Сергей Васильевич, 2008 год

1. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // М. Мир. - 1984. - 480 с.

2. Adams A. Replication of latent Epstein-Barr virus genomes in Raji cells // J. Virol. 1987. - V. 61. - № 5. - P.1743-1746.

3. Aviel S., Winberg G., Massucci M., Ciechanover A. Degradation of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) by the ubiquitin-proteasome pathway // J. Biolog. Chem. 2000. - V. 275. - № 31. - P. 23491-23499.

4. Baichwal B.R., Sugden B. Posttranslational processing of an Epstein-Barr virus-encoded membrane protein expressed in cells transformed by Epstein-Barr virus // J. Virol. 1987. - V. 61. - № 3. - P. 866-875.

5. Beisel C., Tanner J., Matsuo Т., Thorley-Lawson D., Kezdy F., Kieff E. Two major outer envelope glycoproteins of Epstein-Barr virus are encoded by the same gene // J. Virol. 1985. - V. 54. - № 3. - P. 665-674.

6. Berberichl I., Shu G., Siebelt F., Woodgett J.R., Kyriakis J.M., Clark E.A. Cross-linking CD40 on В cells preferentially induces stress-activated protein kinases rather than mitogen-activated protein kinases // EMBO J. -1996.-V. 15. -№ l.-P. 92-101.

7. Bishop A.L., Hall A. Rho GTPases and their effector proteins // Biochem. J. 2000. - V. 348. - P. 241-255.

8. Blake S.M., Eliopoulos A.G., Dawson C.W., Young L.S. The transmembrane domains of the EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) variant Cao regulate enhanced signalling activity // Virology. -2001.-V. 282.-P. 278-287.

9. Bochkarev A., Barwell J.A., Pfuetzner R.A., Bochkareva E., Frappier L., Edwards A.M. Crystal structure of the DNA-binding domain of the

10. Epstein-Barr virus origin-binding protein, EBNA1, bound to DNA // Cell. 1996. - V. 84. - № 5. - P. 791-800.

11. Bochkarev A., Barwell J.A., Pfuetzner R.A., Furey WJr., Edwards A.M., Frappier L. Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin-binding protein EBNA 1 // Cell. 1995. - V. 83. - № 1. -P. 39-46.

12. Bornkamm G.W., Dellius H., Zimber U., Hudewentz J., Epstein M.A. Comparison of Epstein-Barr virus strains of different origin by analysis of the viral DNAs // J.Virol. 1980. - V. 35. - № 3. - P. 603-618

13. Borza C.M., Morgan A.J., Turk S.M., Hutt-Fletcher L.M. Use of gHgL for attachment of Epstein-Barr virus to epithelial cells compromises infection // J. Virol. 2004. - V. 78. - № 10. - P. 5007-5014.

14. Brooks L.A., Lear A.L., Young L.S., Rickinson A.B. Transcripts from the Epstein-Barr virus BamHI A fragment are detectable in all three forms of virus latency // J.Virol. 1993. -V. 67. -№ 6. - P. 3182-3190.

15. Burkit D. P. A carcinoma involving the jaws in African children // Br. J. Sur. 1958. - V. 46. - P. 218-223.

16. Burkit D. Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa. Br. Med. J. 1962. - P. 1019-1023

17. Burkit D. Wright D. Geographical and tribal distribution of the African lymphoma in Uganda. Br. Med. J. 1966. - P. 569-573.

18. Cantley L., Neel B.G. New insights into tumor suppression: PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3-kinasey АКТ pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96. - P. 42404245.

19. Cohen J.I., Wang F., Mannick J., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 is a key determinant of lymphocyte transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - V. 86. - P. 9558-9562.

20. Countryman J., Miller G. Activation of expression of latent Epstein-Barr herpesvirus after gene transfer with a small cloned subfragment of heterogeneous viral DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V. 82. -№ 12.-P. 4085-4089.

21. Сох M.A., Leahy J., Hardwick J.M. An enhancer within the divergent promoter of Epstein-Barr virus responds synergistically to the R and Z transactivators // J. Virol. 1990. - V. 64. - № 1. - P. 313-321

22. Crawford D. H., Ando I. EB virus induction is associated with B-cell maturation // Immunology. 1986. - V. 59. - P. 405-409

23. Davis L., Dibner M., Battey J. Basic methods in molecular biology // N.Y.: Elsv. Sci. Publ. 1986. - 388 p.

24. Deacon C.W., Pallesen G., Niedobitek G., Crocker J., Brooks L., Rickinson A., Young L. Epstein-Barr virus and Hodgkin's disease: transcriptional analysis of viral latency in the malignant cells // J. Exp. Med.- 1993.-V. 177.-P. 339-349

25. Delecluse H.-J., Bartnizke S., Hammerschmidt W., Bullerdiek J., Bornkamm G. W. Episomal and integrated copies of Epstein-Barr virus coexist in Burkitt lymphoma cell Lines // J. Virol. 1993. - V. 67. - № 3. -P. 1292-1299

26. Duus K.M., Grose C. Multiple regulatory effects of varicella-zoster virus (VZV) gL on trafficking patterns and fusogenic properties of VZV gH // J. Virol. 1996.- V. 70. — № 12. - P. 8961-8971.

27. Edwards R., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein istinguish Epstein-Barr virus strains // Virology. 1999. -V. 261. -P. 79-95.

28. Edwards R.H., Sitki-Green D., Moore D.T., Raab-Traub N. Potential selection of LMP1 variants in nasopharyngeal carcinoma // J. Virol. -2004. V. 78. - № 2. - P. 868-881.

29. Eliopoulos A.G., Young L.S. Activation of the cJun N-terminal kinase (JNK) pathway by the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 (LMP1)//Oncogene. 1998.-V. 16.-P. 1731-1742.

30. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Vims particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma // Lancet. 1964. - V.28. - № 1. — P. 702-703.

31. Epstein M.A., Barr Y.M. Cultivation in vitro of human lymphoblasts from Burkitt's malignant lymphoma // Lancet. 1964. - V. 1. - № 1. - P. 252253.

32. Erickson K.D., Martin J.M. The late lytic LMP-1 protein of Epstein-Barr virus can negatively regulate LMP-1 signaling // J. Virol. 2000. - V. 74. -№2.-P. 1057-1060

33. Fennewald S., Santen V.V., Kieff E. Nucleotide sequence of an mRNA transcribed in latent growth-transforming virus infection indicates that it may encode a membrane protein // J. Virol. — 1984. V. 51. - № 2. - P. 411-419.

34. Fielding C.A., Sandvej К., Mehl A., Brennan P., Jones M., Rowe M. Epstein-Barr vims LMP-1 natural sequence variants differ in their potential to activate cellular signaling pathways // J. Virol. — 2001. V. 75. - № 19. -P. 9129-9141.

35. Fingeroth J.D., Clabby M.L., Strominger J.D. Characterization of a T-lymphocyte Epstein-Barr virus/C3d receptor (CD21) // J. Virol. 1988. -V. 62.-№4. P. 1442-1447.

36. Fingeroth J.D., Weis J.J., Tedder T.F., Strominger J.L., Biro P.A., Fearon D.T. Epstein-Barr virus receptor of human В lymphocytes is the C3d receptor CR2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - V. 81. - № 14. - P. 4510-4514.

37. Fisher N., Kopper В., Graf N., Schlehofer J.R., Grasser F.A., Mueller-Lantzsch N. Functional analysis of different LMP1 proteins isolated from Epstein-Barr virus-positive carriers // Virus Res. 1999. - V. 60. - № 1. -P. 41-54.

38. Floettmann J.E., Rowe M. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) C-terminus activation region 2 (CTAR2) maps to the far C-terminus and requires oligomerisation for NF-kB activation // Oncogene. -1997.-V. 15.-P. 1851-1858.

39. Frappier L., O'Donnell M. Overproduction, purification, and characterization of EBNA1, the origin binding protein of Epstein-Barr virus // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - № 12. - P. 7819-7826.

40. Fritz G., Kaina B. Activation of c-Jun N-terminal kinase 1 by UV irradiation is inhibited by wortmannin without affecting c-jun expression // Mol. Cell. Biol. 1999. - V. 19. - № 3. - P. 1768-1774.

41. Fuchs S.Y., Spiegelman V.S., Kumar K.G. The many faces of beta-TrCP E3 ubiquitin ligases: reflections in the magic mirror of cancer // Oncogene. — 2004. V. 15.-№23.-P. 2028-2036.

42. Fukuda M., Longnecker R. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A mediates transformation through constitutive activation of the Ras/PI3-K-Akt pathway // J. Virol. 2007. - V. 81. - № 17. - P. 9299-9306.

43. Gahn T.A., Sugden B. An EBNA-1-dependent enhancer acts from a distance of 10 kilobase pairs to increase expression of the Epstein-Barr virus LMP gene // J. Virol. 1995. - V. 69. - № 4. - P. 2633-2636

44. Gao J., Luo X., Tang K., Li X., Li G. Epstein-Barr virus integrates frequently into chromosome 4q, 2q, 1 q and 7q of Burkitt's lymphoma cell line (Raji) // J. Virol. Meth. 2006. - V. 136. - № 1-2. - P. 193-199.

45. Given D., Kieff E. DNA of Epstein-Barr virus. VI. Mapping of the internal tandem reiteration // J. Virol. 1979. - V. 31. - № 2. - P. 315-324.

46. Glemser B. Mr. Burkitt and Africa. New York and Cleveland: The world publishing company, 1970. - 236 p.

47. Hammerschmidt W., Sugden B. Identification and characterization of oriLyt, a lytic origin of DNA replication of Epstein-Barr virus // Cell. — 1988. V. 55. - № 3. - P. 427-433.

48. Hammerschmidt W., Sugden В., Baichwal V.R. The transforming domain alone of the latent membrane protein of Epstein-Barr virus is toxic to cells when expressed at high levels // J. Virol. 1989. - V. 63. - № 6. - P. 2469-2475.

49. Hardwick J.M., Lieberman P.M., Hayward S.D. A new Epstein-Barr virus transactivator, R, induces expression of a cytoplasmic early antigen // J. Virol. 1988. - V. 62. - № 7. - P. 2274-2284.

50. Harris A., Young B.D., Griffin B.E. Random association of Epstein-Barr virus genomes with host cell metaphase chromosomes in Burkitt's lymphoma-derived cell lines // J. Virol. 1985. - V. 56. - № 1. - P. 328332

51. Harrison S., Fisenne K., Hearing J. Sequence requirements of the Epstein-Barr virus latent origin of DNA replication // J. Virol. 1994. V. 68. - № 3.-P. 1913-1925.

52. Heineman Т., Gong M., Sample J., Kieff E. Identification of the Epstein-Barr virus gp85 gene // J. Virol. 1988. - V. 62. - № 4. - P. 1101-1107.

53. Henle G., Henle W., Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1968.-V. 59.-№ l.-P. 94-101.

54. Hennessy K., Fennewald S., Hummel M., Cole Т., Kieff E. A membrane protein encoded by Epstein-Barr virus in latent growth-transforming infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984. - V. 81. - P. 7207-7211.

55. Herbst H., Niedobitek G., Kneba M., Hummel M., Finn Т., Anagnostopoulos I., Bergholz M., Krieger G., and Stein H. High Incidence of Epstein-Barr Virus Genomes in Hodgkin's Disease // Am. J. Pathol.-1990.-V. 137.-№ l.-P. 13-18

56. Hopwood P., Crawford D.H. The role of EBV in post-transplant malignancies: a review // J. Clin. Pathol. 2000. - V. 53. - № 4. - P. 248254.

57. Howe J.G., Shu M.D. Epstein-Barr virus small RNA (EBER) genes: unique transcription units that combine RNA polymerase II and III promoter elements // Cell. 1989. - V. 2. - № 57. - P. 825-834.

58. Hu L.-F., Zabarovsky E.R., Chen F., Cao S.-L., Ernberg I., Klein G., Winberg G. Isolation and sequencing of the Epstein-Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma // J. Gener. Virol. 1991. - V. 72. - P. 2399-2400.

59. Hudson G.S., Farrell P.J., Barrell B.G. Two related but differentially expressed potential membrane proteins encoded by the EcoRI Dhet region of Epstein-Barr virus B95-8 // J. Virol. 1985. - V. 53. - № 2. - P. 528535.

60. Hummeler К, Henle G, Henle W. Fine structure of a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt lymphoma // J. Bacteriol. — 1966. V. 91. -№3.-P. 1366-1368.

61. Hutt-Fletcher LM, Lake CM. Two Epstein-Barr virus glycoprotein complexes // Curr. Top Microbiol. Immunol. 2001. V. 258. - P. 51-64.

62. Imai S., Nishikawa J., Takada K. Cell-to-cell contact as an efficient mode of Epstein-Barr virus infection of diverse human epithelial cells // J. Virol. 1998. - V. 72. - № 5. - P. 437M378

63. Johannsen E., Koh E., Mosialos G., Tong X., Kieff E., Grossman E.R. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 transactivation of the latent membraneprotein 1 promoter is mediated by Jk and PU.1 // J. Virol. 1995. - V. 69. -№ l.-P. 253-262.

64. Johannsen E., Luftig M., Chase M.R., Weicksel S., Cahir-McFarland E., Illanes D., Sarracino D., Kieff E. Proteins of purified Epstein-Barr virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. V. 101.-№46.-P. 16286-16291.

65. Karin M. How NF-kB is activated: the role of the IkB kinase (IKK) complex // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 6867-6874.

66. Karin M., Cao Y., Greten F.R., Li Z.-W. NF-кВ in cancer: from innocent bystander to major culprit // Natur. Rew. Cancer . - 2002. - V. 2. - P. 301-310.

67. Kaye K.M., Izumi K.M., Kieff E. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential for B-lymphocyte growth transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90. - № 19. - P. 9150-9154.

68. Kaykas A., Sugden B. The amino-terminus and membrane-spanning domains of LMP-1 inhibit cell proliferation // Oncogene. 2000. - V. 19. -P. 1400-1410.

69. Kieser A., Kaiser C., Hammerschmidt W. LMP1 signal transduction differs substantially from TNF receptor 1 signaling in the molecular functions of TRADD and TRAF2 // EMBO J. 1999. - V. 18. - № 9. - P. 2511-2521.

70. Kieser A., Kilger E., Gires O., Ueffing M., Kolch W., Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 triggers AP-1 activity via the c-Jun N-terminal kinase cascade // EMBO J. 1997. - V. 16. - P. 6478-6485.

71. Knutson J. The level of c-fgr RNA is increased by EBNA-2, an Epstein-Barr virus gene required for B-cell immortalization // J. Virol. 1990. - V. 64.-P. 2530-2536.

72. Koizumi S., Zhang X.K., Imai S., Sugiura M., Usui N., Osato T. Infection of the HTLV-I-harbouring T-lymphoblastoid line MT-2 by Epstein-Barr virus // Virology. 1992. - V. 188. - № 2. - P. 859-863.

73. Kushner S.R. An improved method for transformation of Escherichia coli with ColEl-derived plasmids. In: Genetic engineering (Boyer H.B. and Nicosia S., eds.). — Elsevier/North-Holland, Amsterdam. 1978. - P. 17.

74. Lam N., Sugden B. CD40 and its viral mimic, LMP1: similar means to different ends // Cell. Signal. 2002. - V. 15. - P. 9 -16.

75. Lambris J.D., Ganu V.S., Hirani S., Muller-Eberhard H.J. Mapping of the C3d receptor (CR2)-binding site and a neoantigenic site in the C3d domain of the third component of complement // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985. V. 82. - № 12. - P. 4235-4239.

76. Laux G., Perricaudet M., Farrell P.J. A spliced Epstein -Barr vims gene expressed in immortalized lymphocytes is created by circularization of the linear viral genome // EMBO J. 1988. - V. 7. - № 3. - P. 769-774.

77. Lawlor M.A., Alessi D.R. PKB/Akt: a key mediator of cell proliferation, survival and insulin responses? // J. Cell Sci. 2001. - V. 114. - P. 29032910.

78. Li S.-N., Chang Y.-S., Liu S.-H. Effect of 10 amino-acid deletion on the oncogenic activity of latent membrane protein-1 of Epstein-Barr virus // Oncogene. 1996. -V. 12. - P. 2129-2135.

79. Li Q., Spriggs M.K., Kovats S., Turk S.M., Comeau M.R., Nepom В., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus uses HLA class II as a cofactor for infection of В lymphocytes // J.Virol. 1997. - V. 71. - № 6. - P. 46574662

80. Lieberman P.M., Berk A J. The Zta trans-activator protein stabilizes TFIID association with promoter DNA by direct protein-protein interaction // Genes Dev. 1991. - V. 5. - № 12B. - P. 2441-2454.

81. Lieberman P.M., Berk A.J. A mechanism for TAFs in transcriptional activation: activation domain enhancement of TFIID-TFIIA—promoter DNA complex formation // Genes Dev. 1994. - V. 8. - № 9. - P. 9951006.

82. Liebowitz D., Wang D., Kieff E. Orientation and patching of the latent infection membrane protein encoded by Epstein-Barr virus // J. Virol. -1986. V. 58. - № 1. - P. 233-237.

83. Liliental J., Moon S.Y., Lesche R., Mamillapalli R., Li D., Zheng Y., Sun H., Wu H. Genetic deletion of the Pten tumor suppressor gene promotes cell motility by activation of Racl and Cdc42 GTPases // Curr. Biol. -2000.-V. 10.-P. 401-404.

84. Lindhout E., Lakeman A., Mevissen M.L., de Groot C. Functionally active Epstein-Barr virus-transformed follicular dendritic cell-like cell lines // J. Exp. Med. 1994. -V. 179.-P. 1173-1184

85. Ling P.D., Peng R.S., Nakajima A., Yu J.H., Tan J., Moses S.M., Yang W.-H., Zhao В., Kieff E., Bloch K.D., Bloch D.B. Mediation of Epstein-Barr virus EBNA-LP transcriptional coactivation by SplOO // EMBO. -2005. V. 24. - P. 3565-3575.

86. Liu P., Speck S.H. Synergistic autoactivation of the Epstein-Barr virus immediate-early BRLF1 promoter by Rta and Zta // Virol. 2003. - V. 310.-P. 199-206.

87. Longnecker R., Kieff E. A second Epstein-Barr virus membrane protein (LMP2) is expressed in latent infection and colocalizes with LMP1 // J. Virol. 1990. -V. 64. -№ 5. -P. 2319-2326.

88. Luca M., Huang S., Gershenwald J.E., Singh R.K., Reich R., Bar-Eli M. Expression of interleukin-8 by human melanoma cells up-regulates MMP-2 activity and increases tumor growth and metastasis // Am.J. Pathol. -1997. — V. 151.-P. 1105-1113.

89. Luftig L., Yasui Т., Soni V., Kang M.-S., Jacobson N., Cahir-McFarland E., Seed В., Kieff E. Epstein-Barr virus latent infection membrane protein

90. TRAF-binding site induces NIK/IKKa-dependent noncanonical NF-kB activation//PNAS.-2004.-V. 101. -№ 1. -P. 141-146.

91. Luka J., Kallin В., Klein G. Induction of Epstein-Barr virus (EBV) cycle in latently infected cells by n-butyrate // Virology. 1979. - V. 92. - P. 228231.

92. Mainou B.A., Everly D.N., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 CTAR1 mediates rodent and human fibroblast transformation through activation of PI3K // Oncogene. — 2005. V. 10. -P. 1-8.

93. Mainou B.A., Everly D.N., Raab-Traub N. Unique signaling properties of CTAR1 in LMP1-mediated transformation // J. Virol. 2007. - V. 81. - № 18.-P. 9680-9692.

94. Mainou B.A., Raab-Traub N. LMP1 strain variants: biological and molecular properties // J. Virol. 2006. - V. 80. - № 13. - P. 6458-6468.

95. Manet E., Rigolet A., Gruffat H., Giot J.F., Sergeant A. Domains of the Epstein-Barr virus (EBV) transcription factor R required for dimerization, DNA binding and activation // Nucl. Ac. Res. 1991. - V. 19. - № 10. -P. 2661-2667.

96. Marechal V., Dehee A., Chikhi-Brachet R., Piolot Т., Coppey-Moisan M., Nicolas J.C. Mapping EBNA-1 domains involved in binding to metaphase chromosomes // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 5. - P. 4385-4392.

97. Marshall D., Sample C. Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C is a transcriptional regulator // J. Virol. 1995. - V. 69. - № 6. - P. 36243630.

98. Martel-Renoir D., Grunewald V., Touitou R., Schwaab G., Joab I. Qualitative analysis of the expression of Epstein-Barr virus lytic genes in nasopharyngeal carcinoma biopsies // J. Gener. Virol. 1995. — V. 76. — P. 1401-1408.

99. Martin D.R., Marlowe R.L., Ahearn J.M. Determination of the role for CD21 during Epstein-Barr virus infection of B-lymphoblastoid cells // J. Virol. 1994.-V. 68. -№ 8. - P. 4716-4726

100. McFarland M.D.C., Izumi K.M., Mosialos G. Epstein-Barr virus transformation: involvement of latent membrane protein 1-mediated activation of NF-kB // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 6959 - 6964.

101. McShane M.P., Longnecker R. Cell-surface expression of a mutated Epstein-Barr virus glycoprotein В allows fusion independent of other viral proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - V. 101. - № 50. - P.17474-17479.

102. Miller N., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus enters В cells and epithelial cells by different routes // J. Virol. 1992. - V. 66. - № 6. - P. 3409-3414.

103. Miller W.E., Cheshire J.L., Baldwin A.S., Raab-Traub N. The NPC derived CI5 LMP1 protein confers enhanced activation of NF-kB and induction of the EGFR in epithelial cells // Oncogene. 1998. - V. 16. -V. 1869-1877.

104. Mitchell Т., Sugden B. Stimulation of NF-kB-mediated transcription by mutant derivatives of the latent membrane protein of Epstein-Barr virus // J. Virol. 1995. - V. 69. - № 5. - P. 2968-2976.

105. Molesworth S.J., Lake C.M., Borza C.M., Turk S.M., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus gH is essential for penetration of В cells but also plays a role in attachment of virus to epithelial cells // J. Virol. 2000. - V. 74. -№ 14.-P. 6324-6332.

106. Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E.A., Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43. -№2.-P. 109-134.

107. Moore M.D., Cannon M.J., Sewall A., Finlayson M., Okimoto M., Nemerow G.R. Inhibition of Epstein-Barr virus infection in vitro and in vivo by soluble CR2 (CD21) containing two short consensus repeats // J. Virol. 1991. - V. 65. - № 7. - P. 3559-3565

108. Moore M.D., Cooper N.R., Tack B.F., Nemerow G.R. Molecular cloning of the cDNA encoding the Epstein-Barr virus/C3d receptor (complement receptor type 2) of human В lymphocytes // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. -1987.-V. 84.-P. 9194-9198.

109. Moorthy R., Thorley-Lawson D. All three domains of Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein LMP-1 are required for transformation of Rat-1 fibroblasts // J. Virol. 1993. -V. 63. - P. 1638-1646.

110. Mosialos G. Cytokine signaling and Epstein-Barr virus-mediated cell transformation // Cytokine & Growth Factor. 2001. - V. 12. - P. 259270.

111. Mosialos G., Birkenbach M., Yalamanchili R., Van Arsdale Т., Ware C., Kieff E. The Epstain-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family // Cell. — 1995.-V. 80.-P. 389-399.

112. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells // FASEB J. 1992. - V. 6. - P. 3051-3064.

113. Nathan C., Xie Q.-W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide // J. Biol. Chem. 1994. -V. 269. -№ 19. -P. 13725-13728.

114. Nishikawa J., Imai S., Oda Т., Kojima Т., Okita K., Takada K. Epstein-Barr virus promotes epithelial cell growth in the absence of EBNA2 and LMP1 expression // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 2. - P. 1286-1292

115. Nitsche F., Bell A., Rickinson A. Epstein-Barr virus leader protein enhances EBNA-2-mediated transactivation of latent membrane protein expression: a role for the W1W2 repeat domain // J. Virol. 1997. - V. 71. - № 9. - P. 6619-6628.

116. Nitta Т., Chiba A., Yamashita A., Rowe M., Israel A., Reth M., Yamamoto N., Yamaoka S. NF-kB is required for cell death induction by latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus // Cell. Signal. 2003. - V. 15. -P. 423—433.

117. Nonoyama M., Huang C.H., Pagano J.S., Klein G., Singh S. DNA of Epstein-Barr virus detected in tissue of Burkitt's lymphoma and nasopharyngeal carcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973. - V. 70. -№ 11.-P. 3265-3268.

118. Oba D.E., Hutt-Fletcher L.M. Induction of antibodies to the Epstein-Barr virus glycoprotein gp85 with a synthetic peptide corresponding to a sequence in the BXLF2 open reading frame // J. Virol. 1988. - V. 62. -№4.-P. 1108-1114.

119. Pandya J., Walling D.M. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP-1) half-life in epithelial cells is down-regulated by lytic LMP-1 // J. Virol. 2004. - V. 78. - № 15. - P. 8404-8410.

120. Pandya J., Walling D.M. Oncogenic activity of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP-1) is down-regulated by lytic LMP-1 // J. Virol. -2006. — V. 80.-№ 16.-P. 8038-8046.

121. Parker G.A., Touitou R., Allday M.J. Epstein-Barr virus EBNA3C can disrupt multiple cell cycle checkpoints and induce nuclear division divorced from cytokinesis // Oncogene. 2000. - V. 19. - № 5. - P. 700709.

122. Parker J.A., Crook Т., Bain M., Sara E.A., Farrel P.J., Allday M.J. Epstain-Barr virus nuclear antigen (EBNA) 3C is a immortalizing oncoprotein with similar properties to adenovirus El A and papillomavirus E7 // Oncogene. — 1996.-V. 13.-P. 2541-2549.

123. Peeters В., de Wind N., Broer R., Gielkens A., Moormann R. Glycoprotein H of pseudorabies virus is essential for entry and cell-to-cell spread of the virus // J. Virol. 1992. - V. 66. - № 6. - P. 3888-3892.

124. Pegtel D.M., Middeldorp J., Thorley-Lawsonl D.A. Epstein-Barr virus infection in ex vivo tonsil epithelial cell cultures of asymptomatic carriers // J. Virol. 2004. - V. 78. - № 22. - P. 12613-12624.

125. Petti L., Sample C., Kieff E. Subnuclear localization and phosphorylation of Epstein-Barr virus latent infection nuclear proteins // Virology. 1990. -V. 176.-P. 563-574

126. Pingfan L., Samuel H. Speck Synergistic autoactivation of the Epstein-Barr virus immediate-early BRLF1 promoter by Rta and Zta // Virology. -2003.-V. 310.-P. 199-206

127. Prokova V, Mosialos G., Kardassis D. Inhibition of transforming growth factor p signaling and Smad-dependent activation of transcription by the latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus // J. Biol. Chem. 2002. -V. 277. - № 11. - P. 9342-9350.

128. Prota A.E., Sage D.R., Stehle Т., Fingeroth J.D. The crystal structure of human CD21: Implications for Epstein-Barr virus and C3d binding // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99. - № 16. - P. 10641-10646.

129. Radkov S.A., Touitou R., Brehm A., Rowe M., West M., Kouzarides Т., Allday M.J. Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C interacts with histone deacetylase to repress transcription // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 7. - P. 5688-5697.

130. Reinhard С., Shamoon В., Shyamala V., Williams L.T. Tumor necrosis factor a-induced activation of c-jun N-terminal kinase is mediated by TRAF2 // EMBO J. 1997. - V. 16. - № 5. - P. 1080-1092.

131. Reisman D., Yates J., Sugden B. A putative origin of replication of plasmids derived from Epstein-Barr virus is composed of two cis-acting components//Mol. Cell Biol. 1985.-V. 5.-№ 8.-P. 1822-1832.

132. Rickinson A.B., Young L.S., Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed В cells // J. Virol. 1987. - V. 61. - № 5. - P. 1310-1317.

133. Roberts M.L., Cooper N.R. Activation of a Ras-MAPK-Dependent Pathway by Epstein-Barr Virus Latent Membrane Protein 1 Is Essential for Cellular Transformation // Virol. 1998. - V. 240. - P. 93-99.

134. Robertson E., Kieff E. Reducing the complexity of the transforming Epstein-Barr virus genome to 64 kilobase pairs // J. Virol. 1995. - V. 69. -№2.-P. 983-993.

135. Rogers R. Strominger J., Speck S. Epstein-Barr vims in В lymphocytes: viral gene expression and function in latency // Adv. Cancer Res. 1992. -V. 58.-P. 1-26.

136. Roop C., Hutchinson L., Johnson D.C. A mutant herpes simplex vims type 1 unable to express glycoprotein L cannot enter cells, and its particles lack glycoprotein H // J. Virol. 1993. - V. 67. - № 4. - P. 2285-2297.

137. Rovedo M., Longnecker R. Epstein-Barr vims latent membrane protein 2B (LMP2B) modulates LMP2A activity // J. Virol. 2007. - V. 81. - № 1. -P. 84-94.

138. Rowe M., Lear A.L., Croom-Carter D., Davies A.H., Rickinson A.B. Three pathways of Epstein-Barr virus gene activation from EBNA1-positive latency in В lymphocytes // J. Virol. 1992. - V. 66. - № 1. - P. 122-131

139. Sample J., Henson E.B.D., Sample C. The Epstein-Barr virus nuclear protein 1 promoter active in type I latency is autoregulated // J. Virol. -1992. V. 66. - № 8. - P. 4654-4661

140. Sample J., Hummel M., Braun D., Birkenbach M.} Kieff E. Nucleotide sequences of mRNAs encoding Epstein-Barr virus nuclear proteins: A probable transcriptional initiation site // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1986.-V. 83.-P. 5096-5100.

141. Sample J., Liebowitz L., Kieff E. Two related Epstein-Barr virus membrane proteins are encoded by separate genes // J. Virol. 1989. - V. 63. -№ 2. - P. 933-937.

142. Sandberg M.L., Kaykas A., Sugden B. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus inhibits as well as stimulates gene expression // J. Virol.- 2000. V. 74. - № 20. - P. 9755-9761.

143. Scholle F., Bendt K.M., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus LMP2A transforms epithelial cells, inhibits cell differentiation, and activates Akt // J. Virol. 2000. ~ V. 74. - № 22. - P. 10681-10689.

144. Sedman J., Stenlund A. The papillomavirus El protein forms a DNA-dependent hexameric complex with ATPase and DNA helicase activities // J. Virol. 1998. -V. 72. -№ 8. - P. 6893-6897.

145. Shair K.H.Y., Bendt K.M., Edwards R.H., Bedford E.C., Nielsen J.N., Raab-Traub N. EBV latent membrane protein 1 activates Akt, NFkB, and Stat3 in В cell lymphomas // PLoS Path. 2007. - V. 3. - № 11. - P. 1669-1683.

146. Shannon-Lowe C.D., Neuhierl В., Baldwin G., Rickinson A.B., Delecluse H.J. Resting В cells as a transfer vehicle for Epstein-Barr virus infection of epithelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - V. 103. - № 18. -P. 7065-7070.

147. Shaulian E., Karin M. AP-1 in cell proliferation and survival // Oncogene. 2001.-V. 20. - P. 2390-2400.

148. Simpson К., McGuigan A., Huxley C. Stable episomal maintenance of yeast artificial chromosomes in human cells // Mol. Cell Biol. 1996. — V. 16.-№9.-P. 5117-5126.

149. Sinclair A.J., Farrell P.J. Host cell requirements for efficient infection of quiescent primary В lymphocytes by Epstein-Barr virus // J. Virol. 1995. - V. 69. - № 9. - P. 5461-5468

150. Sinclair A.J., Palmero I., Peters G., Farrell P.J. EBNA-2 and EBNA-LP cooperate to cause Go to G1 transition during immortalization of resting human В lymphocytes by Epstein-Barr virus // EMBO J. 1994. - V. 13. -№. 14. — P.3321 — 3328.

151. Sixbey J.V., Vesterinen E.H., Nedrug J.G., Raab-Traub N., Walton L.A., Pagano J.S. Replication of Epstein-Barr virus in human epithelial cells infected in vitro // Nature. 1983. - V. 306. - P. 480-483.

152. Speck S.H., Pfitzner A., Strominger J.L. An Epstein-Barr virus transcript from a latently infected, growth transformed B-cell line encodes a.highly repetitive polypeptide // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1986. - V. 83. - P. 9298-9302.

153. Spencer E., Jiang J., Chen A.J. Signal-induced ubiquitination of IkBa by the F-box protein Slimb/b-TrCP // Genes & Devel. 1999. - V. 13. - P. 284-294.

154. Swart R., Ruf I.K., Sample J., Longnecker R. Latent membrane protein 2A-mediated effects on the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway // J. Virol. 2000. V. 74.-№22.-P. 10838-10845.

155. Szakonyi G., Guthridge J.M., Li D., Young K., Holers V.M., Chen X.S. Structure of complement receptor 2 in complex with its C3d ligand // Science 2001. - V. 292. - № 5522. - P. 1725-1728.

156. Takakuwa Т., Luo W.J., Ham M.F., Sakane-Ishikawa F., Wada N., Aozasa K. Integration of Epstein-Barr virus into chromosome 6ql5 of Burkitt lymphoma cell line (Raji) induces loss of BACH2 expression // Am. J. Pathol. 2004. - V.l 64. - № 3. - P. 967-974.

157. Takakuwa Т., Luo W.-J., Ham M.F., Wada N., Aozasa K. Identification of Epstein-Barr virus integrated sites in lymphoblastoid cell line (IB4) // Vir. Res.-2005.-V. 108.-P. 133-138.

158. Tang W., Pavlish O.A., Spiegelman V.S., Parkhitko A.A., Fuchs S.Y. Interaction of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 with sCFH0S/p"1. TrPP

159. E3 ubiquitin ligase regulates extent of NF-kB activation // J. Biolog.Chem. 2003. - V. 278. - № 49. - P. 48942-48949.

160. Tao Q. Epstein-Barr virus lytic infection in lymphocytes and the persistence of the virus//Blood 1997.-V. 90.-№ 5.-P. 2114-2116.

161. Tomkinson В., Robertson E., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear proteins EBNA-3A and EBNA-3C are essential for B-lymphocyte growth transformation // J. Virol. 1993. - V. 67. - № 4. - P. 2014-2025.

162. Tong X., Drapkin R., Yalamanchili R., Mosialos G., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein 2 acidic domain forms a complex with a novelcellular coactivator that can interact with TFIIE // Mol.Cell. Biol. 1995. -V. 15. - № 9. - P. 4735-4744

163. Waltzer L., Perricaudet M., Sergeant A., Manet E. Epstein-Barr virus EBNA3A and EBNA3C proteins both repress RBP-Jk-EBNA2-activated transcription by inhibiting the binding of RBP-Jk to DNA // J. Virol. -1996. V. 70. - № 9. - P. 5909-5915.

164. Wang L., Grossman S.R., Kieff E. Epstein-Barr vims nuclear protein 2 interacts with рЗОО, СВР, and PCAF histone acetyltransferases in activation of the LMP1 promoter // PNAS. 2000. - V. 97. - P. 14301435.

165. Wang X., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus lacking glycoprotein gp42 can bind to В cells but is not able to infect // J. Virol. 1998. - V. 72. - № l.-P. 158-163.

166. Wang X., Kenyon W.J., Li Q., Mullberg J., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr vims uses different complexes of glycoproteins gH and gL to infect В lymphocytes and epithelial cells // J.Virol. 1998. - V. 72. - № 7. - P. 5552-5558

167. Wells A., Koide N., Klein G. Two Large Virion Envelope Glycoproteins Mediate Epstein-Barr Vims Binding to Receptor-Positive Cells // J. Virol. 1982.-V.41.-№ l.-P. 286-297

168. Wessel R., Schweizer J., Stahl H. Simian virus 40 T-antigen DNA helicase is a hexamer which forms a binary complex during bidirectional unwinding from the viral origin of DNA replication // J. Virol. 1992. -V. 66.-№2.-P. 804-815.

169. Wu L., Nakano H., Wu Z. The C-terminal activating region 2 of the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 activates NF-kB through TRAF6 and TAK1 // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. - № 4. - P. 2162-2169.

170. Wysokenski D.A., Yates J.L. Multiple EBNA1 -binding sites are required to form an EBNA1-dependent enhancer and to activate a minimal replicative origin within oriP of Epstein-Barr virus // J. Virol. 1989. - V. 63.-№ 6.-P. 2657-2666.

171. Xie P., Bishop G.A. Roles of TNF receptor-associated factor 3 in signaling to В lymphocytes by carboxyl-terminal activating regions 1 and 2 of the EBV-encoded oncoprotein latent membrane protein 1 // J. Immun. 2004. -V. 173.-P. 5546-5555.

172. Xie P., Hostager B.S., Bishop G.A. Requirement for TRAF3 in signaling by LMP1 but not CD40 in В lymphocytes // J. Exp. Med. 2004. - V. 199. -№ 5. - P. 661-671.

173. Yates J., Warren N., Reisman D., Sugden B. A cis-acting element from the Epstein-Barr viral genome that permits stable replication of recombinant plasmids in latently infected cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. -V. 81. -№ 12. - P. 3806-3810.

174. Yates J.L., Camiolo S.M., Bashaw J.M. The minimal replicator of Epstein-Barr virus oriP // J. Virol. 2000. - V. 74. - № 10. - P. 4512-4522.

175. Yoshiyama H.5 Imai S., Shimizu N., Takads K. Epstein-Barr virus infection of human gastric carcinoma cells: implication of the existence of a new virus receptor different from CD21 // J. Virol. 1997. - V. 71. - № 7.-P. 5688-5691

176. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on // Nat. Rev. Cancer. 2004. - V. 4. - № Ю. - P. 757-768.