РОЛЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В РАЗВИТИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНИ МОЗГА И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук ПОЛИМОВА АНАСТАСИЯ МИХАЙЛОВНА

• ПОЛИМОВА АНАСТАСИЯ МИХАЙЛОВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук ПОЛИМОВА АНАСТАСИЯ МИХАЙЛОВНА

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Научная и практическая значимость работы

Апробация работы

Положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы оценки окислительного стресса

1.1.1 Окислительный стресс

1.1.2 Методы оценки ОС

Продукты окисления липидов

Продукты взаимодействия свободных радикалов с белками

Продукты повреждения ДНК

Определение общей антиоксидантной емкости

2.2. Болезнь Паркинсона

1.2.1. Эпидемиология

1.2.1. Этиология

1.2.3. Патогенез

1.3. Роль свободных радикалов в развитии БП

1.3.1. Нарушение работы митохондрий при БП и паркинсонизме

Нарушение работы митохондрий в генетических формах БП

1.3.2. Нарушение работы митохондрий и окислительный стресс

1.4. Маркеры окислительного стресса у больных БП

1.4.1. Маркеры окислительного стресса при аутопсии у больных БП

1.4.2. Маркеры окислительного стресса в крови у больных БП

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реагенты

2.2. Объекты исследования

2.3. Методики исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3. 1 Активированная хемилюминесценция как метод оценки радикалобразующей способности ткани мозга

3.1.1 Разработка метода

3.1.2 Роль аэрации

3.1.3 Исследование природы регистрируемых радикалов

3.1.4 Роль митохондрий

3.1.5 Воспроизводимость методики

3.1.6 Изменение образования супероксид анион-радикалов при паркинсонизме у мышей

3.2 Хроматомасс-спектрометрическое исследование перекисного окисления фосфолипидов при

паркинсонизме

3.2.1 Оценка жирнокислотного состава фосфолипидов области черной субстанции

3.2.2 Исследование изменения молекулярного состава кардиолипина при паркинсонизме

3.2.3 Исследование изменения кардиолипина в плазме крови при паркинсонизме

3.3 Окислительная модификация альбумина как маркер окислительного стресса при БП

3.3.1 Воздействие моделей окислительного стресса на САЧ

3.3.2 Оценка уровня окислительного стресса по доле окисленного альбумина

3.3.3 Определение уровня окислительного стресса при БП

3.4.4 Природа окислительной модификации альбумина при УФ-воздействии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

CL - кардиолипин; PA - фосфатидная кислота; PC - фосфатидилхолин; PE - фосфатидилэтаноламин; PG - фосфатидилглецерол; PI - фосфатидилинозитол; PS - фосфатидилсерин; SD - стандартное отклонение; SM - сфингомиелин;

TAR - общая антиоксидантная активность (total antioxidant reactivity);

TRAP - общая потенциальная активность антиоксиданта (total reactive antioxidant

potential);

TBARS - реактивные продукты тиобарбитуровой кислоты (thiobarbituric acid

reactive substance);

АТФ - аденозинтрифосфат;

АФК - активные формы кислорода;

БСА - бычий сывороточный альбумина;

БП - болезнь Паркинсона;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДНФ - 2,4-динитрофенол;

ДОФА - 2-(3,4-дигидроксифенил)-этиламин;

ВЭЖХ/МС - масс-спектрометрия, интегрированная с высокоэффективной

жидкостной хроматографией;

ЖХ-МС - жидкостная хроматомасс-спектрометрия;

МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, нейротоксин;

МФП+ - катион 1-метил-4-фенилперидиния, активный метаболит МФТП;

Леводопа - (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-£-аланин;

Люминол - 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион;

Люцигенин - 10,10'-диметил-9,9'-биакридиния динитрат;

МДА - малоновый диальдегид;

МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты;

МС - масс-спектрометрия;

МС/МС - тандемная масс-спектрометрия;

МФ - мононуклеарная фракция;

НДЗ - нейродегенеративные заболевания;

НЖК - насыщенные кислоты;

ОС - окислительный стресс;

Паракват - 1,1'-диметил-4,4'-дипиридилий дихлорид;

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

САЧ - сывороточный альбумин человека;

ТБК - тиобарбитуровая ксилота;

ФБ - фосфатный буферный раствор;

ФМА - 4у#-форбол-12-миристат-13-ацетат;

ФМЛФ - ^-формил-метионил-лейцил-фенилаланин;

ХЛ - хемилюминесценция;

ЦНС - центральная нервная система;

ЧС - черная субстанция.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Свободные радикалы играют важную роль при развитии болезни Паркинсона (БП). В основе патогенеза этого заболевания лежит поражение дофаминергических нейронов. Значительный вклад в разрушение нейронов вносит чрезмерное выделение активных форм кислорода (АФК) и азота митохондриями самих нейронов и клеток микроглии. Изучение механизма нейродегенерацию в результате этого процесса позволит внести коррективы в патогенетическую терапию, разработать доклиническую диагностику заболевания и превентивное лечение. На сегодняшний день для понимания механизмов пластичности мозга и нейродегенерации разрабатываются многочисленные модели паркинсонизма у животных, соответствующие клиническим и доклиническим стадиям БП у людей.

Болезнь Паркинсона - полигенное и системное заболевание. Это означает, что патологические процессы нигростриатной системы захватывают и другие отделы головного мозга, а также периферическую нервную систему, что приводит к нарушениям работы внутренних органов, что в свою очередь отражается на составе гуморальных сред. Таким образом, окислительный стресс при БП проявляется и за пределами ЦНС - в плазме крови. Интересным представляется оценка нарушения баланса между про- и антиоксидантной системами организма -окислительного стресса (ОС) - при БП. К настоящему времени нет единого стандартизированного подхода оценки уровня ОС в организме. Поэтому разработка методов оценки уровня ОС в организме является важной задачей для фундаментальной и прикладной медицины как для изучения механизмов развития патологии, так и контроля окислительного стресса и может помочь контролировать прогрессирование и терапию данного заболевания.

Поэтому первая часть настоящей работы посвящена исследованию роли свободных радикалов в развитии нейродегенеративных процессов в ткани мозга у

лабораторных животных с паркинсонизмом, а вторая — разработке методики оценки уровня окислительного стресса в плазме крови у больных с БП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В РАЗВИТИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНИ МОЗГА И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА»

Цель работы

Цель работы - разработать люминесцентные методы оценки уровня локального и системного окислительного стресса, изучить роль свободных радикалов в патогенезе паркинсонизма у животных и болезни Паркинсона у людей и оценить перспективы применения разработанных методов в целях диагностики и контроля терапии.

Задачи исследования

1 Разработать методику оценки радикалобразующей способности ткани мозга методом активированной хемилюминесценции.

2 Изучить образование свободных радикалов при различной степени деградации нигростриатной системы мозга на модели паркинсонизма у крыс, вызванного нейтороксином 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП).

3 Исследовать роль свободнорадикального окисления липидов в запуске апоптоза и развитии болезни Паркинсона на модели паркинсонизма у крыс, вызванного митохондриальным ядом ротеноном.

4 Изучить возможные механизмы окислительной модификации белков крови (альбумина) при окислительном стрессе.

5 Разработать, на основе полученных данных, метод оценки уровня окислительного стресса в плазме крови в клинике и применить этот метод при исследовании пациентов с болезнью Паркинсона.

Научная новизна

В данной работе предложена новая методика оценки радикалобразующей способности изолированных образцов ткани, отражающая образование

супероксидного радикала в митохондриях. Впервые показано изменение уровня супероксид анион-радикалов, нарабатываемых в процессе дыхания митохондрий, при различной степени деградации нигростриатной системы у мышей, соответствующей ранней симптомной стадии БП у человека.

Впервые предложен метод оценки содержания кардиолипина в плазме крови и показано значимое увеличение некоторых молекулярных видов кардиолипина при паркинсонизме. Показано увеличение содержания окисленных форм кардиолипина в области черной субстанции (ЧС).

Предложен новый простой флуоресцентный метод оценки уровня ОС при БП в плазме крови по изменению доли окисленного альбумина.

Научная и практическая значимость работы

Полученные данные расширяют и углубляют представления о механизме действия окислительного стресса в организме при БП.

Предложено техническое решение аэрации образцов для хемилюминесцентного измерения продукции тканью свободных радикалов в условиях сохранения жизнеспособности клеток. Разработана методика, позволяющая регистрировать радикалобразующую способность тонких срезов ткани массой в несколько мг. Данный метод может быть успешно применен в научных исследованиях механизма нейродегенеративных процессов и поиске эффективных нейропротекторов.

Предложена новая методика определения уровня окислительного стресса в организме, основанная на оценке степени окислительной модификации сывороточного альбумина с использованием простой флуоресцентной методики. Данные методики могут быть использованы для диагностических целей и контроля эффективности терапии.

Результаты выполненных исследований легли в основу евразийского патента № 018686 «Способ определения функционального состояния биологической ткани и применение этого способа для определения ее жизнеспособности и/или степени некротизации» (2013.09.30).

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работы и получен один Евразийский патент. Результаты работы были представлены в виде устных сообщений и тезисов конференций: Фундаментальные науки - медицине, тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям программы в 2010-2013 гг, (Москва); VI Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2011 г.), Научный симпозиум с международным участием «Проблемы медицинской биофизики» (Москва, 2012 г.), конференция «Ломоносов» (Москва, 2013), второй съезд аналитиков России (Москва, 2013 г.), XL Международная научно-практическая конференция «Применение лазеров в медицине» (Ялта, Украина, 2013 г.), одиннадцатый международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 2015 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Люцигенин-активированная хемилюминесценция срезов мозга является результатом продукции супероксид анион-радикалов при нарушении работы Комплекса I митохондрий. Данный метод позволяет проводит оценку наработки радикалов митохондриями в срезах ткани, сохраняющей свою жизнеспособность.

2. При паркинсонизме у мышей (на стадиях, соответствующие досимптомной и ранней симптомной стадии болезни Паркинсона у человека) происходит усиление образования супероксид анион-радикалов в нигростриатной системе в результате нарушения работы Комплекса I митохондрий.

3. При паркинсонизме у крыс на симптомной стадии происходит окисление молекулярных видов кардиолипина, преимущественно окисляются остатки линолевой кислоты С18:2 фосфолипида, в то время как более легкоокисляемые жирнокислотные остатки, такие как С20:4 и С22:6 не подвергаются окислению, также происходит увеличение содержания кардиолипина в плазме крови.

4. Альбумин и входящие в его состав аминокислоты (тирозин и триптофан)

9

подвергаются окислительной модификации при воздействии УФ и других различных моделей ОС, при этом происходит изменение их флуоресцентных и антиоксидантных свойств.

5. Изменение флуоресценции при окислительной модификации альбумина можно использовать для оценки уровня окислительного стресса. В качестве параметра для оценки окислительного стресса предложено использовать долю окисленного альбумина.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы оценки окислительного стресса

1.1.1 Окислительный стресс

Свободные радикалы играют важную роль в жизнедеятельности организма. С одной стороны, свободные радикалы являются ключевыми элементами регуляции многих физиологических процессов на всех уровнях: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до нервной регуляции сократительной функции желудочка и внешнего дыхания. Кислородные радикалы широко вовлечены в процессы неспецифической резистентности организма и иммунорегуляции. Но с другой стороны, те же активные частицы, участвующие в защите организма от внешней агрессии и в процессах внутри- и межклеточной регуляции, могут приводить и к повреждению клеток и тканей.

Функционирование и развитие клеток в кислородсодержащем окружении не могло бы быть возможным без существования защитных систем. Организм обладает многоуровневой стратегией защиты от повреждающего действия свободных радикалов. Она обеспечивается выработанной в процессе эволюции аэробных организмов специальной антиоксидантной системой. Основная задача, которой заключается в предотвращении и ограничении развития патологических состояний, вызываемых окислительным стрессом [1].

Понятие «Окислительный стресс» (ОС) введен в 1985 г. Хельмутом Зисом (H. Síes), согласно которому окислительный стресс — есть нарушение баланса про- и антиоксидантов в ткани, при котором наблюдается повышенная продукция свободных радикалов, вызывающих повреждения молекул клетки и развитие патологических процессов. Это нарушение может происходить либо вследствие снижения активности по тем или иным причинам антиокисдантной активности или в результате увеличения образования свободных радикалов.

1.1.2 Методы оценки ОС

В настоящее время участие активных форм кислорода показано в этиопатогенезе более чем 200 заболеваний и патологических состояний. Многочисленные исследования указывают на важную роль свободных радикалов в развитии многих социальнозначимых заболевании: болезнь Паркиснона, болезнь Альцгеймера, диабет, атеросклероз и др. Хотя роль окислительного стресса в патогенезе многих заболеваний и при старении организма хорошо известна, использование метода оценки уровня ОС в клинической практике ограничено. Прежде всего, это связано с отсутствием стандартизированных методов оценки наработки свободных радикалов. Применение уже существующих подходов в клинической и даже исследовательской практике ограничено применением сложной дорогостоящей аппаратуры и наличием высококвалифицированных специалистов. С другой стороны, основные научные исследования проведены, главным образом, посредством анализа продуктов свободнорадикальных реакций: многообразие этих продуктов и неоднозначность определения их содержания приводит к сложности и неопределенности трактовки получаемых результатов.

В литературе встречаются многочисленные описания методов и приближений, позволяющие оценить уровень окислительного стресса. Существует три основных подхода для определения повышения содержания свободных радикалов: непосредственное определение уровня образования радикалов, оценка результата повреждения биомолекул, оценка антиоксидантного статуса.

К прямым методам изучения свободных радикалов можно отнести методы

электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) и в некоторой степени

хемилюминесценцию (ХЛ). Метод ЭПР позволяет обнаружить и даже

идентифицировать многие радикалы путем анализа сверхтонкой структуры

сигналов ЭПР. Недостаток данного метода для исследования биологических

объектов заключается в его недостаточной чувствительность в виду крайне

низкой стационарной концентрации свободных радикалов в исследуемых

12

системах. Метод ХЛ, наоборот, весьма чувствителен и эффективен при обнаружении высокореакционных радикалов. В основе метода лежит не определение концентрации радикалов, а оценка скорости реакции, в которой они участвуют. Селективность метода можно повысить, используя активаторы ХЛ. В научных целях уровень активных форм кислорода может быть оценен на флуоресцентном микроскопе или проточном цитометре по флуоресцентному сигналу дихлорфлуоресцеин-диацетата (DCF-DA) или родамина (DHR123) [2]. Регистрацию ХЛ обычно проводят с поверхности ткани (на пример, с предварительно обнаженных участках головного мозга [3]), в гомогенатах [3, 4], в тонких срезах исследуемой области [5-7].

Другие два подхода относятся к косвенным методам оценки результата действия свободных радикалов (Рис. 1). Свободные радикалы обладают высокой реакционной способностью: их невозможно выделить и исследовать обычными химическими методами. Поэтому в практике широко распространены косвенные методы анализа устойчивых продуктов реакций, протекающих при участии свободных радикалов, так называемый «метод отпечатков пальцев». Данные устойчивые молекулярные продукты называются маркерами окислительного стресса (BOSS, biomarkers of oxidative stress status). Маркеры ОС можно классифицировать по типу окисленной молекулы: это окисленные производные липидов (альдегиды, изопростан), белков (карбонильные соединения) и нуклеиновых кислот (8-OHdG). Образование таких конечных продуктов окисления является доказательством предшествующего действия ОС [8-10]. Для оценки уровня ОС также используют состояние антиоксидантной системы организма - антиоксидантная активность гуморальных жидкостей и активность антиоксидантных ферментов.

Рис. 1. Основные подходы для оценки окислительного стресса [11].

Продукты окисления липидов

Повреждение липидов свободными радикалами приводит к изменению и модификации клеточных мембран и, таким образом, функции клеток в целом. Окислительная деградация липидов, называемая перекисным окислением липидов (ПОЛ) - это сложный процесс, состоящий из 3-х стадий: зарождение цепей, развитие цепных реакций и обрыв цепей [12]. Для каждой стадии процесса пероксидации существует свои способы количественной оценки стадии процесса. Анализ радикальных продуктов свободно радикального окисления липидов очень труден в виду нестабильности этих соединение, поэтому используют методы анализа молекулярных продуктов этого процесса, которые могут проходить через мембраны в межклеточное пространство и биологические жидкости [13]. Эти продукты можно разделить на первичные и конечные продукты перекисного окисления липидов.

Гидроперекиси. К первичным молекулярным продуктам относятся гидроперекиси липидов (ЬООН) и диалкилперекиси (LOOL,). Кроме того, могут образовываться и другие перекиси. Определяемая концентрация LOOH характеризует разницу между процессами образования и разложения гидроперекисей в организме; постоянное обновление LOOH поддерживает действующие концентрации биомаркера [14]. Роль гидроперекисей липидов в организме не ограничивается способностью к повреждению упорядоченных

структур. Сегодня развиваются теории, указывающие на сигнальную роль гидроперекисей и др. видов окисленных липидов в организме [15]. В зависимости от степени поражения липидов, липидная пероксидация приводит к различным последствиям для клетки:

- отсутствие эффекта (при соблюдении окислительно-восстановительного баланса);

- активация защитной системы организма: ферментативный синтез дополнительных антиоксидантов (при относительно низком уровне пероксидации);

- смерть в результате апоптоза (при среднем уровне пероксидации);

- некроз клетки (при высоком уровне поражения липидов).

Наиболее распространенные химические методы анализа перекисей основываются на восстановлении перекисной группы с последующим титрованием или колориметрическим определением. В качестве восстановителей используют I-, Fe2+, As2+, Ti3+, Sn2+, HSO3-. Но химические методы недостаточно специфичны к виду перекисей. Наиболее специфичным и точным из всех методов является йодометрический метод. В основе метода лежит определение свободного йода, образующегося в результате стехиометрического восстановления пероксидазных групп йодит-ионом:

LOOL(H) + 2I- + 2H+ ^ LOH + L'(H)OH + I2

Количество выделавшегося свободного йода или трииодид-иона определяют спектрофотометрически (простой и надежный метод, но обладает малой чувствительностью), измеряя поглощение при Х=380 нм, либо методом прямого титрования йода раствором тиосульфата:

I2 + 2S2O32- ^ 2I- + S4O62-

Для повышения чувствительности используют амперометрическое определение точки эквивалентности. Но все равно этого недостаточно для определения гидроперекисей in vivo. Эта задача решена с помощью модифицированного амперометрического метода (определение точки эквивалентности с двумя индикаторными электродами).

Конъюгированные диены. Процесс формирования гидроперекисей из полиненасыщенных жирных кислот обычно сопровождается формированием сопряженных диенов - диеновых конъюгатов [16], содержание которых легко можно определить спектрофотометрически. Возможно также образование конъюгированных триенов. Липидные экстракты, гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот с такими группировками в своей структуре, обладают поглощением в УФ-области спектра: 232 нм (диены), 275 нм (триены). Измеряя оптическую плотность липидных экстрактов и при 215 нм (область поглощения насыщенных липидов) и определяя соотношение оптических плотностей при 232 и 215 нм, можно судить о степени окисленности липидов. Данный подход детектирования диеновых конъюгатов в ультрафиолетовой области используется многие годы главным образом и в пищевой промышленности. Метод стандартизирован ШРАС [17].

Недостатком метода является то, что пик поглощения регистрируется на плече более интенсивного пика, соответствующего двойным связям неокисленных соединений. Другое ограничение метода: полученные значения варьируются в зависимости от соотношения различных жирных кислот в образце (зависит от вида потребляемой пищи), а также присутствия посторонних сопряженных диенов.

Конечные продукты окисления липидов. Большинство прямых подходов к оценке пероксидации, количественное определение гидроперекисей липидов трудно осуществить из-за неустойчивости этих соединений. Поэтому оценка липидной пероксидации основана, главным образом, на непрямых методах, с помощью которых анализируют вторичные или конечные продукты, образовавшиеся при превращении гидроперекисей, их метаболизме и разрушении. Образовавшись, LOOH участвуют в дальнейших биохимических процессах, в итоге разлагаясь до сложной смеси, включающая эпоксиды, кетоны, углеводороды и насыщенные и ненасыщенные альдегиды типа гексаналя (Рис. 2).

Рис. 2. Маркеры перекисного окисления липидов [18].

Малоновый диальдегид (МДА) является побочным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и конечным продуктом окислительной деградации ненасыщенных липидов. При избыточной продукции МДА образуют сшивки с макромолекулами, содержащие первичные аминогруппы, например, белками, фосфолипидами и нуклеиновыми кислотами. В результате, образовавшиеся аддукты обладают канцерогенными и мутагенными свойствами (например, аддукт с ДНК - MiG [19]).

Для определения содержания МДА широко используют реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-тест) [20]. Реакция протекает в кислой среде и при высокой температуре. В результате образуется окрашенный комплекс (Xmax=535 нм), определяемый спектрофотометрически. Между липидной пероксидацией и МДА существуют количественные взаимосвязи, и продукты, образованные при проведении ТБК-теста, свидетельствуют о присутствии и количестве липидных гидроперекисей. Этот метод нашел широкое применение для оценки пероксидации во всем организме.

Недостаток метода - низкая селективность. Тест с ТБК дает информацию только о наличии веществ, реагирующих с ТБК, и не дает информации об их составе и природе. В реакцию с тиобарбитуровой кислотой могут вступать и другие альдегиды («тиобарбитурореактивные вещества» - thiobarbituric reactive species, TBARS) и артефактное образование продукта. Также содержание

гидроперекисей и МДА зависит от вида потребляемой пищи, поэтому МДА не может быть корректным маркером ОС.

Существует прямой метод обнаружения МДА - ВЭЖХ с УФ-детектором. Является более специфичным и чувствительным подходом, но имеет свои особенности и технические трудности, связанные с конкретной подготовкой проб, необходимостью приготовления свежих стандартов, наличием специального оборудования. Все это ограничивает практическое применение данного подхода.

Продукты взаимодействия свободных радикалов с белками

Ввиду своей распространенности и многообразной выполняемой функции белки постоянно подвержены атаке активными формами кислорода и азота. Установлено, что белки перехватывают большую часть свободных радикалов (5075%) [21]. Основная часть белковых повреждений необратима. В результате окислительной модификации происходят патологические изменения: повреждаются аминокислотные остатки, нарушается третичная структура, повреждения могут даже вызывать агрегацию и денатурацию белков [22]. Типичными примерами окислительного повреждения белков являются: расщепление пептидного каркаса, образование перекрестных сшивок, модификация боковых цепей аминокислот [23-25]. Все это приводит к снижению функциональной активности белка. При этом продукты модификации белков не только указывают на возрастание уровня ОС в организме, но и участвуют в процессах, связанных со старением организма и развития заболеваний.

При действии АФК происходит нарушение нативной конформации белков с образованием крупных белковых агрегатов или фрагментация белковой молекулы. Гидроксильный радикал чаще всего вызывает агрегацию белков, а в комбинации с супероксид анион-радикалом — фрагментацию с образованием низкомолекулярных фрагментов. Механизм формирования агрегатов следующий: при действии оксидантов происходит нарушение нативной конформации ряда доменов белков, в результате увеличивается число гидрофобных белков на поверхности глобул, что и обусловливает формирование крупных белковых

конгломератов [26]. В настоящее время предложены следующие механизмы ОМБ. Первый механизм ОМБ — конъюгация липидных пероксидов с аминокислотными остатками гистидина, цистеина и лизина в белках. Второй механизм — окисление при участии АФК с образованием карбонильных производных, а также дисульфидов Cys-S-S-Cys, цистеин-сульфеновой ^О), -сульфиновой ^О2-) или сульфоновой ^03-) кислот, сульфоксида метионина (MetSO). В последнее время к ОМБ предложено относить гликирование и гликоксидацию лизиновых и аспарагиновых остатков. Повреждение белковых молекул может возникнуть и в результате взаимодействия со вторичными продуктами окислительного стресса -окисленными молекулами, липидов, нуклеиновых кислот или других белков.

Наиболее общим и часто используемым биомаркером окислительного стресса белков являются карбонильные (СО) группы. Карбонильные производные белков — это стабильные продукты, которые образуются в результате прямого окисления боковых аминокислотных остатков пролина, аргинина, лизина, треонина с образованием аддуктов Михаэля. Поскольку белковые СО-группы образуются на ранних стадиях окислительного процесса и довольно стабильны, то имеют преимущество по сравнению с другими методами оценки окисления белков [27]. Однако прямое окисление боковых радикалов не единственный источник карбонилированных белков. Также карбонильные производные белков могут образовываться в результате взаимодействия нуклеофильных заместителей аминокислотных остатков лизина, цистеина и гистидина с а,у#-непредельными альдегидами, в том числе и с продуктами перекисного окисления липидов. Причем карбонилирование аргинина и лизина сопровождается потерей одного или более атомов азота. Кроме того, карбонильные производные могут образовываться в процессе гликирования/гликооксидации аминогрупп лизина. Таким образом часть СО групп может образовываться не в результате прямого окисления белков.

По мнению ряда исследователей, карбонильные производные

формируются при катализируемом металлами окислении белков [28]. Наиболее

важным следствием ОМБ является инактивация ферментов. Например, альдегиды

19

вызывают инактивацию мембранных транспортеров, таких, как Na+-K+-ATP-a3bi, транспортеров глюкозы в головном мозге, что приводит к нейродегенеративным расстройствам [29].

Модификация белков делает их более чувствительными к протеолизу.

Удаление модифицированных белков идет двумя механизмами: с помощью

протеасом и протеаз. Целевая деградация карбонилированных белков идет двумя

вариантами. В первом варианте принимает участие 20 S убиквитин-независимая

протеасома, которая разрушает белки с нарушенным фолдингом. Механизм

распознавания таких белков связан со способностью протеасом определять

участки глобул, на которых происходит экспозиция карбонилированных белков.

Увеличение персистенции карбонильных белков может быть результатом

снижения активности клеточных протеазных систем. Показано, что снижение

функции протеасом сопровождается накоплением поврежденных белков.

Сравнительно недавно высказано предположение, что развитие карбонильного

стресса может происходить и в отсутствие избыточной генерации АФК, снижения

антиоксидантной защиты и уменьшения протеазной активности. Причем этот

путь карбонилирования строго связан с продукцией аберрантных белков,

образующихся при нарушении трансляции, дефиците шаперонов, действии

стресс-факторов, например, температуры и денатурирующих агентов.

Образование карбонильных производных аберрантных белков с нарушенным

фолдингом необходимо для их деградации [29]. Открытие роли

карбонилирования как одного из способов контроля качества позволило с другой

стороны взглянуть на ОМБ [29]. Установлено, что активация ряда генов,

содержащих антиоксидант-респонсивные элементы, регулируется по механизму

карбонилирования. Например, Nrf2 (NF-E2-related factor 2) — основной

транскрипционный фактор, вовлеченный в регуляцию генов, содержащих

антиоксидант-респонсивные элементы, активируется в ответ на окислительный

стресс. Предложен механизм этого процесса: Nrf2 находится в комплексе с Keapl

(Kelch-like ECH-associated protein); под действием альдегидов происходит

диссоциация этого комплекса, Nrf2 транслоцируется в ядро и активирует

20

экспрессию генов, содержащих антиоксидант-респонсивные элементы, что в результате повышает антиоксидантную защиту [29].

Для оценки степени окислительного повреждения белка используют различные методы, отражающие изменения гидрофобности белковых молекул, потерю гистидиновых остатков, изменение ультрафиолетового спектра белков. Однако эти методы лучше использовать при анализе очищенных белков.

Продукты повреждения ДНК

Большую опасность представляет собой повреждение молекулы ДНК разрушающему действию АФК. Это вызывает мутации и генетическую нестабильность. Среди всех азотистых оснований гуанин является основной мишенью действия свободных радикалов в молекулах ДНК вследствие низкого потенциала его ионизации [30]. Существующие системы репарации ДНК не могут обеспечить полной защиты от пагубного действия АФК, поэтому повреждение ДНК считаются важным фактором развития патологических состояний.

Самым распространенным способом изучения окислительной модификации ДНК в организме является определение методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием наиболее стабильного продукта окисления ДНК - 8-гидрокси-2Л-дезоксигуанозина (Рис. 3) в биологических жидкостях (моче, плазме, крови, спинномозговой жидкости, слюне, почечном диализате), лейкоцитах, и биоптатах печени человека. Процедуре определения 8-OHdG, с помощью ВЭЖХ предшествует выделение из анализируемого образца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ПОЛИМОВА АНАСТАСИЯ МИХАЙЛОВНА, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестник РАМН. - 1998. - T. 7. - C. 43-51.

2. Kulikov, A. B. Glutamate receptors regulate the level of reactive oxygen species in neurons of senescence accelerated mice (SAM) strain / A. B. Kulikov, A.A. Boldyrev // Dokl. Biochem. Biophys. - 2006. - V. 407. - P. 106-108.

3. Adamo, A. M. Brain chemiluminescence and oxidative stress in hyperthyroid rats / A. M. Adamo, S. F. Llesuy, J. M. Pasquini, A. Boveris // The Biochemical journal. - 1989. -V. 263, № 1. - P. 273-7.

4. Sato, Y. Hydrogen-rich pure water prevents superoxide formation in brain slices of vitamin C-depleted SMP30/GNL knockout mice / Y. Sato, S. Kajiyama, A. Amano, Y. Kondo, T. Sasaki, S. Handa, R. Takahashi, M. Fukui, G. Hasegawa, N. Nakamura, H. Fujinawa, T. Mori, M. Ohta, H. Obayashi, N. Maruyama, A. Ishigami // Biochemical and biophysical research communications. - 2008. - V. 375, № 3. - P. 346-50.

5. Sasaki, T. Superoxide dismutase deficiency enhances superoxide levels in brain tissues during oxygenation and hypoxia-reoxygenation / T. Sasaki, T. Shimizu, T. Koyama, M. Sakai,

5. Uchiyama, S. Kawakami, Y. Noda, T. Shirasawa, S. Kojima // Journal of neuroscience research. - 2011. - V. 89, № 4. - P. 601-10.

6. Sasaki, T. Development of real-time bioradiographic system for functional and metabolic imaging in living brain tissue // T. Sasaki, A. Iwamoto, H. Tsuboi, Y. Watanabe // Brain Res. -2006. - V. 1077, № 1. - P. 161-9.

7. Kobayashi, M. Two-dimensional photon counting imaging and spatiotemporal characterization of ultraweak photon emission from a rat's brain in vivo / M. Kobayashi, M. Takeda, K. Ito, H. Kato, H. Inaba // J Neurosci Methods. - 1999. - V. 93, № 2. - P. 163-8.

8. Sodum, R. S. Structural characterization of adducts formed in the reaction of 2,3-epoxy-4-hydroxynonanal with deoxyguanosine / R.S. Sodum, F.L. Chung // Chemical research in toxicology. - 1989. - V. 2, № 1. - P. 23-8.

9. Zhang, Y. Immunohistochemical detection of malondialdehyde-DNA adducts in human oral mucosa cells / Y. Zhang, S.Y. Chen, T. Hsu, R.M Santella // Carcinogenesis. - 2002. - V. 23, № 1. - P. 207-11.

10. Fairbairn, D. W.The comet assay: a comprehensive review / D.W. Fairbairn, P.L. Olive, K. L. O'Neill // Mutation research. - 1995. - V. 339, № 1. - P. 37-59.

11. Kohen, R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification / R. Kohen, A. Nyska // Toxicologic pathology. - 2002. - V. 30, № 6. - P. 620-50.

12. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. / Н.К. Зенков; Под ред. "Наука/Интерпериодика" М. - М., 2001.

13. Niki, E. Biomarkers of lipid peroxidation in clinical material / E. Niki // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - V. 1840, № 2. - P. 809-17.

14. Lee, R. Evaluating oxidative stress in human cardiovascular disease: methodological aspects and considerations / R. Lee, M. Margaritis, K. M. Channon, C. Antoniades // Current medicinal chemistry. - 2012. - V. 19, № 16. - P. 2504-20.

15. Kagan, V. E. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine / V.E. Kagan, G.G. Borisenko, Y.Y. Tyurina,V.A. Tyurin, J. Jiang, A.I. Potapovich, V. Kini, A.A. Amoscato, Y. Fujii // Free radical biology & medicine. - 2004. - V. 37, № 12. - P. 1963-85.

16. Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine, third edition / B. Halliwell.; Oxford University Press. - Avon, England, 1999.

17. Walter, M.F. Circulating lipid hydroperoxides predict cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease: the PREVENT study / M.F. Walter, R.F. Jacob, R.E Bjork, B. Jeffers, J. Buch, Y. Mizuno, R.P. Mason // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - V. 51, № 12. - P. 1196-202.

18. Tyurin, V.A. Oxidative lipidomics of apoptosis: quantitative assessment of phospholipid hydroperoxides in cells and tissues / V.A. Tyurin, Y. . Tyurina, V.B Ritov, A. Lysytsya, A.A. Amoscato, P.M. Kochanek, R. Hamilton, S.T. Dekosky, J.S. Greenberger, H. Bayir, V.E. Kagan // Methods in molecular biology. - 2010. - V. 610. - P. 353-74.

19. Marnett, L. J. Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde / L.J. Marnett // Mutation research. - 1999. - V. 424, № 1-2. - P. 83-95.

20. Esterbauer, H. Estimation of peroxidative damage. A critical review / H. Esterbauer // Pathologie-biologie. - 1996. - V. 44, № 1. - P. 25-8.

21. Davies, M. J. Stable markers of oxidant damage to proteins and their application in the study of human disease / M.J. Davies,S. Fu, H. Wang, R.T. Dean // Free radical biology & medicine. - 1999. - V. 27, № 11-12. - P. 1151-63.

22. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соровский образовательный журнал. - 1999. - T. 1. - C. 1-7.

23. Stadtman, E.R. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease / E.R. Stadtman, B.S. Berlett // Chemical research in toxicology. - 1997. - V. 10, № 5. - P. 48594.

24. Davies, M.J. The oxidative environment and protein damage / M.J. Davies // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - V. 1703, № 2. - P. 93-109.

25. Dalle-Donne, I. Biomarkers of oxidative damage in human disease / I. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo, D. Giustarini, A. Milzani // Clinical chemistry. - 2006. - V. 52, № 4. -P. 601-23.

26. Davies, K. J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of amino acids / K.J. Davies, M.E. Delsignore, S.W. Lin // The Journal of biological chemistry. -1987. - V. 262, № 20. - P. 9902-7.

27. Dalle-Donne, I. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress / I. Dalle-Donne, R. Rossi, D. Giustarini, A. Milzani, R. Colombo // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2003. - V. 329, № 1-2. - P. 23-38.

28. Levine, R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and disease / R.L. Levine // Free radical biology & medicine. - 2002. - V. 32, № 9. - P. 790-6.

29. Муравлева, Л.Е. Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования / Л.Е .Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д.А. Клюев, Р.А. Бакенова,

Б.Ж. Култанов, Н.А. Танкибаева, В.В. Койков // Фундаментальные исследования. - 2010.

- T. 1. - C. 74-79.

30. Loft, S. Urinary excretion of 8-oxo-7,8-dihydroguanine as biomarker of oxidative damage to DNA / S. Loft, P. Danielsen, M. Lohr, K. Jantzen, J.G. Hemmingsen, M. Roursgaard,

D.G. Karotki, P. Moller // Archives of biochemistry and biophysics. - 2012. - V. 518, № 2. -P. 142-50.

31. Petrovich, Iu. A. Free-radical oxidation and its role in the pathogenesis of inflammation, ischemia and stress / Iu.A. Petrovich, D.V. Gutkin // Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental'naia terapiia. - 1986. № 5. - P. 85-92.

32. Liss,i E. Luminol luminescence induced by 2,2'-Azo-bis(2-amidinopropane) thermolysis /

E. Lissi, C. Pascual, M.D. Del Castillo // Free radical research communications. - 1992. - V. 17, № 5. - P. 299-311.

33. Wayner, D.D. Quantitative measurement of the total, peroxyl radical-trapping antioxidant capability of human blood plasma by controlled peroxidation. The important contribution made by plasma proteins / D.D. Wayner, G.W. Burton, K.U. Ingold, S. Locke // FEBS letters.

- 1985. - V. 187, № 1. - P. 33-7.

34. Ghiselli, A. A fluorescence-based method for measuring total plasma antioxidant capability / A. Ghiselli, M. Serafini, G. Maiani, E. Azzini, A. Ferro-Luzzi // Free radical biology & medicine. - 1995. - V. 18, № 1. - P. 29-36.

35. Miller, N.J. A novel method for measuring antioxidant capacity and its application to monitoring the antioxidant status in premature neonates / N.J. Miller, C. Rice-Evans, M.J. Davies, V. Gopinathan, A. Milner // Clinical science. - 1993. - V. 84, № 4. - P. 407-12.

36. Miller, N.J. Antioxidant activities of carotenes and xanthophylls / N.J. Miller, J. Sampson, L.P. Candeias, P.M. Bramley, C.A. Rice-Evans // FEBS letters. - 1996. - V. 384, № 3. - P. 240-2.

37. Kampa, M. A new automated method for the determination of the Total Antioxidant Capacity (TAC) of human plasma, based on the crocin bleaching assay / M. Kampa, A. Nistikaki, V. Tsaousis, N. Maliaraki, G. Notas, E. Castanas // BMC clinical pathology. -2002. - V. 2, № 1. - P. 3.

38. Brand-Williams, W. Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity / W. Brand-Williams et all. // Lebensmittel-Wissenschaft & Technologie. - 1994. - V. 28. - P. 25-30.

39. Lang, A.E. Parkinson's disease. First of two parts / A.E. Lang, A.M. Lozano // The New England journal of medicine. - 1998. - V. 339, № 15. - P. 1044-53.

40. Lang, A. E. Parkinson's disease. Second of two parts / A.E. Lang, A.M. Lozano // The New England journal of medicine. - 1998. - V. 339, № 16. - P. 1130-43.

41. European Parkinson's Disease Association on Pinterest [http://www.epda.eu.com].

42. de Lau, L.M. Epidemiology of Parkinson's disease / L.M. de Lau, M.M Breteler.// The Lancet. Neurology. - 2006. - V. 5, № 6. - P. 525-35.

43. Haaxma, C.A. Gender differences in Parkinson's disease / C.A. Haaxma, B.R. Bloem, G.F. Borm, W.J. Oyen, K.L. Leenders, S. Eshuis, J. Booij, D.E. Dluzen, M.W. Horstink // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 2007. - V. 78, № 8. - P. 819-24.

44. Dorsey, E.R. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030 / E. R. Dorsey, R. Constantinescu, J. P. Thompson, K. M. Biglan, R. G. Holloway, K. Kieburtz, F. J. Marshall, B. M. Ravina, G. Schifitto, A. Siderowf, C.M. Tanner // Neurology. - 2007. - V. 68, № 5. - P. 384-6.

45. Schapira, A.H. Present and future drug treatment for Parkinson's disease / A. H. Schapira // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 2005. - T. 76, № 11. - C. 1472-8.

46. Dodel, R.C. Costs of drug treatment in Parkinson's disease / R. C. Dodel, K. M.Eggert, M. S. Singer, T. E. Eichhorn, O. Pogarell, W. H. Oertel // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 1998. - V. 13, № 2. - P. 249-54.

47. Lokk, J. Drug and treatment costs in Parkinson's disease patients in Sweden / J. Lokk, S. Borg, J. Svensson, U. Persson, G.Ljunggren // Acta neurologica Scandinavica. - 2012. - V. 125, № 2. - P. 142-7.

48. Muller, T. Treatment benefit and daily drug costs associated with treating Parkinson's disease in a Parkinson's disease clinic / T. Muller, B.Voss, K. Hellwig, F. Josef Stein, T. Schulte, H. Przuntek // CNS drugs. - 2004. - V. 18, № 2. - P. 105-11.

49. Mutch, W.J. Parkinson's disease in a Scottish city / W.J. Mutch, I. Dingwall-Fordyce, A.W. Downie, J. G. Paterson, S. K. Roy // British medical journal. - 1986. - V. 292, № 6519. - P.534-6.

50. McGeer, P. L. Aging and extrapyramidal function / P. L. McGeer, E. G. McGeer, J. S. Suzuki // Archives of neurology. - 1977. - V. 34, № 1. - P. 33-5.

51. Kish, S. J. Aging produces a specific pattern of striatal dopamine loss: implications for the etiology of idiopathic Parkinson's disease / S. J Kish., K. Shannak, A. Rajput, J. H. Deck, O. Hornykiewicz // Journal of neurochemistry. - 1992. - V. 58, № 2. - P. 642-8.

52. Cote, L. J. Biochemical changes in normal aging in human brain / L. J. Cote, L.T. Kremzner // Advances in neurology. - 1983. - V. 38. - P. 19-30.

53. Wagner, H. N. Quantitative imaging of neuroreceptors in the living human brain / H. N.Wagner et all. // Seminars in nuclear medicine. - 1986. - V. 16, № 1. - P. 51-62.

54. Parkinson disease: the treatment options. / Samii A. C. D.; Под ред. diseas R. i. t. e. p. s. -London: Martin Dunitz, 1999. - 229-243 P.

55. Cookson M. R., Bandmann O. Parkinson's disease: insights from pathways // Human molecular genetics. - 2010. - V. 19, № R1. - P. R21-7.

56. Klein C., Schlossmacher M. G. Parkinson disease, 10 years after its genetic revolution: multiple clues to a complex disorder // Neurology. - 2007. - V. 69, № 22. - P. 2093-104.

57. Tanner C. M., Langston J. W. Do environmental toxins cause Parkinson's disease? A critical review // Neurology. - 1990. - V. 40, № 10 Suppl 3. - P. suppl 17-30; discussion 30-1.

58. Davis G. C., Williams A. C., Markey S. P., Ebert M. H., Caine E. D., Reichert C. M., Kopin I. J. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues // Psychiatry research. - 1979. - V. 1, № 3. - P. 249-54.

59. Ben-Shlomo Y. How far are we in understanding the cause of Parkinson's disease? // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 1996. - V. 61, № 1. - P. 4-16.

60. Betarbet R., Sherer T. B., Greenamyre J. T. Animal models of Parkinson's disease // Bioessays. - 2002. - V. 24, № 4. - P. 308-18.

61. Cohen G. Oxy-radical toxicity in catecholamine neurons // Neurotoxicology. - 1984. - V. 5, № 1. - P. 77-82.

62. Maruyama W., Nakahara D., Ota M., Takahashi T., Takahashi A., Nagatsu T., Naoi M. N-methylation of dopamine-derived 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (R)-salsolinol, in rat brains: in vivo microdialysis study // Journal of neurochemistry. - 1992. - V. 59, № 2. -P. 395-400.

63. Naoi M., Maruyama W., Dostert P., Hashizume Y. N-methyl-(R)salsolinol as a dopaminergic neurotoxin: from an animal model to an early marker of Parkinson's disease // Journal of neural transmission. Supplementum. - 1997. - V. 50. - P. 89-105.

64. Sandy M. S., Armstrong M., Tanner C. M., Daly A. K., Di Monte D. A., Langston J. W., Idle J. R. CYP2D6 allelic frequencies in young-onset Parkinson's disease // Neurology. - 1996. - V. 47, № 1. - P. 225-30.

65. McNaught K. S., Carrupt P. A., Altomare C., Cellamare S., Carotti A., Testa B., Jenner P., Marsden C. D. Isoquinoline derivatives as endogenous neurotoxins in the aetiology of Parkinson's disease // Biochemical pharmacology. - 1998. - V. 56, № 8. - P. 921-33.

66. Nagatsu T. Isoquinoline neurotoxins in the brain and Parkinson's disease // Neuroscience research. - 1997. - V. 29, № 2. - P. 99-111.

67. Schapira A. H., Cooper J. M., Dexter D., Jenner P., Clark J. B., Marsden C. D. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease // Lancet. - 1989. - V. 1, № 8649. -P. 1269.

68. Schapira A. H., Cooper J. M., Dexter D., Clark J. B., Jenner P., Marsden C. D. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease // Journal of neurochemistry. -1990. - V. 54, № 3. - P. 823-7.

69. Schapira A. H. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease // Advances in neurology. - 1993. - V. 60. - P. 288-91.

70. Schapira A. H. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson's disease // The Lancet. Neurology. - 2008. - V. 7, № 1. - P. 97-109.

71. Olanow C. W., Tatton W. G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Annu Rev Neurosci. - 1999. - V. 22. - P. 123-44.

72. Gille G., Rausch W. D., Hung S. T., Moldzio R., Janetzky B., Hundemer H. P., Kolter T., Reichmann H. Pergolide protects dopaminergic neurons in primary culture under stress conditions // Journal of neural transmission. - 2002. - V. 109, № 5-6. - P. 633-43.

73. Uberti D., Piccioni L., Colzi A., Bravi D., Canonico P. L., Memo M. Pergolide protects SH-SY5Y cells against neurodegeneration induced by H(2)O(2) // European journal of pharmacology. - 2002. - V. 434, № 1-2. - P. 17-20.

74. Zou L., Jankovic J., Rowe D. B., Xie W., Appel S. H., Le W. Neuroprotection by pramipexole against dopamine- and levodopa-induced cytotoxicity // Life sciences. - 1999. -V. 64, № 15. - P. 1275-85.

75. Kedar N. P. Can we prevent Parkinson's and Alzheimer's disease? // Journal of postgraduate medicine. - 2003. - V. 49, № 3. - P. 236-45.

76. Kagan V. E., Tyurin V. A., Jiang J., Tyurina Y. Y., Ritov V. B., Amoscato A. A., Osipov A. N., Belikova N. A., Kapralov A. A., Kini V., Vlasova, II, Zhao Q., Zou M., Di P., Svistunenko D. A., Kurnikov I. V., Borisenko G. G. Cytochrome c acts as a cardiolipin oxygenase required for release of proapoptotic factors // Nature chemical biology. - 2005. - V. 1, № 4. - P. 223-32.

77. Mizuno Y., Ohta S., Tanaka M., Takamiya S., Suzuki K., Sato T., Oya H., Ozawa T., Kagawa Y. Deficiencies in complex I subunits of the respiratory chain in Parkinson's disease // Biochemical and biophysical research communications. - 1989. - V. 163, № 3. - P. 1450-5.

78. Mann V. M., Cooper J. M., Krige D., Daniel S. E., Schapira A. H., Marsden C. D. Brain, skeletal muscle and platelet homogenate mitochondrial function in Parkinson's disease // Brain : a journal of neurology. - 1992. - V. 115 ( Pt 2). - P. 333-42.

79. Bindoff L. A., Birch-Machin M., Cartlidge N. E., Parker W. D., Jr., Turnbull D. M. Mitochondrial function in Parkinson's disease // Lancet. - 1989. - V. 2, № 8653. - P. 49.

80. Parker W. D., Jr., Boyson S. J., Parks J. K. Abnormalities of the electron transport chain in idiopathic Parkinson's disease // Annals of neurology. - 1989. - V. 26, № 6. - P. 719-23.

81. Schapira A. H., Mann V. M., Cooper J. M., Dexter D., Daniel S. E., Jenner P., Clark J. B., Marsden C. D. Anatomic and disease specificity of NADH CoQ1 reductase (complex I) deficiency in Parkinson's disease // Journal of neurochemistry. - 1990. - VT. 55, № 6. - P. 2142-5.

82. Janetzky B., Hauck S., Youdim M. B., Riederer P., Jellinger K., Pantucek F., Zochling R., Boissl K. W., Reichmann H. Unaltered aconitase activity, but decreased complex I activity in substantia nigra pars compacta of patients with Parkinson's disease // Neuroscience letters. -1994. - V. 169, № 1-2. - P. 126-8.

83. Mann V. M., Cooper J. M., Daniel S. E., Srai K., Jenner P., Marsden C. D., Schapira A. H. Complex I, iron, and ferritin in Parkinson's disease substantia nigra // Annals of neurology. -1994. - V. 36, № 6. - P. 876-81.

84. Penn A. M., Roberts T., Hodder J., Allen P. S., Zhu G., Martin W. R. Generalized mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease detected by magnetic resonance spectroscopy of muscle // Neurology. - 1995. - V. 45, № 11. - P. 2097-9.

85. Keeney P. M., Xie J., Capaldi R. A., Bennett J. P., Jr. Parkinson's disease brain mitochondrial complex I has oxidatively damaged subunits and is functionally impaired and misassembled // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2006. - V. 26, № 19. - P. 5256-64.

86. Hsu L. J., Sagara Y., Arroyo A., Rockenstein E., Sisk A., Mallory M., Wong J., Takenouchi T., Hashimoto M., Masliah E. alpha-synuclein promotes mitochondrial deficit and oxidative stress // The American journal of pathology. - 2000. - V. 157, № 2. - P. 401-10.

87. Tanaka Y., Engelender S., Igarashi S., Rao R. K., Wanner T., Tanzi R. E., Sawa A., V L. D., Dawson T. M., Ross C. A. Inducible expression of mutant alpha-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis // Human molecular genetics. - 2001. - V. 10, № 9. - P. 919-26.

88. Song D. D., Shults C. W., Sisk A., Rockenstein E., Masliah E. Enhanced substantia nigra mitochondrial pathology in human alpha-synuclein transgenic mice after treatment with MPTP // Experimental neurology. - 2004. - V. 186, № 2. - P. 158-72.

89. Devi L., Raghavendran V., Prabhu B. M., Avadhani N. G., Anandatheerthavarada H. K. Mitochondrial import and accumulation of alpha-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain // The Journal of biological chemistry. - 2008. - V. 283, № 14. - P. 9089-100.

90. Pesah Y., Pham T., Burgess H., Middlebrooks B., Verstreken P., Zhou Y., Harding M., Bellen H., Mardon G. Drosophila parkin mutants have decreased mass and cell size and increased sensitivity to oxygen radical stress // Development. - 2004. - V. 131, № 9. - P. 2183-94.

91. Palacino J. J., Sagi D., Goldberg M. S., Krauss S., Motz C., Wacker M., Klose J., Shen J. Mitochondrial dysfunction and oxidative damage in parkin-deficient mice // The Journal of biological chemistry. - 2004. - V. 279, № 18. - P. 18614-22.

92. Grunewald A., Voges L., Rakovic A., Kasten M., Vandebona H., Hemmelmann C., Lohmann K., Orolicki S., Ramirez A., Schapira A. H., Pramstaller P. P., Sue C. M., Klein C. Mutant Parkin impairs mitochondrial function and morphology in human fibroblasts // PloS one. - 2010. - V. 5, № 9. - P. e12962.

93. van der Merwe C., Loos B., Swart C., Kinnear C., Henning F., van der Merwe L., Pillay K., Muller N., Zaharie D., Engelbrecht L., Carr J., Bardien S. Mitochondrial impairment observed in fibroblasts from South African Parkinson's disease patients with parkin mutations // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - V. 447, № 2. - P. 334-40.

94. Schapira A. H., Jenner P. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 2011. - V. 26, № 6. - P. 104955.

95. Andersen J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature medicine. - 2004. - V. 10 Suppl. - P. S18-25.

96. Abou-Sleiman P. M., Muqit M. M., Wood N. W. Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease // Nature reviews. Neuroscience. - 2006. - V. 7, № 3. - P. 207-19.

97. Lin M. T., Beal M. F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases // Nature. - 2006. - V. 443, № 7113. - P. 787-95.

98. Burbulla L. F., Krebiehl G., Kruger R. Balance is the challenge--the impact of mitochondrial dynamics in Parkinson's disease // European journal of clinical investigation. -2010. - V 40, № 11. - P. 1048-60.

99. Schon E. A., Przedborski S. Mitochondria: the next (neurode)generation // Neuron. - 2011. - V. 70, № 6. - P. 1033-53.

100. Betarbet R., Sherer T. B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A. V., Greenamyre J. T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease // Nature neuroscience. - 2000. - V. 3, № 12. - P. 1301-6.

101. Olanow C. W., Schapira A. H., Agid Y. Neuroprotection for Parkinson's disease: prospects and promises // Annals of neurology. - 2003. - V. 53 Suppl 3. - P. S1-2.

102. Priyadarshi A., Khuder S. A., Schaub E. A., Priyadarshi S. S. Environmental risk factors and Parkinson's disease: a metaanalysis // Environmental research. - 2001. - V. 86, № 2. - P. 122-7.

103. Schapira A. H., Mann V. M., Cooper J. M., Krige D., Jenner P. J., Marsden C. D. Mitochondrial function in Parkinson's disease. The Royal Kings and Queens Parkinson's Disease Research Group // Annals of neurology. - 1992. - V. 32 Suppl. - P. S116-24.

104. Morais V. A., De Strooper B. Mitochondria dysfunction and neurodegenerative disorders: cause or consequence // Journal of Alzheimer's disease : JAD. - 2010. - V. 20 Suppl 2. - P. S255-63.

105. Ellis C. E., Murphy E. J., Mitchell D. C., Golovko M. Y., Scaglia F., Barcelo-Coblijn G. C., Nussbaum R. L. Mitochondrial lipid abnormality and electron transport chain impairment in mice lacking alpha-synuclein // Molecular and cellular biology. - 2005. - V. 25, № 22. - P. 10190-201.

106. Ruberg M., France-Lanord V., Bragg B., Lambeng N., Michel P. P., Anglade P., Hunot S., Damier P., Faucheux B., Hirsch E., Agid Y. [Neuronal death caused by apoptosis in Parkinson disease] // Revue neurologique. - 1997. - V. 153, № 8-9. - P. 499-508.

107. Belikova N. A., Tyurina Y. Y., Borisenko G., Tyurin V., Samhan Arias A. K., Yanamala N., Furtmuller P. G., Klein-Seetharaman J., Obinger C., Kagan V. E. Heterolytic reduction of fatty acid hydroperoxides by cytochrome c/cardiolipin complexes: antioxidant function in mitochondria // Journal of the American Chemical Society. - 2009. - V. 131, № 32. - P. 11288-9.

108. Владимиров Ю. А., Демин Е. М., Проскурнина Е. В., Осипов А. Н. Образование липо-пероксидных радикалов при окислении кардиопипина в комплексе с цитохромом c // Биологические Мембраны. - 2009. - T. 26, № 6. - C. 493-504.

109. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Владимиров Ю. А., Арчаков А. И.; Под ред. Франк Г. М. - Москва: Наука, 1972.

110. Vladimirov Y. A., Olenev V. I., Suslova T. B., Cheremisina Z. P. Lipid peroxidation in mitochondrial membrane // Advances in lipid research. - 1980. - V. 17. - P. 173-249.

111. Vladimirov Y. A. Free radical lipid peroxidation in biomembranes: Mechanism, regulation, and biological consequences // Free Radicals, Aging, and Degenerative Diseases / Johnson J. E., Jr. и др. - New York: Allan R.Liss,Inc., 1986. - P. 141-195.

112. Skulachev V. P. Mitochondria in the programmed death phenomena; a principle of biology: "it is better to die than to be wrong" // IUBMB Life. - 2000. - V. 49, № 5. - P. 36573.

113. Skulachev V. P. Why are mitochondria involved in apoptosis? Permeability transition pores and apoptosis as selective mechanisms to eliminate superoxide- producing mitochondria and cell // FEBS Lett. - 1996. - V. 397, № 1. - P. 7-10.

114. Bayir H., Kapralov A. A., Jiang J., Huang Z., Tyurina Y. Y., Tyurin V. A., Zhao Q., Belikova N. A., Vlasova, II, Maeda A., Zhu J., Na H. M., Mastroberardino P. G., Sparvero L. J., Amoscato A. A., Chu C. T., Greenamyre J. T., Kagan V. E. Peroxidase mechanism of lipid-dependent cross-linking of synuclein with cytochrome C: protection against apoptosis versus delayed oxidative stress in Parkinson disease // The Journal of biological chemistry. - 2009. -V. 284, № 23. - P. 15951-69.

115. Dexter D. T., Carter C. J., Wells F. R., Javoy-Agid F., Agid Y., Lees A., Jenner P., Marsden C. D. Basal lipid peroxidation in substantia nigra is increased in Parkinson's disease // Journal of neurochemistry. - 1989. - V. 52, № 2. - P. 381-9.

116. Yoritaka A., Hattori N., Uchida K., Tanaka M., Stadtman E. R., Mizuno Y. Immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal protein adducts in Parkinson disease // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. -V. 93, № 7. - P. 2696-701.

117. Shigenaga M. K., Ames B. N. Assays for 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine: a biomarker of in vivo oxidative DNA damage // Free radical biology & medicine. - 1991. - V. 10, № 3-4. -P. 211-6.

118. Alam Z. I., Jenner A., Daniel S. E., Lees A. J., Cairns N., Marsden C. D., Jenner P., Halliwell B. Oxidative DNA damage in the parkinsonian brain: an apparent selective increase in 8-hydroxyguanine levels in substantia nigra // Journal of neurochemistry. - 1997. - V. 69, № 3. - P. 1196-203.

119. Nakabeppu Y., Tsuchimoto D., Yamaguchi H., Sakumi K. Oxidative damage in nucleic acids and Parkinson's disease // Journal of neuroscience research. - 2007. - V. 85, № 5. - P. 919-34.

120. Ambani L. M., Van Woert M. H., Murphy S. Brain peroxidase and catalase in Parkinson disease // Archives of neurology. - 1975. - V. 32, № 2. - P. 114-8.

121. Kish S. J., Morito C., Hornykiewicz O. Glutathione peroxidase activity in Parkinson's disease brain // Neuroscience letters. - 1985. - V. 58, № 3. - P. 343-6.

122. Sofic E., Lange K. W., Jellinger K., Riederer P. Reduced and oxidized glutathione in the substantia nigra of patients with Parkinson's disease // Neuroscience letters. - 1992. - V. 142, № 2. - P. 128-30.

123. Saggu H., Cooksey J., Dexter D., Wells F. R., Lees A., Jenner P., Marsden C. D. A selective increase in particulate superoxide dismutase activity in parkinsonian substantia nigra // Journal of neurochemistry. - 1989. - V. 53, № 3. - P. 692-7.

124. Alam Z. I., Daniel S. E., Lees A. J., Marsden D. C., Jenner P., Halliwell B. A generalised increase in protein carbonyls in the brain in Parkinson's but not incidental Lewy body disease // Journal of neurochemistry. - 1997. - V. 69, № 3. - P. 1326-9.

125. Floor E., Wetzel M. G. Increased protein oxidation in human substantia nigra pars compacta in comparison with basal ganglia and prefrontal cortex measured with an improved dinitrophenylhydrazine assay // Journal of neurochemistry. - 1998. - V. 70, № 1. - P. 268-75.

126. Fernandez-Calle P., Jimenez-Jimenez F. J., Molina J. A., Cabrera-Valdivia F., Vazquez A., Garcia Urra D., Bermejo F., Cruz Matallana M., Codoceo R. Serum levels of ascorbic acid (vitamin C) in patients with Parkinson's disease // Journal of the neurological sciences. - 1993. - V. 118, № 1. - P. 25-8.

127. King D., Playfer J. R., Roberts N. B. Concentrations of vitamins A, C and E in elderly patients with Parkinson's disease // Postgraduate medical journal. - 1992. - V. 68, № 802. - P. 634-7.

128. Jimenez-Jimenez F. J., Molina J. A., Fernandez-Calle P., Vazquez A., Cabrera-Valdivia F., Catalan M. J., Garcia-Albea E., Bermejo F., Codoceo R. Serum levels of beta-carotene and other carotenoids in Parkinson's disease // Neuroscience letters. - 1993. - V. 157, № 1. - P. 103-6.

129. Molina-Arjona J. A., de Bustos F., Benito-Leon J., Jimenez-Jimenez F. J., Rodriguez J., Trincado R., Porta-Etessan J., Vega S., Bermejo F. [Serum pro-oxidant and antioxidant factors

123

and risk of Parkinson's disease: population study] // Revista de neurologia. - 1999. - V. 29, № 1. - P. 12-5.

130. Buhmann C., Arlt S., Kontush A., Moller-Bertram T., Sperber S., Oechsner M., Stuerenburg H. J., Beisiegel U. Plasma and CSF markers of oxidative stress are increased in Parkinson's disease and influenced by antiparkinsonian medication // Neurobiology of disease. - 2004. - V. 15, № 1. - P. 160-70.

131. Jimenez-Jimenez F. J., Molina J. A., de Bustos F., Garcia-Redondo A., Gomez-Escalonilla C., Martinez-Salio A., Berbel A., Camacho A., Zurdo M., Barcenilla B., Enriquez de Salamanca R., Arenas J. Serum levels of coenzyme Q10 in patients with Parkinson's disease // Journal of neural transmission. - 2000. - V. 107, № 2. - P. 177-81.

132. Ilic T. V., Jovanovic M., Jovicic A., Tomovic M. Oxidative stress indicators are elevated in de novo Parkinson's disease patients // Functional neurology. - 1999. - V. 14, № 3. - P. 141-7.

133. Serra J. A., Dominguez R. O., de Lustig E. S., Guareschi E. M., Famulari A. L., Bartolome E. L., Marschoff E. R. Parkinson's disease is associated with oxidative stress: comparison of peripheral antioxidant profiles in living Parkinson's, Alzheimer's and vascular dementia patients // Journal of neural transmission. - 2001. - V. 108, № 10. - P. 1135-48.

134. Ames B. N., Cathcart R., Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. -V. 78, № 11. - P. 6858-62.

135. Ahlskog J. E., Uitti R. J., Low P. A., Tyce G. M., Nickander K. K., Petersen R. C., Kokmen E. No evidence for systemic oxidant stress in Parkinson's or Alzheimer's disease // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 1995. - V. 10, № 5. - P. 566-73.

136. Davis J. W., Grandinetti A., Waslien C. I., Ross G. W., White L. R., Morens D. M. Observations on serum uric acid levels and the risk of idiopathic Parkinson's disease // American journal of epidemiology. - 1996. - V. 144, № 5. - P. 480-4.

137. Weisskopf M. G., O'Reilly E., Chen H., Schwarzschild M. A., Ascherio A. Plasma urate and risk of Parkinson's disease // American journal of epidemiology. - 2007. - V. 166, № 5. -P. 561-7.

138. Chen H., Mosley T. H., Alonso A., Huang X. Plasma urate and Parkinson's disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // American journal of epidemiology. -2009. - V. 169, № 9. - P. 1064-9.

139. Ascherio A., LeWitt P. A., Xu K., Eberly S., Watts A., Matson W. R., Marras C., Kieburtz K., Rudolph A., Bogdanov M. B., Schwid S. R., Tennis M., Tanner C. M., Beal M. F., Lang A. E., Oakes D., Fahn S., Shoulson I., Schwarzschild M. A. Urate as a predictor of the rate of clinical decline in Parkinson disease // Archives of neurology. - 2009. - V. 66, № 12. -P. 1460-8.

140. Schlesinger I., Schlesinger N. Uric acid in Parkinson's disease // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 2008. - T. 23, № 12. - P. 1653-7.

141. Wise B. L., Neogi T., Zhang Y. Re: "plasma urate and risk of Parkinson's disease" // American journal of epidemiology. - 2008. - V. 167, № 6. - P. 752-3; author reply 753-4.

142. Esterbauer H., Striegl G., Puhl H., Rotheneder M. Continuous monitoring of in vitro oxidation of human low density lipoprotein // Free radical research communications. - 1989. -V. 6, № 1. - P. 67-75.

143. Selley M. L., Bartlett M. R., McGuiness J. A., Hapel A. J., Ardlie N. G. Determination of the lipid peroxidation product trans-4-hydroxy-2-nonenal in biological samples by highperformance liquid chromatography and combined capillary column gas chromatography-negative-ion chemical ionisation mass spectrometry // Journal of chromatography. - 1989. - V. 488, № 2. - P. 329-40.

144. Selley M. L. (E)-4-hydroxy-2-nonenal may be involved in the pathogenesis of Parkinson's disease // Free radical biology & medicine. - 1998. - V. 25, № 2. - P. 169-74.

145. Yamashita S., Yamamoto Y. Simultaneous detection of ubiquinol and ubiquinone in human plasma as a marker of oxidative stress // Analytical biochemistry. - 1997. - V. 250, № 1. - P. 66-73.

146. Formation of lipid hydroperoxides in the cupric ion-induced oxidation of plasma and low density lipoprotein. In: Davies KJA, editor. Oxidative damage and repair. / Yamamoto Y K. M., Tatsuno K, Yamashita S, Niki E, Naito, London: : Pergamon; 1991.

147. Sohmiya M., Tanaka M., Tak N. W., Yanagisawa M., Tanino Y., Suzuki Y., Okamoto K., Yamamoto Y. Redox status of plasma coenzyme Q10 indicates elevated systemic oxidative stress in Parkinson's disease // Journal of the neurological sciences. - 2004. - V. 223, № 2. - P. 161-6.

148. Hoehn M. M., Yahr M. D. Parkinsonism: onset, progression and mortality // Neurology. -1967. - V. 17, № 5. - P. 427-42.

149. Marquez L. A., Dunford H. B. Kinetics of oxidation of tyrosine and dityrosine by myeloperoxidase compounds I and II. Implications for lipoprotein peroxidation studies // The Journal of biological chemistry. - 1995. - V. 270, № 51. - P. 30434-40.

150. Sasaki T., Unno K., Tahara S., Kaneko T. Age-related increase of reactive oxygen generation in the brains of mammals and birds: is reactive oxygen a signaling molecule to determine the aging process and life span? // Geriatrics & gerontology international. - 2010. -V. 10 Suppl 1. - P. S10-24.

151. Алексеев А.В. П. Е. В., Владимиров Ю.А. Определение антиоксидантов методом активированной хемилюминесценции с использованием 2,2'-азо-бис(2-амидинпропана) // Вестник Московского университета. - 2012. - V. 53, № 3. - P. 187-193.

152. Sanders L. H., McCoy J., Hu X., Mastroberardino P. G., Dickinson B. C., Chang C. J., Chu C. T., Van Houten B., Greenamyre J. T. Mitochondrial DNA damage: molecular marker of vulnerable nigral neurons in Parkinson's disease // Neurobiology of disease. - 2014. - V. 70.

- P. 214-23.

153. Sanders L. H., Howlett E. H., McCoy J., Greenamyre J. T. Mitochondrial DNA Damage as a Peripheral Biomarker for Mitochondrial Toxin Exposure in Rats // Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. - 2014.

154. Folch J., Lees M., Sloane Stanley G. H. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues // The Journal of biological chemistry. - 1957.

- V. 226, № 1. - P. 497-509.

155. Bligh, E. G. A rapid method of total lipid extraction and purification / Bligh E. G., Dyer W. J. // Canadian journal of biochemistry and physiology. - 1959. - V. 37, № 8. - P. 911-7.

156. Boettcher, C. Rapid and Sensitive Sub-Micro Phosphorus Determination / Boettcher C., et all. // Anal Chim Acta -1961. - V. 24. - P. 203-204.

157. Rouser, G.. Two dimensional then layer chromatographic separation of polar lipids and determination of phospholipids by phosphorus analysis of spots / Rouser G, et all. // Lipids -1970. - V. 5. - P. 494-496.

158. Gotz, M. E. Oxidative stress: a role in the pathogenesis of Parkinson's disease / Gotz M. E., Freyberger A., Riederer P. // J Neural Transm Suppl. - 1990. - V. 29. - P. 241-9.

159. Miller, R. L. Oxidative and inflammatory pathways in Parkinson's disease / Miller R. L., James-Kracke M., Sun G. Y., Sun A. Y. // Neurochem Res. - 2009. - V. 34, № 1. - P. 55-65.

160. Zhou, C. Oxidative stress in Parkinson's disease: a mechanism of pathogenic and therapeutic significance / Zhou C., Huang Y., Przedborski S. // Ann N Y Acad Sci. - 2008. -V. 1147. - P. 93-104.

161. Dawson, T. M. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease / Dawson T. M., Dawson V. L. // Science. - 2003. - V. 302, № 5646. - P. 819-22.

162. Turrens, J. F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / Turrens J. F. // The Journal of physiology. - 2003. - V. 552, № Pt 2. - P. 335-44.

163. Li, Y. Validation of lucigenin (bis-N-methylacridinium) as a chemilumigenic probe for detecting superoxide anion radical production by enzymatic and cellular systems / Li Y., Zhu H., Kuppusamy P., Roubaud V., Zweier J. L., Trash M. A. // J Biol Chem. - 1998. - V. 273, № 4. - P. 2015-23.

164. Матвеева, Н.С. Активированная люцигенином хемилюминесценция тканей животных / Матвеева Н.С. и др. // Биофизика. - 2007. - T. 2007, № 52(6). - P. 1120-1127.

165. Ohara, Y. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production / Ohara Y., Peterson T. E., Harrison D. G. // The Journal of clinical investigation. - 1993. - V. 91, № 6. - P. 2546-51.

166. Davies, G. R. Mucosal reactive oxygen metabolite production in duodenal ulcer disease / Davies G. R., Simmonds N. J., Stevens T. R., Grandison A., Blake D. R., Rampton D. S. // Gut. - 1992. - V. 33, № 11. - P. 1467-72.

167. Davies, G. R. Helicobacter pylori stimulates antral mucosal reactive oxygen metabolite production in vivo / Davies G. R., Simmonds N. J., Stevens T. R., Sheaff M. T., Banatvala N., Laurenson I. F., Blake D. R., Rampton D. S. // Gut. - 1994. - V. 35, № 2. - P. 179-85.

168. Frederiks, W. M Ultrastructural localization of xanthine oxidoreductase activity in isolated rat liver cells / Frederiks W. M., Vreeling-Sindelarova H. // Acta histochemica. -2002. - V. 104, № 1. - P. 29-37.

169. an Manen, H. J. Single-cell optical imaging of the phagocyte NADPH oxidase / van Manen H. J., van Bruggen R., Roos D., Otto C. // Antioxid Redox Signal. - 2006. - T. 8, № 910. - P. 1509-22.

170. Pan-Montojo, F. Progression of Parkinson's disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice / Pan-Montojo F., Anichtchik O., Dening Y.,

Knels L., Pursche S., Jung R., Jackson S., Gille G., Spillantini M. G., Reichmann H., Funk R.

H.// PloS one. - 2010. - V. 5, № 1. - P. e8762.

171. Li, C. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury / Li C., Jackson R. M. // American journal of physiology. Cell physiology. - 2002. - V. 282, № 2. - P. C227-41.

172. Murphy, B. J. Hypoxic coordinate regulation of mitochondrial enzymes in mammalian cells / Murphy B. J., Robin E. D., Tapper D. P., Wong R. J., Clayton D. A. // Science. - 1984. - V. 223, № 4637. - P. 707-9.

173. Chandel, N. Inhibition of cytochrome-c oxidase activity during prolonged hypoxia / Chandel N., Budinger G. R., Kemp R. A., Schumacker P. T.// The American journal of physiology. - 1995. - V. 268, № 6 Pt 1. - P. L918-25.

174. Kowaltowski, A. J. Mitochondrial damage induced by conditions of oxidative stress / Kowaltowski A. J., Vercesi A. E.// Free radical biology & medicine. - 1999. - V. 26, № 3-4. -P. 463-71.

175. Khaindrava, V. G. Modeling of preclinical and early clinical stages of Parkinson's disease / Khaindrava V. G., Kozina E. A., Kucherianu V. G., Kryzhanovskii G. N., Kudrin V. S., Klodt P. D., Bocharov E. V., Raevskii K. S., Ugriumov M. V. // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova / Ministerstvo zdravookhraneniia i meditsinskoi promyshlennosti Rossiiskoi Federatsii, Vserossiiskoe obshchestvo nevrologov [i] Vserossiiskoe obshchestvo psikhiatrov. - 2010. - V. 110, № 7. - P. 41-7.

176. Ugrumov, M. V. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / Ugrumov M. V., Khaindrava V. G., Kozina E. A., Kucheryanu V. G., Bocharov E. V., Kryzhanovsky G. N., Kudrin V. S., Narkevich V. B., Klodt P. M., Rayevsky K. S., Pronina T. S. // Neuroscience. - 2011. - V. 181. - P. 175-88.

177. Greenamyre, J. T. Complex I and Parkinson's disease / Greenamyre J. T., Sherer T. B., Betarbet R., Panov A. V. // IUBMB life. - 2001. - V. 52, № 3-5. - P. 135-41.

178. Testa, C. M. Rotenone induces oxidative stress and dopaminergic neuron damage in organotypic substantia nigra cultures / Testa C. M., Sherer T. B., Greenamyre J. T. // Brain research. Molecular brain research. - 2005. - V. 134, № 1. - P. 109-18.

179. Panov, A. Rotenone model of Parkinson disease: multiple brain mitochondria dysfunctions after short term systemic rotenone intoxication / Panov A., Dikalov S., Shalbuyeva N., Taylor G., Sherer T., Greenamyre J. T.// The Journal of biological chemistry. -2005. - V. 280, № 51. - P. 42026-35.

180. Tyurina, Y. Y. A mitochondrial pathway for biosynthesis of lipid mediators / Tyurina Y. Y., Poloyac S. M., Tyurin V. A., Kapralov A. A., Jiang J., Anthonymuthu T. S., Kapralova V.

I., Vikulina A. S., Jung M. Y., Epperly M. W., Mohammadyani D., Klein-Seetharaman J., Jackson T. C., Kochanek P. M., Pitt B. R., Greenberger J. S., Vladimirov Y. A., Bayir H., Kagan V. E. // Nature chemistry. - 2014. - V. 6, № 6. - P. 542-52.

181. Krysko, D. V. Emerging role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in inflammation // Krysko D. V., Agostinis P., Krysko O., Garg A. D., Bachert C., Lambrecht B. N., Vandenabeele P. Trends in immunology. - 2011. - V. 32, № 4. - P. 15764.

182. Matsuyama, Y. Albumin thiol oxidation and serum protein carbonyl formation are progressively enhanced with advancing stages of chronic kidney disease / Y. Matsuyama, H. Terawaki, T. Terada, S. Era // Clinical and experimental nephrology. - 2009. - V. 13, № 4. - P. 308-15.

183. Bar-Or, D. Characterization of the Co(2+) and Ni(2+) binding amino-acid residues of the N-terminus of human albumin. An insight into the mechanism of a new assay for myocardial ischemia / D. Bar-Or, G. Curtis, N. Rao, N. Bampos, E. Lau // European journal of biochemistry / FEBS. - 2001. - V. 268, № 1. - P. 42-7.

184. Terao, K. Damage to biological tissues induced by radical initiator 2,2'-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride and its inhibition by chain-breaking antioxidants / K. Terao, E. Niki // Journal of free radicals in biology & medicine. - 1986. - V. 2, № 3. - P. 193-201.

185. Karoui, H. DEPMPO: an efficient tool for the coupled ESR-spin trapping of alkylperoxyl radicals in water / H. Karoui, F. Chalier, J. P. Finet, P. Tordo // Organic & biomolecular chemistry. - 2011. - V. 9, № 7. - P. 2473-80.

186. Лопатин, Ю.М. Кобальт-связывающая способность сыворотки крови как маркер ишемии миокарда у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование / Ю.М Лопатин, и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - T. 6.

187. Удилова, Н.А. Антиокислительные свойства УФ-облученной плазмы крови и ее компонентов, оцениваемые методом фотохемилюминесценции / Н.А. Удилова, И.Н. Попов, Г.И. Левин, Ю.А. Владимиров // Биофизика. - 1997. - T. 42. - C. 187-190.

188. Christen, S. Antioxidant activities of some tryptophan metabolites: possible implication for inflammatory diseases / S. Christen, E. Peterhans, R. Stocker // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - V. 87, № 7. - P. 2506-10.

189. Elias, R. J. Antioxidant activity of cysteine, tryptophan, and methionine residues in continuous phase beta-lactoglobulin in oil-in-water emulsions / R. J Elias., D. J. McClements, E. A. Decker // Journal of agricultural and food chemistry. - 2005. - V. 53, № 26. - P. 1024853.

190. Meucciet, E. Amino acids and plasma antioxidant capacity / E. Meucciet, et all. // Amino Acids. - 1997. - V. 12. - P. 373-377.

191. Popov, I. Photochemiluminescent detection of antiradical activity. VI. Antioxidant characteristics of human blood plasma, low density lipoprotein, serum albumin and amino acids during in vitro oxidation / I. Popov, G. Lewin // Luminescence : the journal of biological and chemical luminescence. - 1999. - V. 14, № 3. - P. 169-74.

192. Fukunaga, Y. Fluorescence characteristics of kynurenine and N'-formylkynurenine. Their use as reporters of the environment of tryptophan 62 in hen egg-white lysozyme / Y. Fukunaga, Y. Katsuragi, T. Izumi, F. Sakiyama // Journal of biochemistry. - 1982. - V. 92, № 1. - P. 129-41.

193. Pirie, A. Fluorescence of N'-formylkynurenine and of protein exposed to sunlight / A. Pirie // The Biochemical journal. - 1972. - V. 128, № 5. - P. 1365-7.

194. Владимиров, Ю. А. Инактивация ферментов ультрофиолетовым излучением/ Ю.А. Владимиров // Соровский образовательный журнал. - 2001. - Т. 2. - С. 20-27.

195. Dyer, J.M. Characterisation of photo-oxidation products within photoyellowed wool proteins: tryptophan and tyrosine derived chromophores / J.M. Dyer, S. D. Bringans,

128

W.G Bryson // Photochemical & photobiological sciences : Official journal of the European Photochemistry Association and the European Society for Photobiology. - 2006. - V. 5, № 7. - P. 698-706.

196. Gulcin, I. Comparison of in vitro antioxidant and antiradical activities of L-tyrosine and L-Dopa / I. Gulcin // Amino acids. - 2007. - V. 32, № 3. - P. 431-8.

197. Waite, J.H. The bioadhesive of Mytilus byssus: a protein containing L-dopa / J.H. Waite, M.L. Tanzer // Biochemical and biophysical research communications. - 1980. - V. 96, № 4. -P. 1554-61.

198. Heinecke, J.W. Dityrosine, a specific marker of oxidation, is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and macrophages / J. W.Heinecke, et all. // The Journal of biological chemistry. - 1993. - V. 268, № 6. - P. 406977.