Роль световых воздействий в регуляции суточной, месячной и годовой цикличности у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор медицинских наук Даниленко, Константин Васильевич

• Даниленко, Константин Васильевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Даниленко, Константин Васильевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Краткий исторический экскурс 12

Зрительная светочувствительность 14

Влияние света на циркадианные ритмы 18

Влияние света на зимнюю депрессию 29

Влияние света на менструальный цикл 39

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Сводные данные 44

Критерии включения в исследование и исключения 45

Методы воздействия 47

Учитываемые показатели 52

Методы статистического анализа

III. РЕЗУЛЬТАТЫ

Часть 1. Зрительная светочувствительность

Циркадианный ритм палочковой светочувствительности в темноте 63

Циркадианный ритм колбочковой светочувствительности на свету 72

Влияние экзогенного мелатонина на колбочковую светочувстви- 75-79 тельность

Часть 2. Влияние света на циркадианные ритмы

Влияние искусственного рассвета на циркадианные ритмы 80

Влияние времени сна на циркадианные ритмы 89

Циркадианные ритмы при пониженном освещении 96

Часть 3. Влияние света на зимнюю депрессию

Сравнительная характеристика группы пациентов с зимней депрес- 102-104 сией

Сравнительный анализ эффективности яркого поляризованного и 105неполяризованного света

Сравнительный анализ эффективности искусственного рассвета и 108-111 яркого света

Часть 4. Влияние света на овариально-менструалъную функцию

Изменение менструального цикла при светолечении зимней депрес- 112-114 сии

Влияние ночного света на удлиненный менструальный цикл 115

Влияние ночного света на овуляцию 120

Влияние яркого утреннего света на гормоны, овуляцию и менстру- 123-132 альный цикл IV. ОБСУЖДЕНИЕ

Зрительная светочувствительность 133

Влияние света на циркадианные ритмы 140

Влияние света на зимнюю депрессию 147

Влияние света на менструальный цикл 150

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль световых воздействий в регуляции суточной, месячной и годовой цикличности у человека»

Актуальность проблемы. Развитие общества привело к тому, что с появлением электричества человек стал проводить больше времени при искусственном освещении, в то время как экспозиция естественным светом уменьшилась, в частности, из-за повышения задымленности атмосферы на ~10% за предыдущие 40 лет [Stanhill, Cohen, 2001]. Это придает особую важность вопросам влияния освещенности на организм и определения характеристик света, способствующих сохранению и поддержанию здоровья.

Для живого организма свет не только обеспечивает восприятие зрительной информации, но и вызывает широкий спектр физиологических реакций. При этом различают реакции, связанные с влиянием света на ритмические процессы (сдвиг фазы суточных ритмов, фотопериодизм и др.), и немедленное угнетающее или стимулирующее воздействие на ряд физиологических функций (подавление синтеза мелатонина, увеличение частоты сердечных сокращений, повышение уровня бодрствования и др.) (обзор в [Cajochen, 2007]. Роль света как регулятора ритмических процессов в организме показана при трансмеридианных перелетах, ночной работе, длительно пониженном освещении, полной слепоте (обзор в [Skene, Arendt, 2006]). На стимулирующих свойствах света основано его использование при лечении зимней и несезонных депрессий, нервной булимии, предменструального синдрома (обзор в [Terman, Terman, 2005а]).

Анатомические образования, опосредующие физиологическое действие света на организм, включают сетчатку глаза и ретиногипоталамический тракт [Hendrikson et al., 1972; Moore, Lenn, 1972]. Недавно выяснено, что импульса-цию по ретиногипоталамическому тракту передают не палочковые или колбоч-ковые фоторецепторы, участвующие в обеспечении зрительной функции, а ганглиозные клетки сетчатки, содержащие фотопигмент меланопсин [Provencio et al, 2000; Berson et al., 2002], с пиком чувствительности на длине волны -480 нм (сине-зеленый цвет) (обзор в [Brainard, Hanifin, 2005]). Тем самым выделена новая сенсорная система мозга [Foster, Hankins, 2002; Fu et al., 2005; Hannibal, 2006]. Показано, что у единичного числа полностью слепых людей благодаря интактной меланопсиновой фоторецепции сохранены физиологические реакции на свет [Czeisler et al., 1995а; Zaidi et al., 2007]. Функцию меланопсиновых фоторецепторов не удается охарактеризовать напрямую известными офтальмологическими методами [Barnard et al., 2004; Zaidi et al., 2007], но можно опосредованно, путем колбочковой электроретинографии, регистрируемой в разное время суток и при различных режимах освещения [Hankins, Lucas, 2002; Barnard et al., 2006], поскольку меланопсиновые и колбочковые фоторецепторы модулируют функцию друг друга [Drouyer et al., 2007; Dkhissi-Benyahya et al., 2008]. Однако, базовые представления о том, как меняется светочувствительность собственно колбочковой и палочковой системы на протяжении суток, отсутствуют.

Основной (но не единственной [Saper et al., 2005; Lockley, Gooley, 2006; Kalsbeek et al., 2007]) проекцией ретиногипоталамического тракта являются парные супрахиазматические ядра гипоталамуса, содержащие центральные "биологические часы" - группу нейронов, которые при их изоляции in vitro сохраняют свою электрическую активность с генетически закрепленным индивидуальным периодом, близким к 24 часам ("циркадианным") (обзор в [Деряпа и др., 1985; Weaver, 1998]). Супрахиазматические ядра связаны полисинаптиче-ским путем с шишковидным телом .мозга (эпифизом), которое секретирует гормон мелатонин в темное время суток - и у дневных, и у ночных животных (обзор в [Klein, 1993]). Мелатонин координирует работу всего организма благодаря его влиянию на экспрессию генов биологических часов в клетках. Секреция мелатонина находится под двойным контролем - со стороны центральных биологических часов (при постоянном невысоком освещении суточный ритм выработки мелатонина сохраняется), и со стороны освещенности (немедленное подавление секреции светом), и мало зависит от иных, несветовых факторов (обзор в [Arendt, 2006]).

Хорошо изученным является действие света на суточную ритмичность у человека. Цикл освещенности (свет-темнота) является важнейшим среди "время-задателей", подстраивая ход биологических часов под астрономические сутки. Относительную силу (иерархию) других факторов для человека - состояние сна-бодрствования, интенсивная физическая нагрузка, прием пищи, звуковые сигналы, температурные условия, знание времени суток, социальные стимулы -требуется еще установить [Klerman, 2001; Mistlberger, Skene, 2005]. Мелатонин можно рассматривать как антагонист действию света. Так, утренний прием мелатонина сдвигает фазы суточных ритмов на более позднее время, а утреннее воздействие светом - на более раннее время [Lewy et al., 1998].

Кроме регуляции суточной ритмичности, свет влияет на годовые и месячные циклические процессы в организме человека. Наиболее ярким проявлением годовой ритмичности на средних и крайних широтах проживания является возвратная зимняя депрессия - сезонное аффективное расстройство [Rosenthal et al, 1984], отмеченное примерно у 2% населения [Danilenko, Putilov, 1996; Levitt et al., 2000; Michalak et al., 2001]. Воздействие ярким светом признано методом выбора в терапии зимней депрессии [Lam, Levitt, 1999], приводя к значительному улучшению состояния быстро, всего за неделю, с минимумом оказываемых побочных эффектов (обзор в [Симуткин, 2007]). При этом терапевтический эффект связывают не столько с нормализацией суточной ритмичности [Lewy et al., 2006], сколько с активационным действием света [Kasper et al., 1989а], механизм которого по-прежнему не ясен.

Наиболее явным проявлением месячной ритмичности у человека является менструальный цикл у женщин. В единичных исследованиях, посвященных изучению действия света на репродуктивную функцию у человека, было показано, что ночной свет (имитирующий лунный) способствует нормализации менструального цикла у женщин с удлиненным, нерегулярным циклом (обзор в [Kripke, 1993]).

В регистрируемых эффектах света функциональное значение имеют время суток, в которое происходит световоздействие, интенсивность, продолжительность, спектр светового сигнала, что отражено в результатах многочисленных исследований. Менее изучены в этом отношении интермиттирующий свет [Rimmer et al., 2000; Gronfier et al., 2004], постепенное изменение интенсивности светового сигнала ("искусственный рассвет" и "искусственный закат") [Terman et al., 1989а], поляризация света [Brainard et al., 2000], угол падения светового потока [Visser et al., 1999; Glickman et al., 2003].

Данная работа направлена на выявление параметров световых воздействий, имеющих физиологическое и терапевтическое значение для человека, и новых реакций организма на свет.

Цель исследования - определить функциональную роль световых воздействий в регуляции циклических процессов у человека: циркадианных ритмов, зимней депрессии, менструальной (дис)функции.

Задачи:

1. Выяснить наличие циркадианного ритма колбочковой и палочковой зрительной светочувствительности и роль мелатонина в ее регуляции у человека.

2. Установить степень влияния искусственного рассвета и времени сна на циркадианные ритмы секреции мелатонина и температуры тела.

3. Выяснить степень клинической эффективности поляризованного света и искусственного рассвета в коррекции зимней депрессии.

4. Определить действие искусственного света на уровень репродуктивных гормонов, овуляцию и менструальный цикл.

Научная новизна. Впервые показано, что, по данным электроретинографии, у колбочковой (световой) светочувствительности человека имеется отчетливый эндогенный циркадианный ритм, а у палочковой (темновой) светочувствительности он слабо выраженный. В условиях режима постоянного освещения (~57 лк для колбочек, темнота - для палочек) светочувствительность фоторецепторов постепенно снижается.

Впервые доказано, что искусственный рассвет сдвигает фазы суточных ритмов человека, в то время как собственно сон оказывает лишь слабое влияние на них. В условиях световой депривации в течение нескольких дней уровень секреции мелатонина снижается.

Впервые показано, что поляризация света не имеет значения для достижения клинического эффекта светолечения зимней депрессии. Использование искусственного рассвета приближается по эффективности к яркому свету за счет большего предпочтения его пациентами.

Впервые показано совокупное стимулирующее действие яркого искусственного света на секрецию половых гормонов (лютеинизирующего гормона, фол-ликулостимулирующего гормона, пролактина), рост яичникового фолликула и наступление овуляции у женщин.

Научно-практическая значимость. Работа имеет значение для развития перспективного научного направления по изучению физиологических механизмов действия света на организм человека. Показано, что использование искусственного рассвета является эффективным для коррекции различных циклических процессов: циркадианных ритмов, менструального цикла, зимней депрессии. Одним из побочных эффектов светолечения зимней депрессии является укорочение менструального цикла. Утреннее воздействие ярким светом показано в качестве дополнительного метода лечения бесплодия ановуляторно-го генеза у женщин. Для поддержания нормальной светочувствительности зрительных фоторецепторов необходимо изменяющееся в течение дня освещение. После приема мелатонина следует учитывать его ослабляющее влияние на световое зрение (при сохранении бодрствования).

Положения, выносимые на защиту:

1. Колбочкам и палочкам сетчатки в разной степени присущ циркадианный ритм светочувствительности. При постоянном освещении светочувствительность фоторецепторов снижается. На колбочковую функцию влияет мелатонин.

2. При пониженной освещенности циркадианные ритмы секреции мелатонина и температуры тела не синхронизированы с 24-часовыми сутками, и сдвиг их фаз отражает индивидуальный ход центральных биологических часов. Искусственный рассвет является значимым хронофизиологическим сигналом для человека, а собственно сон - нет.

3. Искусственный рассвет является значимой альтернативой стандартному стимулу яркого света при лечении зимней депрессии. Поляризация света не имеет значения для достижения клинического улучшения.

4. Воздействие искусственным светом стимулирует овариально-менстру-альную функцию у женщин.

Внедрение результатов работы. Метод светолечения зимней депрессии, начатый применяться нами впервые в стране с 1988 года, получил распространение в учреждениях СО РАМН г. Новосибирска. С 1999 года в поликлинике НИИ терапии СО РАМН функционирует кабинет светолечения зимней депрессии [www.iimed.ru]. При поддержке автора светолечение ярким светом внедрено в практику в профилактории Отдела образования при Городском центре образования и здоровья "Магистр" и в Городской клинической психиатрической больнице №3 (Договоры о сотрудничестве от 19.01.2007 и 17.04.2008). В соавторстве с коллегами написана и издана брошюра "Светолечение зимней депрессии" [Путилов и др., 1990]. Сведения о методе включены в программу преподавания в Новосибирском государственном медицинском университете.

Основные результаты доложены автором лично в виде устного или стендового докладов на следующих научных конференциях: 3-ей Швейцарской по-стерной конференции по фундаментальным и клиническим нейронаукам (Берн, 1996), международном симпозиуме "Биологические эффекты света" (Базель, 1998), Гордоновской конференции по хронобиологии (Италия, 1999), встречах Общества светолечения и биоритмов (Стокгольм, 2001, Эйндховен, 2005, Квебек, 2006), международного Общества исследований биологических ритмов (Флорида, 2002), 1-й Всероссийской конференции "Депрессивные расстройства" (Томск, 2003), 13-м Международном конгрессе по Приполярной медицине (Новосибирск, 2006). Диссертационная работа обсуждена на расширенном заседании сотрудников НИИ терапии СО РАМН 25.11.2008.

Личный вклад автора. В диссертационную работу вошли исследования (табл. 1), в которых исполнительский вклад диссертанта был преобладающим (исследования 1-9) или равен вкладу других исполнителей (исследования 1012). Автор лично отбирал и наблюдал практически всех исследуемых, проводил все методики (кроме ультразвукового исследования и определения гормонов [не мелатонина]; табл. 2) и обрабатывал полученные данные.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 13 статей в рецензируемых журналах (из них 10 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для докторских диссертаций по медицине), 1 глава в зарубежной книге, 1 научно-популярная брошюра, 26 статей в сборниках и тезисов. i. обзор литературы краткий исторический экскурс

Несмотря на очевидную значимость света для жизнедеятельности животных, включая человека, действие света (видимой части спектра, действующего через глаза) на физиологические функции млекопитающих пока не выделено в отдельное направление исследований. Но появляется все больше данных, что помимо восприятия зрительной информации, свет может вызывать широкий спектр физиологических реакций. Например, с середины 40-х годов XX века немецкий ученый F.Hollwich в серии исследований доказывал, что свет - как искусственный, так и естественный - может стимулировать гормональную активность коры надпочечников у человека [Hollwich et al., 1977]. А полярный исследователь Фредерик Кук в конце XIX века писал в судовом журнале, что "арктическое лето стимулирующе действует на работу головы и тела, а при приближении полярной ночи темнота, холод и изоляция вызывают меланхолию и прогрессирующую депрессию" [цит. по: Путилов и др., 1990, с. 12].

Определенный толчок к развитию это направление получило, когда Lewy с соавт. в 1980 г. опубликовали данные о том, что яркий искусственный свет у человека, так же как и у животных, может подавлять секрецию мелатонина -гормона, вырабатываемого ночью шишковидным телом мозга. По настоящее время данная реакция является наиболее специфичной для качественной оценки действия используемого света на организм.

Следующим шагом, вызвавшим интерес к этой области, стало практическое использование света с начала 1980-х годов для светолечения зимней депрессии [Rosenthal et al., 1984].

Еще один толчок к развитию данного направления по изучению физиологического действия света на организм дало открытие отдельного класса гангли-озных клеток сетчатки, дающих начало ретиногипоталамическому тракту

Moore et al., 1995], и которые содержат фотопигмент меланопсин (обзор в [Hankins et al., 2008]). Оказалось, что именно они, а не палочковые или колбоч-ковые фоторецепторы, участвующие в обеспечении зрительной функции, опосредуют практически все хорошо известные на данный момент "неимидж-образующие" физиологические реакции организма на свет (обзор в [Hannibal, 2006; Zaidi et al., 2007]). Импульсация от меланопсиновых фоторецепторов сетчатки передается по ретиногипоталамическому нервному пучку [Provencio et al, 2000; Berson et al., 2002], идущему параллельно зрительному нерву, в гипота-ламические и окологипоталамические структуры [Saper et al., 2005; Lockley, Gooley, 2006; Kalsbeek et al., 2007]. Тем самым выделена самостоятельная анатомическая основа для физиологического действия света, по существу - новая сенсорная система мозга наряду с такими, как зрительная, слуховая, обонятельная и др., - получившая предварительное название "неимидж-образующая зрительная система" мозга [Foster, Hankins, 2002; Fu et al., 2005; Hannibal, 2006].

К хорошо документированным у человека физиологическим реакциям на свет (не связанными с обеспечением зрительной функции) относятся снижение секреции мелатонина (вплоть до ее подавления), сдвиг фазы и синхронизация суточных ритмов, повышение уровня бодрствования (как субъективно, так и по данным электроэнцефалографии), зрачковый рефлекс (обзор в [Cajochen, 2007]). Эти известные реакции используют, чтобы протестировать физиологическое значение того или иного параметра светового воздействия, например, спектрального состава светового стимула.

Другие физиологические реакции на свет у человека менее изучены или неизвестны вовсе. Имеются единичные сообщения о симпатико-адреналовых эффектах: преходящее повышение активности перонеального нерва [Saito et al., 1996] и частоты сердечных сокращений [Saito et al., 1996; Scheer et al., 1999;

Cajochen et al., 2005; Riiger et al., 2006], увеличение секреции или экскреции норадреналина [Stoica, Enulescu, 1988; Parker et al., 1996], увеличение секреции кортизола (несколько работ, см., к примеру, [Hollwich, Dieckhues, 1980; Lep-roult et al., 2001]). Синтез и метаболизм мозгового серотонина значительно увеличивается при экспозиции солнечному свету, что было продемонстрировано в методологически сложной работе австралийской группы ученых [Lambert et al., 2002]. Влияние света на секрецию гипофизарных гормонов неоднозначное (обсуждается ниже). зрительная светочувствительность

Как было сказано выше, импульсацию по ретиногипоталамическому тракту передают ганглиозные клетки сетчатки, содержащие внутри себя меланопсино-вые фоторецепторы (обзор в [Hankins et al., 2008]). Эти "внутренне фотосенситивные ретинальные ганглиозные клетки" (ipRGCs) составляют примерно 5% от всех ганглиозных клеток и равномерно рассеяны по сетчатке. Именно через меланопсиновые фоторецепторы свет вызывает зрачковый рефлекс, оказывает влияние на суточные ритмы, подавляет секрецию мелатонина (обзор и ссылки в [Hannibal, 2006]) и, скорее всего, на уровень бодрствования, температуру тела и частоту сердечных сокращений (обзор и ссылки в [Cajochen, 2007]. По подавлению секреции мелатонина светом впервые была определена спектральная чувствительность (action spectrum) меланопсиновых клеток у человека [Brainard et al., 2001; Thapan et al., 2001]. Пик чувствительности этих рецепторов приходится на длину волны -478-484 нм (сине-зеленый цвет) (обзор методов определения - в [Hankins et al., 2008]). У считанного числа полностью слепых людей меланопсиновые фоторецепторы сохранены, именно поэтому они остаются синхронизированными с внешней средой, у них сохранены все реакции, опосредуемые данной "неимидж-образующей" зрительной системой (обзор и ссылки в [Zaidi et al., 2007]). Но более интересно то, что у них сохранено осознание получения света с длиной волны 481 нм - экспозиция светом с длиной волны <460 нм или >500 нм ими уже не осознается, -что может свидетельствовать о рудиментарной функции "неимидж-образующей" зрительной системы как детекторе яркости освещения [Zaidi et al., 2007].

Функцию меланопсиновых фоторецепторов не удается охарактеризовать напрямую известными офтальмологическими методами. Так, у мышей с генетически нефункционирующими палочками и колбочками на электроретинограм-ме - прямая линия (ЭРГ регистрирует электрические потенциалы, вызванные от нейрональных клеток сетчатки на вспышки света) [Barnard et al., 2004]. То же самое наблюдалось у полностью слепого человека с сохраненной меланоп-синовой фоторецепцией [Zaidi et al., 2007]. Тем не менее, в 2002 году Hankins & Lucas опубликовали работу, в которой они характеризовали функцию меланопсиновых фоторецепторов опосредованно, путем колбочковой ЭРГ, регистрируемой в ночное время после предъявления световых стимулов различной дозы и спектра, и даже построили кривую спектрального ответа (с пиком на длине волны 471 нм), совпадающую по характеристикам с кривой спектрального ответа меланопсиновых фоторецепторов.

Зная об этой работе Hankins & Lucas [2002], в 2001 году перед соискателем была поставлена задача (грантовое исследование в Новосибирске) проверить, действительно ли меланопсиновую фоторецепцию можно охарактеризовать с помощью ЭРГ, и если так, то взять этот метод "на вооружение" в дальнейших исследованиях. Однако, несмотря на многократные попытки (6 разовых экспериментов), предпринятые нами в том числе в тесном сотрудничестве с авторами методики, воспроизвести их ключевой результат - снижение латентности пика b-волны после экспозиции ярким светом - не удалось. Когда испытуемый находился в полной темноте в течение 2-3 часов, и в полночь ему давали яркий свет в течение 30-45 минут, изменения на ЭРГ после окончания световой экспозиции были транзиторными и не сохранялись в течение 1-3 часов, как это было в исследовании Hankins & Lucas [2002]. Причину несовпадения результатов выявить не удалось.

Несмотря на это, с использованием электроретинографии соискателем были выполнены два других исследования, которые изначально также были задуманы при сотрудничестве с Hankins & Lucas.H которые могли иметь отношение к меланопсиновой фоторецепции. Они касались изучения колбочковой и палочковой светочувствительности при длительном пребывании в определенных условиях освещения, поскольку базовые представления об этом отсутствовали, а изменение светочувствительности палочек и/или колбочек могло естественным образом отражать функцию меланопсиновых фоторецепторов. Позже это предположение получило определенную поддержку, так как у грызунов было обнаружено, что меланопсиновые и колбочковые фоторецепторы модулируют функцию друг друга [Drouyer et al., 2007; Dkhissi-Benyahya et al., 2008]. А у мышей, генетически лишенных меланопсиновых фоторецепторов, нормальная разница между днем и ночью в колбочковом ЭРГ ответе (при постоянном нахождении на свету) нивелируется [Barnard et al., 2006].

Практический интерес к выполнению этих двух исследований был продиктован еще тем, что хронофизиологические исследования на человеке часто проводятся в условиях постоянно пониженного освещения, иногда длительно, до двух месяцев [Wright et al., 2001]. Не исключено, что светочувствительность зрительного анализатора меняется в этих условиях, и хронобиологические результаты первых дней, таким образом, могут отличаться от результатов последующих дней.

В сетчатке человека имеется два хорошо известных класса фоторецепторов — палочки и колбочки - которые преобразуют энергию фотонов в биоэлектрический сигнал. Когда интенсивность белого света меньше 1 люкса (0.034 кд/м2), зрение обеспечивают преимущественно палочки, при интенсивЛ ности >10 люксов (3.4 кд/м ), зрение обеспечивают колбочки, палочки в это время находятся в состоянии запредельного торможения. Колбочки ответственны за остроту зрения и цветовосприятие и подразделяются на три категории в зависимости от их избирательной восприимчивости к длинным, средним и коротким световым волнам (пик на 565, 545 и 440 нм in vivo). Пик чувствительности у палочек один - 496 нм (зеленый цвет). У меланопсиновых фоторецепторов пик восприятия еще точно не определен, он находится на длине волны примерно 478-484 нм (сине-зеленый цвет).

Наилучшим, объективным методом характеризации светочувствительности глаза у человека является электроретинография (ЭРГ). ЭРГ регистрирует биопотенциалы, возникающие в сетчатке в ответ на стандартизованные вспышки света (обзор на русском в [Шамшинова, 2006]). Согласно международным стандартам [Marmor et al., 2004], для того, чтобы охарактеризовать колбочко-вую систему, относительно яркие вспышки света даются на фоне палочко-насыщаемого освещения (17-34 кд/м2, примерно 104 лк), к которому исследуемый предварительно адаптируется в течение не менее 10 минут. Для характеризации палочковой системы, вспышки тусклого света даются в темноте, к которой исследуемый предварительно адаптируется не менее 20 минут.

Только две работы, насколько нам известно, были посвящены изучению суточной ритмичности светочувствительности у человека [Nozaki et al., 1983; Tuunainen et al., 2001]. Обе показали несколько сниженные ЭРГ ответы ночью по сравнению с днем. В этих исследованиях тестируемая вспышка света была одной интенсивности, вызывавшей смешанный ответ от колбочковой и палочковой систем, и измерения не проводилось в условиях постоянного освещения. Поэтому ответ на вопрос, как меняется светочувствительность отдельно палочковой и колбочковой систем у человека в условиях постоянного освещения, и имеется ли у нее эндогенный циркадианный ритм, остается открытым.

На светочувствительность влияют множество факторов. Так, показатели ЭРГ у человека зависят от уровня освещенности в предшествующие дни, от фазы месячного цикла и даже от уровня глюкозы в крови (см. ссылки в [Danilenko et al., 2008]). Влияют на нее различные медикаментозные препараты, поскольку деятельность фоторецепторов регулируется более 10 нейротрансмиттерами и нейромедиаторами (обзор на русском в [Максимова, 2006]). Последнее неудивительно, поскольку в сетчатке представлены практически все типы нервных клеток и нервных взаимодействий, имеющихся в мозге. Искусственно синтезированный мелатонин также влияет на ЭРГ показатели у человека, снижая ЭРГ ответ [Emser et al., 1993]. Однако, в последней работе характер вспышки света (красный цвет) не позволял дифференцировать, происходит ли это подавление за счет колбочкового или палочкового аппарата. В недавней работе на собаках было показано, что палочковая ЭРГ, в отличие от колбочковой ЭРГ, не меняется при приеме мелатонина [Rosolen et al., 2004]. Так ли это у человека, не выяснено. влияние света на циркадианные ритмы

Суточная ритмичность, обусловленная вращением Земли вокруг собственной оси, присуща всем живым организмам - от растений и простейших до человека. В постоянных условиях низкого освещения ритмичность сохраняется. Очевидно, что такая ритмичность генетически закреплена. Ее адаптационная значимость понятна - организм предвосхищает смену дня и ночи, готовясь заранее к определенному режиму функционирования, что обеспечивает выживание.

Изучением суточной ритмичности занимается хронобиология. Исследований в области хронобиологии выполнено очень много. Так, на поисковые слова "circadian" (суточный) и "human" (человек) всемирная электронная библиотека

PubMed выдает более ЗЗ'ООО ссылок на научные журнальные статьи. На поисковые слова "circadian rhythm" (суточный ритм), "human" (человек) и "light" (свет) - почти 3000 ссылок.

Отечественных работ в области хронобиологии человека выполнено также довольно много (см., к примеру, сборник статей под редакцией Комарова и Рапопорта [2000]). Изучались суточные ритмы в условиях Заполярья [Деряпа, Ря-бинин, 1977; и мн. др.], после смены часовых поясов в результате авиаперелетов [Матюхин и др., 1976; Ежов, 2003; и мн. др.], в космосе [Алякринский и др., 1986; и мн. др]. Изучались суточные ритмы при различных патологических состояниях (например, при сердечно-сосудистых заболеваниях [Заславская, 1991]), в процессе онтогенеза [Окунева и др., 1987]. Спектр изучавшихся показателей также довольно широк, среди них особое место занимают гормональные показатели [Яковлев, Шустов, 1989; Дедов, Дедов, 1992; Лысенко, 2000]. Выпущено большое количество обзорных публикаций, учебных и научно-популярных изданий по хронобиологии [Агаджанян, 1977; Моисеева, Сысуев, 1981; Фельдман, 1982; Алякринский, Степанова, 1985; Деряпа и др., 1985; > Оранский, Царфис, 1989; Романов, 1989; Путилов, 1997; и мн. др.]. Знания об основных современных понятиях и принципах хронобиологии можно почерпнуть в Большой Российской энциклопедии [Мошкин, 2005].

Центральным звеном суточной регуляции у животных являются супрахиаз-матические ядра передней части гипоталамуса, открытые в 1972 г. и названные биологическими часами [Moore, Eicher 1972; Stephan, Zucker, 1972]; исторический обзор в [Деряпа и др., 1985; Weaver, 1998]). Это группа нервных клеток, которые при их изоляции in vitro сохраняют свою спонтанную электрическую активность с периодом, близким к 24 часам [Inouye, Kawamura, 1979]. Именно поэтому суточные ритмы называют циркадианными - "околосуточными", чтобы подчеркнуть, что у отдельно взятого индивидуума эндогенный период не равен ровно 24 часам. В настоящее время известно не менее 7 основных генов и 12 генов-кандидатов биологических часов, определяющих эту ритмическую активность (обзор в [Siepka et al., 2007], на русском - в [Дубовенко, 2005]; wwwmgs.bionet.nsc.ru/mgs/gnw/genenet/viewer), и их функциональное взаимодействие продолжает интенсивно изучаться. Данная группа нейронов, являющаяся, по сути, пейсмекером (аналогия - водитель ритма сердца), синхронизирует работу органов и систем на уровне отдельно взятых клеток на периферии. Не случайно циркадианный водитель ритма расположен в гипоталамусе - центре регуляции внутренней среды организма.

Организация суточной системы организма является мультиосцилляторной. Хотя удаление супрахиазматических ядер делает активность экспериментальных крыс аритмичной [Moore, Eicher 1972; Stephan, Zucker, 1972], суточная ритмичность функционирования отдельных органов и систем может какое-то время сохраняться, подчиняясь ритмической активности замещающих пейсме-керов. Сами пейсмекеры не являются гомогенными; в них заложен механизм, который позволяет синхронизировать суточную активность входящих в них нейронов, согласно модели Beersma [2005].

В свою очередь, к внешнему 24-часовому ритму биологические часы синхронизируются при помощи так называемых "датчиков времени", или "время-задателей" (zeitgebers) [Ашофф, 1984; Словарь физиологических терминов, 1987]. Господствующим времязадателем является цикл свет-темнота, тогда как относительную силу остальных для человека требуется еще установить. К остальным относятся: температурные, звуковые стимулы, сон, физическая и социальная активность, прием пищи (время, состав и объем), знание времени суток (обзор в [Klerman 2001; Mistlberger, Skene, 2005]).

Информация о смене дня и ночи поступает в гипоталамус через сетчатку глаза и ретиногипоталамический тракт, - путь, впервые хорошо описанный ауторадиографическими методиками в 1972 г. [Moore, Lenn, 1972; Hendrickson et al., 1972] и существующий у людей [Lydic et al., 1980] (рис. 1). Перерезка этого пути лишает мышей синхронизации с внешней средой, их ритм становился таким, как если бы они содержались в полной темноте, - обычно короче, чем ровно 24 часа [Stephan, Zucker, 1972].

Рис. 1. Схема хронофизиологической системы мозга, опосредующей действие света [www.thieme-connect.com/bilder/sin/200403/si00314-l, адаптер.].

Хронофизиологическая система, опосредующая действие света, включает дальнейший, полисинаптический путь от супрахиазматических ядер до шишковидного тела мозга (pineal gland, эпифиз), секретирующего "ночной" гормон мелатонин (рис. 1). Этот путь включает верхний шейный симпатический ганглий, за счет чего, предполагается, свет может оказывать также симпато-адреналовые эффекты. Мелатонин секретируется только ночью, независимо от того, дневное это животное или ночное, и проникает во все среды организма

Верхний шейный симпатический ганглий

РГТ - ретиногипоталамический тракт

СХЯ - супрахиазматические ядра гипоталамуса

Wurtman, 1975], обзор в [Klein, 1993; Комаров и др., 2004]). Считается, что посредством мелатонина организм переводит информацию о свете на понятный для организма биохимический язык, и посредством мелатонина синхронизируется работа всего организма на клеточном уровне. Отслеживание фотопериодической информации - это основное предназначение мелатониновой секреции у взрослых животных. В отличие от других гормонов, отсутствие мелатонина в организме не критично для здоровья - особи живут вполне обычной жизнью в ритмической среде, но плохо адаптируются при изменении имеющейся ритмичности (обобщено в [Arendt, 1997].

К другим свойствам мелатонина относят его снотворный ("сопорифиче-ский") эффект [Wirz-Justice, Armstrong, 1996], частью механизма которого является понижение температуры тела в связи с расширением артериоло-венозных анастомозов и повышением теплоотдачи на кистях и стопах [Krauchi et al., 2006], умеренное снижение артериального давления [например, Заславская и др., 2008], антиоксидантные свойства [Зенков и др., 1996; Reiter et al., 1997; и др.], влияние на опухолевый рост, удлинение продолжительности жизни [Reppert, Weaver, 1995; Хавинсон и др., 2003].

Рецепторы к мелатонину существуют в большом количестве в самих супра-хиазматических ядрах и сетчатке - их концентрация там наибольшая среди всех структур мозга (обзор в [Klein, 1993]). Это позволяет реализовать принцип обратной связи в работе хронофизиологической системы мозга. Мелатонин можно рассматривать как антагонист действию света. Например, экзогенный мелатонин так же, как свет, способен сдвигать фазы суточных ритмов, но в противоположную сторону [Lewy et al., 1998], и по силе не уступает в этом свету [Wirz-Justice et al., 2004]. Таким образом, между нейроанатомическими структурами хронофизиологической системы имеется определенное внутреннее взаимодействие. Свет действует на биологические часы "напрямую" и через путь к шишковидному телу мозга.

Повреждения у видящих людей на любом участке от меланопсиновых фоторецепторов до супрахиазматических ядер гипоталамуса приводит к потере синхронизирующего действия света на организм. Полностью слепые люди в большинстве своем десинхронизированы с внешней средой, хотя у некоторых из них поддерживается синхронизация посредством, по-видимому, достаточности действия несветовых времязадателей при эндогенном периоде близком к 24 часам (обзор в [Lockley et al., 2007]). Травматическое повреждение в области гипоталамуса может привести к потере суточной ритмичности - таких случаев описано немало [Bloch et al., 2005]. При повреждении полисинаптического пути от супрахиазматических ядер до эпифиза - например, при тетраплегии вследствие поражения на уровне 6-го шейного позвонка, - наблюдается исчезновение суточного ритма секреции мелатонина, но не кортизола или тирео-тропного гормона [Zeitzer et al., 2000а].

Хронофизиологическая система реагирует на такие параметры света, как время наступления рассвета и заката, длина дня и ночи, интенсивность света, спектр. Интенсивность света обычно измеряется в люксах. В природе интенсивность света меняется на 9 порядков - от 10~4 до 105 люксов (рис. 2).

Для изучения фундаментальных основ функционирования хронофизиологи-ческой (циркадианной) системы мозга у человека, необходимо использовать контролируемые условия, позволяющие достаточно точно определять параметры суточного ритма [Duffy, Dijk, 2002].

Секретируемый эпифизом мелатонин на сегодняшний день является наилучшим периферическим индикатором хода биологических часов у человека [Klerman et al., 2002; Benloucif et al., 2005]. Его выработка практически не зависит от других времязадателей, кроме как света, - лишь в малой степени от по

Интенсивность света, люксов: темнота О звездное небо 0.0001 полнолуние 0.1 свеча 1 можно читать 10

- полутемнота

- тусклый свет комнатное освещение 100 неяркии свет рассвет 780 очень пасмурно 1500 безоблачный день 10 000 яркий свет в направлении солнца 104 000

Рис. 2. Примерная интенсивность света в различных условиях. ложения тела [Deacon, Arendt, 1994; Nathan et al., 1998] и физических упражнений [Reiter, Richardson, 1992]. В условиях постоянной низкой освещенности (<25 люксов) он сохраняет эндогенный ритм у человека на протяжении не менее 2 месяцев [Wright et al., 2001; Gronfier et al., 2007]. Некоторые другие показатели также имеют отчетливую околосуточную ритмичность, сохраняющуюся в постоянных условиях освещения. К ним относятся температура тела (меняется почти на градус за сутки), гормоны гипофиза - тиреотропный, соматотроп-ный, адренокортикотропный, пролактин, гормон надпочечников кортизол, но они во многом зависят от других факторов, кроме света. Тиреотропный гормон, малозависящий от освещения, зависит от уровня бодрствования [Leproult et al., 2001; Goichot et al., 1998], на выработку пролактина влияет сон [Bispink et al., 1990], температура зависит от положения тела, изменяющего локальный кровоток [Krauchi et al., 1997] и т.д. Тем не менее, для более точного измерения хода суточного ритма часто используют несколько показателей и измеряют их в условиях протокола постоянного режима (constant routine protocol), нацеленного минимизировать или распределить равномерно действие времязадателей ([Mills et al., 1978; Czeisler et al., 1985]; обобщено в [Wirz-Justice, 2007]).

Во время протокола постоянного режима исследуемый находится до 17-50 часов при постоянных условиях пониженного освещения (<8 люксов), температуры, положения тела ([полу]лежа), частого кратного приема изокалорийной пищи, постоянного бодрствования и др., и при этом регулярно производятся измерения определенных показателей, имеющих суточную динамику. В модифицированной версии исследуемому разрешается спать в ночное время, при этом забор крови для определения в ней уровня гормонов (мелатонина, например) может продолжаться через канюлю в кубитальной вене во время сна, из соседней комнаты. Полученные в таких условиях суточные кривые (или часть суточной кривой) не требуется "очищать" от шума, они готовы к анализу.

Анализ суточных ритмов включает определение трех основных показателей - амплитуды, фазы и периода. Фаза суточного ритма (circadian phase) - это время суток, в которое регулярно наблюдается определенное событие, например, начало синтеза мелатонина вечером. Для определения фазы ритма не всегда необходимо иметь всю кривую, достаточно одну ее часть. Так, известно, что выработка мелатонина в кровь начинается вечером примерно в одно и то же время у каждого человека - у кого-то немного раньше, у кого-то чуть позже, поэтому собирать кровь (слюну) достаточно в течение 6 часов: 5 часов до и 1 час после обычного времени начала сна [http://www.euclock.org/ - Deliverables]. Экстраполировав время подъема по ежечасным (или получасовым) показателям (есть разные подходы), можно получить фазу суточного ритма мелатонина. Фазовыми маркерами (phase marker) для мелатонинового ритма могут являться также экстраполированные максимум ночной выработки или время окончания выработки (обзор методик - в [Van Someren, Nagtegaal, 2007]). Для ритма температуры тела в качестве фазовых маркеров используют экстраполированные ночной минимум, дневной максимум или точки перегиба - середина подъема или середина снижения.

Период суточного ритма (circadian period) - это разница между последовательными фазами ритма, например, между временем начала синтеза мелатонина в один день и на следующий день. Определение периода важно, потому что эндогенный период биологических часов у разных людей неодинаковый. Считается, что точнее всего эндогенный период у человека можно измерить в протоколе принудительного десинхроноза (forced desynchrony protocol), когда люди живут 6 (или 12) дней в условиях 20- или 28-часовых суток - суточные ритмы не успевают подлаживаться под такой ритм сна-бодрствования и "идут" своим ходом [Kleitman, 1939; Czeisler et al., 1999]. Протокол для практического применения довольно сложный, и известно немного работ, где он использовался [Hiddinga et al., 1997; Carskadon et al., 1999; Czeisler et al., 1999; Wyatt et al., 1999; Wright et al., 2001; Koorengevel et al., 2002; Gronfier et al., 2007]. Наименьший период суточных ритмов, найденный с помощью измерения уровня секреции мелатонина и/или ректальной температуры в протоколе принудительного десинхроноза, равен 23.47 часов [Gronfier et al., 2007], наибольший -24.78 часов [Hiddinga et al., 1996], составляя в среднем чуть больше 24 часов (24.12 часа) [Czeisler et al., 1999]).

Свет может сдвигать фазу суточного ритма ([Pittendrigh, Druce, 1957]; обзор по человеку - в [Czeisler et al., 1995b]). Время применения и мощность светового стимула определяют направление и величину сдвига [Hastings, Sweeney, 1958]. Эти зависимости описаны и для человека, в виде так называемой кривой фазового ответа (phase response curve) [Minors et al., 1991; Khalsa et al., 2003] и дозозависимой кривой [Boivin et al., 1996; Zeitzer 2000b]. Наиболее критичное время суток - предрассветное, когда температура тела минимальная. В это время свет сдвигает биологические часы наиболее выраженно, на нескольких часов (при измерении фазы на следующий день). Но направление сдвига критичным образом зависит от времени применения стимула: до температурного минимума свет сдвигает фазу суточных ритмов на несколько часов на более позднее время, сразу после температурного минимума - на несколько часов на более раннее время. Чем дальше от этой критической зоны, тем меньше фазовый сдвиг. При экспозиции светом днем фазы суточных ритмов практически не сдвигаются.

Кривая фазового ответа для принимаемого внутрь мелатонина противоположна той, которая описана для света: прием мелатонина в первой половине дня сдвигает суточную цикличность на более позднее время, во второй половине дня - на более раннее время, с максимальным ответом, наблюдаемым при приеме днем [Lewy et al., 1998]. Зависимость сдвига фазы от дозы принимаемого мелатонина также описана [Deacon, Arendt, 1995].

Минимальная интенсивность (белого) света, которая может сдвигать фазу суточных ритмов, была определена до 1996 года в районе 180 лк, в течение 5 часов [Boivin et al., 1996]. Кроме сдвига фазы суточного ритма мелатонина, свет также подавляет его секрецию. Вначале предполагалось, что для подавления секреции у человека необходим достаточно яркий свет - 1000-2500 люксов [Lewy et al., 1980]. В дальнейшем оказалось, что порог гораздо ниже: в 1993 году он определен как 100 люксов [Gaddy et al., 1993], а при условии медикаментозного расширения зрачков - 5 люксов [Brainard et al., 1988]. Необходимо ли для сдвига фазы суточного ритма мелатонина подавлять его секрецию - вопрос пока нерешенный [Kronauer et al., 2007].

При изучении хронобиологического эффекта света обычно тестировался "прямоугольный" стимул света (постоянной интенсивности). Тем не менее, у животных было показано, что искусственный рассвет оказывает не меньшее, а даже большее влияние на суточные ритмы, чем прямоугольный стимул примерно той же интенсивности (ссылки в [Boulos et al., 2003]). Предполагалось, что ступенчатое повышение интенсивности света под утро может являться более физиологичным и, соответственно, эффективным в это время суток, чем прямоугольный стимул. У человека до 1995 года было проведено только одно исследование по влиянию искусственного рассвета на суточные ритмы. При светолечении зимней депрессии искусственным рассветом ритм секреции мелатонина сдвинулся на более раннее время [Terman, Schlager, 1990]; в том исследовании, однако, сравнительного (контрольного) цикла исследования (без воздействия или с другим типом воздействия) не было.

В хронофизиологических экспериментах световые стимулы часто применяются в периоды привычного сна. Возникает вопрос, а не влияет ли депривация сна на ход суточных ритмов? Иначе, насколько сон сам по себе является время-задателем? Отделить влияние цикла свет-темнота от влияния цикла сна-бодрствования на биологические часы у человека практически очень сложно. До 2001 года, насколько нам известно, было проведено 7 достаточно хорошо контролируемых исследований, посвященных этому вопросу. Данные исследования показали некоторый сдвиг фазы суточного ритма мелатонина и /или температуры тела, наступающий после 2- или 3-часового смещения сна на более раннее или позднее время [Hoban et al., 1991, Gordijn et al., 1999, Jelinkova-Vondrasova et al., 1999], постепенного смещения сна в пределах 20-36 минут в день на более раннее или позднее время [Nakamura, 1996; Miyazaki et al., 2001, Wright et al., 2001] или полного 12-часового смещения [Zeitzer et al., 1997]. Хотя освещенность в данных исследованиях и была невысокая (1-15 люксов -тусклый свет), но не настолько, чтобы быть уверенным, что она не вносила вклад в сдвиг фазы суточных ритмов, а поведенческие факторы, такие как прием пищи и положение тела, не контролировались, или сдвигались в том же направлении, как и время сна. влияние света на зимнюю депрессию

В 1984 году введено понятие "сезонное аффективное расстройство" (САР) означавшее "возвратную депрессию, которая повторяется в одно и то же время года" ([Rosenthal et al., 1984]; описание на русском - в [Путилов и др., 1990]). Уже с того времени САР практически стало синонимом "зимней депрессии", так как другой тип САР - летняя депрессия [Wehr et al., 1987а] - встречается намного реже [Mersh et al., 1999]. И хотя зимнюю депрессию предлагалось также назвать синдромом зимней анергии или синдромом светодефицита [Wehr, 1990], а адаптивно-эволюционная модель САР (в связи с напрашивающейся аналогией с зимней спячкой у животных) находит все больше поддержки [Eagles, 2004; Davis, Levitan, 2005], формально феномен подходил под критерии депрессивного эпизода. Начиная с 1987 года, САР включено в психиатрическую классификацию США DSM-III-R [АРА, 1987], под названием "рекуррентный депрессивный эпизод, с сезонным паттерном", а в 1993 году сезонный спецификатор введен и в классификацию ВОЗ-10 [ICD-10, 1993]. Изучению зимней депрессии посвящено значительное число исследований (количество публикаций превышает 900 [www.pubmed.org]).

Основополагающим признаком, легшим в основу выделения САР, является четкая световая - и, значит, сезонная - зависимость синдрома [Rosenthal et al., 1984]. Характерными чертами зимней депрессии является начало манифестации расстройства с возраста 15 лет (у детей и лиц старше 50 лет течение может быть стертым и атипичным), преобладание лиц женского пола, наследуемая обусловленность [Rosenthal et al., 1984]. В клинической картине характерны "атипичные" нейровегетативные симптомы депрессии, включающие гиперсом-нию, повышение аппетита с пристрастием к углеводной пище и прибавку массы тела. В ранней Новосибирской группе пациентов они встречались с частотой не менее 70 % [Даниленко, 1994]. В структуре аффекта преобладает апатия, отмечаются трудности пробуждения по утрам. Степень выраженности депрессии при САР обычно низкая или умеренная. Редко САР течет биполярно (то есть, когда летом наблюдается гипоманиакальное или маниакальное состояние), при биполярном течении степень депрессии зимой, как правило, тяжелее, чем при униполярном течении [Goel et al., 2002].

Распространенность САР по данным популяционных исследований, включавших на последнем этапе диагностическое интервью с врачом, составило 2.0 % в Канаде (41.5-49.5°, [Levitt et al., 2000]) и 2.4% в Уэльсе [Michalak et al., 2001] - а среди всех депрессивных расстройств - 11% [Levitt et al., 2000]. Расчетное количество лиц с зимней депрессией в Новосибирске - 1.8 % [Danilenko, Putilov, 1996]. САР не представляет из себя очерченное расстройство по принципу "есть - нет". До 43% взрослых чувствуют себя хуже и/или испытывают один или несколько симптомов в течение зимних месяцев, по степени выраженности не достигающих уровня большого депрессивного эпизода [Kasper 1989Ь].

Рис. 3. Схематическое представление связи между распространенностью (%) и выраженностью зимнего ухудшения самочувствия [Даниленко, 2003, адаптер.].

Схематически распространенность сезонозависимых состояния (зимой - хуже, летом - лучше) можно представить в виде пирамиды (рис. 3), где меньшее число (верхушка) - это лица с САР, ниже - лица с так называемым субклиническим синдромом CAP (с-САР; [Kasper et al., 1989а]), и еще ниже - с легкой сезонозависимостью. То есть, относительное количество лиц с сезонозависи-мостью увеличивается по мере уменьшения выраженности синдрома. Выраженность симптоматики от года в год может варьировать. Так, до 44% пациентов, у которых первоначально было диагностировано САР, позже могут перейти в категорию "с-САР" [Graw et al., 1997]. Оба состояния прекрасно нивелируются светом. Это еще раз свидетельствует о том, что САР и с-САР являются двумя различающимися по степени выраженности проявлениями единого основополагающего процесса в организме.

Частота САР в определенном месте проживания зависит от количества солнечной иррадиации (продолжительности и яркости). В то время как широта проживания (40°-65°) и, соответственно, короткий день являются доминантными причинами проявления зимней депрессии, другие локальные факторы, такие как: частая облачность, задымленность, затененность зданиями, - также вносят свой вклад в этот риск. Например, среднедневное количество часов солнечного сияния в зимние месяцы в Базеле, Швейцария (47.5° сев. шир.) сходно с его количеством в Новосибирске (55° сев. шир.) и составляет приблизительно 1.8 час/день (по данным метеорологической станции Огурцово рядом с г. Новосибирском; [Wirz-Justice et al., 1986]). Это из-за того, что окружающие Базель горы "искусственно" укорачивают продолжительность дня и создают частые туманы и облачность. Напротив, равнинное расположение Новосибирска и континентальный климат способствуют большему количеству солнечных дней, а отражающая способность снега помогает увеличить яркость и, тем самым, уменьшить риск развития САР.

В дополнение к местным факторам внешней среды, некоторые индивидуальные особенности жизни таюке могут способствовать проявлению зимней депрессии. К ним относятся дневной сон, проживание или работа в условиях пониженной освещенности, ношение затемняющих очков. К тому же, снижение активности вследствие самой депрессии приводит к уменьшению количества времени, проводимого на воздухе на естественном свету, создавая, таким образом, порочный круг.

Несмотря на то, что САР легко диагностируется на основании строгой сезо-нозависимости (зимой - депрессия, летом - полная ремиссия) и светозависимо-сти течения (в ясные дни лучше, в пасмурные - хуже), во многих случаях взаимодействие сезонных и несезонных факторов (хронический стресс, невротич-ность, перенесенная контузия головного мозга и др.) могут привести к сложным и комбинированным клиническим формам [Young et al., 1991; Danilenko, Putilov, 1996; Lam et al., 2001]. Например, хроническая депрессия часто имеет сезонное течение с ухудшением зимой и неполной ремиссией летом. Известны случаи сочетания шизофрении и CAP [Oren et al., 2001]. При нервной булимии [Blouin et al., 1992; Levitan, Kaplan, 1994] и синдроме дефицита внимания [Levi-tan et al., 1999] сезонозависимость наблюдается в несколько раз чаще, чем при других неаффективных расстройствах.

Как и при многих аффективных расстройствах, САР необходимо дифференцировать с некоторыми непсихиатрическими заболеваниями. Трудности могут возникнуть при проведении дифференциального диагноза с гипотиреозом, поскольку при САР часто наблюдается (третичный) субклинический гипотиреоз (большинство ссылок - в работе [Martiny et al., 2004]). Помогает критерий полной ремиссии летом: при САР ремиссия летом полная (либо даже гипертимия или гипомания), при гипотиреозе - отсутствует или неполная.

Патогенез зимней депрессии остается невыясненным, несмотря на то, что в руках исследователей есть такой инструмент, как свет, от которого зависит манифестация расстройства. Не исключено, что свет действует терапевтически через ту же неимидж-образующую визуальную систему мозга, которая опосредует хронофизиологические реакции, поскольку синий свет оказался более эффективным при лечении зимней депрессии по сравнению с красным светом [Glickman et al., 2006]. Исследования этой системы - от сетчатки глаза до суп-рахиазматических ядер гипоталамуса - выявили сниженный уровень светочувствительности глаз у пациентов по данным электроретинографии (ЭРГ) [Hebert et al., 2002b, 2004; Lavoie et al., 2009]. Функция супрахиазматических ядер гипоталамуса оказалась нормальной [Koorengevel et al., 2002], хотя в повседневной жизни суточные ритмы во время зимней депрессии склонны к запаздыванию и внутреннему рассогласованию (ссылки в [Koorengevel et al., 2002]; см. также [Wirz-Justice et al., 1995; Putilov et al., 1996; Avery et al., 1997; Lewy et al., 2006]). Последнее может быть неспецифической реакцией на долгие зимние ночи, как это наблюдается у полярников [Мошкин, 1984]. Запаздывание суточных ритмов при зимней депрессии может частично проявляться в таких ее симптомах, как гиперсомния и сложности пробуждения по утрам [Putilov et al., 1996; Avery et al., 1997]. Устранение дизритмии посредством светолечения в одном из исследований значимо коррелировала со степенью улучшения состояния [Terman et al., 2001]. Устранение дизритмии посредством приема мелатонина также сопровождалось клиническим улучшением, но наблюдавшееся за 3 недели снижение уровня депрессии было лишь умеренным (34%; [Lewy et al., 2006]) по сравнению с обычным эффектом светолечения.

Изучение дальнейшего участка хронофизиологической системы - пути от супрахиазматических ядер гипоталамуса до эпифиза, - не выявило явных отклонений также и в регуляции синтеза мелатонина при зимней депрессии. Уровень секреции мелатонина и его реакция на свет (подавление) оказались нормальными или несколько повышенными [Thompson et al., 1990; Murphy et al., 1993]. Там, где реакция на свет была несколько повышена, это могло быть следствием меньшего пребывания пациента на свету в предшествующие дни [Hebert et al., 2002а]. В одном исследовании, однако, была показана более длительная ночная секреция мелатонина зимой по сравнению с летом [Wehr et al., 2001], что может говорить о сохранившейся у пациентов с САР сходной с сезонными животными реакции на отслеживание длины дня (фотопериодизм) в отличие от других лиц, у которых она не сохранилась [Wehr, 2001].

Вышесказанное свидетельствует о том, что простые хронобиологические гипотезы [Lewy et al., 1987] недостаточны для объяснения природы САР, что действие света не замыкается на супрахиазматических ядрах гипоталамуса или ги-поталамо-эпифизарной системе. Все больше и больше исследований указывают на то, что от супрахиазматических ядер (или даже минуя их) идут нервные волокна и к другим структурам и системам. К проекциям ретиногипоталамиче-ского тракта относятся некоторые другие ядра гипоталамуса, вентролатераль-ная преоптическая область, голубоватое пятно, другие структуры и, что важно, имеются восходящие пути [Saper et al., 2005; Hattar et al., 2006; Lockley, Gooley, 2006; Kalsbeek et al., 2007]. Свет может стимулировать выработку мозговых нейротрансмиттеров норадреналина, серотонина, дофамина у человека (обзор в [Neumeister et al., 2001]. Поскольку эти моноамины по-прежнему занимают одно из ключевых мест в объяснении механизма депрессии, не исключено, что зимняя депрессия лечится светом именно посредством этого механизма, активизируя деятельность моноаминэргических систем мозга ("энергезирующий" эффект). Показательно, что световая депривация не только увеличивает клеточный апопотоз и уменьшает количество нейротрансмиттеров в этих аминэргических системах, но и вызывает у экспериментальных мышей депрессивно-подобное поведение [Gonzalez, Aston-Jones, 2008].

Светолечение - метод, впервые научно описанный в основополагающей статье о CAP ([Rosenthal et al., 1984]; обзор на русском в [Симуткин, 2007]). За 20 лет изучения светолечение признано методом выбора для лечения зимней депрессии [Lam, Levitt, 1999]. Действующие стандарты по светолечению [Lam et al., 1997; Terman, Terman, 2005b] рекомендуют начинать с дозы Ю'000 лк белого света в течение 30 минут, ежедневно, утром после пробуждения, в течение недели. Если интенсивность света меньше, то время экспозиции должно быть соответствующе увеличено (например, для 2500 лк - 2 часа). Для светолечения производятся специальные портативные световые коробы, благодаря которым испускаемый свет, с одной стороны, достаточно яркий, с другой стороны — достаточно рассеянный (в качестве примера - см. www.outsidein.co.uk). В качестве источника света обычно используют люминесцентные лампы. Расстояние от светильника до глаз во время сеанса 30-90 см (интенсивность воспринимаемого света обратно пропорциональна квадрату расстояния). Свет действует че- < рез глаза, а не кожу [Wehr et al., 1987b; Koorengevel et al., 2001].

При стандартном светолечении в типичном случае улучшение ощущается уже на третий день, а через неделю достигается положительный клинический ответ (clinical response). Клиническим ответом принято считать снижение баллов по шкале депрессии (SIGH-SAD) вдвое и более [Terman et al., 1990]. Нередко за неделю достигается и состояние ремиссии [Terman 1989с] (снижение суммы баллов вдвое, до суммы баллов <8; [Terman et al., 1990]). Долго нерешенным был вопрос о плацебо-эффекте при светолечении [Eastman, 1990], пока, наконец, в 1998 году серией из трех публикаций в Американском журнале психиатрии он не был снят (обобщено в [Wirz-Justice et al., 1998]). В двух из этих исследований в качестве плацебо использовались генераторы отрицательных ионов, включенные в сеть, но не работающие. Когда лампочка "вкл." горит, находящийся рядом человек не способен с достаточной уверенностью определить, происходит аэроионизация или нет. Интересно, что оказалось, когда генераторы находятся в рабочем режиме и создают высокую концентрацию от

3 с рицательных ионов в воздухе (порядка 6 миллионов в 1 см ), их действие отчетливо антидепрессивное [Terman, Terman, 1995, 2006].

Побочные эффекты от светолечения редки и включают чаще всего раздражение глаз и головную боль; данные симптомы быстро нивелируются при отодвигании светильника на более дальнее расстояние или уменьшении времени экспозиции [Terman, Terman, 2005Ь]. Во время курса светолечения надо также следить, чтобы состояние пациента не перешло в гипоманиакальное, особенно если он к этому склонен [Terman, Terman, 2005Ь]. Также необходим контроль за тем, что пациент получает в данное время из медикаментов, потому что некоторые препараты имеют отчетливое фотосенсибилизирующее действие и использование в это время светолечения может принести вред глазам [Terman, Terman, 2005b].

Стандарты светолечения были выработаны на основе многочисленных исследований и практического опыта, варьировавших продолжительность сеанса, время суток использования, интенсивность, спектр используемого света. Тем не менее, есть параметры света, которые оставались неизученными, например, поляризация света. В природе свет поляризован, то есть корпускулы в солнечном свете, рассеянном небом, имеют определенную ориентацию. В то время как человек не способен осознавать поляризацию, пчелы, например, ориентируются по изменяющейся в течение дня поляризации света. Выпускаемые светильники для светолечения не поляризуют свет. Имеет ли поляризация света значение для достижения антидепрессивного эффекта, не выяснено.

Другим способом светолечения является искусственный рассвет, постепенно признаваемый эффективным с позиций доказательной медицины [Golden et al., 2005]. Впервые его использование в 1989 году [Terman et al., 1989а] было основано на наблюдении, что лица с зимней депрессией чутко реагируют на рассвет - при отсутствии в комнате света им просыпаться и вставать крайне тяжело. Очевидное преимущество данного способа - в экономии времени: перед рассветным устройством не надо сидеть, воздействие происходит во время сна. В простейших устройствах для имитации рассвета используется обычная лампа накаливания, которая начинает пошагово набирать яркость за некоторое время до желаемого пробуждения - для этого в устройство встроены часы. Имитатор рассвета ставится перед сном у изголовья и программируется на рассвет на определенное время.

Результаты исследований по использованию искусственного рассвета для лечения зимней депрессии неоднозначны: в одном искусственный рассвет уступал по эффективности яркому свету [Lingjaerde et al., 1998], в другом приближался к его эффективности [Terman, Terman, 2006], в третьем - даже превосходил его [Avery et al., 2001]. Эти исследования выполнялись на параллельных группах пациентов.

Обычные антидепрессантные препараты при зимней депрессии являются эффективными, как и при других депрессиях (обзор в [Winkler et al., 2006]), но уступают светолечению по быстроте действия (например, ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин [Lam et al., 2006]) и/или в плане побочных эффектов (например, синергист норадреналина ребоксетин [Hilger et al., 2001]). Психотерапия, физические упражнения, препараты на основе зверобоя в какой-то степени помогают, но исследований пока недостаточно, чтобы сделать определенный вывод (обзор на русском в [Симуткин, 2007]). Высокая концентрация отрицательных аэроионов, на удивление экспериментаторов, приводила к улучшению так же быстро, как светолечение [Terman, Terman, 1995, 2006]; механизм действия неизвестен. Пристрастие к углеводной пище у пациентов с зимней депрессией может рассматриваться не только как симптом, но и как попытка самолечения. Сразу после приема пищи, богатой углеводами, у пациентов с зимней депрессией документирована активация, тогда как у здоровых лиц наступало успокоение [Rosenthal et al., 1989]. Так как углеводы способствуют преимущественному вхождению триптофана в мозг из крови (по сравнению с другими аминокислотами), а из триптофана синтезируется серотонин, то, согласно популярной биохимической гипотезе, удовлетворение тяги к углеводной пище способствует увеличению концентрации серотонина в мозге, обмен которого, как предполагается, замедлен при зимней депрессии [Wurtman, Wurtman, 1988]. К слову, как лишенная триптофана диета, так и прием капсул с триптофаном влияют на симптомы САР (обзор в [Neumeister et al., 2001]).

Светолечение нередко используется в комбинации с другими немедикаментозными, а также медикаментозными средствами. Среди комбинированных подходов - использование депривации сна (искусственного лишения сна) и последующего светолечения. Сочетание депривации сна, стимула яркого света и медикаментозных препаратов в настоящее время стандартно применяется для лечения депрессии в некоторых европейских клиниках (например, психиатрической клинике Милана [Benedetti et al., 2007]) и стало использоваться в России (например, в Городской клинической психиатрической больнице №3 г. Новосибирска; [очное сообщение зав. отделением Л.М.Поповой]).

Таким образом, зимняя депрессия представляет из себя пример отчетливой светозависимости, и клиническое улучшение при светолечении зимней депрессии может служить индикатором физиологической эффективности тех или иных световоздействий. влияние света на менструальный цикл

Наряду с суточной и годовой периодичностью, человеческий организм выказывает еще один отчетливый ритм - это менструальный цикл (у женщин) с периодом около месяца. Чем обусловлена такая периодичность, не выяснено. Издавна предполагалась связь с фазами Луны, но попытки продемонстрировать ее, предпринятые, в основном, в 70-х годах прошлого столетия, оказались не вполне убедительными [Criss, Marcum 1981; Friedman, 1981]. К тому же у разных видов млекопитающих длительность менструального цикла разная, что ставит под сомнение изначальную связь с лунным циклом. Даже у человека существует большой разброс длительности менструального цикла, стабильные циклы в диапазоне 21-35 дней встречается менее чем у половины женщин [Treolar et al., 1967; Gorrindo et al, 2007]. Видимо, поэтому до сих пор не выработаны критерии нормального менструального цикла. В клинической практике нормальной длительностью менструального цикла считается его продолжительность от 21 до 35-37 дней [Дуда, Дуда, 1999; Гилязутдинов, Гилязутдинова, 2006]

Не выявлен и внутренний синхронизатор (пейсмекер, водитель ритма) для менструального цикла, в противовес суточной периодичности. Вероятно, менструальный цикл - это процесс, протекающий по принципу "песочных часов": "накопление — сброс". Не случайно вторая (лютеиновая) фаза цикла, от момента овуляции до начала месячных индивидуально относительно стабильна, от 9 до 17 дней, чаще всего 12-14 дней ("сброс"). Первая при этом (фолликулярная фаза), может заметно варьировать от цикла к циклу ([Hilgers, 2004], цит. по: [Barron, 2007]).

Исследований по влиянию света на овариально-менструальную функцию у женщин выполнено немного, и практически все они упоминаются в данном обзоре. Первая попытка использования искусственного света для синхронизации менструального цикла была предпринята американцем Дьюэном в 1963 году [Dewan, 1967], задолго до того, как лечение искусственным светом стал официально использоваться для терапии зимней депрессии [Rosenthal et al., 1984]. Дьюэн устанавливал на полу в комнате для сна для своей подруги, у которой был нерегулярный и часто удлиненный цикл, ночник, который включал на ночь в дни предполагаемой при нормальном цикле овуляции (примерно в дни 1317). Он исходил из предположения, что Луна влияет на менструальный цикл: полнолуние стимулирует наступление овуляции. Интересно, что метод был задуман Дьюэном с целью нормализации менструального цикла для более точного расчета дней возможного зачатия, то есть, как метод контрацепции. В 1978 году Дьюэн опубликовал данные по 16 случаям, включая этот, показав, что ночной свет может нормализовывать нерегулярный менструальный цикл [Dewan etal., 1978].

До 1995 года группой исследователей из Сан-Диего (США) под руководством профессора Крипке было выполнено еще 4 исследования на эту тему. В первом исследовании после воздействия ночным светом 250 лк (от прикроватного ночника с лампой накаливания 100 Вт) в дни 13-17 от начала менструального цикла, цикл оказался короче по сравнению с исходным циклом (укорочение было с 45.7 до 33.1 дней, N=16) [Lin et al., 1990]. Во втором исследовании цикл также укоротился (с 44.9 до 33.2 дней, N=18, воздействие было в дни 1014), и не изменился у женщин с нормальным менструальным циклом (N=18) [Drennan et al., 1991]. В третьем исследовании у 10 женщин исходно цикл был 40.3 дней, при воздействии светом 235-250 лк - 32.7 дней, при воздействии красным светом <1 лк (от стекловолоконной маски или ночника) - 37.2 дней. В четвертом исследовании - 45.0, 33.8 и 38.0 дней, соответственно (N=8). Последние два исследования опубликованы Rex с соавт. в 1997 году [1997].

Таким образом, серия из 5 исследований, два из которых были плацебо-контролируемыми, показала, что неяркий свет, оставленный гореть на ночь в дни предполагаемой овуляции, способствует нормализации менструального цикла у женщин с удлиненным циклом. Необходимы были дополнительные исследования, чтобы убедиться в повторяемости данного эффекта и начать изучать его механизм. Если свет действует через потенцирование овуляции, значит, необходимо использование методов, документирующих это, и также нужно показать, что свет в другие дни менструального цикла не действует (либо даже удлиняет цикл). Также было неясно, именно ли свет, а не нарушение сна (вполне ожидаемое при включенной рядом лампе 100 Вт) является активным компонентом воздействия. Учитывая, что через закрытые веки проходит только 1-10% света [Moseley et al., 1988; Ando, Kripke, 1996], такое предположение логично. К тому же известно, что секреция пролактина, - одного из гипофизар-ных гормонов, регулирующих репродуктивную функцию, - зависит от состояния сна-бодрствования (увеличивается при пробуждении ночью), нежели от условий освещения [Bispink et al.,1991].

Дополнительное основание для предположения о том, что искусственный свет может влиять на менструальный цикл, получено от другого контингента женщин, с зимней депрессией, принимавших недельный курс светолечения в наших ранних исследованиях в 1988-91 годах [Putilov et al., 1991]. Некоторые из этих женщин сообщили о неожиданном укорочении менструального цикла на 1-4 дня в цикле со световоздействием (световоздействие обычно назначалось в фолликулярную фазу). Однако, связано ли это с непосредственным действием света на репродуктивную функцию или с опосредованным действием за счет уменьшения тяжести депрессии, было неясно. Известно, что эпизоды депрессии могут сопровождаться удлиненными и нерегулярными менструальными циклами [Diamond et al., 1976; Rowland et al., 2002; Jacobsen, Comas-Diaz, 2004].

Удивительно мало до 1995 года выполнено исследований влияния искусственного света на два принципиально важных гипофизарных гормона, регулирующих менструальный цикл у человека - фолликулостимулирующий и лю-теинизирующий гормоны (ФСГ и ЛГ). Стимул яркого света 3000 лк с 22:40 до 24:00 увеличивал концентрацию в крови обоих гормонов по сравнению с предшествующим периодом без световоздействия с 21:30 до 22:40 (N=5), при этом в группе сравнения (без светового стимула, N=6) такой динамики не наблюдалось [Miyauchi et al., 1990]. В последующем исследовании [Miyauchi et al., 1991] концентрация ФСГ увеличилась в 02:00 (но не в 22:00) после светового стимула 500-800 лк с 17:30 до 02:00 (N=17); изменения концентрации ЛГ не достигли уровня значимых различий, возможно, как считают авторы, из-за пульсационного характера секреции ЛГ (например, [Kazer et al., 1987]).

В естественных условиях менструальный цикл демонстрирует сезонную динамику [Timonen et al., 1964; Sundararaj et al., 1978], что может проявляться в его нарушении в течение долгих зим, уменьшении зачатий в это время года в северных широтах (например, Казначеев и др., 1979; Скосырева и др., 1986]. Данные по сезонным изменениям половых гормонов ЛГ и ФСГ имеются как отрицательные [Kauppila et al., 1987а; Martikainen et al., 1996], так и положительные (Ткачев, Золкина, 1987; Kauppila et al., 1987b; Kivela et al., 1988; Ru-hayel et al., 2007]. Даже если имеются сезонные изменения показателей репродуктивной функции у человека в умеренных и крайних широтах проживания, трудно сказать, связаны ли они именно со световыми или с другими средовыми факторами.

Мелатонин имеет определенное значение для репродуктивной системы. У сезонных животных продолжительность секреции мелатонина отслеживает длину дня и ночи (фотопериод), и когда продолжительность ночной секреции мелатонина укорачивается до определенной пороговой величины, это является сигналом для начала периода спаривания (обобщено в [Weaver, 1997]) . У людей сезонные колебания продолжительности секреции слабо выражены [Wehr, 2001], мелатонин высокозначим для репродуктивной системы только в период полового созревания. Так, избыток секреции мелатонина (например, в связи с опухолью шишковидного тела мозга) ведет к задержке полового развития [к примеру, Puig-Domingo et al., 1992].

Таким образом, в единичных работах обнаружено влияние света на менструальную функцию у человека, однако, необходимо выполнить гораздо больше исследований для выяснения роли световых воздействий в ее регуляции. ii. объекты и методы исследования

В работу включены 12 исследований, выполненных автором с 1987 по 2008 год, и относящихся к теме диссертации (табл. 1). Из них 11 являются экспериментальными исследованиями, а одно - описательное (исследование 6).

Таблица 1

Характеристика исследований (сводные данные)

Вид воздействия / объект воздействия Годы выполнения Дизайн0 Условия Количество 6 Публикация соиск. светочувствительность

1. Суточный ритм палочковой светочувствительности в темноте 2004-2005 — лабор. 8(7) [96]

2. Суточный ритм колбочковой светочувствительности на свету 2008 — лабор. 9(9)

3. Влияние мелатонина на колбочко-вую светочувствительность 2004 X лабор. 12(12) [147] суточные ритмы: центральные биологические часы

4. Влияние искусственного рассвета 1995 1995 1997-1998 X лабор. 8(8) 9(8) 10(9) [89] [901

5. Влияние времени сна 2001 X лабор. 12(10) [91]

Влияние темноты - см. №1 годовой ритм: зимняя депрессия

6. Характеристики зимней депрессии 1987-2006 206 [27,31,88, 246]

7. Влияние поляризованного света 2001-2003 X домаш. 32 (15) [92,314]

8. Влияние искусственного рассвета 1998-2005 X домаш. 18(11) [142] месячный ритм: менструальный цикл

9. при светолечении зимней депрессии 1998-2004 — домаш. 38 (38) [93]

10. Влияние ночного света на длительность менструального цикла 1993-1996 X домаш. 29(16) [245]

11. Влияние ночного света на овуляцию (по тесту OvuQuick) 1997-1998 — домаш. 24(13)

12. Влияние яркого света на гормоны, овуляцию и менструальный цикл 2003-2006 X домаш. 27 (22) [34, 94]

Итого 1987-2008 442(194) а Дизайн исследования: "—" - простой, "х" - перекрестный.

0 Количество человек, включенных в исследование (в скобках - завершивших экспериментальное исследование, и чьи данные включены в основной анализ).

Порядок представления исследований в работе основан на принадлежности к предмету и объекту исследования: суточный ритм (здоровые исследуемые), годовой ритм (зимняя депрессия), месячный ритм (удлиненный менструальный цикл), - с плавным переходом от раздела к разделу на основании использованных методов.

Критерии включения в исследование и исключения

Исследуемые отбирались через объявления, врачебную базу пациентов и путем скрининг-опроса; всего отобрано 442 человека.

Скрининг-опрос использовался в описательном исследовании 6 (N=206). Для выявления вероятной зимней депрессии в качестве опросника использовался SPAQ [Rosenthal et al., 1987а] - Опросник для оценки сезонозависимости состояния. Диагноз зимней депрессии ставился во время беседы с врачом (К.В.Даниленко). В первые годы диагноз основывался на критериях Розенталя [Rosenthal et al., 1984], которые легли в основу последующих критериев, приведенных в классификации болезней DSM-IV [АРА, 1994]. Критерии предполагали наличие "большого" депрессивного эпизода (Major Depression Episode), с сезонным паттерном. Беседа проводилось по выработанной схеме, включавшей вопросы из стандартизованного интервью (MINI; [Sheehan et al., 1998]), позволяющие врачу ставить диагноз сезонного аффективного расстройства (САР, зимней депрессии). Всегда обращалось внимание на то, чтобы у пациентов за последние 3 года каждую зиму была депрессия, а летом - полная ремиссия, в течение не менее двух месяцев.

Для участвовавших в экспериментальных исследованиях (236 человек) использовались следующие критерии:

1) Для здоровых лиц: возраст 18-50 лет; некурящие; отсутствие приема медикаментозных средств. В исследованиях по светочувствительности — отсутствие гиперраздражения глаз при пробном наложения глазных электродов.

2) Для лиц с зимней депрессией: диагноз сезонного аффективного расстройства (САР) зимнего типа, согласно классификации DSM-IV; текущий депрессивный эпизод (по DSM-IV); отсутствие антидепрессивного лечения в течение не менее 2 недель до вступления в исследование.

3) Для участвовавших в исследованиях 10-12: женщины в возрасте 18-40 лет; наличие менструальной цикличности; наличие "месячных календариков", по которым циклы в большинстве своем несколько удлиненные, не короче 27 дней; отсутствие приема контрацептивных и других препаратов, влияющих на гормональный фон, в течение одного (исследования 10 и 11) или двух (исследование 12) последних менструальных циклов; отсутствие клинических проявлений эндокринных расстройств.

Общими критериями включения для трех групп были удовлетворительное и стабильное состояние здоровья; если имелся прием препаратов (в группах 2 и 3) - то постоянный, с подобранной неизменной дозой; нормальный, стабильный режим сна-бодрствования; согласие принять участие в исследовании, наличие контактного телефона; возможность соблюсти все требования протокола исследования. Общим критерием исключения для всех трех групп было наличие трансмеридианного перелета в течение последних двух месяцев.

В исследованиях 10-12 более подробные критерии, касающиеся менструальной цикличности, были следующими:

Исследование 10: наличие "месячных календариков" за прошедшие 1-2 года, в которых промежутков, не подлежащих анализу (в связи с пропуском отметки о дате начала очередных месячных, приемом контрацептивных препаратов, абортом, серьезным заболеванием, сменой часовых поясов) - меньшинство, и, по крайней мере, 3 "интактных" цикла могли быть взяты в анализ. Допустимый разброс длительности менструального цикла - 27-72 дней, при этом циклы 2733 дня составляют не более трети, а 60-72 дня - крайне редкие.

Исследование 11: наличие "месячных календариков" за прошедшие 1-2 года, в которых промежутков, не подлежащих анализу - меньшинство, и, по крайней мере, 5 "интактных" циклов могли быть взяты в анализ. Менструальный цикл в среднем 30-40 дней, допустимый разброс значений 27-50 дней.

Исследование 12: большинство менструальных циклов, особенно последние два, "свободны" от приема препаратов, способных влиять на гормональный фон. Длительность "интактных" менструальных циклов - 27-50 дней, в среднем - 30-35 дней.

В исследованиях по менструальному циклу (9-12) выяснение причин нарушения менструального цикла не входило в задачи исследования.

Первые две серии исследования 4, выполненные в лаборатории Хронобиологии и сна г. Базеля (Швейцария), одобрены к проведению Этическим комитетом Университета г. Базеля (решение от 11.09.1995). Исследование 5 одобрено к выполнению Этическим комитетом Института физиологии СО РАМН (решение от 18.09.2000). Исследование 7 одобрено к выполнению Межведомственным этическим комитетом ИМИ, НИИ терапии СО РАМН и ДКБ (решение от 10.09.2001). Исследования 1, 2, 3, 12 одобрены к выполнению Этическим комитетом НИИ терапии СО РАМН (решения от 17.10.2004, 15.09.2008, 26.11.2003, 09.09.2003, соответственно). Все исследуемые, участвовавшие в экспериментальных исследованиях, давали письменное согласие на участие в них. За участие в исследованиях 1-5, 10-12 каждый исследуемый получал денежное вознаграждение.

Методы воздействия

В работе применялись различные световые стимулы и условия, а также мелатонин и естественный сон в определенное время суток (табл. 2).

Таблица 2

Использованные методы воздействия и учитываемые показатели

Исследование, №

Светочувст- Центр, био- Зимняя Менструвительность логич. часы депрессия альный цикл

Воздействие

Полу)темнота (0-0.2 люкса) 1 1

Неяркий свет (57 лк) 2

Ночной свет (240 лк) 10, 11

Иск. рассвет (—> 1000 лк) 4 8 9

Яркий свет (4300 лк) 7 9, 12

Мелатонин (15 мг) 3

Смещение времени сна 5

Учитываемые показатели

Светочувствительность (ЭРГ) 1-3

Мелатонин (уровень секреции) 1,4,5

Ректальная температура 4,5 12

Актиметрия 1 4,5

Депрессия (уровень) 7,8

Менструальный цикл (длительность) 9-12

Гормоны (половые и тиреотропин) 11, 12

Ультразвуковое исследование (УЗИ) 12

Количество часов солнечного сияния 7,8 9

Время сна (дневник) 1,2 4,5 7,8 9-12

Полутемнота ("слабое освещение, полумрак", [Ефремова, 2000]) создавалась при помощи лампочек, распределенных по периметру потолка (по типу гирлянды, с регулятором яркости). В исследовании 5 это был желтовато-белый свет от лампочек накаливания 2.6 вт, интенсивность составляла <0.2 лк на высоте 2 м и ~0.1 лк на высоте 1 м от пола. В исследовании 1 использовался красный свет <0.1 лк от светодиодов. Такая интенсивность едва достаточна для того, чтобы разобрать, закрыты глаза исследуемого или нет. Для контроля интенсивности света использовался отечественный люксметр марки "Ю117".

В исследовании 5 в качестве еще одного воздействия использовался ночной сон, время которого сдвигалось на 20 минут раньше каждый день, достигнув в итоге за 6 дней двухчасового сдвига. На время сна исследуемых просили сохранять глаза закрытыми, даже если они не спали; при этом свет оставался включенным, <0.2 лк.

Стимул ночного света создавался от простейшего светильника с 100-ваттной матовой лампой накаливания (без плафона), располагающегося на расстоянии метра от изголовья (240 лк) и включаемого за 5-30 минут до сна. Исследуемые могли закрываться одеялом, отворачиваться от светильника, выключить лампу под утро (когда светает), если свет слишком мешал спать, или согласовать с исследователем по телефону более дальнее расположение светильника от подушки или менее мощную лампу 60 Вт. Курс воздействия составлял 5 ночей подряд; допускался перерыв не более, чем на одну ночь.

Искусственный рассвет создавался при помощи двух разных устройств. В исследовании 4 это была конструкция, крепящаяся над головным концом кровати (рис. 4А) и включавшая галогеновую лампу 250 Вт, металлический рефлектор и рассеивающий матерчатый экран 1 м х 1 м (Wafer); в систему также входили электронный контроллер и компьютер (Macintosh Plus, SphereOne, Inc., Georgetown, США) с заложенным алгоритмом имитации рассвета на разных широтах Земли, в разные дни года (программа MacLite, США). Программа руководила через контроллер напряжением на лампе. Создаваемая интенсивность света, от 0.001 до 2000 лк, соответствовала проведенным с помощью электронного фотометра измерениям интенсивности света. Выбранный профиль рассвета соответствовал рассвету на той или иной широте в определенный день года (подробности в таблице 11). Исследуемого будили в определенное раннее время "наблюдать" рассвет. Для этого он лежал лицом вверх, с открытыми глазами. Интенсивность света постепенно нарастала до максимума (1000 или 2000 лк). В контрольном цикле рассвет "приостанавливался" в момент пробуждения, оставаясь на уровне 0.1 лк.

Рис. 4. Внешний вид стационарного (А) и портативного (Б) рассветного устройства.

В исследованиях 8 и 9 для имитации искусственного рассвета использовалось портативное рассветное устройство фирмы Outside In (Англия), модель Natural Alarm Clock, сочетающее в себе светильник с лампой накаливания 60 вт и механические часы-будильник (рис.4Б). Перед сном устройство программировалось на закат и рассвет, располагалось у изголовья, в полуметре от подушки, и включалось на полную яркость (100 лк на расстоянии 50 см). В течение 30 минут светильник автоматически уменьшал яркость до нуля (в первые 15 минут можно было читать, смотреть телевизор), а утром, за полчаса до звонка, вновь набирал яркость. После пробуждения с будильником, светильник располагался ближе, в 30 см от глаз (250 лк) для дополнительной экспозиции в течение 15 минут.

В качестве источника яркого света использовался светильник фирмы Outside In модели Sunray2-Max (рис. 5), состоящий из трех U-образных люминесцентных ламп мощностью 36 Вт каждая, с зеркальным вогнутым отражателем позади них и рассеивающим экраном спереди. В исследовании 7, для достижения поляризации света обычный рассеивающий экран менялся на экран, поляризующий свет (круговая поляризация), внешне мало отличающийся от обычного экрана (только немного толще; Aura Corporation, Англия). Светильник с обычным экраном располагался на расстоянии 41 см от экрана до глаз, с поляризующим экраном - 30 см, для чего в комплекте со светильником пациенту выдавалась 40-см или 30-см линейка. На указанном расстоянии интенсивность v света составляла 4300 люксов (по данным измерения отечественным люксметром марки "Ю116"). Сеансы начинались вскоре после утреннего пробуждения и длились 45 минут. Во время сеанса можно было читать, завтракать, смотреть телевизор и т.д., но при этом оба глаза должны были быть доступны свету. Курс световоздействия всегда составлял неделю. При восприятии света слишком ярким, пациент должен был согласовать с исследователем по телефону более комфортное расстояние до светильника.

400 450 500 550 600 650 700 Длина волны, нм

Рис. 5. Внешний вид светильника яркого света Sunray2-Max [www.outsidein.co.uk] и спектральный состав испускаемого им света.

В качестве источника неяркого света ("контрольный" стимул в исследовании 12) использовался бытовой отечественный светильник с одной люминесцентной лампой 36 Вт, с добавлением двух слоев белой бумаги перед рассеивающим экраном для уменьшения яркости (100 лк на расстоянии 41 см).

Мелатонин принимался исследуемыми однократно в суммарной дозе 15 мг (5 таблеток по 3 мг; Юнифарм, США); в качестве плацебо были использованы 5 таблеток по 0.5 мг кальция глюконата. Известно, что доза, создающая физиологическую концентрацию мелатонина в кровотоке - 0.3 мг, максимально используемая в исследованиях на человеке - 250 мг и более [Zhdanova, Wurtman, 1997].

Учитываемые показатели

Содержание мелатонина определяли в слюне, собранной на протяжении суток по ~2 мл с минимальным интервалом в полчаса. Собираемые образцы слюны помещали в холодильник с температурой 5-10° С, затем центрифугировали после окончания сбора, супернатант замораживали и хранили далее в замороженном виде. Мелатонин впоследствии определяли радиоиммунным методом с использованием биохимических наборов Biihlmann лаборатории (Швейцария) и методики, разработанной в этой же лаборатории [Weber et al., 1997]. Вариабельность значений внутри анализа - 2-5 % (для диапазона значений 1-30 пг/мл). В исследовании 4 определение проводил соискатель в Biihlmann лаборатории (около 2830 образцов), в исследовании 5 — он же в гормональной лаборатории НИИ терапии СО РАМН (около 1700 образцов), в исследовании 1 определение проводила аспирант Е.А.Семенова в Biihlmann лаборатории (238 образцов).

Время вечернего подъема секреции мелатонина или время ее утреннего снижения служило маркером фазы мелатонинового ритма. Оно определялось либо' как момент достижения пороговой концентрации 3 пг/мл способом линейной интерполяции между двумя соседними, отстоящими друг от друга на 30 мин. значениями (исследования 4 и 5), либо как момент достижения !4 подъема от минимума к максимуму на аппроксимированной сложной функцией кривой [Van Someren, Nagtegaal, 2007] (исследование 1). Применение последнего подхода было возможным благодаря сбору слюны в течение всего 24-часового периода; расчет маркера был любезно произведен самим автором метода (Van Someren).

Ректальную температуру измеряли в условиях протокола постоянного режима [Czeisler et al., 1985; Krauchi et al., 1997], длящегося от 16 до 42.5 часов. Исследуемый находился в положении (полу)лежа, при постоянном пониженном освещении <8 лк, комфортной температуре, контролируемом бодрствовании, с ежечасным приемом изокалорийной пищи (бутерброд с мясом /сыром -40 г. и 50-100 мл [минеральной] воды). Можно было слушать негромкую музыку, общаться, читать. Садиться, вставать - нельзя. Для опорожнения мочевого пузыря исследуемый пользовался мочеприемником. Сон был в запланированное ночное время, либо не разрешен вовсе. Протокол нацелен на то, чтобы минимизировать или распределить равномерно действие внешних времязадателей; полученные в таких условиях суточные кривые не требуется "очищать" от шума, они готовы к анализу.

Температура измерялась автоматически при помощи термистора, расположенного в прямой кишке и соединенного кабелем с портативным устройством, закрепленным на поясе, считывающим в память показания каждые 2 мин. (фирма "АРМ", Новосибирск). Разрешающая способность - 0.026-0.031° С. После окончания протокола постоянного режима показания считывались в компьютер, имевший специальную плату (предоставлена Ю.А.Татауровым, Институт физиологии СО РАМН), при помощи программы monread.exe, работающей в системе DOS. Время вечернего снижения температуры или ее утреннего повышения вполовину (или на треть) от суточной амплитуды на предварительно сглаженной кривой (скользящим 1-часовым усреднением) служило маркером фазы температурного ритма.

Субъективная оценка сонливости, настроения, энергичности (alertness), напряженности и интереса проводилась во время протокола стабильного режима с интервалом от 30 мин. до 3 часов (исключая периоды сна). Для оценки сонливости использовалась 9-пунктная ранжированная шкала [Gillberg et al., 1994], для оценки остальных показателей - 10-см линии с надписями с краев (например, "Настроение очень плохое" - "Настроение очень хорошее"), на которых надо было поставить штрих. В исследовании 5 шкалы были представлены не в виде 10-см линий, а в виде 10-и крупных кружков в ряд, поскольку освещение было низким (<0.2 лк), и разобрать исследуемому, где ставить штрих на линии при таком низком освещении, было бы сложно.

Актиметрию использовали для документации времени сна до и во время экспериментальных дней [Ancoli-Israel et al., 2003]. Для этого исследуемые носили на запястье левой (у правшей) руки актиметр (Gahwiler™, Швейцария), в память которого записывался суммированный за каждые 2 мин. уровень двигательной активности. Показания считывали сразу после окончания цикла исследования с помощью преобразователя и компьютерной программы Monitor.exe, работающей в системе DOS. Отсутствие активности ("0") в течение пяти последовательных 2-минутных интервалов (10 минут) трактовали как сон. Данные актиметрии сопоставляли с данными Дневника сна исследуемого.

Симптомы зимней депрессии оценивались из числа тех, которые обычно учитывались при характеристике группы пациентов с САР в других исследовательских центрах (см. таблицу 17). Симптом "повышение массы тела" считали положительным, если повышение зимой составляло не менее 2 кг [Rosenthal 1987b], или пациент говорил: "По одежде заметно". Гиперсомнией считали повышение количества сна (или потребности во сне) на 1 час или более по сравнению с нормой, летним нормальным состоянием [Avery et al., 1997].

Уровень депрессии оценивали при помощи 29-пунктного опросника SIGH-SAD-SR [Williams et al., 1998], заполняемого пациентом. Опросник состоит из стандартной 21-пунктной шкалы Гамильтона [Hamilton, 1967] и восьми дополнительных вопросов, касающихся, в основном, так называемых атипичных симптомов депрессии: повышение аппетита, массы тела, объема потребляемой пищи, пристрастие к углеводной пище, гиперсомния, усталость, дневной спад и снижение общительности. Перевод опросника на русский язык был сделан соискателем на основе имеющихся русскоязычных версий шкалы Гамильтона, использовавшихся в НИИ психоневрологии им. Бехтеревой, Ленинград (версия передана проф. Ю.Л.Нуллером в 1988 г.) и в Центре психического здоровья РАМН, Москва [Смулевич, 2000]. На опросник пациент отвечал накануне и на следующий день после недельного курса светолечения, а ответы заносил в Дневник. Оценивали состояние за прошедшие 3-4 дня. Положительным ответом на воздействие считали снижение суммарного балла на 50% и более (Terman et al., 1990). Курсы светолечения назначались обычно в первую половину менструального цикла (если имелся), принимая во внимание влияние фазы цикла на психометрические оценки [Danilenko, Putilov, 1994; Hendrick et al., 1996].

В Дневнике, в зависимости от исследования, исследуемый отмечал ожидание от светолечения по пятибалльной шкале: от " 1" - состояние не изменится (или ухудшится) до "5" - улучшится на все 100%. В Дневнике исследуемый указывал все достоверно известные даты начала месячных на протяжении последнего года (если менструальный цикл имелся). По Дневнику также анализировали время отхода ко сну и пробуждения, время начала сеанса воздействия, его длительность, приверженность заданному режиму световоздействия. После свето-воздействия, исследуемые расспрашивались на предмет побочных явлений.

Длительность менструального цикла определяли как количество дней от первого дня месячных до первого дня следующих месячных. Усредненное значение длительности "интактных" менструальных циклов до вступления в исследование названо в работе исходным циклом.

Гормональные показатели в работе, кроме мелатонина, включали концентрацию в сыворотке крови тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, лютеи-низирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эст-радиола, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП) и тестостерона (табл. 3). В ближайший час после забора из кубитальной вены кровь центрифугировали, и затем образцы сыворотки хранились замороженными до проведения гормонального анализа. Определение проводили в гормональной лаборатории НИИ терапии СО РАМН. Образцы сыворотки, полученные от одного исследуемого, анализировали в одной планшете для исключения погрешности, связанной с вариацией воспроизводимости между анализами.

Таблица 3

Методы определения гормональных показателей

Показатель Метод Набор Чувствительность Коэф-т вариации внутри анализа а

ТТГ ИЛМА (иммуно-люминометрический) "Immunotech" (Чехия) 0.03 мМЕ/л 6.2%

Пролактин ИЛМА "Immunotech" 0.26 нг/мл 3.4%

ЛГ ИЛМА "Immunotech" 0.2 МЕ/л 5.6%

ФСГ ИЛМА "Immunotech" 0.2 МЕ/л 3.1%

Эстрадиол ELISA (иммуно-ферментный) "DRG" (Германия) 9.7 пг/мл 6.8%

17-ОП ELISA "DRG" 0.05 нг/мл 6.9%

Тестосте- ИХЛА(иммунохеми- "AmerCard" 0.04 нг/мл 8.1% рон люминесцентный) (Москва) а - указан максимальный коэффициент для нормальных значений гормона

Биохимический набор OvuOuick (США) использовали для определения пре-овуляторного всплеска ЛГ, свидетельствующего о вероятном наступлении овуляции. Набор предоставлен исследовательской группой Dr. D.Kripke из Сан

Диего, в ограниченном количестве. Каждый набор рассчитан на 9 дней тестирования. Согласно инструкции, прилагающейся к набору, исследуемая должна была собирать мочу в одно и то же время суток (обычно вечером, так как концентрация ЛГ в крови наибольшая утром-днем), наносить с помощью пипетки несколько капель мочи и реактивов на определенные места на тестовой бумажке, и сравнивать насыщенность получающегося цвета с пятном сравнения. Если получаемая окраска была такой же по интенсивности или темнее, то тестирование продолжалось еще 2-3 дня, чтобы убедиться в положительном результате (овуляция есть). Если результат был постоянно отрицательный, то тестирование прекращалось на 21-29-й день цикла (определялось индивидуально для каждой исследуемой). Известная относительная субъективность метода заключается в том, что не всегда без сомнения можно отнести результат теста к положительному или отрицательному, и что выброс ЛГ сам по себе не говорит о' том, наступила овуляция (разрыв фолликула) или нет.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось на сканере SSD-500 (Aloka) с абдоминальным датчиком 3.5 МГц и трансвагинальным микроконвексным датчиком 5 МГц в медицинских центрах "Фитомед" и "Тет-а-тет" врачом Е.А.Самойловой. Определяли диаметр фолликулов, объем яичников, толщину эндометрия (М-эхо), а соответствующие изображения экрана распечатывали. Рост фолликула рассчитывали как диаметр наибольшего (доминантного) фолликула минус диаметр наибольшего фолликула в этом же яичнике неделю назад. Исчезновение доминантного фолликула при последующем УЗИ означало, что овуляция произошла. Наличие жидкости в позадима-точном пространстве указывало на то, что овуляция произошла недавно, а увеличение эхо-сигнала от эндометрия подтверждало переход от пре- к постовуля-торной фазе цикла.

Светочувствительность определяли при помощи электроретинографии (ЭРГ), регистрирующей биопотенциалы, возникающие в сетчатке в ответ на стандартизованные вспышки света [Marmor et al., 2004]. Для характеристики палочковой системы вспышки тусклого сине-зеленого света давали на фоне адаптации к темноте. Для характеристики колбочковой системы относительно яркие вспышки белого света давали на фоне адаптации к "палочко-насыщаемому" освещению (57 или 104 лк).

Предварительно зрачки исследуемого медикаментозно расширяли (в исследовании 1 это были капли 1% раствора атропина 1 р/д или цикломеда 2 р/д, в исследовании 2 - капли цикломеда 2 р/д, в исследовании 3 - 0.5% раствора тро-пикамида) и на лицо накладывали 5 электродов. Два из них, активных электрода, представляли из себя посеребренные нейлоновые нити DTL (Plus Electrode™), помещаемые за нижнее веко каждого глаза (согласно [Hebert et al., 1996]). Три других представляли из себя дисковидные металлические электроды, которые накладывались на кожу вокруг глаз - на середину лба ("земля"), и у наружных углов левого и правого глаза (референтные электроды). Предварительно кожу очищали абразивным гелем (Nuprep™), электроды заполняли электропроводной пастой (ЕС2™), и затем закрепляли воздухопроницаемым пластырем. Электрическое сопротивление электродов проверяли регулярно при помощи импедансметра; оно должно было составлять не более 2-3 кОм.

Во время проведения ЭРГ лицо исследуемого было обращено внутрь шара (Ганцфельд-камеры), обеспечивающего равномерное освещение всего поля зрения во время предъявления коротких вспышек света. Вспышки определенной интенсивности (измеренной в logi0 кд-сек/м ) давали сериями по 5, 10 или 20, с интервалом 1 или 2 сек. Вспышки предъявляли посредством лампы PST-2100, расположенной на верху Ганцфельд-камеры, и соединенной с фотостимулятором PS22 (®Grass). Чтобы вспышки были определенной длительности

10 мсек) и частоты, фотостимулятор управлялся компьютерной программой AcqKnowledge 3.7.2 (США), которая одновременно регистрировала вызванные вспышками биопотенциалы от сетчатки, с пропусканием на частоте 1-1000 Гц и усилением в Ю'000 раз через ВЮРАС-усилители (RC Electronic Inc, США). Ответы от вспышек усреднялись программой в режиме он-лайн и представлялись графически на экране компьютера.

В исследовании 1 в дни замеров, проводившихся в полной темноте, вспышки были сине-зеленого цвета (для лучшей стимуляции палочек сетчатки), последовательно возрастающей интенсивности от серии к серии (табл. 4). Сине-зеленый свет создавался при помощи средненасыщенного сине-зеленого фильтра фирмы Rosco (E-color No. 116, пик трансмиссии 500 нм, половинная полоса пропускания 438-542 нм).

Таблица 4

Протокол палочковой ЭРГ в исследовании 1

Интенс-ть Цвет Кол-во Интер- Фоновое Кол-во вспышек, вспышек вспышек вал, освещение, исслеlog кд-сек/м" сек. кд/м" дуемых

-4.38 сине-зел. Шили 20 1 0 3

-4.08 сине-зел. 10 или 20 1 0 5

-3.78 сине-зел. 10 1 0 5

-3.48 сине-зел. 10 1 0 7

-3.08 сине-зел. 10 1 0 5

-2.76 сине-зел. 10 1 0 5

-2.46 сине-зел. 10 1 0 7

-2.06 сине-зел. 5 2 0 5

-1.76 сине-зел. 5 2 0 5

-1.43 сине-зел. 5 2 0^ 7

В исследованиях 2 и 3, проводившихся на свету, для лучшей стимуляции колбочек (светового зрения) вспышки были белого полноспектрального света, и предъявлялись они при фоновом освещении внутренней поверхности Ганц-фельд-камеры белым светом интенсивностью 18 или 32 кд/м2 (-57 и ~105 лк, соответственно). Предварительно исследуемые адаптировались к освещению в

Ганцфельд-шаре в течение 3 или 20 минут (исследование 2 и 3, соответственно). В исследовании 2 в начальных сериях вспышки были тусклыми, затем они увеличивались по яркости (табл. 5), в исследовании 3 - наоборот (табл. 6).

Таблица 5

Протокол колбочковой ЭРГ в исследовании 2

Интенсивность Кол-во Интер- Фоновое вспышек, вспышек вал, сек. освещение, log кд-сек/м2 кд/м2

-1.50 20 1 18

-1.12 20 1 18

-0.85 10 1 18

-0.43 10 1 18

-0.00 10 1 18

-0.30 10 1 18

0.08 10 1 18

0.35 10 1 18

0.77 5 1 18

1.20 5 1 18

I Таблица 6

Протокол колбочковой ЭРГ в исследовании 3

Период Время от Интенсивность Кол-во Интер- Фоновое начала, вспышек, вспышек вал, сек. освещение, мин. log кд-сек/м2 кд/м2

- адаптации — - тестирования — 0 0.84 10 1 32

5 0.84 10 1 32

10 0.84 10 1 32

15 0.84 10 1 32

20 0.84 10 1 32

0.39 10 1 32

0.10 10 1 32

-0.21 10 1 32

-0.61 10 1 32

-0.90 10 1 32

-1.10 10 или 20 1 32

-1.45 10 или 20 1 32

В случае артефактной ЭРГ записи (вследствие морганий, движений, частичного прикрытия глаз или по другим, техническим причинам), серия вспышек повторялась. Тогда как латентность ЭРГ ответа не зависит от положения ните-вого электрода, амплитуда могла увеличиваться, если нить поднималась вверх из конъюнктивального мешочка, например, после сна. Если такое предполагалось, положение электрода проверялось (и если надо, поправлялось), и арте-фактная амплитуда от данного глаза не бралась в расчет; во всех остальных случаях показатели по обоим глазам усреднялись.

Параметры полученного ЭРГ-ответа, представленного графически на дисплее компьютера, определяли в режиме офф-лайн при помощи той же компьютерной программы AcqKnowledge 3.7.2. В соответствии с общепринятыми стандартами [Brown, 1968], определяли 4 основных параметра на ЭРГ-кривой: амплитуду первой, отрицательной, а-волны, амплитуду второй, положительной, b-волны (от нижнего края а-волны до пика b-волны), латентость пика а-волны (время, прошедшее от вспышки до нижнего пика на кривой) и латентность пика b-волны (время, прошедшее от вспышки до верхнего пика на кривой) (см. обозначения на рисунке 8). В то время как а-волна происходит от фоторецепторов (палочек и колбочек), Ъ-волна происходит от нейрональных клеток сетчатки, постсинаптических к фоторецепторам. В отличие от колбочковой ЭРГ, при палочковой ЭРГ амплитуда а-волны обычно не анализируется, поскольку она очень мала относительно фонового шума на вспышки низкой интенсивности. На больших интенсивностях, а-волна достаточно хорошо определяется, и обычно обозначает вклад колбочек в ЭРГ ответ.

Использование тестовых вспышек нескольких интенсивностей позволяет построить кривую зависимости амплитуды от интенсивности (см. рис. 9), из которой можно определить К-индекс. К-индекс - это интенсивность вспышки, при которой фоторецепторная система генерирует ответ вполовину от максимального, и характеризует собственно светочувствительность. Для экстраполяции К-индекса амплитуду b-волны откладывали на графике против интенсивностей вспышек и аппроксимировали сигмоидальной регрессионной кривой (согласно [Hebert et al., 1996]; программа Origin 7), с фиксированием пределов функции к индивидуальной максимальной и минимальной амплитудам, полученным в ходе измерений.

Сведения о количестве часов солнечного сияния за каждые сутки предоставлены метеослужбой г. Новосибирска по данным местной агрометеорологической станции, расположенной в пос. Огурцово. В трех амбулаторных исследованиях проверялось возможное влияние данного показателя на получаемые результаты. Оценочный период составлял обычно 4 дня до начала воздействия и последние 4 дня воздействия.

Методы статистического анализа

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием программ StatView 4.5 или 5.0 и SuperANOVA 1.11 на компьютере Macintosh. Если в тексте диссертации при приведении уровня значимости (р) не указывается использованный статистический метод, применялся тест сравнения Стьюдента или корреляции Пирсона. При дисперсионном анализе (ANOVA), указаны Hi-unn-Feldt-корректированные значения уровня значимости, при тесте Вилкоксо-на - с коррекцией на нормальность распределения переменной (corrected for ties). Для проведения дисперсионного анализа суточного ритма температуры тела, значения температуры были усреднены за каждые полчаса. Все суточные кривые, полученные в результате протокола постоянного режима, были предварительно z-трансформированы для уменьшения статистической погрешности, связанной с межиндивидуальными различиями в амплитуде. В тексте, включая таблицы, повсеместно указано стандартное отклонение для средних значений, в то время как на графиках указана стандартная ошибка для средних значений (в виде отрезка, отложенного вверх или вниз от среднего значения). На диаграммах * означает р<0.05, ** -р<0.01, *** -р<0.001, **** - р<0.0001. iii. результаты

Ниже представлены результаты 12 выполненных исследований. Структура изложения внутри каждого исследования (за исключением описательного исследования 6) однотипная и включает: Краткое обоснование, Схему исследования, Исходные данные, Основные результаты, Дополнительный анализ.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Даниленко, Константин Васильевич

выводы

1. Зрительным фоторецепторам человека в разной степени присущи ритмические циркадианные изменения светочувствительности, измеренные электро-ретинографически: у колбочек они выраженные (днем - повышение, ночью -понижение), а у палочек - нет. При этом светочувствительность постепенно снижается в условиях режима постоянного освещения (~57 люксов - для колбочек, темнота - для палочек).

2. Мелатонин является ингибитором колбочковой светочувствительности: при приеме мелатонина днем, когда его эндогенная секреция отсутствует, светочувствительность колбочкового аппарата сетчатки снижается.

3. При низкой освещенности (до 30 лк) действия несветовых времязадателей (стабильный режим сна-бодрствования, приема пищи, положения тела, знание времени суток) недостаточно для синхронизации циркадианной ритмичности с 24-часовыми сутками. При этом фазы суточных ритмов секреции мелатонина и температуры тела сдвигаются в равной степени на более раннее или более позднее время (индивидуально) до 23 минут в среднем за сутки, что отражает эндогенный ход центральных биологических часов. В условиях полутемноты (красный свет <0.1 лк) отмечается также снижение ночной секреции мелатонина (амплитуды ритма).

4. Утренний световой стимул, имитирующий по нарастанию интенсивности рассвет, будучи низкодозовым (155 лк в среднем), является, тем не менее, значимым хронофизиологическим сигналом для человека, вызывая опережающий сдвиг фаз циркадианных ритмов секреции мелатонина и температуры тела. При этом секреция мелатонина начинает снижаться по достижении интенсивности света для открытых глаз около 100 лк. Собственно сон является слабым время-задателем для человека: смещение времени сна мало влияет на фазу циркадианного ритма секреции мелатонина.

5. Клиническое улучшение, достигаемое при воздействии на пациентов с зимней депрессией утренним ярким светом (4300 лк), не зависит от поляризации света. Значимой альтернативой яркому свету является искусственный рассвет: его клиническая эффективность приближается к эффективности яркого света, в чем определенную роль играет предпочтение его пациентами.

6. Искусственный свет влияет на месячную цикличность у человека: к побочным эффектам светолечения при зимней депрессии относится укорочение менструального цикла, а у женщин с опсоменореей удлиненный менструальный цикл укорачивается при воздействии ночным светом (240 лк), но только при воздействии в дни накануне предполагаемой овуляции.

7. Яркий утренний искусственный свет потенцирует выработку половых гормонов (лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина), рост яичникового фолликула и способствует наступлению овуляции у женщин.

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ

Выполнение исследований, приведенных в диссертационной работе, было поддержано средствами из бюджетных тем НИИ физиологии и НИИ терапии СО РАМН, грантом Международной организации исследований мозга (IBRO) на прохождение постдокторантуры в лаборатории Хронобиологии Психиатрической клиники Университета Базеля (Швейцария, 1995-96 годы), исследовательскими грантами Швейцарского научного фонда (SNF) CEEC-NIS 1996-98 #7SUPJ048549 и SCOPES 2000-03 #7SUPJ062228, Швейцарского фонда Velux -(2000-05 гг.).

Методическая и организационная поддержка: лаб. Хронобиологии Психиатрической клиники Университета Базеля (Швейцария), МНТК "Микрохирургия глаза" (г. Новосибирск), медицинские центры "Фитомед" и "Тет-а-тет" (г. Новосибирск).

Благодарность всем исследуемым, принявшим участие в экспериментальных исследованиях, и всем, с кем в тесном сотрудничестве выполнены данные исследования: Е.А.Даниленко, Т.И.Карповой (вспомогательные, инженерные работы), С.А.Кондратову (инженер), И.Л.Плисову (к.м.н., врач-офтальмолог МНТК "Микрохирургия глаза"), А.А.Путилову (д.б.н., НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, ранее - сотрудник Института физиологии СО РАМН), Е.А.Самойловой (к.м.н., гинеколог, врач УЗИ), А.Ю.Протопоповой (гинеколог), Е.О.Стёпкиной (зав. гормональной лаборатории НИИ терапии СО РАМН), A.Wirz-Justice, K.Krauchi, C.Cajochen (Базель, Швейцария), M.Terman (Нью-Йорк, США), D.F.Kripke (Сан-Диего, США), M.Hebert (Квебек, Канада), J.M.Weber (Альшвиль, Швейцария), - и многим другим.

Благодарность за конструктивные комментарии к диссертации, сделанные в период написания работы, академику РАМН проф. Ю.П.Никитину, моей тете из Санкт-Петербурга д.м.н. проф. Т.К.Немиловой, д.м.н. проф. М.П.Мошкину, д.м.н. проф. А.В.Шурлыгиной, д.м.н. проф. В.И.Хаснулину, д.б.н. проф. Р.И.Айзману, д.м.н. проф. К.Ю.Николаеву, д.м.н. А.А.Кузнецову, д.м.н. проф. Н.В.Вольф, д.б.н. В.Э.Диверту, д.м.н. проф. В.Ю.Куликову.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в работе проведена оценка влияния различных световых воздействий на человека с точки зрения физиологических и клинических эффектов. Показано, что определенные параметры воздействия являются значимыми для организма человека (световой сигнал, имитирующий рассвет), а другие -нет (поляризация света, сон в качестве времязадателя). Обнаружены новые физиологические реакции организма на свет (снижение светочувствительности фоторецепторов сетчатки при постоянном освещении, снижение секреции мелатонина в условиях длительной световой депривации, стимуляция овариаль-но-менструальной функции ярким светом), что помогает лучше понять роль света в регуляции функций организма и учитывать ее на практике.

Схематическое представление о путях регуляторного действия света на организм человека с учетом полученных нами и другими авторами данных [Ger-endai et al., 2002, 2009; Kalsbeek et al., 2006] приведено на рисунке 40. Хорошо известно, что функционирование внутренних органов, включая эндокринные, регулируется и координируется не только гуморальным путем (гормонами), но и вегетативной нервной системой. В последние годы использование методики транссинаптического антероградного транспорта меченых вирусов позволило проследить, от каких нейронов головного мозга идут эфферентные волокна к эндокринным органам у грызунов (обзор в [Gerendai et al., 2009]). Оказалось, что эти нейроны всегда включают нейроны паравентрикулярных ядер (ПВЯ) гипоталамуса и некоторых других структур мозга (в частности, голубоватого места (locus coeruleus), содержащего наибольшую концентрацию норадренали-на в мозге). При этом "вегетативные" нейроны паравентрикулярного ядра уже на этом этаже регуляции различаются по принадлежности к симпатической и парасимпатической нервной системе, а часть нейронов ядра являются общими для нескольких желез (например, надпочечников и яичников), что показано путем одновременного заражения этих желез вирусами с различным свечением (красным и зеленым).

Меланопсиновые фоторецепторы сетчатки

Гипоталамус'

Гипофиз О

Шишковидное тело

СО

Щитовидная железа

Поджелуд. железа О

Надпочечники

CD

Яичники

Кора головного мозга, лимбическая система нейроны 5-го порядка нейроны 4-го порядка нейроны 3-го порядка

Вагусные ядра продолгова-" - „ того мозга и сакральный ганглий спинного мозга нейроны 2-го порядка

Симпатические ганглии интермедиолатерального тракта спинного мозга - парасимпатические нейроны 1-го i у - симпатические порядка

Рис. 40. Схематическое представление о путях регуляторного воздействия света на организм человека.

С другой стороны, паравентрикулярные ядра получают множество нервных окончаний от супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса, реагирующих на свет (см. Обзор литературы). Функциональное значение нейронального пути от супрахиазматических ядер до эндокринных желез (например, надпочечников [Kalsbeek et al., 2007]) для опосредования действия света на организм становится все более очевидной. Однако, вирус обнаруживался в нейронах супрахи-азматических ядер гипоталамуса при введении вирусов в щитовидную железу и надпочечники, но не гонады [Gerendai et al., 2002]. Это может подвергать сомнению существование (прямого) нейронального пути, по которому свет оказывает продемонстрированное в нашем исследовании действие на овариально-менструальную функцию. Тем не менее, ряд волокон ретиногипоталамического тракта оканчиваются не в супрахиазматических ядрах, а в субпаравентрику-лярной зоне гипоталамуса [Hattar et al., 2005], то есть, близко к паравентрику-лярному ядру, что теоретически означает возможное действие света на нейро-нальную регуляцию яичников минуя супрахиазматические ядра. Таким образом, эффекты света на функцию яичников могут опосредоваться, помимо гипо-таламо-гипофизарной гормональной системы, нейронами головного мозга, контролирующими вегетативную нервную систему.

Широкое действие света на обмен различных моноаминов мозга - серотони-на, норадреналина, допамина и др. - подразумевает влияние света на нейрохимические процессы, происходящие в коре головного мозга и лимбической системе (рис. 40). В частности, методом функциональной томографии была показана стимуляция некоторых отделов коры мозга (и голубоватого места) светом преимущественно синего спектра [Vanderwalle et al., 2007]. Эти данные подводят морфофункциональную основу под известное активационное и антидепрессивное действие света.

Как следует из вышеизложенного, действие света на организм представляется довольно широким и универсальным, и предстоит выполнить еще много научных исследований, чтобы выяснить физиологического механизмы этого действия.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Даниленко, Константин Васильевич, 2009 год

1. Агаджанян НА. Зерно жизни (ритмы биосферы). М.: Советская Россия, 1977,255 с.

2. Алякринский БС, Степанова СИ. По закону ритма. М.: Наука, 1985.

3. Алякринский БС, Лхагва Л, Степанова СИ. Суточная периодика частоты пульса и температуры тела. Результаты медицинских исследований, выполненных на орбитальном научно-исследовательском комплексе "Салют-6"-"Союз". М.: Наука, 1986, с. 302-313.

4. Ашофф ЮА ред.. Биологические ритмы /пер. с англ./. Москва: Мир, 1984, том 1,412 с.

5. Гилязутдинов ИА, Гилязутдинова ЗШ. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве. М.: МЕДпресс-информ, 2006.

6. Даниленко КВ. Клинико-биохимический анализ симптомов вегетативной дисфункции при сезонном аффективном расстройстве. А/реф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1994, 21 с.

7. Дедов ИИ, Дедов ВИ. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992, 256 с.

8. Деряпа HP, Рябинин ИФ. Адаптация человека в полярных районах Земли. Л.: Медицина, 1977, с. 184-185.

9. Деряпа HP, Мошкин МП, Поеный ВС. Проблемы медицинской биоритмологии. М.: Медицина, 1985, 208 с.

10. Дубовенко ЕА. Реконструкция генной сети и математическое моделирование циркадного осциллятора. Дипл. раб. под рук. О.А. Подколодной. Новосибирский Государственный Университет, 2005, 79 с.

11. Дуда ИВ, Дуда ВИ. Клиническая гинекология. Минск: Вышейшая школа, 1999.

12. Ежов СН. Хронофизиология географических перемещений. М., 2003, 114 с.

13. Ефремова ТФ ред.. Новый толково-словообразовательный словарь русского языка. М.: Русский язык Медиа, 2000, 1088 с.

14. Заславская РМ. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечнососудистой системы. М.: Медицина, 1991, 319 с.

15. Заславская РМ, Щербань ЕА, Логвиненко СИ (2008). Мелатонин в комбинированной терапии пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертензией. Клин. Мед. (Москва) 86(9): 64-67.

16. Зенков НК, Душкин МИ, Меньшикова ЕБ, Рагино ЮИ, Пивоварова ЕН (1996). Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности. Бюлл. экспер. биол. мед. 122(10): 399-402.

17. Казначеев ВП, Куликов ВЮ, Панин ЛЕ, Ляхович ВВ (1979). Некоторые особенности адаптации человека в высоких широтах. Физиол. чел. 5(2): 193199.

18. Комаров ФИ, Рапопорт СИ ред.. Хронобиология и хрономедицина. М.: Триада-Х, 2000, 488 с.

19. Комаров ФИ, Рапопорт СИ, Малиновская НК, Анисимова ВН. Мелатонин в норме и патологии. М: Медпрактика, 2004.

20. Лысенко ВА (2000). Суточные ритмы секреции гормонов. Терапевт, арх. №3: 13-15.

21. Максимова ЕМ. Сетчатка позвоночных животных: механизмы клеточного взаимодействия. Клиническая физиология зрения: очерки под ред. A.M. Шамшиновой. М.: Т.М. Андреева, 2006, с. 77-108.

22. Матюхин ВА, Демин ДВ, Евцихевич АВ. Биоритмология перемещений человека. Новосибирск: Наука, 1976.

23. Моисеева НИ, Сысуев ВМ. Временная среда и биологические ритмы. Л.: Наука, 1981.

24. Мошкин МП (1984). Влияние естественного светового режима на биоритмы у полярников. Физиол. чел. 10(1): 126-129.

25. Мошкин МП. Биологические ритмы. Большая Российская энциклопедия. М.: Изд-во БРЭ, 2005, с. 210-211.

26. Нешумова ТВ, Даниленко KB, Путилов АА (1994). Особенности реактивности кардио-васкулярной системы при сезонном аффективном расстройстве и светолечение. Физиол. чел. 20(3): 83-88.

27. Окунева ГН, Власов ЮА, Шевелева JIT. Суточные ритмы газообмена и кровообращения человека. Новосибирск: Наука, 1987.

28. Оранский ИЕ, Царфис ПГ. Биоритмология и хронотерапия. М.: Высшая школа, 1989, 159 с.

29. Пищулин АА. Анатомия и физиология яичников. Клиническая эндокринология: руководство под ред. Н.Т. Старковой. М.: Медицина, 1991, с. 378-382.

30. Путилов АА, Даниленко KB, Вольф НВ, Черепанова ВА, Пальчиков BE, Золотарев ДЮ, Сенькова НИ, Кравченко МТ. Светолечение зимней депрессии: о нетрадиционном методе лечения неизвестной болезни. Новосибирск: Тип. СО АМН СССР, 1990, 50 с.

31. Путилов АА. "Совы", "жаворонки" и другие. О наших внутренних часах и их влиянии на здоровье и характер. Новосибирск: Изд-во НГУ, 1997, 264 с.

32. Романов ЮА. Проблемы хронобиологии. М.: Знание, 1989, №11, 64 с.

33. Самойлова ЕА, Степкина ЕО, Даниленко KB, Пасман НМ (2007). Коррекция нарушения менструального цикла ярким искусственным светом. Вестник НГУ, серия: "Биология, клиническая медицина" 5(3): 88-90.

34. Симуткин ГГ. Альтернативные и дополнительные методы терапии депрессии. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 2007, 371 с.

35. Скосырева ГА, Замогильная JIC, Гаузер ВВ, Иванова ИВ (1986). Репродуктивная функция женщин в условиях Сибири и Севера. Острый и хронический стресс: сб. науч. тр. Сыктывкар, с. 48-52.

36. Словарь физиологических терминов под ред. О.Г. Газенко. М.: Наука, 1987.

37. Смулевич АБ. Депрессии в общесоматической практике. М.: Изд-во "Берег", 2000, 160 с.

38. Ткачёв АВ, Золкина АН (1987). Сезонная динамика эндокринных функций у человека на Севере. Физиол. чел. 2: 328-330.

39. Фельдман ГЛ. Биоритмология. Ростов-на-Дону: Изд-во Рост, ун-та, 1982.

40. Хавинсон ВХ, Баринов ВА, Арутюнян АВ, Малинин ВВ. Свободноради-кальное окисление и старение. СПб: Наука, 2003.

41. Шамшинова AM. Электроретинография в клинике глазных болезней. Клиническая физиология зрения: очерки под ред. A.M. Шамшиновой. М.: Т.М. Андреева, 2006, с. 517-550.

42. Яковлев ВА, Шустов СБ. Суточные ритмы эндокринной системы у здорового и больного человека. Москва: НПО "Союзмединформ", 1989, 66 с.

43. Ancoli-Israel S, Cole R, Alessi С, Chambers M, Moorcroft W, Pollak CP (2003). The role of actigraphy in the study of sleep and circadian rhythms. Sleep 26: 342-392.

44. Ando K, Kripke DF (1996). Light attenuation by the human eyelid. Biol Psychiatry 39: 22-25.

45. АРА: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd edn, revised (DSM-III-R). American Psychiatric Press, Washington, DC, USA, 1987.

46. АРА: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC, USA, 1994.

47. Arakawa K, Shirakawa S, Kobayashi T, Oguri M, Kamei Y, Tumura T (1999). Effects of the gradually increasing dawn light simulation on sleep feeling. Psychiatry ClinNeurosci 53: 247-248.

48. Arendt J (1997). Safety of melatonin in long-term use (?). J Biol Rhythms 12: 673-681.

49. Arendt J (2006). Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int 23: 21-37.

50. Avery DH, Eder DN, Bolte MA, Hellekson CJ, Dunner DL, Vitiello MV, Prinz PN (2001). Dawn simulation and bright light in the treatment of SAD: a controlled study. Biol Psychiatry 50: 205-216.

51. Barnard AR, Hattar S, Hankins MW, Lucas RJ (2006). Melanopsin regulates visual processing in the mouse retina. Curr Biol 16: 389-395.

52. Barron (2007). Light exposure, melatonin secretion, and menstrual cycle parameters: an integrative review. Biol Res Nurs 9: 49-69.

53. Bartel P, Blom M, Robinson E, Van der Meyden C, Sommers DO, Becker P (1990). Effects of chlorpromazine on pattern and flash ERGs and VEPs compared to oxazepam and to placebo in normal subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 77: 330-339.

54. Beersma DGM (2005). Why and how do we model circadian rhythms? J Biol Rhythms 20: 304-313.

55. Benedetti F, Barbini B, Colombo C, Smeraldi E (2007). Chronotherapeutics in a psychiatric ward. Sleep Med Rev 11: 509-522.

56. Benloucif S, Guico MJ, Reid KJ, Wolfe LF, L'Hermite-Baleriaux M, Zee PC2005). Stability of melatonin and temperature as circadian phase markers and their relation to sleep times in humans. J Biol Rhythms 20: 178-188.

57. Berson DM, Dunn FA, Takao M (2002). Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science 295: 1070-1073.

58. Birch DG, Berson EL, Sandberg MA (1984). Diurnal rhythm in the human rod ERG. Invest Ophthalmol Vis Sci 25: 236-238.

59. Bispink G, Zimmermann R, Weise HC, Leidenberger F (1990). Influence of melatonin on the sleep-independent component of prolactin secretion. J Pineal Res 8: 97-106.

60. Bloch KE, Brack T, Wirz-Justice A (2005). Transient short free running circadian rhythm in a case of aneurysm near the suprachiasmatic nuclei. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 1178-1180.

61. Blouin A, Blouin J, Aubin P, Carter J, Goldstein С, Boyer H, Perez E (1992). Seasonal patterns of bulimia nervosa. Am J Psychiatry 149: 73-81.

62. Boatright JH, Rubim NM, Iuvone PM (1994). Regulation of endogenous dopamine release in amphibian retina by gamma-aminobutyric acid and glycine. Vis Neu-rosci 11: 1003-1012.

63. Boivin DB, Duffy JF, Kronauer RE, Czeisler CA (1996). Dose-response relationships for resetting of human circadian clock by light. Nature 379: 540-542.

64. Boulos Z, Macchi MM, Terman M (2003). Twilights widen the range of photic entrainment in hamsters. J Biol Rhythms 17: 353-363.

65. Brainard GC, Lewy AJ, Menaker M, Fredrickson RH, Miller LS, Weleber RG, Cassone V, Hudson D (1988). Dose-response relationship between light irradiance and suppression of plasma melatnin in human volunteers. Brain Res 454: 212-218.

66. Brainard GC, Rollag MD, Hanifin JP, Van den Beld G, Sanford В (2000). The effect of polarized versus nonpolarized light on melatonin regulation in humans. Po-tochem Photobiol 71: 766-770.

67. Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM, Byrne B, Glickman G, Gerner E, Rollag MD (2001). Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. J Neurosci 21: 6405-6412.

68. Brainard GC, Hanifin JP (2005). Photons, clocks, and consciousness. J Biol Rhythms 20: 314-325.

69. Brown BH (1968). Waveform analysis of surface electrode EMG's used to give independent control signals from adjacent muscles. Med Biol Eng 6: 653-658.

70. Brown SA, Zumbrunn G, Fleury-Olela F, Preitner N, Schibler U (2002). Rhythms of mammalian body temperature can sustain peripheral circadian clocks. CurrBiol 12: 1574-1583.

71. Byerley WF, Risch SC, Jachna J, Onstott P, Klipke DF (1988). The effect of bright light on plasma prolactin. Biol Psychiatry 24: 843-844.

72. Cajochen C, Munch M, Kobialka S, Krauchi K, Steiner R, Oelhafen P, Orgtil S, Wirz-Justice A (2005). High sensitivity of human melatonin, alertness, thermoregulation and heart rate to short wavelength light. J Clin Endocrinol Metab 90: 13111316.

73. Cajochen С (2007). Alerting effects of light. Sleep Med Rev 11: 453-464.

74. Cameron MA, Barnard AR, Hut RA, Bonnefont X, van der Horst Gijsbertus TJ, Hankins MW, Lucas RJ (2008). Electroretinography of wild-type and Cry mutant mice reveals circadian tuning of photopic and mesopic retinal responses. J Biol Rhythms 23: 489-501.

75. Carskadon MA, Labyak SE, Acebo C, Seifer R (1999). Intrinsic circadian period of adolescent humans measured in conditions of forced desynchrony. Neurosci Lett 260: 129-132.

76. Chang RJ (2004). A practical approach to the diagnosis of polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 191: 713-717.

77. Clark B, Johnson ML, Dreher RE (1946). The effect of sunlight on dark adaptation. Am J Ophthalmol 29: 828-836.

78. Criss ТВ, Marcum JP (1981). A lunar effect on fertility. Soc Biol 28: 75-80.

79. Czeisler CA, Brown EN, Ronda JM, Kronauer RE, Richardson GS, Freitag WO (1985). A clinical method to assess the endogenous circadian phase (ECP) of the deep circadian oscillator in men. Sleep 14: 295.

80. Czeisler CA, Shanahan TL, Klerman EB, Martens H, Brotman DJ, Emens JS, Klein T, Rizzo JF 3rd (1995a). Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. N Engl J Med 332: 6-11.

81. Czeisler CA (1995b). The effect of light on the human circadian pacemaker. In: Waterhouse JM, ed. Circadian Clock and Their Adjustment. Chichester (Ciba Found. Symp 183), John Wiley and Sons, Inc., pp. 254-302.

82. Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL, Brown EN, Mitchell JF, Rimmer DW, Ronda JM, Silva EJ, Allan JS, Emens JS, Dijk DJ, Kronauer RE (1999). Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science 284: 2177-2181.

83. Danilenko KV, Putilov AA (1994). Effects of light treatment on psychic state and axillary temperature in relation to the phase of menstrual cycle. Biol Rhythms and Medications: Sixth Int Conf Chronopharmacology and Chronotherapeutics Abst: V-4.

84. Danilenko KV, Putilov AA (1996). The importance of full summer remission as a criterion for the diagnosis of seasonal affective disorder. Psychopathology 29: 230235.

85. Danilenko KV, Wirz-Justice A, Krauchi K, Cajochen C, Weber JM, Fairhurst S, Terman M (2000). Phase advance after one or three simulated dawns in humans. Chronobiol Int 17: 659-668.

86. Danilenko KV, Wirz-Justice A, Krauchi K, Weber JM, Terman M (2000). The human circadian pacemaker can see by the dawn's early light. J Biol Rhythms 15: 437-446.

87. Danilenko KV, Cajochen C, Wirz-Justice A (2003). Is sleep per se a zeitgeber in humans? J Biol Rhythms 18: 170-178.

88. Danilenko KV, Hayes SB (2003). No benefit to using polarized rather than nonpolarized light for the treatment of seasonal affective disorder. Society for Light Treatment and Biol Rhythm Abst. Chronobiol Int 20: 1211-1213.

89. Danilenko KV (2007). Shortening of the menstrual cycle following light therapy in seasonal affective disorder. Psychiat Res 153: 93-95.

90. Danilenko KV, Samoilova EA (2007). Stimulatory effect of morning bright light on reproductive hormones and ovulation: results of a controlled crossover trial. PLoS Clinical Trials, Feb 9; 2(2): e7.

91. Danilenko KV, Plisov IL, Hebert M, Krauchi K, Wirz-Justice A (2008). Influence of timed nutrient diet on depression and light sensitivity in seasonal affective disorder. Chronobiol Int 25: 51-64.

92. Danilenko KV, Plisov IL, Wirz-Justice A, Hebert M (2009). Human retinal light sensitivity and melatonin rhythms following four days in near darkness. Chronobiol Int 29: 93-107.

93. Davis C, Levitan RD (2005). Seasonality and seasonal affective disorder (SAD): an evolutionary viewpoint tied to energy conservation and reproductive cycles. J Affect Disord 87: 3-10.

94. Deacon S, Arendt J (1994). Posture influences melatonin concentrations in plasma and saliva in humans. Neurosci Let 167: 191-194.

95. Deacon S, Arendt J (1995). Melatonin-induced temperature suppression and its acute phase-shifting effects correlate in a dose-dependent manner in humans. Brain Res 688: 77-85.

96. Dewan EM (1967). On the possibility of a perfect rhythm method of birth control by periodic light stimulation. Am J Obstet Gynecol 99: 1016-1018.

97. Dewan ЕМ, Menkin MF, Rock J (1978). Effect of photic stimulation on the human menstrual cycle. Photochem Photobiol 27: 581-585.

98. Diamond SB, Rubinstein AA, Dunner DL, Fieve RR (1976). Menstrual problems in women with primary affective illness. Comp Psychiatry 17: 541-548.

99. Dkhissi-Benyahya O, Gronfier C, De Vanssay W, Flamant F, Cooper HM (2008). Modeling the role of mid-wavelength cones in circadian responses to light. Neuron 53: 677-687.

100. Doyle SE, Mclvor WE, Menaker M (2002). Circadian rhythmicity in dopamine content of mammalian retina: role of the photoreceptors. J Neurochem 83: 211-219.

101. Drennan MD, Kripke DF, Berga SL (1991). Night light shortens long and irregular, but not regular, menstrual cycles. Society for Light Treatment and Biol Rhythm Abst 3: 20.

102. Drouyer E, Rieux C, Hut RA, Cooper HM (2007). Responses of suprachias-matic nucleus neurons to light and dark adaptation: relative contributions of melanopsin and rod-cone inputs. J Neurosci 27: 9623-9631.

103. Duffy JF, Dijk DJ (2002). Getting through to circadian oscillators: why use constant routines? J Biol Rhythms 17: 4-13.

104. Eagles JM (2004). Seasonal affective disorder: a vestigial evolutionary advantage? Med Hypotheses 63: 767-772.

105. Eastman CI (1990). What the placebo literature can tell us about light therapy for SAD. Psychopharmacol Bull 25: 495-504.

106. Ehrmann DA (2005). Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 352: 12231236.

107. Emser W, Dechoux R, Weiland M, Wirz-Justice A (1993). Melatonin decreases the amplitude of the b-wave of the human electroretinogram. Experientia 49: 686687.

108. Foster RG, Hankins MW (2002). Non-rod, non-cone photoreception in the vertebrates. Prog Retin Eye Res 21: 507-527.

109. Friedmann E (1981). Menstrual and lunar cycles. Am J Obstet Gynecol 140: 350.

110. Fu Y, Liao HW, Do MT, Yau KW (2005). Non-image-forming ocular photoreception in vertebrates. Curr Opin Neurobiol 15: 415-422.

111. Fujieda Н, Scher J, Hamadanizadeh SA, Wankiewicz E, Pang SF, Brown GM (2000). Dopaminergic and GABAergic amacrine cells are direct targets of melatonin: immunocytochemical study of mtl melatonin receptor in guinea pig retina. Vis Neu-rosci 17: 63-70.

112. Gaddy JR, Rollag MD, Brainard GC (1993). Pupil size regulation of threshold of light-induced melatonin suppression. J Clin Endocrinol Metab 77: 1398-1401.

113. Gerendai I, Kocsis K, Halasz В (2002). Supraspinal connections of the ovary: structural and functional aspects. Microsc Res Tech 59: 474-483.

114. Gillberg M, Kecklund G, Akerstedt T (1994). Relation between performance and subjective ratings of sleepiness during a night awake. Sleep 17: 236-241.

115. Glickman G, Hanifin JP, Rollag MD, Wang J, Cooper H, Brainard GC (2003). Inferior retinal light exposure is more effective than superior retinal exposure in suppressing melatonin in humans. J Biol Rhythms 18:71-79.

116. Glickman G, Byrne B, Pineda C, Hauck WW, Brainard GC (2006). Light therapy for seasonal affective disorder with blue narrow-band light-emitting diodes (LEDs). Biol Psychiatry 59: 502-507.

117. Goel N, Terman M, Terman JS (2002). Depressive symptomatology differentiates subgroups of patients with seasonal affective disorder. Depress Anxiety 15: 3441.

118. Goel N (2005). Late-night presentation of an auditory stimulus phase delays human circadian rhythms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289: R209-R216.

119. Goel N (2007). An arousing, musically enchanced bird song stimulus mediates circadian rhythm phase advances in dim light. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R822-R827.

120. Goichot B, Weibel L, Chapotot F, Gronfier C, Piquard F, Brandenberger G (1998). Effect of the shift of the sleep-wake cycle on three robust endocrine markers of the circadian clock. Am J Physiol 275: E243-248.

121. Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD, Hamer RM, Jacobsen FM, SuppesT, Wisner KL, Nemeroff CB (2005). The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence. Am J Psychiatry 162: 656-662.

122. Gonzales MMC, Aston-Jones G (2008). Light deprivation damages monoamine neurons and produces a depressive behavioral phenotype in rats. Proc Natl Acad Sci USA 105: 4898-4903.

123. Gordijn MCM, Beersma DGM, Korte HJ, Van den Hoofdakker RH (1999). Effects of light exposure and sleep displacement on dim light melatonin onset. J Sleep Res 8: 163-174.

124. Gorrindo T, Lu Y, Pincus S, Riley A, Simon JA, Singer BH, Weinstein M (2007). Lifelong menstrual histories are typically erratic and trending: a taxonomy. Menopause 14: 74-88.

125. Graham C, Cook MR, Gerkovich MM, Sastre A (2001). Examination of the melatonin hypothesis in women exposed at night to EMF or bright light. Environ Health Perspect 109: 501-507.

126. Graw P, Gisin B, Wirz-Justice A (1997). Follow-up study of seasonal affective disorder in Switzerland. Psychopathology 30: 208-214.

127. Gronfier C, Wright KP, Jr, Kronauer RE, Jewett ME, Czeisler CA (2004). Efficacy of a single sequence of intermittent bright light pulses for delaying circadian phase in humans. Am J Physiol 287: E174-E181.

128. Gronfier C, Wright KP, Jr, Kronauer RE, Czeisler CA (2007). Entrainment of the human circadian pacemaker to longer-than-24-h days. Proc Natl Acad Sci USA 104: 9081-9086.

129. Hamilton M (1967). Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 6: 278-296.

130. Hankins MW, Jones SR, Jenkins A, Morland AB (2001). Diurnal daylight phase affects the temporal properties of both the b-wave and d-wave of the human elec-troretinogram. Brain Res 889: 339-343.

131. Hankins MW, Lucas RJ (2002). The primary visual pathway in humans is regulated according to long-term light exposure through the action of a nonclassical pho-topigment. CurrBiol 12: 191-198.

132. Hankins MW, Peirson SN, Foster RG (2008). Melanopsin: an exciting pho-topigment.

133. Trends Neurosci 31: 27-36.

134. Hannibal J (2006). Regulation of melanopsin expression. Chronobiol Int 23:159-166.

135. Hastings JW, Sweeney BM (1958). A persistent diurnal rhythm of luminence in Gonyaulax Polyedra. Biol Bull (Woods Hole) 115: 440-458.

136. Hatanaka F, Wada M (1988). Mechanism controlling photo stimulated luteinizing hormone secretion is different from preovulatory luteinizing hormone surge in Japanese quail (Cotumix coturnix japonica). Gen Comp Endocrinol 70: 101-108.

137. Hattar S, Kumar M, Park A, Tong P, Tung J, Yau KW, Berson DM (2006). Central projections of melanopsin-expressing retinal ganglion cells in the mouse. J Comp Neurol 497: 326-349.

138. Hayes SB, Danilenko KV (2006). Dawn simulation vs. bright light in SAD: treatment effects and subjective preference. Society for Light Treatment and Biol Rhythms Abst 2005. Chronobiol Int 23: 711-712.

139. Hebert M, Lachapelle P, Dumont M (1996). Reproducibility of electroretino-grams recorded with DTL electrodes. Doc Ophthalmol 91: 333-342.

140. Hebert M, Martin SK, Lee C, Eastman CI (2002a). The effects of prior light history on the suppression of melatonin by light in humans. J Pineal Res 33: 198-203.

141. Hebert M, Dumont M, Lachapelle P (2002b). Electrophysiological evidence suggesting a seasonal modulation of retinal sensitivity in subsyndromal winter depression. J Affect Disord 68: 191-202.

142. Hebert M, Beattie CW, Tam EM, Yatham LN, Lam RW (2004). Electroretino-graphy in patients with winter seasonal affective disorder. Psychiatry Res 127: 2734.

143. Hebert M, Rosolen S, Lachapelle P, Danilenko KV (2005). Investigating the effect of melatonin on the human photopic ERG. Society for Light Treatment and Biol Rhythms Abst 17: 27.

144. Hendrick V, Altshuler LL, Burt VK (1996). Course of psychiatric disorders across the menstrual cycle. Harv Rev Psychiatry 4: 200-207.

145. Hendrickson АЕ, Wagoner N, Cowan WM (1972). An autoradiographic and electron microscope study of retino-hypothalamic connections. Z Zellforsch 135: 126.

146. Herbst H, Thier P (1996). Different effects of visual deprivation on vasoactive intestinal polypeptide (VlP)-containing cells in the retinas of juvenile and adult rats. Exp Brain Res 111: 345-355.

147. Hiddinga AE, Beersma DGM, Van den Hoofdakker RH (1997). Endogenous and exogenous components in the circadian variation of core body temperature in humans. J Sleep Res 6: 156-163.

148. Hilger E, Willeit M, Praschak-Rieder N, Stastny J, Neumeister A, Kasper S (2001). Reboxetine in seasonal affective disorder: an open trial. Eur Neuropsycho-pharmacol 11: 1-5.

149. Hilgers TW (2004). The medical and surgical practice of naprotechnology. Omaha, NE: Pope Paul VI Institute Press.

150. Hoban TM, Lewy AJ, Sack RL, Singer CM (1991). The effects of shifting sleep two hours within a fixed photoperiod. J Neural Transm Gen Sect 85: 61-68.

151. Hollwich F, Dieckhues B, Schrameyer В (1977). The effect of natural and artificial light via the eye on the hormonal and metabolic balance of man. Klin Monatsbl Augenheilkd 171: 98-104.

152. Hollwich F, Dieckhues В (1980). The effect of natural and artificial light via the eye on the hormonal and metabolic balance of animal and man. Ophthalmologica 180: 188-197.

153. Holopigian K, Clewner L, Seiple W, Kupersmith MJ (1994). The effects of dopamine blockade on the human flash electroretinogram. Doc Ophthalmol 86: 1-10.

154. Hood DC, Birch DG (1994). Rod phototransduction in retinitis pigmentosa: estimation and interpretation of parameters derived from the rod a-wave. Invest Ophthalmol Vis Sci 35: 2948-2961.

155. ICD-10: International Statistical Classification of Deseases and Relative Health Problems. Tenth revision, v3. World Health Organisation, Geneva, 1993.

156. Inouye ST, Kawamura H (1979). Persistence of circadian rhythmicity in a mammalian hypothalamic "island" containing the suprachiasmatic nucleus. Proc Natl Acad SciUSA 76: 5962-5966.

157. Jacobsen FM, Comas-Diaz L (2004). Winter amenorrhea in perimenopausal de-pressives. Int J Neuropsychopharmacol 7, suppl 1: 450.

158. Jaffe EH, Urbina M, Drujan BD (1991). Possible neurotransmitter role of noradrenaline in the teleost retina. J Neurosci Res 29: 190-195.

159. Jelinkova-Vondrasova D, Hajek I, Illnerova H (1999). Adjustment of the human circadian system to changes of the sleep schedule under dim light at home. Neurosci Lett 265: 111-114.

160. Kalsbeek A, Palm IF, La Fleur SE, Scheer FAJL, Perreau-Lenz S, Ruiter M, Kreier F, Cailotto C, Buijs RM (2006). SCN outputs and the hypothalamic balance of life. J Biol Rhythms 21: 1-12.

161. Kalsbeek A, Kreier F, Fliers E, Sauerwein HP, Romijn JA, Buijs RM (2007). Minireview: Circadian control of metabolism by the suprachiasmatic nuclei. Endocrinology 148: 5635-5639.

162. Kasper S, Rodgers SLB, Yancey A, Schulz PM, Skwerer RG, Rosenthal NE (1989a). Phototherapy in individuals with and without subsyndromal seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 46: 837-844.

163. Kasper S, Wehr ТА, Bartko JJ, Gaist PA, Rosenthal NE (1989b). Epidemiological findings of seasonal changes in mood and behavior. A telephone survey of Montgomery County, Maryland. Arch Gen Psychiat 46: 823-833.

164. Kauppila A, Kivela A, Pakarinen A, Vakkuri О (1987a). Inverse seasonal relationship between melatonin and ovarian activity in humans in a region with a strong seasonal contrast in luminosity. J Clin Endocrinol Metab 65: 823-828.

165. Kazer RR, Liu CH, Yen SS (1987). Difference of mean levels of circulating luteinizing hormone upon pulsatile amplitude and frequency. J Clin Endocrinol Metab 65: 796-800.

166. Khalsa SBS, Jewett ME, Cajochen C, Czeisler CA (2003). A phase response curve to single bright light pulses in human subjects. J Physiol 549: 945-952.

167. Kivela A, Kauppila A, Ylostalo Р, Vakkuri О, Leppaluoto J (1988). Seasonal, menstrual and circadian secretions of melatonin, gonadotropins and prolactin in women. Acta Physiol Scand 132: 321-327.

168. Klein DC (1993). The mammalian melatonin rhythm generating system. In: Wetterberg L, ed. Light and Biolgical Rhythms in Man. Oxford-New-York-Seoul-Tokyo: Pergamon Press, pp. 55-70.

169. Kleitman N. Sleep and Wakefulness. Chicago: University of Chicago Press, 1939.

170. Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, Kronauer RE (2002). Comparisons of the variability of three markers of the human circadian pacemaker. J Biol Rhythms 17: 181-193.

171. Koorengevel KM, Gordijn MCM, Beersma DGM, den Boer JA, Meesters Y, den Boer JA, Van den Hoofdakker RH, Daan S (2001). Extraocular light therapy in winter depression: a double-blind placebo-controlled study. Biol Psychiatry 50: 691698.

172. Koorengevel KM, Beersma DGM, den Boer JA, Van den Hoofdakker RH (2002). A forced desynchrony study of circadian pacemaker characteristics in seasonal affective disorder. J Biol Rhythms 17: 463-475.

173. Krauchi K, Cajochen C, Mori D, Graw P, Wirz-Justice A (1997). Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 272: R1178-R1188.

174. Krauchi K, Wirz-Justice A (2001). Circadian clues to sleep onset mechanisms.t

175. Neuropsychopharmacol 25: S92-S96.

176. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A (2002). Alteration of internal circadian phase relationship after morning versus evening carbohydrate-rich meals in humans. J Biol Rhythms 17: 364-376.

177. Krauchi K, Cajochen C, Pache M, Flammer J, Wirz-Justice A (2006). Thermoregulatory effects of melatonin in relation to sleepiness. Chronobiol Int 23: 475-484.

178. Kripke DF (1993). Light regulation of the Menstrual Cycle. In: Wetterberg L, ed. Light and Biological Rhythms in Man, Oxford-New-York-Seoul-Tokyo: Perga-mon Press, pp. 305-312.

179. Kripke DF, Kline LE, Shadan FF, Dawson A, Poceta JS, Elliott JA (2006). Melatonin effects on luteinizing hormone in postmenopausal women: A pilot clinical trial NCT00288262. BMC Womens Health 16; 6: 8.

180. Kronauer RE, Gunzelmann G, Van Dongen HP, Doyle FJ 3rd, Klerman EB (2007).Uncovering physiologic mechanisms of circadian rhythms and sleep/wake regulation through mathematical modeling. J Biol Rhythms 22: 233-245.

181. Lam R, Levitt AJ. Canadian Consensus Guidelines for the Treatment of Seasonal Affective Disorder. Canada: Clinical and Academic Publishing, 1999.

182. Lam RW, Tam EM, Yatham LN, Shiah I-S, Zis AP (2001). Seasonal depression: the dual vulnerability hypothesis revisited. J Affect Disord 63: 123-132.

183. Lambert GW, Reid C, Kaye DM, Jennings GL, Esler MD (2002). Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain. Lancet 7: 1840-1842.

184. Leproult R, Colecchia EF, L'Hermite-Baleriaux M, Van Cauter E (2001). Transition from dim to bright light in the morning induces an immediate elevation of Cortisol levels. J Clin Endocrinol Metab 86: 151-157.

185. Levitan RD, Kaplan AS (1994). Seasonal subgroups in bulimia nervosa. Int J Eating Disorders 16: 295-299.

186. Levitan RD, Jain UR, Katzman MA (1999). Seasonal affective symptoms in adults with residual attention-deficit hyperactivity disorder. Compr Psychiatry 40: 261-267.

187. Levitt AJ, Boyle MH, Joffe RT, Baumal Z (2000). Estimated prevalence of the seasonal subtype of major depression in a Canadian community sample. Can J Psychiatry 45: 650-654.

188. Lewy AJ,Wehr ТА, Goodwin FK, Newsome DA, Markey SP (1980). Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 210: 1267-1269.

189. Lewy AJ, Sack RL, Miller LS, Hoban TM (1987). Antidepressant and circadian phase-shifting effect of light. Science 235: 352-354.

190. Lewy AJ, Bauer VK, Ahmed S, Thomas KH, Cutler NL, Singer CM, Moffit MT, Sack RL (1998). The human phase response curve (PRC) to melatonin is about 12 hours out of phase with the PRC to light. Chronobiol Int 15: 71-83.

191. Lewy AJ, Lefler BJ, Emens JS, Bauer VK (2006). The circadian basis of winter depression. Proc Natl Acad Sci USA 103: 7414-7419.

192. Lin MC, Kripke DF, Parry BL, Berga SL (1990). Night light alters menstrual cycles. Psychiatry Res 33: 135-138.

193. Lingjaerde O, Foreland AR, Dankertsen J (1998). Dawn simulation vs. lightbox treatment in winter depression: a comparative study. Acta Psychiatr Scand 98: 73-80.

194. Lockley SW, Gooley JJ (2006). Circadian photoreception: spotlight on the brain. CurrBiol 16: R795-797.

195. Lockley SW, Arendt J, Skene DJ (2007). Visual impairment and circadian rhythm disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience 34, Chronobiology in Psychiatry 9: 301-314.

196. Lydic R, Schoene WC, Czeisler CA, Moore-Ede MC (1980). Suprachiasmatic region of the human hypothalamus: homolog to primate circadian pacemaker? Sleep 2: 355-361.

197. Manglapus MK, Uchiyama H, Buelow NF, Barlow RB (1998). Circadian rhythms of rod-cone dominance in the Japanese quail retina. J Neurosci 18: 47754784.

198. Manglapus МК, Iuvone РМ, Underwood Н, Pierce ME, Barlow RB (1999). Dopamine mediates circadian rhythms of rod-cone dominance in the Japanese quail retina. J Neurosci 19: 4132-4141.

199. Marmor MF, Holder GE, Seeliger MW, Yamamoto S (2004). Standard for clinical electroretinography (2004 update). Doc Ophthalmol 108: 107-114.

200. Martikainen H, Ruokonen A, Tomas C, Kauppila A (1996). Seasonal changes in pituitary function: amplification of midfollicular luteinizing hormone secretion during the dark season. Fertil Steril 65: 718-720.

201. Martiny K, Simonsen C, Lunde M, Clemmensen L, Bech P (2004). Decreasing TSH levels in patients with seasonal affective disorder (SAD) responding to 1 week of bright light therapy. J Affect Disord 79: 253-257.

202. Mclntyre IM, Norman TR, Burrows GD, Armstrong SM (1992). Melatonin, Cortisol and prolactin response to acute nocturnal light exposure in healthy volunteers. Psychoneuroendocrinology 17: 243-248.

203. Meyer P, Pache M, Loeffler KU, Brydon L, Jockers R, Flammer J, Wirz-Justice A, Savaskan E (2002). Melatonin MT-1-receptor immunoreactivity in the human eye. Br J Ophthalmol 86: 1053-1057.

204. Michaelides M, Aligianis IA, Ainsworth JR, Good P, Mollon JD, Maher ER, Moore AT, Hunt DM (2004). Progressive cone dystrophy associated with mutation in CNGB3. Invest Ophthalmol Vis Sci 45: 1975-1982!

205. Michalak EE, Wilkinson C, Dowrick C, Wilkinson G (2001). Seasonal affective disorder: prevalence, detection and current treatment in North Wales. Br J Psychiat 179: 31-34.

206. Mills JN, Minors DS, Waterhouse Ж (1978). Adaptation to abrupt time shifts of the oscillator(s) controlling human circadian rhythms. J Physiol 285: 455-470.

207. Minors DS, Waterhouse JM, Wirz-Justice A (1991). A human phase-response curve to light. Neurosci Lett 133: 36-40.

208. Miranda-Anaya М, Bartell PA, Menaker M (2002). Circadian rhythm of Iguana electroretinogram: the role of dopamine and melatonin. J Biol Rhythms 17: 526-538.

209. Mishima K, Okawa M, Shimizu T, Hishikawa Y (2001). Diminished melatonin secretion in the elderly caused by insufficient environmental illumination. J Clin Endocrinol Metab 86: 129-134.

210. Mistlberger RE, Skene DJ (2005). Nonphotic entrainment in humans? J Biol Rhythms 20: 339-352.

211. Miyauchi F, Nanjo K, Kato H, Sasaki T, Yonezawa M, Tsukada Y (1990). The effects of light exposure on plasma concentrations of melatonin, LH, FSH and prolactin in women. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 66: 737-746.

212. Miyauchi F, Nanjo K, Otsuka К (1991). Effects of continuous lighting on secretion of melatonin and pituitary hormones in women. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 43: 529-534.

213. Miyazaki T, Hashimoto S, Masubuchi S, Honma S, Honma KI (2001). Phase-advance shifts of human circadian pacemaker are accelerated by daytime physical exercise. Am J Physiol 281: R197-R205.

214. Molin J, Mellerup E, Bolwig T, Scheike T, Dam H (1996). The influence of climate on development of winter depression. J Affect Disord 37: 151-155.

215. Moore RY, Eichler VB (1972). Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res 42: 201-206.

216. Moore RY, Lenn NJ (1972). A retinohypothalamic projection in the rat. J Comp Neurol 146: 1-9.

217. Moore RY, Speh JC, Card JP (1995). The retinohypothalamic tract originates from a distinct subset of retinal ganglion cells. О Comp Neurol 352: 351-366.

218. Moscovici L, Kotler M (2009). A multistage chronobiological intervention for the treatment of depression: a pilot study. J Affect Disord 116: 201-207.

219. Moseley MJ, Bayliss SC, Fielder AR (1988). Light transmission through the human eyelid: in vivo measurement. Ophthalmic Physiol Opt 8: 229-230.

220. Nakamura К (1996). Non-photic entrainment of human circadian clock effects of forced sleep-wake schedule on the circadian rhythm in plasma melatonin. Hokkaido Igaku Zasshi 71: 403-422.

221. Nathan PJ, Jeyaseelan AS, Burrows GD, Norman TR (1998). Modulation of plasma melatonin concentrations by changes in posture. J Pineal Res 24: 219-223.

222. Neumeister A, Konstantinidis A, Praschak-Rieder N, Willeit M, Hilger E, Stastny J, Kasper S (2001). Monoaminergic function in the pathogenesis of seasonal affective disorder. Int J Neuropsychopharmacol 4: 409-420.

223. Nguyen-Legros J, Hicks D (2000). Renewal of photoreceptor outer segments > and their phagocytosis by the retinal pigment epithelium. Int Rev Cytol 196: 245313.

224. Nozaki S, Wakakura M, Ishikawa S (1983). Circadian rhythm of human elec-troretinogram. Jpn J Ophthalmol 27: 346-352.

225. Oren DA, Rosenthal NE (1992). Seasonal affective disorders. In: Paykel ES, ed. Handbook of Affective Disorders. 2nd edn. Churchill Livingstone, pp. 551-567.

226. Oren DA, Cubells JF, Litsch S (2001). Bright light therapy for schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 158: 2086-2087.

227. Parker JS, Flory RK, Everhart DE, Denbow DM (1996). Case report: neurochemical, physiological, and behavioral effects of bright light therapy on a cortically blind patient. Int J Neurosci 88: 273-282.

228. Parry BL, Hauger R, Lin E, Le Veau B, Mostofi N, Clopton PL, Gillin JC (1994). Neuroendocrine effects of light therapy in late luteal phase dysphoric disorder. Biol Psychiatry 36: 356-364.

229. Pittendrigh CS, Druce VG (1957). An oscillator model for biological clocks. In: Rudnick B, ed. Rhythmic and Synthetic Processes in Growth. Princeton, NJ: Princeton University Press, pp. 75-109.

230. Pjrek E, Winkler D, Willeit M, Konstantinidis A, Thierry N, Kasper S (2004). Menstrual disturbances a rare side-effect of bright-light therapy. Int J Neuropsychopharmacol 7: 239-240.

231. Provencio I, Rodriguez IR, Jiang G, Hayes WP, Moreira EF, Rollag MD (2000). A novel human opsin in the inner retina. J Neurosci 20: 600-605.

232. Puig-Domingo М, Webb SM, Serrano J, Peinado MA, Corcoy R, Ruscalleda J, Reiter RJ, de Leiva A (1992). Brief report: melatonin-related hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 327: 1356-1359.

233. Putilov AA, Danilenko KV, Russkikh GS, Duffy LK (1996). Phase typing of patients with seasonal affective disorder: a test for the phase shift hypothesis. Biol Rhythm Res 27: 431-451.

234. Putilov AA, Danilenko KV, Protopopova AY, Kripke DF (2002). Menstrual phase response to nocturnal light. Biol Rhythm Res 33: 23-38.

235. Putilov AA, Danilenko KV (2005). Antidepressant effects of light therapy and "natural" treatments for winter depression. Biol Rhythm Res 36: 389-403.

236. Reiter RJ, Richardson BA (1992). Some perturbations that disturb the circadian melatonin rhythm.Chronobiol Int 9: 314-321.

237. Reiter RJ, Carneiro RC, Oh CS (1997). Melatonin in relation to cellular antioxi-dative defense mechanisms. Horm Metab Res 29: 363-372.

238. Reme CE, Bush R, Hafezi F, Wenzel A, Grimm С (1998). Photostasis and beyond: where adaptation ends. In: Williams TP, Thistle A, eds. Photostasis and Related Topics. New York: Plenum Press, pp. 199-206.

239. Reppert SM, Weaver DR (1995). Melatonin madness. Cell 83: 1059-1062.

240. Retterborg LJ, Kjellman BF, Thalen BE, Wetterberg L (1991). Effect of a 15 minute light pulse on nocturnal serum melatonin levels in human volunteers. J Pineal Res 10: 9-13.

241. Rex KM, Kripke DF, Cole RJ, Klauber MR (1997). Nocturnal light effects on menstrual cycle. J Altern Complement Med 3: 387-390.

242. Rimmer DW, Boivin DB, Shanahan TL, Kronauer RE, Duffy JF, Czeisler CA (2000). Dynamic resetting of the human circadian pacemaker by intermittent bright light. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1574-R1579.

243. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, Lewy AJ, Goodwin FK, Davenport Y, Mueller PS, Newsome DA, Wehr ТА (1984). Seasonal affective disorder: a description of the syndrome and preliminary findings with light therapy. Arch Gen Psychiatry 41: 72-80.

244. Rosenthal NE, Genhart M, Jacobsen FM, Skwerer RG, Wehr ТА (1987a). Disturbances of appetite and weight regulation in seasonal affective disorder. Annals of the New York Academy of Sciences 499: 216-230.

245. Rosolen SG, Chalier C, Saucet J, Rigaudiere F, LeGargasson J-F, Lachapelle P, Danilenko K, Hebert M (2004). Effects of melatonin in the dog's ERG. Invest Ophthalmol Vis Sci 45: E-Abstract 793.

246. Rowland AS, Baird DD, Long S, Wegienka G, Harlow SD, Alavanja M, Sandler DP (2002). Influence of medical conditions and lifestyle factors on the menstrual cycle. Epidemiology 13: 668-674.

247. Rufiange M, Beaulieu C, Lachapelle P, Dumont M (2007). Circadian light sensitivity and rate of retinal dark adaptation in indoor and outdoor workers. J Biol Rhythms 22: 454-457.

248. Riiger М, Gordijn МСМ, Beersma DGM, de Vries В (2006). Time-of-day-dependent effects of bright light exposure on human psychophysiology: comparison of daytime and nighttime exposure. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 290:1413-1420.

249. Saito Y, Shimizu T, Takahashi Y, Mishima K, Takahashi K, Ogawa Y, Kogawa S, Hishikawa Y (1996). Effect of bright light exposure on muscle sympathetic nerve activity in human. Neurosci Lett 219: 135-137.

250. Saper CB, Scammel ТЕ, Lu J (2005). Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437: 1257-1263.

251. Scheer FAJL, van Doornen LJP, Buijs RM (1999). Light and diurnal cycle affect human heart rate: possible role for circadian pacemaker. J Biol Rhythms 14: 202-212.

252. Shanahan TL, Czeisler CA (1991). Light exposure induces equivalent phase shifts of the endogenous circadian rhythms of circulating plasma melatonin and core body temperature in men. J Clin Endocrinol Metab 73: 227-235.

253. Siepka SM, Yoo SH, Park J, Lee C, Takahashi JS (2007). Genetics and neurobiology of circadian clocks in mammals. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 72: 251-259.

254. Skene DJ, Arendt J (2006). Human circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin. Ann Clin Biochem 43: 344-353.

255. Stanhill G, Cohen S (2001). Global dimming: a review of the evidence. Agricult Forest Meteorol 107: 255-278.

256. Stephan FK, Zucker I (1972). Circadian rhythm in drinking behavior and locomotor activity of rats are eliminated by hypothalamic lesions. Proc natl Acad Sci USA 69: 1583-1586.

257. Stoica E, Enulescu О (1988). Catecholamine response to light in migraine. Cephalalgia 8: 31-36.

258. Sundararaj N, Chern M, Gatewood L, Hickman L, McHugh R (1978). Seasonal behavior of human menstrual cycles: a biometric investigation. Hum Biol 50: 15-31.

259. Thapan K, Arendt J, Skene DJ (2001). An action spectrum for melatonin suppression: evidence for a novel non-rod, non-cone photoreceptor system in humans. J Physiol 535:261-267.

260. Timonen S, Franzas B, Wichmann К (1964). Photosensibility of the human pituitary. Ann Chir Gyn Fenn 53: 165-172.

261. Terman M, Schlager D, Fairhurst S, Perlman В (1989a). Dawn and dusk simulation as a therapeutic intervention. Biol Psychiatry 25: 966-970.

262. Terman M, Terman JS, Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, Rafferty В (1989b). Light therapy for seasonal affective disorder: a review of efficacy. Neuro-psychopharmacol 2: 1-22.

263. Terman M, Boticelli SR, Link BG, Quitkin FM, Hardin ТЕ, Rosenthal NE (1989c). Seasonal symptom pattern in New York: patients and population. In: Thompson C, Silverstone T, eds. Seasonal Affective Disorder. London: CNS Publishers, p. 77-95.

264. Terman M, Schlager DS (1990). Twilight therapeutics, winter depression, melatonin, and sleep. In: Montplaisir J, Godbout R, eds. Sleep and Biological Rhythms. New York: Oxford University Press, pp. 113-128.

265. Terman M, Terman JS, Rafferty В (1990). Experimental design and measures of success in the treatment of winter depression by bright light. Psychopharmacol Bull 26: 505-510.

266. Terman М, Terman JS (1995). Treatment of seasonal affective disorder with a high-output negative air ionizer. J Altern Complem Med 1: 87-92.

267. Terman JS, Terman M, Lo ES, Cooper ТВ (2001). Circadian time of morning light administration and therapeutic response in winter depression. Arch Gen Psychiatry 58: 69-75.

268. Terman M, Terman JS (2005a). Light therapy. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine, 4th edn. Philadelphia: Elsevier, pp. 1424-1442.

269. Terman M, Terman JS (2005b). Light therapy for seasonal and nonseasonal depression: efficacy, protocol, safety, and side effects. CNS Spectr 10: 647-663.

270. Terman M, Terman JS (2006). Controlled trial of naturalistic dawn simulation and negative air ionization for seasonal affective disroder. Am J Psychiatry 163: 2126-2133.

271. Thompson C, Isaacs С (1988). Seasonal affective disorder a British sample: symptomatology in relation to mode of referral and diagnostic subtype. J Affect Disord 14: 1-11.

272. Thompson C, Stinson D, Smith A (1990). Seasonal affective disorder and season-dependent abnormalities of melatonin suppression by light. Lancet 336: 703706.

273. Tosini G, Dirden JC (2000). Dopamine inhibits melatonin release in the mammalian retina: in vitro evidence. Neurosci Lett 286: 119-122.

274. Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW (1967). Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertility 12: 77-126.

275. Tuunainen A, Kripke DF, Cress AC, Youngstedt SD (2001). Retinal circadian rhythms in humans. Chronobiol Int 18: 957-971.

276. Van Someren EJ, Nagtegaal E (2007). Improving melatonin circadian phase estimates. Sleep Med 8: 590-601.

277. Visser EK, Beersma DG, Daan S (1999). Melatonin suppression by light in humans is maximal when the nasal part of the retina is illuminated. J Biol Rhythms 14: 116-121.

278. Weaver В (1997). Reproductive safety of melatonin: a "wonder drug" to wonder about. J Biol Rhythms 12: 682-689.

279. Weaver DR (1998). The suprachiasmatic nucleus: a 25-y retrospective. J Biol Rhythms 13: 100-112.

280. Weber JM, Schwander JC, Unger I, Meier D (1997). A direct ultrasensitive RIA for the determination of melatonin in human saliva: comparison with serum levels. Sleep Res 26: 757.

281. Wehr ТА, Sack DA, Rosenthal NE (1987a). Seasonal affective disorder with summer depression and winter hypomania. Am J Psychiatry 144: 1602-1603.

282. Wehr ТА, Skwerer RG, Jacobsen FM, Sack DA, Rosenthal NE (1987b). Eye > versus skin phototherapy of seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 144: 753757.

283. Wehr ТА (1990). Manipulations of sleep and phototherapy: nonpharmacologi-cal alternatives in the treatment of depression. Clin Neuropharmacol 13, suppl 1: 5465.

284. Wehr ТА (2001). Photoperiodism in humans and other primates: evidence and implications. J Biol Rhythms 16: 348-364.

285. Wehr ТА, Duncan WС Jr, Sher L, Aeschbach D, Schwartz PJ, Turner EH, Postolache TT, Rosenthal NE (2001). A circadian signal of change of season in patients with seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 58: 1108-1114.

286. WHO: World Health Organization (1983). A prospective multicentre trial of the ovulation method of natural family planning. III. Characteristics of the menstrual cycle and of fertile phase. Fertil Steril 40: 773-778.

287. Williams JBW, Link MJ, Terman M (1998). Self-rating Version for the Hamilton Depression Rating Scale: Seasonal Affective Disorder Version (SIGH-SAD-SR). www.cet.org.

288. Winkler D, Pjrek E, Iwaki R, Kasper S (2006). Treatment of seasonal affective disorder. Expert Rev Neurother 6: 1039-1048.

289. Wirz-Justice A, Bucheli C, Graw P, Kielholz P, Fisch H-U, Woggon В (1986). Light treatment of seasonal affective disorder in Switzerland. Acta Psychiatr Scand 74: 193-204.

290. Wirz-Justice A, Krauchi K, Brunner DP, Graw P, Haug H-J, Leonhardt G, Sar-rafzaden A, English J, Arendt J (1995). Circadian rhythms and sleep regulation in seasonal affective disorder. Acta Neuropsychiatrica 7: 41-43.

291. Wirz-Justice A, Armstrong SM (1996). Melatonin: nature's soporific? J Sleep Res 5: 137-141.

292. Wirz-Justice A (1998). Beginning to see the light. Arch Gen Psychiatry 55: 861862.

293. Wirz-Justice A, Krauchi K, Cajochen C, Danilenko KV, Renz C, Weber Ж (2004). Evening melatonin and bright light administration induce additive phase shifts in dim light melatonin onset. J Pineal Res 36: 192-194.

294. Wirz-Justice A, Terman M, Oren DA, Goodwin FK, Kripke DF, Whybrow PC, Wisner KL, Wu JC, Lam RW, Berger M, Danilenko KV, Kasper S, Smeraldi E, Ta-kahashi K, Thompson C, van den Hoofdakker RH (2004). Brightening depression. Science 303: 467-469.

295. Wirz-Justice A (2007). How to measure circadian rhythms in humans. Medico-graphia 29: 84-90.

296. Witkovsky P (2004). Dopamine and retinal function. Doc Ophthalmol 108: 1740.

297. Wright KP, Hughes RJ, Kronauer RE, Dijk DJ, Czeisler CA (2001). Intrinsic near-24-h pacemaker period determines limits of circadian entrainment to a weak synchronizer in humans. Proc Natl Acad Sci USA 98: 14027-14032.

298. Wyatt JK, Ritz-De Cecco A, Czeisler CA, Dijk DJ (1999). Circadian temperature and melatonin rhythms, sleep, and neurobehavioral function in humans living on a 20-h day. Am J Physiol 277: R1152-R1163.

299. Wurtman RJ (1975). The effects of light on the human body. Sci Amer 233: 6977.

300. Wurtman RJ, Wurtman JJ (1988). Do carbohydrates affect food intake via neurotransmitter activity? Appetite 11, suppl 1: 42-47.

301. Yoon I-Y, Kripke DF, Elliot JA, Youngstedt SD (2003). Luteinizing hormone following light exposure in healthy young men. Neurosci Lett 341: 25-28.

302. Young MA, Wattel LG, Lahmeyer HW, Eastman CI (1991). The temporal onset of individual symptoms in winter depression: differentiating underlying mechanisms. J Aff Disord 22: 191-197.

303. Yudkin PL, Stratton IM (1996). How to deal with regression to the mean in intervention studies. Lancet 347: 241-243.

304. Zeitzer JM, Kronauer RE, Czeisler CA (1997). Photopic transduction implicated in human circadian entrainment. Neurosci Lett 232: 135-138.

305. Zeitzer JM, Ayas NT, Shea SA, Brown R, Czeisler CA (2000a). Absence of detectable melatonin and preservation of Cortisol and thyrotropin rhythms in tetraplegia. J Clin Endocrinol Metab 85: 2189-2196.

306. Zeitzer JM, Dijk DJ, Kronauer RE, Brown EN, Czeisler CA (2000b). Sensitivity of the human circadian pacemaker to nocturnal light: melatonin phase resetting and suppression. J Physiol (Lond) 526: 695-702.

307. Zhdanova IV, Wurtman RJ (1997). Efficacy of melatonin as a sleep-promoting agent. J Biol Rhythms, 12: 644-650.