Роль стволовых клеток в формировании одонтогенной опухоли-амелобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Рыбальская Виктория Фёдоровна

• Рыбальская Виктория Фёдоровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рыбальская Виктория Фёдоровна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость исследования

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация работы

Публикации результатов исследования

Внедрение результатов исследования

Объём и структура диссертации

Личный вклад автора

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Классификации амелобластомы

1.2 Диагностика амелобластом

1.3 Методы лечения амелобластом

1.4 Эмбриогенез и гистогенез амелобластомы

1.5 Стволовые клетки зуба

1.6 Иммуногистохимическое исследование амелобластом

1.1.1 Маркер пролиферативной активности К1-67

1.1.2 Иммуногистохимические маркеры опухолей

1.1.3 Маркер плюрипотентных стволовых эпителиальных клеток 8ОХ2

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1.7 Выборка биопсийного материала

1.8 Характеристика операционного и архивного биопсийного материала

1.9 Метод тканевых матриц

1.10 Иммуногистохимическое исследование

2.1.1. Этапы иммуногистохимического исследования:

1.11 Микроскопия: основные методики подсчета результатов

1.12 Статистический анализ полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

1.13 Результаты анализа архивных и биопсийных данных

1.14 Гистологическая характеристика амелобластом

3.1.1 Амелобластома: плексиформный вариант

3.1.2 Амелобластома: фолликулярный вариант

3.1.3 Амелобластома: зернистоклеточный вариант

3.1.4 Амелобластома: акантоматозный вариант

3.1.5 Амелобластома: базальноклеточный вариант

3.1.6 Амелобластома: монокистозный вариант

3.1.7Амелобластома: десмопластический вариант

3.1.8 Периферическая амелобластома

1.15 Оценка распределения белков и прогностического значения

различных гистологических типов амелобластомы

3.1.9Белок пролиферативной активности Ki-67

3.1.10 Размеры амелобластомы

3.1.11 Плюрипотентные стволовые клетки - SOX2

3.1.12 Корреляционная взаимосвязь по Спирмену в амелобластомах

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Доброкачественные одонтогенные опухоли эпителиального происхождения являются группой заболеваний, которые вследствие разнообразия клинического поведения, патоморфологических особенностей и различных вариантов терапии вызывают большой интерес клиницистов и патологоанатомов.

Амелобластома представляет собой доброкачественную одонтогенную эпителиальную опухоль, которая составляет от 11 до 30 % всех опухолей челюстных костей. Наиболее часто она встречается у лиц трудоспособного возраста, что обусловливает социальную значимость этого заболевания (Faras F., 2017; Sekersi A-E.et al., 2015)

Вызывает сложности гистологическая и рентгенологическая диагностика амелобластом, так как амелобластому трудно дифференцировать от кератокистозных одонтогенных опухолей и миксом (Семкин В.А. и соавт., 2017; Gardner D.G. et al., 2005).

Несмотря на тот факт, что амелобластома является доброкачественным образованием, нередки случаи ее рецидивирования и высокой инвазивности, что придает особую важность правильному выбору метода лечения. В связи с этим важнейшей задачей является определение прогностических факторов агрессивного роста амелобластомы. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что характеристики гистологического варианта опухоли могут являться важными прогностическими критериями амелобластомы (Nagi R. et al., 2016; Milman T. et al., 2016; Семкин В.А. и соавт., 2017).

Для окончательной диагностики новообразования необходимо гистологическое исследование операционного материала, которое было принято

считать золотым стандартом в исследовании одонтогенных опухолей (Larsen P.E. et а1., 2004). В свою очередь современные гистологические классификации амелобластомы могут помочь выявить ее клинически агрессивные виды течения. Особого внимания заслуживает пересмотр оценки такого клинического течения в связи с морфологической гистологической классификацией амелобластомы (Shaikhi Кк et а1., 2012). Поэтому задачей настоящего исследования является характеристика морфологических вариантов амелобластом по степени агрессивности клинических проявлений, что позволит проводить дифференциальную диагностику данной опухоли и выбирать тактику лечения, оптимальную для каждого гистологического варианта.

Степень разработанности темы исследования

Ранее было показано, что маркер пролиферации Кь67 позволяет оценить агрессивность кератокистозных одонтогенных опухолей (Yu ^Н. et а1., 2015; Safadi Я.Л. et а1., 2016). Исследование с белком Кь67 позволило сделать вывод о том, что максимальная пролиферативная активность в амелобластомах отмечается в периферическом клеточном слое, в то время как клетки звездчатого ретикулума обладают слабой пролиферативной активностью (Бабиченко И.И. и соавт., 2013; Усачев Е.С., 2014; Lei Y. et а1., 2014; Семкин В.А. и соавт., 2017). Однако эти показатели не связаны с агрессивностью клинического течения амелобластомы. Было описано исследование, направленное на определение белка SOX2 мультипотентных стволовых клеток, как маркера амелобластической карциномы, но не проводилось изучения корреляционных взаимоотношений между агрессивностью клинического течения амелобластомы, гистологическим вариантом, пролиферативной активностью клеток и наличием в опухоли плюрипотентных стволовых клеток.

Цель исследования

Дать клинико-морфологическую характеристику различным гистологическим вариантам амелобластомы по возрастным группам, частоте рецидивирования, обширности поражений, пролиферативной активности (Ю-67) и наличию плюрипотентных стволовых клеток (с использованием белка SOX2) для прогнозирования последующей тактики лечения пациентов.

Задачи исследования

1. Провести анализ операционного и архивного биопсийного материала отделения хирургической стоматологии и лаборатории патологической анатомии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава РФ за 20 лет для выявления частоты встречаемости, особенностей клинического течения и рецидивирования различных морфологических вариантов амелобластом.

2. Изучить роль пролиферативных процессов в амелобластомах различных гистологических вариантов с помощью маркера клеточной пролиферации Ю-67.

3. Изучить клиническое значение плюрипотентных стволовых клеток, содержащих белок SOX2 в различных гистологических вариантах амелобластом.

4. Проследить корреляционные связи между пролиферативной активностью клеток (по белку Ю-67), распределением плюрипотентных SOX2-позитивных стволовых клеток и клиническими проявлениями заболевания у пациентов с амелобластомами.

5. Выявить морфологические критерии, определяющие агрессивное клиническое течение амелобластомы для прогнозирования тактики лечения пациентов.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что повышенная способность к рецидивированию и обширность поражений костной ткани при базальноклеточном и плексиформном гистологических вариантах амелобластомы связаны с высокими показателями пролиферативной активности клеток по белку Кь67.

Впервые установлено, что агрессивный характер клинического течения базальноклеточного и плексиформного вариантов амелобластомы характеризуется высокой концентрацией в них плюрипотентных стволовых клеток по белку SOX2.

Впервые выявлена умеренная положительная и достоверная корреляционная взаимосвязь между гистологическим вариантом амелобластомы, размером опухоли, пролиферативной активностью клеток и наличием плюрипотентных стволовых клеток.

Теоретическая и практическая значимость исследования

На основе изучения пролиферативной активности Кь67 и наличия плюрипотентных стволовых клеток ^ОХ2) удалось выделить базальноклеточный и плексиформный варианты амелобластомы, как наиболее агрессивные и требующие проведения более радикальных методов лечения.

Агрессивный характер клинического течения фолликулярного, зернистоклеточного и акантоматозного вариантов амелобластомы зависит от выраженности пролиферативной активности клеток и наличия плюрипотентных стволовых клеток.

Монокистозный и периферический гистологические варианты амелобластомы характеризуются редкими рецидивами, слабой пролиферативной активностью и низким содержанием плюрипотентных стволовых клеток, поэтому для подобных морфологических вариантов целесообразно использовать кюретаж или краевую резекцию челюсти.

Методология и методы исследования

Исследование проведено на основании изучения историй болезни 76 пациентов с амелобластомой, с оценкой данных по возрасту, полу, наличию рецидива заболевания и обширности поражения.

Проведены морфологические исследования различных гистологических вариантов амелобластомы.

Проведены иммуногистохимические исследования пролиферативной активности клеток по белку Ю-67 и распределения плюрипотентных стволовых клеток по белку SOX2 в различных гистологических вариантах амелобластомы.

Проведен статистический анализ корреляционных взаимоотношений между клиническими и иммуногостохимическими характеристиками амелобластом. Для сравнения межгрупповых различий использовались непараметрические тесты Манна-Уитни и Краскала-Уоллеса. Корреляционные взаимоотношения критериев выявляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена.

Положения, выносимые на защиту

Показатели пролиферативной активности клеток амелобластомы позволяют выявить базальноклеточный вариант амелобластомы в качестве наиболее агрессивных гистологических вариантов.

Агрессивность базальноклеточного и плексиформного гистологических вариантов амелобластомы характеризуется высокой плотностью распределения SOX2-позитивных плюрипотентных стволовых клеток.

Между наличием в амелобластомах плюрипотентных стволовых клеток и пролиферативной активностью эпителиальных клеток, а также размерами опухоли, существует умеренная и достоверная корреляционная связь.

Высокая пролиферативная активность клеток и обширность поражения костной ткани достоверно коррелируют с частотой рецидивирования опухоли.

Степень достоверности

Данное исследование произведено на основе изучения морфологического материала 76 случаев заболевания амелобластомой. Результаты исследований удалось систематизировать по основным заданным критериям работы, таким как гистологический вариант, возраст, пол, обширность поражения и наличие рецидива. В работе применен комплекс методов исследования, включающий методы световой микроскопии, иммуногистохимии и морфометрии. Иммуногистохимическое и светооптическое исследование проводили на сертифицированном оборудовании. В ходе последующего анализа данных, в котором были использованы адекватные методы статистики, были получены статистически значимые различия, что также позволяет сделать вывод о том, что объем выборки являлся достаточным.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль стволовых клеток в формировании одонтогенной опухоли-амелобластомы»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференция «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 16-17 апреля 2014 г); на XVII Ежегодном научном форуме «Стоматология-2015» в рамках Российской недели здравоохранения (7-11 декабря 2015 г.), Москва, Россия); VII международной научной конференция SCIENCE HEALTH-2016 (12 -15 апреля 2016 года, Москва, Россия); Научно-практической конференции «Медицина и фармакология: научные приоритеты ученых», г. Пермь, ноябрь 2016 г.; XIV международной научно-практической конференции «Достижения и проблемы современной науки» г. Санкт-Петербург (4 декабря 2016 г.); Международной научной конференции «Эволюция научного знания», Москва, Россия (28-29 ноября 2016 г.); на XVIII Ежегодном научном форуме «Стоматология-2016» (5-9 декабря 2016 г.), Москва, Россия.

Работа апробирована на совместном заседании кафедры патологической анатомии и кафедры общей патологии и патологической физиологии им. В.А.Фролова ФГАОУ ВО РУДН 1 марта 2018 года.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу лаборатории патологической анатомии ФБГУ «ЦНИИС и ЧЛХ» МЗ РФ, а также в учебный процесс на кафедре патологической анатомии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ в качестве лекционного материала и семинарских занятий для студентов групп специальности «Стоматология».

Объём и структура диссертации

Диссертация представлена на 11 1 страницах текста, состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, списка литературы, который содержит 126 источников, из них 43 российских и 83 зарубежных источников. Содержит 10 таблиц и 33 рисунка.

Личный вклад автора

Автором лично проведены иммуногистохимические исследования, проанализированы и статистически обработаны результаты клинических, гистологических и иммуногистохимических исследований.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Амелобластома - доброкачественная одонтогенная опухоль эктодермального происхождения. Наряду с другими доброкачественными новообразованиями она встречается в клинической практике челюстно-лицевых хирургов довольно часто - примерно в 1%-11% случаев среди заболеваний головы и шеи, является органоспецифической и может образовываться только в костях челюстей.

Nagi R. et al. (2016) приводит данные, что амелобластома встречается в 1 % среди всех случаев одонтогенных опухолей полости рта и 18% всех одонтогенных опухолей, а по данным исследования Faras F. et al., (2017), она составляет 30,28% от одонтогенных опухолевых образований.

Средний возраст возникновения амелобластомы - у пациентов, старше 30 лет (Kozek A. et al., 2017). Амелобластома наиболее часто поражает нижнюю челюсть - по данным некоторых исследований в 80 % случаев (Junquera L. et al., 2003; E.Juuri E. et al., 2013), с этими цифрами совпадает и результат Faras et al. -77,9%. Верхнюю челюсть амелобластома поражает очень редко, около 6% случаев по данным R.Yang et al., (2017). Рост этого новообразования медленный, местнодеструирующий, а клиническое течение может быть сначала бессимптомным и безболезненным. Это приводит к тому, что в ряде случаев пациент обращается за лечением только тогда, когда возникает деформация челюстных костей, смещение зубного ряда или заметный косметический дефект. Зачастую бывает так, что амелобластома выявляется на снимках стандартной ортопантомографии и бывает случайной находкой (Kreppel M. et al., 2018).

Амелобластома считается доброкачественным новообразованием челюстных костей, однако в конкретных случаях она существенно снижает качество жизни пациента, за счет больших размеров и довольно частого рецидивирования после операций (Зарецкая А.С., 2011). Кроме того, при

стандартном рентгенологическом исследовании, амелобластома может быть неправильно интерпретирована, так как имеет визуальное существенное сходство с другими одонтогенными образованиями, схожими по рентгенологической картине: кератокистозными одонтогенными опухолями, фолликулярными кистами и другими фиброзными образованиями челюстей (Shaikhi Kh. и соавт., 2012; Семкин В.А. и соавт. 2017).

Основными факторами, обусловливающими успешное лечение, являются ранняя диагностика и сопоставление данных клинического, радиологического и гистологического исследования.

1.1 Классификации амелобластомы

Амелобластома состоит из тяжей или островков одонтогенного эпителия, окруженных соединительнотканной стромой. Пролиферирующий эпителий может образовывать кисты. Цитоплазма эпителиоцитов вакуолизирована, для ядер характерна гиперхромность, они располагаются рядами, причем ближе к апикальному краю клеток, чем к базальной мембране (обратная поляризация) (Чумаков А.А., 2004; Barnes L. et al., 2005).

Существует несколько классификаций амелобластом (El-Naggar Chan J.K.C. et al., 2017). В России руководствуются МКБ-10, в которой амелобластома имеет шифр D16.4 и D16.5, гистологический код - М 9310/0.

Макроскопически выделяют солидную и поликистозную амелобластому. В клинической практике патоморфологи нередко различают амелобластомы по типу роста, выделяя фолликулярный и плексиформный вариант опухоли (Кириченко E.H., 2014).

В соответствии с Классификацией ВОЗ (Gardner D.K. et al., 2005), в зависимости от происхождения и клинико-патологических характеристик амелобластомы подразделяются на следующие типы:

- солидная/поликистозная;

- десмопластическая;

- монокистозная (или уникистозная);

- периферическая/внекостная.

В новой редакции ВОЗ (2017) терминология упрощена - убраны типы солидная/поликистозная, а также десмопластическая, которая охарактеризована, как один из гистологических вариантов амелобластомы, и к ней также отнесены фолликулярный, десмопластический и акантоматозный.

Солидная /поликистозная амелобластома по данным литературы (синонимы: классическая, плотная) составляет 52,55% всех одонтогенных опухолей (Philipsen H.P. et al., 2004), встречается чаще в нижней челюсти в области нижних моляров и в 63% случаев c переходом на ветвь (Лангле Р. и соавт., 2014), а по данным другого исследования - в 86,75% случае поражает нижнюю челюсть (Intapa C., 2017). Ее разделяют на два вида - однополостную и многополостную (образующую структуру, напоминающую «пчелиные соты» или «мыльную пену»). Гистологически она состоит из стромы и паренхимы и окружена капсулой. Строма представляет собой соединительную ткань, содержащую кровеносные сосуды и клеточные элементы. Паренхима образует эпителиальные тяжи и островки. Высокие цилиндрические эпителиоциты, имеющие круглые или овальные ядра, располагаются на периферии ячеек. К центру от цилиндрических клеток располагаются звездчатые клетки, которые соединяются между собой отростками цитоплазмы и образуют так называемый ретикулярный эпителий. Эти структуры по строению напоминают эмалевый орган зубного зачатка.

Самая частая локализация амелобластомы - нижняя челюсть в области моляров и угла (Sun Z.J. et al., 2009) и почти в половине случаев, несмотря на безболезненное течение в зоне роста опухоли отмечается смещение корней зубов, так как разрушается костная ткань альвеолярного отростка челюсти (Li B. et al., 2013; Бажанов Н.Н., 2002).

Для монокистозной (уникистозной) амелобластомы характерно большее содержание паренхимы, меньшее - стромы. Она содержит кистозные полости

разной величины и формы, включает в себя костные перегородки. В этих полостях содержится вязкая светлая или бурая жидкость, а также могут присутствовать кристаллы холестерина (Григорчук Ю.Ф., 2001). Монокистозная амелобластома - это самостоятельное однокистозное образование, выстилка которого представляет собой амелобластический эпителий (Black С. et al., 2010). Частота встречаемости данного типа весьма вариабельна - в 6%- 13% (Fregnani E.R. et al., 2010; Filizola A.I. et al., 2014) до 63% (Ledesma-Montes C. et al., 2007). Монокистозная амелобластома с характером роста, не выходящим за пределы кистозной оболочки и не прорастающим прилежащую кость, отличается низкой частотой развития рецидива и низкой степенью агрессии течения по сравнению с другими типами. Наиболее высока вероятность развития рецидива в том случае, когда опухоль разрастается за пределы эпителиальной выстилки, переходя на окружающую кость (Kessler H.P. et al., 2003).

Периферическая/внекостная амелобластома - очень редко встречающийся вариант опухоли. Например, по данным исследования Filizola A.I. et al. (2014), данный вариант встречался всего в 3% случаев. Она возникает из мягких тканей -из слизистой оболочки альвеолярного отростка, не инфильтрирует костную ткань. Рост ее экспансивный, она медленно растет, безболезненная и плотная. Гистологически определяется, что ткань десны изолирует опухоль от альвеолярного отростка (Isomura E.T. et al., 2009).

Выделяют и другие варианты амелобластомы: акантоматозный, плексиформный, фолликулярный, гранулярноклеточный, базальноклеточный, аденоматоидный. По строению с ними сходны амелобластическая фиброма, амелобластическая фиброодонтома, одонтоамелобластома (Гасюк А.П. и соавт., 2010; Никитин А.А., 2005; Тимофеев А.А. с соавт., 2013; Beena V. et al., 2012; McClary A.C. et al., 2015).

Акантоматозный вариант опухоли встречается редко (Walke V.A., 2008), наиболее велика частота амелобластом плексиформного и фолликулярного типов (Reichart P.A., 1995).

Более детальная классификация, предложенная американскими стоматологами (Shaikhi Кк et а1., 2012) включает следующие гистологические клеточные типы амелобластом, описывающие различные варианты структуры опухоли:

- фолликулярная,

- плексиформная,

- акантоматозная,

- зернистоклеточная,

- десмопластическая,

- базальноклеточная,

- монокистозная,

- периферическая.

Можно сделать вывод, что данная классификация подразделяет неоднородную по морфологическим и клиническим свойствам солидную/поликистозную амелобластому на 5 гистологических вариантов (субтипов): фолликулярный, плексиформный, акантоматозный,

зернистоклеточный и базальноклеточный.

Гистологическая картина клеточных вариантов амелобластом, согласно Shaikhi Кк et а1. (2012), описывается следующим образом:

1. Фолликулярная амелобластома (встречается в 28,2 % случаев) характеризуется наличием фолликулов, похожих на развивающийся эмалевый орган. Островки этих клеток окружены соединительной тканью. Периферия островков представлена высокими столбчатыми клетками, напоминающими амелобласты, где обнаруживается обратная поляризация ядер. В центральной зоне островков свободно располагаются клетки, напоминающие звездчатый ретикулум. Нередко в центре островков можно наблюдать плоскоклеточную метаплазию или микрокистозное перерождение.

2. Плексиформная амелобластома (составляет 32,5% случаев) выглядит как анастомозирующие между собой полосы и тяжи амелобластического эпителия.

Как и в фолликулярном варианте, плексиформный представлен высокими и столбчатыми периферическими базальными клетками с обратной поляризацией ядер и вакуолями в цитоплазме. Центральная часть полос и тяжей включает свободно расположенные клетки, а окружающая строма может быть как из плотной, так и рыхлой соединительной ткани.

3. Акантоматозная амелобластома (выявляется в 12,1 % случаев) характеризуется тем, что клетки центральной части, похожие на звездчатый ретикулум, замещаются клетками с плоскоклеточной метаплазией, напоминающей клетки шиповатого слоя плоского эпителия, могут образовываться концентрические агрегаты кератина («кератиновые жемчужины»).

4. В зернистоклеточной амелобластоме (4,28%) в гранулярных клетках располагаются пузырьковидные ядра, обильная цитоплазма содержит эозинофильные гранулы, которые ультраструктурно и гистохимически идентифицированы как лизосомы. Зернистые клетки могут замещать центральные клетки, похожие на звездчатый ретикулум, а также базальные периферические клетки.

5. Десмопластическая амелобластома имеет два отличительных признака: наличие десмопластической фиброзной соединительной ткани, в которой заключены тонкие полосы и гнезда одонтогенного эпителия, и там почти полностью отсутствуют базальные клетки с типичной для амелобластомы ядерной палисадностью, обратной поляризацией ядер и вакуолизацией цитоплазмы.

Встречаемость десмопластического типа амелобластом в разных исследованиях варьирует. Например, по данным Anand R. et а1. (2017),с 4% до 13%, верхнюю челюсть десмопластическая амелобластома поражает в 41% случаев, а нижнюю - в 48%.

6. Базальноклеточная амелобластома (2,02%) - редкий вариант, состоит из гнезд базалоидных клеток. Периферические клетки гнезд кубовидные и имеют

обратную ядерную поляризацию. Как правило, гнезда клеток соединяются между собой, образуя сетчатую структуру. Центральная область этих гнезд не похожа на звездчатый ретикулум. Базальноклеточная амелобластома характеризуется экспансивным ростом, имея с четкие ровные границы (Гасюк А.П. с соавт., 2014).

7. Монокистозная амелобластома (5-15%) в некоторых случаях сочетается с непрорезавшимся зубом. В отличие от прочих видов амелобластом, она обычно возникает на втором десятилетии жизни. По строению этот тип амелобластомы можно разделить на три подтипа. Первый вариант выглядит как протоковая монокистозная амелобластома, состоящая из кисты, окруженной простым одонтогенным, в виде ряда, эпителием, с обратной поляризацией ядер и с вакуолями в цитоплазме базальных клеток. Над ней находится область, похожая на звездчатый ретикулум. Второй вариант опухоли - это внутрипротоковая монокистозная амелобластома, которая состоит из кисты, демонстрирующей внутрипротоковую пролиферацию эпителия. Типичные гистологические признаки эпителия не наблюдаются, возможно из-за присоединившихся воспалительных изменений. Третий тип - пристеночная монокистозная амелобластома, в которой в фиброзной соединительной ткани кистозной стенки располагаются островки типичной плексиформной или фолликулярной амелобластомы.

8. Периферическая амелобластома (2-10%) - внекостная по локализации, она представляет собой возвышающийся или располагающийся на ножке десневой или альвеолярный дефект слизистой оболочки, в котором рентгенологически не обнаруживаются признаки костной ткани. Опухоль построена из островков типичного амелобластического эпителия, обладающего фолликулярной и/или плексиформной структурой.

По сравнению с Классификацией ВОЗ, классификация Shaikhi Кк et а1. (2012) является более подробной и расширяет возможности уточнения и подробного изучения гистологического строения опухолевой ткани. Однако она нуждается в более конкретной детализации степени роста и инвазии опухоли, а также в прогнозе рецидивирования после хирургического вмешательства.

Корреляционные исследования между различными гистологическими вариантами амелобластомы и клиническими данными в настоящее время немногочисленны.

1.2 Диагностика амелобластом

В настоящее время одонтогенные опухоли выявляются в хирургической практике и прежде всего с помощью рентгенологического исследования (Аснина С.А., 2006; 2012).

Для выявления полостных дефектов челюстей при стандартном обследовании пациентов в хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии используются панорамная рентгенография и ортопантомография. Эти методы позволяют определить форму дефекта, его локализацию и степень резорбции ткани, а также выявить ретинированные зубы. На практике с применением данных видов исследования выявляется от 15% до 40% всех амелобластом (Kessler Н.Р., 2004; Philipsen Н.Р. et al., 2005). Также с диагностическими целями при исследовании заболеваний челюстных костей применяется и мультиспиральная компьютерная томография.

Однако информация, получаемая от названных видов обследования, недостаточна для того, чтобы точно определить вид новообразования и спрогнозировать объем оперативного вмешательства. В литературе отмечается, что рентгенологическая картина нередко не соответствует реальным размерам патологического очага, который более точно выявляется непосредственно во время оперативного вмешательства (Васильев А.Ю., 2007; 2010; Карапетян И.С., 2004; McClary А.С. et al., 2015).

Рентгенологически можно диагностировать монокистозную (однополостную) амелобластому, поликистозную (многополостную) амелобластому и так называемые «пчелиные соты» (или «симптом мыльных пузырей»), различающиеся размерами полостных образований. По клиническим и рентгенологическим свойствам амелобластома относится к кистоподобным

образованиям, но ее дифференциальная диагностика осложнена. В одном из исследований однополостные формы были выявлены в 10-35% случаев (Phillipsen Н.Р., Reichart Р.А., 2004), в другой работе из 3677 случаев монополостные новообразования наблюдались в 51% выявленных амелобластом, остальные случаи представляли собой многокамерные образования (Reichart Р.А. et al.,1995).

Гасюк А.П. и соавт. (2014) сопоставляли гистологическое строение амелобластом разных типов и их рентгенологическую картину. Были исследованы парафиновые срезы биопсийного материала и костной ткани, полученной при резекциях челюстей в случаях амелобластомы.

Исследователи пришли к выводу, что рост амелобластом непосредственно зависит от их гистологического типа. Так, форма, выявленная рентгенологически как монокистозная, соответствовала кистозному базальноклеточному гистологическому варианту с характерными четкими ровными границами и экспансивным ростом.

Рентгенологически выявляемая поликистозная амелобластома по морфологии соответствовала амелобластоме фолликулярного типа, характеризующейся местнодеструирующим ростом.

Гистологическая структура рентгенологической картины, напоминающей «пчелиные соты», в ряде случаев варьирует в различных участках опухоли. Например, в центре амелобластома может соответствовать акантоматозному или аденоматоидному типу, а на периферии выявляется картина амелобластической фибромы. Следует отметить еще и тот факт, что амелобластическая фиброма плохо диагностируется рентгенологически, что затрудняет возможность ее полноценной резекции и может приводить к рецидивам.

Полученные данные соответствуют выводам другого исследования. Gold L. (1991) сообщил о том, что солидные и поликистозные формы опухоли отличаются значительно большей агрессивностью местнодеструирующего роста по сравнению с их однополостной формой.

Диагноз амелобластомы устанавливают по результатам рентгенологического исследования, уточненного с помощью цитологического и морфологического анализа биопсийного материала. Ввиду безболезненного и медленного роста опухоли, часто больные обращаются за медицинской помощью с жалобами на деформацию челюсти, подвижность или смещение зубов. Обычно течение амелобластом доброкачественное, однако при нерадикальном удалении опухоли повышается процент рецидивов, а в некоторых случаях наблюдается малигнизация. Дефект челюсти, возникающий в процессе оперативного лечения, во многом определяет тяжесть заболевания (Семкин В.А. с соавт., 2017; Кириченко Е.Н., 2014; Калакуцкий Н.В., 2011; Рузин Г.П., 2004).

1.3 Методы лечения амелобластом

Выбор правильного метода лечения опухолей и опухолеподобных образований челюстных костей больших размеров подразумевает точное определение степени их распространения, а также определенное положение новообразования по отношению к основанию полости носа и к верхнечелюстной пазухе, а на нижней челюсти - по отношению к нижнечелюстному каналу (Аснина С.А., 2012; Журавлев И.В., 2012; Зарецкая А.С., 2011).

Лечение амелобластом предусматривает их радикальное удаление в пределах здоровых тканей. Но вследствие характерного для них местнодеструирующего (инфильтративного) роста за выскабливанием опухоли зачастую может последовать рецидивирование.

В тех случаях, когда амелобластома распространяется в окружающие мягкие ткани, выполняют их резекцию. На нижней челюсти, одновременно с оперативным вмешательством, необходима еще и костная пластика. Возможным осложнением при удалении амелобластомы бывает нагноение операционной раны, могущее повлечь за собой отторжение костного трансплантата или его частичную резорбцию. В области металлического или иного костного шва могут образоваться кожные свищи через несколько месяцев после операции. Кроме

того, при нерадикальном удалении опухоли возможно рецидивирование амелобластомы, прорастающей в аллотрансплантат. В последнее время в практике челюстно-лицевой хирургии часто находят применение титановые протезы нижней челюсти (Тимофеев А.А. и соавт., 2013). При планировании операций применяются современные технологии (Герасимов А.С., 2011; Митрошенков Н.П., 2004; Семкин и соавт., 2017).

Следует принимать во внимание, что после удаления опухоли путем внутриротовой резекции, участки ее эпителия могут оставаться в челюсти и впоследствии стать источником повторно развившегося новообразования. Радикальное удаление обеспечивает применение химического метода антибластики, обеспечивающего некроз эпителиоцитов амелобластомы с помощью концентрированного раствора фенола, применяемого для обработки стенок послеоперационной полости (Григорчук Ю.Ф., 2001).

Более щадящие методы лечения заключаются в экскохлеации, дополняемой механическим, термическим или химическим воздействием на образовавшийся костный дефект. Подобные операции пациенты переносят значительно легче, но риск рецидивирования при этом может возрастать (Семкин В.А. и соавт., 2017).

Были описаны клинические случаи успешного оперативного лечения монокистозной амелобластомы величиной до 3 см, локализованной в проекции верхушек корней зубов и имитирующей радикулярную кисту, с применением кюретажа и локальной остеотомии, а также успешное лечение целого ряда случаев амелобластомы (СипЬа Е. М. е1 а1., 2005; Иа§1 I., 2016).

Однако в других случаях нерадикальное удаление опухоли и ее рецидив могут спровоцировать малигнизацию с развитием злокачественной амелобластомы, формирующейся из эпителиоцитов опухоли, или амелобластической фибросаркомы, в которой малигнизируется ее мезодермальный компонент.

В том случае, если амелобластома удалена радикально - прогноз благоприятен. При злокачественном развитии опухоли пластика дефекта нижней челюсти проводится при отсутствии рецидива и метастазов, но не раньше, чем через два года после операции (Тимофеев А.А., 2013).

Наблюдение за прооперированными пациентами по поводу амелобластомы осуществляется регулярно, ввиду частого рецидивирования, в течение пяти последующих лет после оперативного вмешательства. В течение первого года период между рентгеновским исследованием составляет 6 месяцев, потом в течение 3-х летнего периода - пациенты обследуются ежегодно (Семкин В.А. с соавт., 2017)

Нередко в клинической практике еще на этапе диагностики врач принимает решение о способе хирургического вмешательства, не учитывая особенности гистологического типа опухоли, несмотря на то, что различные гистологические типы рассматриваемых опухолей отличаются по степени агрессивности и пролиферативному потенциалу (Гасюк А.П. и соавт., 2014; Усачев Е.С., 2014). Так, по данным разных авторов, фолликулярный тип характеризуется наивысшей частотой рецидивов (29,5%), наименьшая частота рецидивов (4,5%) отмечена у акантоматозного типа (МаБШап К.М. et а1., 2015).

В связи с этим особую важность приобретает проведение ИГХ-исследования, позволяющего оценить содержание различных опухолевых белков на парафиновых срезах ткани амелобластомы, полученных в процессе оперативного вмешательства, что позволяет прогнозировать агрессивность роста амелобластомы в отдаленном периоде и предсказать возможность рецидива заболевания (Семкин В.А., 2012; 2013: Семкин В.А. и соавт., 2017; Усачев Е.С., 2014).

1.4 Эмбриогенез и гистогенез амелобластомы

Развитие зубов у человека начинается на 5—6-й неделе пренатального развития. Пласт эпителия погружается в мезенхиму, образуя так называемую

зубную пластинку, от которой отходят небольшие выпячивания - зубные зачатки, каждый из которых развивается в эмалевый орган, напоминающий по форме перевернутую чашу. Мезенхима, располагающаяся в полости чаши, получила название зубного сосочка. Эмалевый орган утрачивает связь с эпителием ротовой полости к 5 месяцу пренатального развития, но остатки зубной пластинки иногда сохраняются и впоследствии могут образовывать одонтогенные кисты. Внутренние клетки эмалевого органа активно пролиферируют и, развиваясь, служат источником амелобластов, вырабатывающих зубную эмаль. В центре эмалевого органа свободно располагаются отростчатые клетки, которые формируют пульпу эмалевого органа, называемую также звездчатым ретикулумом. Мезенхимальные клетки эмалевого органа являются предшественниками одонтобластов, которые синтезируют дентин, после чего происходит индукция образования эмали (Jussi1a М., 2012).

Регуляция первоначального развития зубов осуществляется через внеклеточный матрикс. В частности, это компоненты базальной мембраны, к которым относятся ламинин, коллаген и фибронектин (Fukumoto S., 2004; Yuasa К., 2004). Эти элементы матрикса контролируют пролиферацию, полярность и прикрепление элементов, а также определяют размер и морфологию зачатка зуба. На более поздних этапах развития зубов элементы базальной мембраны исчезают, и одонтогенные клетки начинают секретировать различные специфические компоненты внеклеточного матрикса, которые дают начало слоям эмали и дентина - производные от амелобластов из эпителиальных клеток и одонтобластов из мезенхимальных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рыбальская Виктория Фёдоровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К., Кветной И.М., Бондарев Н.Э., Бондарев И.Э. Костючек И.Н. Тканевые матрицы: новые технологии повышения эффективности диагностики в онкогинекологии) // Медицинский академический журнал. 2009. 9(4). С. 18-26.

2. Алексеева И.С., Кулаков А.А., Гольдштейн Д.В., Волков А.В. Восстановление костной ткани после удаления зубов при использовании тканеинженерной конструкции на основе мультипотентных стромальных клеток жировой ткани // Стоматология. 2012. 91(4). С. 32—35.

3. Аснина С.А. Современные технологии лучевой диагностики кистовидных образований челюстей (клинический случай) // Радиология -практика. 2012. 1. С. 70- 73.

4. Аснина С.А., Шишкова Н.В. Использование компьютерной томографии при хирургическом лечении околокорневых кист больших размеров / С.А.Аснина, Н.В.Шишкова// Институт стоматологии. 2006. 1(30). С. 60-62.

5. Бабиченко И.И. Семкин В.А., Усачев У.С., Катушкина А.А. Иммуногистохимические исследования одонтогенных опухолей и амелобластомы // Архив патологии. 2013. 75(1). С. 10-14.

6. Бабиченко, И.И., В.А.Ковязин. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста // М.: РУДН. 2008. 109 с.

7. Бабиченко И.И., Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А. Иммуногистохимические показатели агрессивности клинического течения амелобластомы // Трудный пациент. 2017. 15(3). С. 55-57.

8. Бабиченко И.И., Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А. Пролиферативная активность клеток опухоли и распределение SOX2+ плюрипотентных стволовых клеток в различных гистологических вариантах амелобластомы // Архив патологии. 2018. 80(1). С. 21-26.

9. Байдик О.Д., Титаренко М.А., Сысолятин П.Г. Тканевая инженерия в стоматологии // Стоматология . 2015. 94(2). С. 65-68.

10. Васильев, А. Ю. Лучевая диагностика в стоматологии // Под ред. А.Ю.Васильев - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 176 с.

11. Васильев, А. Ю., Воробьев Ю.И. Трутень В.П. Лучевая диагностика в стоматологии//М.: Медика. 2007. 496 с.

12. Гасюк А.П., Роойко Т.В., Новосельцева Т.В. Морфологические и рентгенологические параллели в дифференциальной диагностике амелобластом // Вестник проблем биологии и медицины. 2014. 107(2). С. 97 -99.

13. Герасимов A.C. Планирование реконструктивных операций при протяженных дефектах нижней челюсти с использованием современных технологий: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / Герасимов Антон Сергеевич. Санкт-Петербург. 2011. 18 с.

14. Григорчук Ю. Ф. Амелобластома нижней челюсти // Стоматолог. 2001. 6. С. 17-20.

15. Демидов Д.А. Сравнительная оценка и совершенстврвание методов вторичной профилактики рака молочной железы: Автореф. дисс.канд.мед.наук: 14.01.12 /Демидов Денис Александрович / Уфа. 2010. 22 с.

16. Епифанова О.И. Лекции о клеточном цикле. М.: КМК. 2003. 160 с.

17. Журавлев И.В. Совершенствование методов диагностики, планирования и лечения пациентов с поражением нижней челюсти амелобластомой: дисс. канд. мед.наук. Санкт-Петербург. 2012. 105 с.

18. Зарецкая А.С. Анализ результатов диагностики и амбулаторного лечения пациентов с обширными одонтогенными полостными образованиями в челюстных костях: Автореф.дис.канд.мед.наук 14.01.14 / Зарецкая Алина Сергеевна / М.: 2011. 23 с.

19. Иванцов А.О., Мацко Д.Е. Возможности иммуногистохимического исследования в диагностике опухолей // Практическая онкология. 2011. 13 (4). С. 185-193.

20. Калакуцкий Н.В., Журавлев И.В. Амелобластома нижней челюсти -особенности дифференциальной диагностики // Институт стоматологии. 2011. 53(4). С. 82-83.

21. Карапетян И.С., Губайдуллина Е.Я. Опухоли и опухолеподобные поражения рта, челюстей, лица и шеи // М.: МИА. 2004. 232 с.

22. Кириченко Е.Н. Использование стереолитографического моделирования у пациентов с амелобластомой нижней челюсти // Альманах современной науки и образования. 2014. 84(5-6). С.78- 82.

23. Криволапов Ю.А., Храмцов А.И. Применение тканевых матриц в иммуногистохимии // Архив патологии. 2005. 67(2). С.48-49.

24. Кулаков А.А., Григорьян А.С., Киселева Е.В. Устранение критических костных дефектов с помощью биоинженерной конструкции на нерезорбируемой полимерной основе с использованием аутогенных мультипотентных стромальных клеток из жировой ткани // Стоматология. 2010. 89(3). С. 9-12.

25. Лангле Р., Миллер К.С. Атлас заболеваний полости рта /Лангле Р.П. Миллер К.С. // ГЭОТАР-Медиа. 2008. С. 74-75.

26. Митрошенков П. Н. Планирование реконструктивных операций с использованием метода лазерной стереолитографии // Вестник стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. 2004. 4(1). С. 14-18.

27. Никитин А.А., Иванюткина Н.В. Морфологическое исследование содержимого кистозных образований челюстей // Материалы X Международной конференции челюстно-лиц. хирургов и стоматологов. Санкт-Петербург. 2005. С. 120.

28. Петров С. В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Казань. 2012. 623 с.

29. Рузин Г. П. Трудности дифференциальной диагностики кистозных образований челюстей // Тезисы IX Международ. конф. челюстно-лицевых хирургов и стоматологов «Новые технологии в стоматологии». Санкт-Петербург. 2004. С.76.

30. Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А., Бабиченко И.И. SOX2 как потенциальный маркер выявления клеток, обладающих

плюрипотентными свойствами в амелобластомах различных гистологических вариантов // Материалы международной научной конференции «Эволюция научного знания». М.: 2016.- С.59-65.

31. Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А., Бабиченко И.И. Распределение маркера пролиферативной активности Кь67 в различных

гистологических вариантах амелобластом // Материалы научно-практической конференции «Медицина и фармакология: научные приоритеты ученых». Пермь. 2016.- С.62-65.

32. Рыбальская В.Ф., Цимбалист Н.С., Семкин В.А., Бабиченко И.И. Взаимосвязь размеров амелобластомы с ее гистологическими вариантами.

Мультидисциплинарный сборник научных публикаций XIV международной научно-практической конференции «Достижения и проблемы современной науки» .Ч.2. // Санкт-Петербург. 2016. - С.23-27.

33. Самусев Р.П., Дмитриенко С.В., Краюшкин А.И. Основы клинической морфологии зубов. М.: Оникс 21 век. 2002. 368 с.

34. Семкин В.А., Бабиченко И.И. Одонтогенные кисты и опухоли. Диагностика и лечение // М.: Геотар-Медиа. 2017. 160 с.

35. Семкин В. А., Григорьян А.С., Бабиченко И.И., Усачев Е.С., Зарецкая А.С. Особенности хирургической тактики при различных формах амелобластических опухолей // Стоматология. 2012. 91(4). С. 25-27.

36. Семкин В.А.,Бабиченко И.И.,Усачев Е.С., Зарецкая А.С. Клинико-морфологическая характеристика амелобластом // Стоматология. 2013. 92(4). С. 40-43.

37. Тимофеев А. А., Ушко Н.А., Савицкий А.А. Амелобластомы челюстей. Ретроспективный анализ по данным клиники челюстно-лицевой хирургии НМАПО им. П.Л. Шупика // Современная стоматология. Научно-практический стоматологический журнал. 2013. 67(3). С. 109-115.

38. Усачев Е.С. Прогнозирование динамики развития и объема оперативного вмешательства при доброкачественных одонтогенных образованиях эпителиального происхождени: Автореф. дисс.канд.мед.наук: 14.01.14// Усачев Евгений Сергеевич : ЦНИИС и ЧЛХ. Москва. 2014. 26 с.

39. Франк Г.А. Проблемы морфологической классификации и диагностики опухолей мягких тканей // Практическая онкология. 2004. Т.5. С.231- 236.

40. Храмцов А.И. Определение базовых прогностических маркеров рака молочной железы с использованием технологии тканевых матриц: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.03.02 // Храмцов Александр Иванович. Санкт-Петербург. 2011. 26 с.

41. Храмцов А.И.. Храмцова Г.Ф., Хмельницкая Н.М. Технология тканевых матриц в современном диагностическом и научном исследовании // Вопросы онкологии. 2010. 56(20 С.240-244.

42. Цимбалист Н.С., Рыбальская В.Ф., Семкин В.А., Неробеев А.И., Бабиченко И.И. К вопросу об особенностях хирургического лечения различных гистологических вариантов амелобластомы» // Медицинский совет. 2017. 14. - С. 128-131.

43. Чумаков А.А. Орофациальная патология / Под ред. О.В.Зайратьянца.// М.: 2004. 340 с.

44. Ahlem B., Wided A., Amani L., Nadia Z., Amira A., Faten F. Study of Ki-67 and CD10 expression as predictive factors of recurrence of ameloblastoma //Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. 2015. 132. (Supl.5). P.275-279.

45. Adebiyi K.E. Clinicopathological analysis of histological variants of ameloblastoma in a suburban Nigerian population//Head Face Med. 2006. 2.- P. 42.

46. Anand R., Sarode G.S., Sarode S.R., Reddy M. Clinicopathological characteristics of desmoplastic ameloblastomas: A systematic review // J Investig Clin Dent. 2018. 9(Supl.1). P. 122-32.

47. Andersen T.L. A scrutiny of matrix metalloproteinases in osteoclasts: evidence for heterogeneity and for the presence of MMPs synthesized by other cells // Bone. 2004. 35. P. 1107-1119.

48. Arakaki M., Hidemitsu M.H. Frontier dental research on iPS cells // Journal of Oral Biosciences. 2013. 55(Supl.4). P. 191-199.

49. Arakaki M. Role of Epithelial-Stem Cell Interactions during Dental Cell Differentiation // The J. of Biol.Chem. 2012. 287. P. 1590-1601.

50. Anne R. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9). Expression in Different Subtypes of Ameloblastoma // J. of Maxillofac. and Oral Surg. 2013. 3. P. 1-5.

51. Arnold K. Sox2 (+) adult stem and progenitor cells are important for tissue regeneration and survival of mice // Cell Stem Cell. 2011. 9. P. 317-329.

52. Avilion A.A. Multipotent cell lineages in early mouse development depend on SOX2 function // Genes Dev. 2003. 17. P. 126-140.

53. Barnes L., Eveson J. W., Reichart P., Sidransky D. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours // Lyon: IARC Press. 2005. 435 p.

54. Bass A.J. SOX2 is an amplified lineage-survival oncogene in lung and esophageal squamous cell carcinomas // Nat Genet. 2009. 41. P. 1238-1242.

55. Basu-Roy U. Sox2 maintains self renewal of tumor-initiating cells in osteosarcomas// Oncogene. 2011. 31. P. 2270-2282.

56. Beena V. Peripheral ameloblastoma: a case report and review of literature // Case reports in dentistry. 2012. 2. P.134-140.

57. Do Canto A.M., Rozatto J.R., Schussel J.L. Immunohistochemical biomarkers in ameloblastomas // Acta Odontol Scand. 2016 74(8) P. 585-590.

58. Chirgwin J.M. Molecular mechanisms of tumor-bone interactions in osteolytic metastases // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2000. 10(2). P. 159-178.

59. Cunha E.M. Unicystic ameloblastoma: a possible pitfallin periapical diagnosis // International Endodontic Journal. 2005. 38. P. 334—340.

60. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry. 2-nd ed. // Elsevier. 2006.

828 p.

61. El-Naggar Chan J.K.C., Grandis J.R., Takata T., Slootweg P. WHO classification of Head and Neck Tumours. Chapter 8: Odontogenic and maxilofacial bone tumours. 4-th edition// IARC: Lyon. 2017. P. 205-260.

62. Faras F., Abo-Alhassan F., Israël Y., Hersant B., Meningaud J.P Multi-recurrent invasive ameloblastoma: A surgical challenge // 2017. 30. P.43-45.

63. Ferri A.L.M. Sox2 deficiency causes neurodegeneration and impaired neurogenesis in the adult mouse brain // Development. 2004. 131. P. 3805-3819.

64. Filizzola A-I., Pries F.R. Clinicopathological study and treatment outcomes of 121 cases of ameloblastomas // Int J Oral Maxillofac Surg. 2010. 39. P. 145-9.

65. Fregnani E.R., da Cruz Perez D.E., de Almeida O.P., Kowalski L.P.,

. Clinicopathological study and treatment outcomes of 121 cases of ameloblastomas // Int J Oral Maxillofac Surg. 2010. 39. P. 145-149.

66. Fisher C. Immunohistochemistry in diagnosis of soft tissue tumors / Histopathology // 2011. 58(7). P.1001-1012.

67. Freier K. Recurrent copy number gain of transcription factor SOX2 and corresponding high protein expression in oral squamous cell carcinoma // Genes Chromosom Cancer. 2010. 49. P. 9-16.

68. Fukumoto, S. Ameloblastin is a cell adhesion molecule required for maintaining the differentiation state of ameloblasts // J. Cell Biol. 2004. 167.- P. 973983.

69. Gardner D.G., Heikinheimo K., Shear M. World Health Organization classification of tumor: Pathology and genetics, head and neck tumors // Lyon: IARC Press. 2005. P.296-300.

70. Gold L. Biologic behavior of ameloblastoma // Oral Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. 1991. 3. - P. 21 -71.

71. Gültekin S.E., Aziz R., Heydt C., Sengüven B. The landscape of genetic alterations in ameloblastomas relates to clinical features // Virchows Arch. 2018. 2. P. 230-235.

72. Haq J., Siddiqui J.S., McGurk M.B. Argument for the conservative management of mandibular ameloblastomas // J Oral Maxillofac Surg. 2016 54(9). P. 1001-1005.

73. Huang X., Bringas P., Slavkin H.C., Chai Y. Fate of HERS during tooth root development // Developmental Biology. 2009. 334. - P. 22-30.

74. Hussenet T. Du Manoir S. SOX2 in squamous cell carcinoma: amplifying a pleiotropic oncogene along carcinogenesis // Cell Cycle. 2010. 9. P. 1480-1486.

75. Intapa S. Analysis of Prevalence and Clinical Features of Ameloblastoma and its Histopathological Subtypes in Southeast Myanmar and Lower Northern Thailand Populations: A 13-Year Retrospective Study //J Clin Diagn Res. 2017.11(1).P.102-106.

76. Isomura E.T., Okura M., Ishimoto S., Yamada C., Ono Y., Kishino M., et al. Case report of extragingival peripheral ameloblastoma in buccal mucosa // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol.Endod. 2009. 108. P. 577-579.

77. Junquera L., Ascani G., Vicente J.C., Garcia-Consuegra L., Roig P. Ameloblastoma revisited // Ann Otol. Rhinol. Laryngol. 2003. 112(12). P. 1034-1039.

78. Jussila M. I., Thesleff I. Signaling networks regulating tooth organogenesis and regeneration, and the specification of dental mesenchymal and epithelial cell lineages //Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. 4. P.84-87.

79. Juuri E., Isaksson C., Jussila M., Heikinheimo K.,Thesleff I. Expression of the stem cell marker, SOX2, in ameloblastoma and dental epithelium // Eur J Oral Sci. -2013a. 121. P. 509-516.

80. Juuri E., Jussila M., Seidel K., Holmes S., Wu P., Richman J., Heikinheimo K., Chuong C.M., Arnold K., Hochedlinger K., Klein O., Michon F., Thesleff I. Sox2 marks epithelial competence to generate teeth in mammals and reptiles // Dev Cell. 2013b. (140). P. 1424-1432.

81. Juuri E., Saito K., Ahtiainen L., Seidel K., Tummers M., Hochedlinger K., Klein O.D., Thesleff I., Michon F. Sox2+ stem cells contribute to all epithelial lineages of the tooth via sfrp5+ progenitors // Dev Cell. 2012. 23. P. 317-328.

82. Kessler H.P., C.Schwartz-Dabney C., Ellis E. Recurrent left mandibular enlargement // J Contemp Dent Pract. 2003. 3(4). P. 127-137.

83. Kondziolka D. Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke // Neurology. 2000. 55. P. 565-569.

84. Kononen J., Bubendorf L., Kallioniemi A., Barlund M., Schraml P., Leighton S. Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens // Nat. Med. 1998. 4. P. 844-847.

85. Kozek A., Ajduk J., Ries M., Trotic C. Primary Ameloblastoma of the Temporal bon // J Oral Maxillofac Surg. 75(6). P. 130-310.

86. Kreppel M., Zoller.J. Ameloblastoma. Clinical, radiological, and therapeutic findings // Oral Dis. 2018. 24(1-2). P. 63-66.

87. Ledesma-Montes C., Gorlin R.J., Shear M. International collaborative study on ghost cell odontogenic tumours: calcifying cystic odontogenic tumour, dentinogenic ghost cell tumour and ghost cell odontogenic carcinoma // J Oral Pathol Med. 2008. 37. P. 302-308.

88. Lei Yu, Jumana M.J., Adepitan O., Kehinde E.A.Kelley S.L.,Brad W.N.,Muller S. Evalution of SOX2 as a potential marker for ameloblastic carcinoma // Oral. Surg. Oral. Med. Oral Pathol. Oral. Radiol. 2014. 117(5). P. 608-616.

89. Leis O. Sox2 expression in breast tumours and activation in breast cancer stem cells // Oncogene. 2011. 31. P. 1354-1365.

90. Li B., Long X., Wang S., Cheng Y., Chen X. Clinical and radiologic features of desmoplastic ameloblastoma // J. Craniofac. Surg. 2013. 24(1). P.30-37.

91. Lin L.M., Huang G.T., Rosenberg P.A. Proliferation of epithelial cell rests, formation of apical cysts, and regression of apical cysts after periapical wound healing // J. Endod. 2007. 33. P. 908-916.

92. Louren?o S.V., Coutinho-Camillo C.M., Buim M.E., Pereira C.M., Carvalho A.L., Kowalski L.P., Soares F.A. Oral squamous cell carcinoma: status of tight junction claudins in the different histopathological patterns and relationship with clinical parameters. A tissue-microarray-based study of 136 cases // J. Clin. Pathol. 2010. 63(7). P. 609-614.

93. Luan X., Ito Y., Diekwisch T.G. Evolution and development of Hertwig's epithelial root sheath // Dev Dyn. 2006. 235(5). 1167-1180.

94. Masthan K.M., Anitha N., Krupaa J., Manikkam S. Ameloblastoma. // J. Pharm. Bioallied Sci. 2015. 7(Suppl 1). P. 167-170.

95. Masui S. Pluripotency governed by SOX2 via regulation of oct3/4 expression in mouse embryonic stem cells // Nat Cell Biol. 2007. 9. P. 625-635.

96. McClary A.C., West R.B. Ameloblastoma: a clinical review and trends in management // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016. 7. P.1649-1661.

97. Morgan P.R. Odontogenic tumors: a review //Periodontol 2000 . 2011. 57. P. 160-176.

98. Nakamura N. Growth characteristics of ameloblastoma involving the inferior alveolar nerve: a clinical and histopathologic study // Oral .Surg. Oral. Med. Oral. Pathol.Oral. Radiol. Endod . 2001. 91. P. 557-562.

99. Nam H., Kim J.H., Kim J.W., Seo B.M., Park J.C., Kim J.W., Lee G. Establishment of Hertwig's epithelial root sheath/epithelial rests of Malassez cell line from human periodontium // Mol Cells. 2014. 37(7). P.562-567

100. Neves-Silva R., Fonseca F.P., de Jesus A.S., Pontes H.A., Rocha A.C., Brandao T.B., Vargas P.A., Lopes M.A., de Almeida O.P., Santos-Silva A.R. Tissue microarray use for immunohistochemical study of ameloblastoma // J. Oral. Pathol .Med. 2016. 3. P.24-28.

101. Pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone. WHO Classification of tumours // IARC Publications. 2006. 427 p.

102. Patsa S., Jadav R.B., Halder G.C., Ray J.G., Datta S., Deb T. Demographic and histopathological variation of ameloblastoma: A hospital-based study //J Oral Maxillofac Pathol. 2016. 20(2). P.230-233.

103. Philipsen, H.P., Reichart P.A., Slootweg P.J., Slater L.J. Neoplasms and tumour-like lesionsarising from the odontogenic apparatus and maxillofacial skeleton: Introduction World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of head and neck tumors // Lyon: IARC Press. 2005. P. 285-286.

104. Philipsen H.P., Reichart P.A., Nikai H., Takata T., Kudo Y. Desmoplastic ameloblastoma (including "hybrid" lesion of ameloblastoma). Biological profile based on 160 cases from the literature // Oral Oncol. 2001. 37. P. 455-460.

105. Phillipsen H.P., Reichart P.A. Unicystic ameloblastoma. Odontogenic tumors and allied lesions // London: Quintessence Pub. 2004. P. 77-86.

106. Polakis P. Wnt signaling in cancer/ P.Polakis // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. 4. P. 52-60.

107. Priya S.P., Higuchi A., Abu Fanas S., Pooi Ling M., Kumari Neela V., Sunil P.M., Saraswathi T.R., Murugan K., Alarfaj A.A., Munusamy M.A., Suresh Kumar S. Odontogenic epithelial stem cells: hidden sources // Laboratory Investigation. 2015. P. 1-9.

108. Nagi R., Sahu S. Rakesh N. Molecular and genetic aspects in the etiopathogenesis of ameloblastoma: An update // J Oral Maxillofac Pathol. 2016. 20(3). P. 497-504.

109. Reichart P.A., Philipsen H.P., Sonner S. Ameloblastoma: biological profile of 3677 cases // Eur J Cancer B Oral Oncol. 1995. 31(2). P. 86-99.

110. Safadi R.A., Quda B.F., Hammad H.M. Immunohistochemical expression of K6, K8, K16, K17, K19, maspin, syndecan-1 (CD138), a-SMA, and Ki-67 in ameloblastoma and ameloblastic carcinoma: diagnostic and prognostic correlations. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. 2016. 121(4). P. 402-411.

111. Santini R. Hedgehog-GLI signaling drives self-renewal and tumorigenicity of human melanoma-initiating cells // Stem Cells. 2012. 30. P. 1808-1818.

112. Sekersi A-E., Nazlim S., Etoz M., Deniz K.,Yasa Y // Research Odontogenic tumors: A collaborative study of 218 cases diagnosed over 12 years and comprehensive review of the literature // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2015. 1. P. 3444.

113. Singh T., Chandu A., Clement J., Angel C. Immunohistochemistry of Five Molecular Markers for Typing and Management of Ameloblastomas: A Retrospective Analysis of 40 Case//J Maxillofac Oral Surg. 2017. 16(1). P. 65-70.

114. Shaikhi Kh., Neiders M., Chen F., Aguirre A. Morphological variants of ameloblastoma and their mimickers // NAJ Med. Sci. 2012. 5(1). P. 20-28.

115. Shahzad K.M., Roth L.E. Prevalence and management of fourth molars: a retrospective study and literature review //J Oral Maxillofac Surg. 2012. 70. P. 272-275.

116. Sternlich M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001. 10(17). P. 159-178.

117. Sun Z.J., Wu Y.R., Cheng N., Zwahlen R.A., Zhao Y.F. Desmoplastic ameloblastoma - A review // Oral Oncol. 2009. 45(9). P. 752-759.

118. Vogel U.F., Burkhard D. Simple, Inexpensive, and Precise Paraffin Tissue Microarrays Constructed With a Conventional Microcompound Table and a Drill Grinder // J Clin Pathol . 2006. 126. P. 342-348.

119. Walke V.A. Cytological diagnosis of acanthomatous ameloblastoma // J. of Cytology.-2008. 25. P.62-64.

120. Wang X-P. , Fan J. Molecular genetics of supernumerary tooth formation/ // Genesis. 2011. 49. P. 261-277.

121. Yan Y. Huang Y., Liang P., Liu D., Huang J., Songyang Z. Telomere regulation in pluripotent stem cells // Protein Cell. 2014. 5(3). P. 194-202.

122. Yang R., Z.Liu Z., Peng C., Cao W., Ji T. Maxillary ameloblastoma: Factors associated with risk of recurrence.// Head Neck. 2017. 39(5). P. 996-1000.

123. Yu Y.H., Morales J., Feng L., Lee J.J., El-Naggar A.K., Vigneswaran N. CD147 and Ki-67 overexpression confers poor prognosis in squamous cell carcinoma of

oral tongue: a tissue microarray study // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2015. 119(5). P. 553-565.

124. Yuasa K. Laminin- a is essential for odontoblast differentiation regulating dentin sialoproteinexpression // J. Biol. Chem. 2004. 279. P.10286-10292.

125. Zemann W. Extensive ameloblastoma of the jaws: surgical management and immediate reconstruction using microvascular flaps // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2007. 103(1). P. 190-196.

126. Zwahlen R.A., Grats K.W. Maxillary ameloblastomas: a review of the literature and of a 15-year database // J. of Cranio-Maxillofacial Surg. 2002. 30. P. 273279.