Роль штаммов Pseudomonas aeruginosa в развитии инфекций мочеполовой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хабипова Наиля Наилевна

• Хабипова Наиля Наилевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Хабипова Наиля Наилевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бактериальные инфекции мочевыводящих путей

1.2 Pseudomonas aeruginosa - оппортунистический патоген

1.2.1 Факторы патогенности P.aeruginosa

1.2.2 Особенности антибиотикорезистентности P. aeruginosa

1.3 Система секреции третьего типа (T3SS)

1.3.1 Генетическая регуляция системы секреции третьего типа

1.3. 2. Эффекторы и другие транспортные белки системы секреции третьего типа

1.3.3 Эффекторный белок ExoY

1.4 Разработка методов борьбы против P.aeruginosa

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Штаммы бактерий и образцы катетеров

2.2 Среды и культивирование

2.3 Идентификация микроорганизмов. Масс-спектрометрический анализ (MALDI-TOF)

2.4 Сканирующая электронная микроскопия

2.5 Определение уреазной активности

2.6 Определение протеолитической активности

2.7 Определение биосинтеза сидерофоров

2.8 Определение подвижности штаммов

2.9 Образование биопленок in vitro

2.10 Количественный анализ биопленок с помощью метода окраски кристаллическим фиолетовым

2.11 Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК)

2.12 Карбапенемазная активность

2.13 RT-PCR - ПЦР в режиме реального времени

2.14 Поиск гена exoY, кодирующего эффекторный белок системы секреции третьего типа у исследуемых штаммов

2.15 Подготовка ДНК-библиотек и полногеномное секвенирование

2.16 Биоинформатический анализ и сборка геномов

2.17 Получение векторной конструкции для делеции гена exoY в уропатогенных штаммах P. aeruginosa

2.18 Трансформация клеток E. coli TOP10 плазмидной ДНК

2.19 Трансформация клеток P. aeruginosa

2.20 Создание in vivo модели для исследования вирулентности бактерий

2.21 Подготовка гистологических препаратов

2.22 Статистический анализ результатов исследований

3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Выделение, идентификация и характеристика факторов патогенности изолятов P. aeruginosa, ассоциированных с заболеваниями мочевыделительной системы

3.1.1 Определение уреазной активности

3.1.2 Протеолитическая активность

3.1.3 Синтез сидерофоров

3.1.4 Подвижность изолятов P. aeruginosa

3.1.5 Анализ антибиотикорезистентности изолятов P. aeruginosa

3.1.6 Образование биопленок изолятами P. aeruginosa

3.2 Поиск генов, кодирующих белки системы секреции третьего типа у исследуемых штаммов

3.3. Полногеномный анализ изолятов P. aeruginosa

3. 4. Получение векторной конструкции для делеции гена exoY мутантных уропатогенных штаммов P. aeruginosa

3.5 Характеристика мутантов

3.5.1 Определение уреазной активности мутантного по гену exoY штамма P. aeruginosa

3.5.2 Определение протеазной активности мутантного по гену exoY штамма P. aeruginosa

3.5.3 Анализ подвижности мутантного по гену exoY штамма

P. aeruginosa

3.5.4 Определение способности мутантного по гену exoY штамма

P. aeruginosa к формированию биопленок

3.6 Анализ участия эффекторного белка ExoY в развитии инфекций мочевыводящих путей у лабораторных животных

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль штаммов Pseudomonas aeruginosa в развитии инфекций мочеполовой системы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее изученности

Pseudomonas aeruginosa - грамотрицательная бактерия, широко распространенная в окружающей среде, населяющая почву, воду, растения и человека [Wu, Li, 2015]. Это экологически устойчивые микроорганизмы, которые способны расти в условиях дефицита питательных веществ в широком диапазоне температур. P. aeruginosa - один из основных возбудителей оппортунистических внутрибольничных инфекций [Diggle, Whiteley, 2019]. Бактерии P. aeruginosa используют многочисленные внутренние и приобретенные механизмы резистентности [Dao et al, 2011; Poole, 2011; Gellatly, Hancock, 2013; Taylor et al., 2014]. Будучи членом опасной для жизни группы микроорганизмов «ESKAPE bugs» (расшифровывается Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и виды Enterobacter), известные растущей распространенностью лекарственной устойчивости и бактериальной вирулентности, P. aeruginosa признаны Всемирной организацией здравоохранения наиболее устойчивыми к антибиотикам [ВОЗ, 2017]. Несмотря на многолетние исследования, P. aeruginosa остается объектом изучения ученых и клиницистов. Особую актуальность приобретают исследования патогенного потенциала этих бактерий, хотя считается, что псевдомонады являются гетеротрофными бактериями со слабовыраженной вирулентностью, именно такими характеристиками обладают штаммы, изолированные из природной среды. Поскольку проблема борьбы с синегнойной палочкой не решена, важно охарактеризовать штаммы P. aeruginosa, вызывающие специфические инфекции, в частности инфекции мочевыводящих путей, по спектру культуральных, физиологических и геномных характеристик, обеспечивающих длительную персистенцию микроорганизмов.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее частыми бактериальными инфекциями, от которых ежегодно страдают около 150

миллионов человек во всем мире. Серьезные осложнения включают частые рецидивы вследствие повышенной устойчивости уропатогенных микроорганизмов к антибиотикам [Ana L. Flores-Míreles et al., 2015]. Важным является обнаружение полного спектра факторов патогенности и механизмов инфицирования тканей организма-хозяина P. aeruginosa. Известно, что система секреции третьего типа (T3SS), присутствующая у большинства патогенов, включая P. aeruginosa, является основной детерминантой вирулентности, это специализированная иглоподобная структура, которая доставляет эффекторные токсины непосредственно из бактериальной клетки в цитоплазму хозяина. Выявлено четыре эффекторных токсина P. aeruginosa: ExoS, ExoT, ExoU и ExoY, однако в такой комбинации они редко присутствуют в одном штамме. Экспрессия эффекторных токсинов T3SS коррелирует с клиническим исходом заболевания, а присутствующие эффекторные токсины определяют фенотип штамма.

Цель работы - выявление генетических и культуральных детерминант факторов вирулентности клинических изолятов Pseudomonas aeruginosa, влияющих на развитие инфекций мочевыделительной системы.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Идентификация и характеристика клинических изолятов микроорганизмов, выделенных из образцов мочи пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы, анализ их вирулентных свойств и определение факторов патогенности.

2. Секвенирование, аннотация, сравнительный анализ геномов P. aeruginosa из образцов мочи пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы, выявление геномных особенностей, связанных с инфекциями мочевыводящих путей.

3. Получение, характеристика и биологическая активность клинического изолята P.aeruginosa (PA18:AexoY с инактивированным геном эффекторного белка-токсина exoY системы секреции третьего типа.

Научная новизна

В диссертационной работе представлен сравнительный фенотипический анализ 22 клинических изолятов уропатогенных P. aeruginosa, выделенных от больных с инфекциями мочевыводящих путей. Показано, что исследуемые штаммы обладают уреазной и протеолитической активностью, способностью к синтезу сидерофоров и биопленкообразованию. Выделенные штаммы характеризуются множественной антибиотикорезистентностью; в геномах 6 изолятов идентифицирован ген металло^-лактамазы VIM-типа. У 9 штаммов идентифицирован ген эффекторного токсина ExoY системы секреции третьего типа. Впервые получены делеционные мутанты по гену exoY клинического изолята P. aeruginosa (PA18:AexoY). Получены приоритетные данные, указывающие, что делеция гена эффекторного белка ExoY системы секреции третьего типа корегулируется с уменьшением биопленкообразущей способности изолятов.

Теоретическая и практическая значимость

В работе проведена сравнительная характеристика клинических изолятов P. aeruginosa, связанных с инфекциями мочевыводящих путей, по совокупности патогенных свойств, чувствительности к антибиотикам и особенностям структуры геномов. Такие данные представляют интерес для понимания механизмов инфекции мочевыводящих путей, в частности, патогенеза P. aeruginosa и устойчивости к противомикробным препаратам, а также особенностей взаимодействия патогена с клеткой хозяина. Охарактеризованы нулевые мутанты PA18:AexoY по эффекторному белку ExoY системы секреции третьего типа и выявлен эффект взаимосвязи образования этого токсина с биопленкообразованием.

Секвенирование и аннотация геномов клинических изолятов позволила выявить геномные сходства и различия между штаммами, связанными с различными заболеваниями, а также выявить геномные особенности, связанные с заболеваниями мочевыводящих путей, которые могут

способствовать разработке новых противомикробных методов лечения и диагностики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические штаммы P. aeruginosa характеризуются вариабельностью проявления фенотипов факторов патогенности: степенью и спектром антибиотикорезистентности, подвижностью, способностью к образованию биопленок, уреазной и протеолитической активностью, синтезом сидерофоров, обуславливающими в совокупности развитие заболеваний мочевыделительной системы.

2. Геномы уропатогенных штаммов P.aeruginosa отличаются от геномов референсных штаммов и штаммов P. aeruginosa, ассоциированных с заболеваниями дыхательной системы, широкой представленностью компонетнов кластера генов уреазы (urel), последовательностей профаговых регионов, большим количеством генов, ассоциированных с антибиотикорезистентностью.

3. Делеция гена одного из факторов вирулентности, эффекторного белка ExoY системы секреции третьего типа, привела к уменьшению биопленкообразущей активности изолятов, указывая на сложность функционирования этой системы.

Степень достоверности подтверждается значительным количеством лабораторных экспериментов, проведенных с использованием современного высокоточного оборудования и проанализированных с помощью соответствующих программных обеспечений, а также публикацией полученных данных в рецензируемых научных изданиях.

Апробация работы и публикации

По материалам работы опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах, индексируемых Web of Science и Scopus, 12 тезисов, работа поддержана грантом РФФИ №20-315-90093Аспиранты «Роль эффекторного белка ExoY P. aeruginosa при инфекциях мочеполовой сиситемы», 2020-2021 гг.

Материалы диссертации представлены на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов -2021», на V Международной конференции «ПОСТГЕНОМ»; на Центральноазиатском симпозиуме по геномике, Ташкент, Узбекистан, 2021; на XII Ежегодном Всероссийском интернет-конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2020, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию ФБУН ННИИЭМ им. Академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора (2019 г.), на 90-й Всероссийской научно-практической конференции Студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения - 2017», на Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине», Казань, 2018 г.

Место выполнения работы и личный вклад соискателя

Работа выполнена на базе НИЛ «Агробиоинженерия» КФУ в рамках государственной программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета среди ведущих мировых научно -исследовательских центров и соответствует целям стратегического проекта 1 (Геномные и постгеномные технологии здоровьесбережения и повышение биологической грамотности для устойчивого развития общества) в рамках проекта Приоритет 2030. Определение вирулентности полученных нокаутированных штаммов было проведено на мышах линии С57BL/6 в лаборатории химикобиологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Сканирующая электронная микроскопия проводилась на базе междисциплинарного центра «Аналитическая микроскопия» Казанского федерального университета. Исследования проводились при поддержке гранта РФФИ № 20-315-90093Аспиранты.

Личный вклад автора работы заключается в анализе данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, разработке

основной проблемы исследования, планировании, организации и реализации экспериментов, а также интерпретации полученных результатов.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста. Работа содержит 29 рисунков и 10 таблиц. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 167 источников.

Благодарности

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.б.н., профессору кафедры микробиологии КФУ М.Р. Шариповой за постановку задач исследования и помощь при выполнении работы; к.б.н., старшему научному сотруднику НИЛ Агробиоинженерии КФУ Л.Р. Валеевой за всестороннюю помощь в обсуждении дизайна экспериментов и интерпретации результатов; руководителю хирургического направления урологического отделения университетской клиники КФУ З.Г. Гимадееву за помощь в работе, д.б.н., профессору кафедры микробиологии КФУ А.М. Мардановой за ценные замечания и комментарии при обсуждении работы; доценту, директору МДЦ АМ КФУ В.Г. Евтюгину за проведение СЭМ; м.н.с. ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленное структурное подразделение ФИЦ КазНЦ РАН О.А. Лениной за помощь в проведении опытов на мышах; научному сотруднику НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Э.Р. Шайдуллиной за помощь при анализе клинических изолятов, к.б.н. НИЛ Молекулярная вирусология Е.И. Шагимардановой за помощь в проведении секвенирования геномов бактерий; м.н.с. НИЛ Агробиоинженерии КФУ Д.С. Пудовой за помощь в биоинформатическом анализе полученных данных.

Автор выражает признательность сотрудникам кафедры микробиологии Казанского (Приволжского) федерального университета, сотрудникам НИЛ Агробиоинженерии КФУ за огромную поддержку и доброжелательную рабочую атмосферу.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бактериальные инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются бактериальными инфекциями, которые могут возникать в уретре (уретрит), мочевом пузыре (цистит) или почках (пиелонефрит) и являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями и внутрибольничной инфекцией, от которых ежегодно страдают более 150 миллионов человек [McLellan, Hunstad, 2016; Saint et al., 2013]. Хотя симптоматика ИМП варьирует в зависимости от локализации, все ИМП оказывают негативное влияние на сферы жизни пациентов, что приводит к снижению качества жизни. ИМП вызывают как грамотрицательные, так и грамположительные бактерии, среди которых после E. coli, как наиболее частого возбудителя выделяют Enterococcus spp., K. pneumoniae, Candida spp., S. aureus, P. mirabilis и P. aeruginosa [Flores-Míreles et al., 2015]. Развитие инфекций мочевыводящих путей (ИМП) начинается, когда резидентная микрофлора кишечника колонизирует уретру, а затем и мочевой пузырь под действием специфических адгезинов. Последующая колонизация почек может перерасти в бактериемию, если возбудитель проникает через эпителиальный барьер почек. Инфицирование уропатогенами сопровождается поражением мочевого пузыря также при катетеризации. Распространенной ситуацией является накопление фибриногена на катетере в результате сильного иммунного ответа, вызванного катетеризацией. Уропатогены посредством экспрессии фибриногенсвязывающих белков связываются с катетером. Бактерии размножаются в составе биопленки, если инфекцию не лечить, она может прогрессировать до пиелонефрита и бактериемии. Распространение ИМП тесно связано с эффективностью ряда стратегий, которые уропатогены разработали для прикрепления и проникновения в ткани хозяина [Lewis et al., 2016; Wiles et al., 2008]. Инфекция не выглядит тяжелой на ранних стадиях, но может значительно усугубиться при наличии осложняющих факторов [Zagaglia et al., 2022; Storme et al., 2019.]. Осложняющими факторами

являются биопленки, застой мочи и катетеры. ИМП обычно лечат антибиотиками, которые могут изменить микробиоту кишечника и влагалища, увеличивая факторы риска распространения микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью [Storme et al., 2019].

Способность уропатогенов прикрепляться и колонизировать эпителий нижних мочевых путей связана с экспрессией специфических факторов вирулентности [Govindarajan, Kandaswamy, 2022]. Большинство ИМП вызываются бактериями, обитающими в толстой кишке, такими как Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis и Klebsiella pneumoniae [Flores-Mireles et al., 2015; Govindarajan, Kandaswamy, 2022]. Другие возбудители включают Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus группы B и Pseudomonas aeruginosa [Flores-Mireles et al., 2015]. На поверхности клеток уропатогенов находятся белки адгезии, которые играют решающую роль на начальных стадиях взаимодействия между хозяином и патогеном [Govindarajan, Kandaswamy, 2022]. Установлено, что белки адгезины способствуют прикреплению бактерий и инвазии в клетки ткани хозяина. Среди наиболее известных факторов адгезии - пили уропатогенных бактерий, как грамположительных, так и грамотрицательных. Большинство ИМП представляют инфекции, связанные с биопленками, при которых уропатогены колонизируют слизистую оболочку мочевыводящих путей, а также медицинские устройства, такие как мочевые катетеры [Shrestha et al., 2019]. Бактериальные биопленки ответственны за сохранение инфекций, которые приводят к рецидивам. Поскольку эрадикации биопленок часто невозможно достичь с помощью лечения антибиотиками, разрабатывают новые подходы для борьбы с ними, такие как фаготерапия, ферментативная деградация, антимикробные пептиды и наночастицы [Amankwah et al., 2021]. Уропатогены являются продуцентами токсинов, протеаз, эластазы, фосфолипазы и сидерофоров, которые участвуют в возникновении и распространении ИМП [Mittal et al., 2009].

Поверхности инородных тел в мочевых путях (камни, катетеры, дренажи, стенты) подвержены быстрой (в течение 24-72 ч) колонизации микроорганизмами и формированию биопленок на их поверхностях, что становится дополнительным очагом для развития осложненных инфекций мочевыделительной системы, в частности, катетер-ассоциированных ИМП [Bruyere, 2008]. Поверхность мочевых катетеров легко колонизируется микробными биопленками, причем формирование биопленки начинается после прикрепления клеток к поверхности катетера [Tenke, 2012]. Проблемой является персистенция микроорганизмов в слизистой оболочке мочевых путей после удаления катетера. Бактерии, инфицирующие мочевыводящие пути, не только поддерживают хроническую инфекцию за счет повышенной устойчивости биопленок к терапии, но и способствуют камнеобразованию [Delcaru et al., 2016]. Изменение защитного слоя уротелия и формирование на нем микробных биопленок в 5-6 раз увеличивает адгезию струвитных кристаллов. Вклад уреазопродуцирующих бактерий (P. aeruginosa, Proteus spp., Ureaplasma urealyticum, Providencia spp., Klebsiella spp., S. aureus, и др.) в развитие мочекаменной болезни в том, что под воздействием бактериальной уреазы расщепляются молекулы мочевины с образованием аммиака, что приводит к изменению кислой реакции мочи на щелочную, при которой замедляется растворимость кристаллических элементов, что способствует выпадению их в осадок. Происходит оседание струвита и апатита, заключенных в экзополимерном матриксе биопленки, тем самым, бактерии в составе биопленок способствуют кристаллизации конкрементов из мочи [Tenke, 2012].

1.2 Pseudomonas aeruginosa - оппортунистический патоген

P. aeruginosa - условно-патогенный микроорганизм, вызывающий внутрибольничные инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, обитая в помещениях медицинских учреждений и на поверхности медицинских устройств [Rossi et al., 2021]. P. aeruginosa в первую очередь

заражает тяжело больных или пациентов с ослабленным иммунитетом, бактерии используют множественные механизмы устойчивости, приводящие к хроническим инфекциям, которые трудно преодолеть. Различные факторы вирулентности, ответственные за бактериальную адгезию и колонизацию, подавление иммунитета хозяина играют важную роль в патогенном процессе P. aeruginosa. Лечение инфекции P. aeruginosa затруднено из-за множественной устойчивости к антимикробным препаратам [ Blomquist, Nix, 2021]. Эпидемиологические исследования показали, что ежегодно около 700 000 человек умирают от бактериальных инфекций, устойчивых к антибиотикам, из них 12.9% приходятся на долю инфекций, вызванных P. aeruginosa, в связи с чем, внутрибольничные инфекции, вызванные P. aeruginosa, являются важной проблемой здравоохранения [Rossi et al., 2021].

P.aeruginosa — грамотрицательная бактерия, широко распространенная в окружающей среде, обычно населяющая почву, воду, растения и человека [Wu, Li, 2015]. Это экологически устойчивый микроорганизм, который может расти в условиях дефицита питательных веществ и жить в широком диапазоне температур от 4 до 42 °C. Устойчивая адаптация P. aeruginosa позволяет ей выживать на сухих абиотических поверхностях в больницах до 6 месяцев [Diggle, Whiteley, 2019]. Штаммы P. aeruginosa обладают большим геномом (~5-7 млн п.о.). Их метаболический потенциал обширен, о чем свидетельствует их способность продуцировать множество вторичных метаболитов и полимеров, а также их способность использовать различные источники углерода и акцепторы электронов. Совокупность генов P. aeruginosa, которые в значительной степени консервативны, предполагает высокую долю регуляторных генов и сетей сигнальной трансдукции, наблюдаемых в известных бактериальных геномах, и является основополагающими при адаптации к различным средам [Mathee et al., 2008]. Повсеместное присутствие P. aeruginosa, а также распространенность и персистенция в условиях медицинских учреждений, включая естественную и

приобретенную устойчивость к терапевтическим средствам, объясняются необычайной способностью этих микроорганизмов к выживанию за счет совокупности ответных механизмов [Jurado-Martin, et al., 2021]. Частое возникновение лекарственной устойчивости и постоянная колонизация на влажных поверхностях делают P. aeruginosa трудной для лечения.

P. aeruginosa использует многочисленные механизмы резистентности, включая инактивацию антибиотиков, модификацию мишеней лекарств, ослабление проницаемости мембран, экспрессию систем оттока, образование биопленок и чувство кворума, которые в совокупности способствуют низкой чувствительности к антибиотикам [Gellatly and Hancock, 2013; Taylor et al., 2014]. В настоящее время P. aeruginosa признаны Всемирной организацией здравоохранения наиболее устойчивыми к антибиотикам, для которого критически необходимы новые методы терапии [WHO, 2017].

1.2.1 Факторы патогенности P.aeruginosa

Вирулентность патогенов определяет их способность инфицировать хозяина и вызывать клинические симптомы посредством факторов, которые способствуют прикреплению бактерий к хозяину, колонизации и инвазии, подавлению иммунного ответа хозяина, а также истощению питательных веществ, поступающих от хозяина [Mühlen, Dersch; Dickey et al., 2017; Diggle, Whiteley, 2019]. Успешная терапия требует полного понимания факторов вирулентности бактерий и механизмов патогенеза, чтобы разработать подходящие препараты для лечения инфекций. Факторы вирулентности P. aeruginosa по-разному классифицируют в различных источниках, в основном их разделили на три основные категории: структуры поверхности бактерий, секретируемые факторы и межклеточное взаимодействие бактерий, как показано на рисунке 1. Поверхностные структуры бактерий включают пили и жгутики IV типа, компоненты внешней мембраны, такие как липополисахарид, и пять систем секреции (T1SS, T2SS, T3SS, T5SS и T6SS). Секретируемые факторы включают белки,

пептиды и метаболиты, ответственные за инфекцию, взаимодействие бактерий - это чувство кворума и биопленки.

межклеточное

Рисунок 1 - Факторы вирулентности P. aeruginosa. Факторы вирулентности P. aeruginosa разделены на три основные категории, а именно

поверхностные структуры бактерий, секретируемые факторы и межклеточное взаимодействие бактерий. Поверхностные структуры бактерий

включают поверхностные придатки, такие как пили и жгутики IV типа, компоненты внешней мембраны, такие как липополисахарид, и пять систем секреции (T1SS, T2SS, T3SS, T5SS и T6SS). Секретируемые факторы показаны в черных прямоугольниках. Что касается межклеточного взаимодействия бактерий - это чувство кворума и биопленка

[Liao et al., 2022].

1.2.1.1 Бактериальные поверхностные структуры

Пили типа IV P. aeruginosa представляют моторизованные структуры, состоящие из повторяющихся копий белка массой 15 кДа, называемого

пилином, с тремя подтипами, называемыми пилями типа IVa, пилями типа IVb и пилями типа IVb-Tad [Burrows, 2012]. Пили связаны с движением бактерий, роящейся подвижностью и адгезией на различных поверхностях и играют важную роль в формировании биопленок, регуляции факторов вирулентности и бактериальном обмене генами устойчивости к антибиотикам [Tala et al., 2019]. Повторяющееся удлинение и втягивание пилей типа IV управляется цитоплазматическими АТФазами, облегчающими подвижность бактерий, таксис и прикрепление, что способствует самоорганизации микроколоний, образованию биопленок и поглощению ДНК [Craig et al., 2019]. Являясь важным адгезином, пили типа IV позволяют бактериям находиться в тесном контакте с поверхностями и влиять на образование биопленок путем регуляции уровней циклического ди-ГМФ [Webster et al, 2021].

Жгутики P. aeruginosa представляют собой волосовидные придатки, выступающие из поверхности бактерий и состоящие из белковых субъединиц, называемых флагеллином. В качестве аппарата подвижности, обеспечивающего движение бактерий и хемотаксис, жгутики способствуют бактериальной адгезии через флагеллин и белок жгутикового чехла FliD и способствуют созреванию биопленки P. aeruginosa [Ozer et al., 2021]. Жгутики могут вызывать активацию иммунного ответа хозяина через Toll-подобный рецептор 5 (TLR5) и обладают высокой иммуногенностью [Campodonico et al., 2010]. Вакцинация препаратами жгутикового антигена и смешанной вакциной, включающей флагеллин B, успешно вызывала защитный иммунитет у мышей [Faezi et al., 2017; Hassan et al., 2018].

1.2.1.2 Компоненты внешней мембраны

Липополисахарид (ЛПС) является основным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий и обнаружен во всех штаммах P. aeruginosa [Pier, 2007]. Состоящий из фрагмента липида А, внутреннего и внешнего ядра олигосахаридов, а также О-антигена, ЛПС является хорошо

изученной бактериальной молекулой из-за высокой иммуногенности и поверхностной доступности [Triantafilou, Triantafilou, 2002; Miller et al., 2005]. Будучи молекулярным паттерном, ассоциированным с микробами, ЛПС является активатором иммунного ответа хозяина посредством различных путей передачи сигнала, включая toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) [Pier, 2007; Huszczynski et al., 2020]. Более того, ЛПС может стимулировать нейтрофилы, высвобождать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) для захвата вторгшихся патогенов, но защищать бактерии от фагоцитоза [Pier, 2007; Huszczynski et al., 2020]. Взаимодействие между ЛПС и эукариотическими клетками способствует прикреплению P. aeruginosa к хозяину. Несмотря на то, что против P. aeruginosa созданы различные вакцины, нацеленные на ЛПС, большинство из них оказались малоэффективными [Döring, 2010]. Таким образом, липополисахарид (ЛПС) является важным поверхностным структурным компонентом для защиты наружной оболочки и оказывает токсический эффект на клетки-хозяев, а эндотоксичность липида А в ЛПС способствует повреждению тканей, прикреплению и является антигеном. ЛПС может быть связан с толерантностью к антибиотикам и образованием биопленок [Chambers et al., 2017]. Более того, опосредованная рамнолипидами деградация легочного сурфактанта и разрушение плотных соединений могут напрямую повреждать эпителиальные клетки трахеи или легких [Zhao et al., 2021].

1.2.1.3 Системы секреции

Существует шесть типов систем секреции (T1SS - T6SS), которые функционируют при колонизации хозяина, адгезии, плавании, роении и хемотаксисе.

Система секреции первого типа (T1SS) - система секреции грамотрицательных бактерий, играющая вирулентную роль во время воспалительной фазы инфекционного процесса P. aeruginosa [Bleves et al.,

2010]. У P. aeruginosa существует два типа таких систем: Apr T1SS и HasF T1SS. Apr T1SS состоит из белковых компонентов AprD, AprE и AprF и участвует в секреции щелочных протеаз AprA и AprX; Система HasF T1SS, состоящий из белковых субединиц HasD, HasE и HasF, участвует в секреции белка приобретения гема HasAp, а также в утилизации железа [Bleves et al., 2010].

Система секреции второго типа (T2SS) P. aeruginosa секретирует основные внеклеточные токсины, обладающие разнообразной активностью, связанной с инфицированием пациентов с потенциальными респираторными заболеваниями [Proctor et al., 2021]. У P. aeruginosa охарактеризованы два типа таких систем: Xcp T2SS и Hxc T2SS. Первая из них Xcp T2SS секретирует многочисленные экзопротеины, которые участвуют в процессе бактериальной инфекции, в том числе экзотоксин A (PEA), протеазу IV, эластазу A и B (LasA и LasB), липазу A и C (LipA и LipC) и фосфолипазу C (PLC), а вторая Hxc T2SS секретирует только низкомолекулярные щелочные фосфатазы, LapA и LapB, которые способствуют внеклеточной активности щелочной фосфатазы в условиях ограничения фосфатов [Ball et al., 2002].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хабипова Наиля Наилевна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adler-Moore J. Preclinical Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Antifungal Activity of Liposomal Amphotericin B [Text] / Adler-Moore J, Lewis R. E., Brüggemann R. J. M., Rijnders B. J. A., Groll A. H., Walsh T. J // Clin Infect Dis. - 2019. - V. 4. - P. 244-259.

2. Alatraktchi, F. A. Electrochemical Detection of Pyocyanin as a Biomarker for Pseudomonas aeruginosa [Text] / F. A. Alatraktchi, W. E. Svendsen, S. Molin // A Focused Review. Sensors (Basel). - 2020. - V. 18.

3. Aldred, K. J. Mechanism of quinolone action and resistance [Text] / K. J. Aldred, R. J. Kerns, N. Osheroff // Biochemistry. - 2014. - V. 10. -P. 1565-1574.

4. Aldrovandi, M. Specific oxygenation of plasma membrane phospholipids by Pseudomonas aeruginosa lipoxygenase induces structural and functional alterations in mammalian cells [Text] / M. Aldrovandi, S. Banthiya,

5. Meckelmann, Y. Zhou, D. Heydeck, V. B. O'Donnell, H. Kuhn // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2018. - V. 2. -P. 152-164.

5. Amankwah, S. Bacterial Biofilm Destruction: A Focused Review On The Recent Use of Phage-Based Strategies With Other Antibiofilm Agents [Text] /

5. Amankwah, K. Abdella, T. Kassa // Nanotechnol Sci Appl. - 2021. - V. 14. -P. 161-177.

6. Attila, C. PA2663 (PpyR) increases biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa PAO1 through the psl operon and stimulates virulence and quorum-sensing phenotypes [Text] / C. Attila, A. Ueda, T. K. Wood // Appl Microbiol Biotechnol. - 2008. - V. 2. - P. 293 - 307.

7. Balasubramanian, D. A dynamic and intricate regulatory network determines Pseudomonas aeruginosa virulence [Text] / D. Balasubramanian, L. Schneper, H. Kumari, K. Mathee // Nucleic Acids Res. - 2013. - V. 1. - P. 1-20.

8. Ball, G. A novel type II secretion system in Pseudomonas aeruginosa [Text] / G. Ball, E. Durand, A. Lazdunski, A. Filloux // Mol Microbiol. - 2002. - V. 2. -P. 475-485.

9. Basler, M. Tit-for-tat: type VI secretion system counterattack during bacterial cell-cell interactions [Text] / M. Basler, B. T. Ho, J. J. Mekalanos // Cell. - 2013. -V. 4. - P. 884-894.

10. Berrazeg, M. Mutations in ß-Lactamase AmpC Increase Resistance of Pseudomonas aeruginosa Isolates to Antipseudomonal Cephalosporins [Text] / M. Berrazeg, K. Jeannot, V. Y. Ntsogo Enguene, I. Broutin, S. Loeffert, D. Fournier, P. Plesiat // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - V. 10. -P. 6248-6255.

11. Bikard D. Exploiting CRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials [Text] / Bikard D, Euler C. W., Jiang W, Nussenzweig P. M., Goldberg G. W., Duportet X, Fischetti V. A., Marraffini L. A // Nat Biotechnol. -2014. - V. 32 (11). - P. 1146-50.

12. Biswaro L. S. Antimicrobial Peptides and Nanotechnology, Recent Advances and Challenges [Text] / Biswaro L. S., da Costa Sousa M. G., Rezende T. M. B., Dias S. C., Franco O. L // Front Microbiol. - 2018. - P. 855.

13. Bleves, S. Protein secretion systems in Pseudomonas aeruginosa: A wealth of pathogenic weapons [Text] / S. Bleves, V. Viarre, R. Salacha, G. P. Michel, A. Filloux, R. Voulhoux // Int J Med Microbiol. - 2010. - V. 8. - P. 534-543.

14. Bleves, S. Game of Trans-Kingdom Effectors [Text] / S. Bleves // Trends Microbiol. - 2016. - V. 10. - P. 773-774.

15. Blomquist, K. C. A Critical Evaluation of Newer ß-Lactam Antibiotics for Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infections [Text] / K. C. Blomquist, D. E. Nix // Ann Pharmacother. - 2021. - V. 8. - P. 1010-1024.

16. Bonomo, R. A. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa [Text] / R. A. Bonomo, D. Szabo // Clin Infect Dis. -2006. - V.1.

17. Boyd A, Chakrabarty A. M. Pseudomonas aeruginosa biofilms: role of the alginate exopolysaccharide [Text] / Boyd A, Chakrabarty A. M // J Ind Microbiol.

- 1995. - V. 15(3). - P. 162-168.

18. Bouillot, S. Inflammasome activation by Pseudomonas aeruginosa's ExlA pore-forming toxin is detrimental for the host [Text] / S. Bouillot, S. Pont, B. Gallet, C. Moriscot, V. Deruelle, I. Attree, P. Huber // Cell Microbiol. - 2020. -V. 11.

19. Bradshaw, J. L. Pseudomonas aeruginosa Protease IV Exacerbates Pneumococcal Pneumonia and Systemic Disease [Text] / J. L. Bradshaw, A. R. Caballero, M. A. Bierdeman, K.V. Adams, H. R. Pipkins, A. Tang, R. J. O'Callaghan, L. S. McDaniel // mSphere. - V. 3. - P. 212-218.

20. Bruyere, F. Infection and urinary lithiasis [Text] / F. Bruyere // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2008. - V.8. - P. 1159-1166.

21. Burrows L. L. Pseudomonas aeruginosa twitching motility: type IV pili in action [Text] / L. L. Burrows // Annual review of microbiology. - 2012. - V. 66. -P. 493-520.

22. Cady K. C. The CRISPR/Cas adaptive immune system of Pseudomonas aeruginosa mediates resistance to naturally occurring and engineered phages [Text] / Cady K. C., Bondy-Denomy J, Heussler G. E., Davidson A. R., O'Toole G. A // J Bacteriol. - 2012. - V. 21. - P. 5728-38.

23. Campodonico, V. L. Evaluation of flagella and flagellin of Pseudomonas aeruginosa as vaccines [Text] / V. L. Campodonico, N. J. Llosa, M. Grout, G. Döring, T. Maira-Litran, G. B. Pier // Infect Immun. - 2010. V. 2. - P. 746-755.

24. Cegelski, L. The biology and future prospects of antivirulence therapies [Text] / L. Cegelski, G. R. Marshall, G. R. Eldridge, S. J. Hultgren // Nat Rev Microbiol.

- 2008. - V. 1. - P. 17-27.

25. Cendra, M. D. M. Pseudomonas aeruginosa biofilms and their partners in crime [Text] / M. D. M. Cendra, E. Torrents // Biotechnol Adv. - 2021. - V. 49.

26. Chadha, J. Revisiting the virulence hallmarks of Pseudomonas aeruginosa: a chronicle through the perspective of quorum sensing [Text] / J. Chadha, K. Harjai, S. Chhibber // Environ Microbiol. - 2022. - V. 24. - P. 2630-2656.

27. Cheng, Z. A Pseudomonas aeruginosa-secreted protease modulates host intrinsic immune responses, but how? [Text] / Z. Cheng // Bioessays. - 2016. -V. 11. - P. 1084-1092.

28. Coburn, B. Type III secretion systems and disease [Text] / B. Coburn I. Sekirov, B. B. Finlay // Clin Microbiol Rev. - 2007. - V. 4. - P. 535-549.

29. Craig, L. Type IV pili: dynamics, biophysics and functional consequences [Text] / L. Craig, K. T. Forest, B. Maier // Nat Rev Microbiol. - 2019. - V. 7. -P. 429-440

30. Cockrell AS, Kafri T. Gene delivery by lentivirus vectors [Text] / Cockrell AS, Kafri T // Mol Biotechnol. - 2007. - V. 36 (3). - P. 184-204.

31. Cornelis, P. Iron uptake and metabolism in Pseudomonads [Text] / P. Cornelis // Appl Microbiol Biotechnol. - 2010. - V. 6. - P. 1637-1645.

32. Cunrath, O. The pathogen Pseudomonas aeruginosa optimizes the production of the siderophore pyochelin upon environmental challenges [Text] / O. Cunrath, G. Graulier, A. Carballido-Lopez, J. Pérard, A. Forster, V. A. Geoffroy, P. S. Auguste, D. Bumann, G. L. A. Mislin, I. Michaud-Soret, I. J. Schalk, P. Fechter // Metallomics. - 2020. - V. 12. - P. 2108-2120.

33. Cutruzzolà F, Frankenberg-Dinkel N. Origin and Impact of Nitric Oxide in Pseudomonas aeruginosa Biofilms [Text] / Cutruzzolà F, Frankenberg-Dinkel N // J Bacteriol. - 2016. - V. 198(1). - P. 55-65.

34. D'Angelo, F. Identification of FDA-Approved Drugs as Antivirulence Agents Targeting the pqs Quorum-Sensing System of Pseudomonas aeruginosa [Text] / F.D'Angelo, V. Baldelli, N. Halliday, P. Pantalone, F. Polticelli, E. Fiscarelli, P. Williams, P. Visca, L. Leoni, G. Rampioni // Antimicrob Agents Chemother. - 2018. - V. 11.

35. Dar, H. H. P. aeruginosa augments irradiation injury via 15-lipoxygenase-catalyzed generation of 15-HpETE-PE and induction of theft-ferroptosis [Text] /

H. H. Dar, M. W. Epperly, V. A. Tyurin, A. A. Amoscato, T. S. Anthonymuthu, A. B. Souryavong, A. A. Kapralov, G. V. Shurin, S. N. Samovich, C. M. St Croix, S. C. Watkins, S. E. Wenzel, R. K. Mallampalli, J. S. Greenberger, H. Bayir, V. E. Kagan, Y. Y. Tyurina // JCI Insight. - 2022. - V. 4.

36. Delcaru, C. Microbial Biofilms in Urinary Tract Infections and Prostatitis: Etiology, Pathogenicity, and Combating strategies [Text] / C. Delcaru,

I. Alexandru, P. Podgoreanu, M. Grosu, E. Stavropoulos, MC. Chifiriuc, V. Lazar // Pathogens. - 2016. - V. 4. - P. 65.

37. Del Tordello E. Type VI secretion system sheaths as nanoparticles for antigen display [Text] / Del Tordello E., Danilchanka O., McCluskey A. J., & Mekalanos J. J // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - V.11. - P. 3042-3047.

38. Deng, X. Regulates Type III Secretion System by Influencing the Transcription of exsA in Pseudomonas aeruginosa Strain PA14 [Text] / X. Deng, M. Li, X. Pan, R. Zheng, C. Liu, F. Chen, X. Liu, Z. Cheng, S. Jin, W. F. Wu // Front Microbiol. - 2017. - V. 8. - P. 669.

39. Diaz, M. R. Intrinsic and extrinsic regulation of type III secretion gene expression in Pseudomonas aeruginosa [Text] / M. R. Diaz, J. M. King, T. L. Yahr // Frontiers in microbiology. - 2011. - V. 2. - P. 103-139.

40. Dickey, S. W. Different drugs for bad bugs: antivirulence strategies in the age of antibiotic resistance [Text] / S. W. Dickey, G. Y. C. Cheung, M. Otto // Nature Reviews Drug Discovery. - 2017. - V. 7. - P. 457-471.

41. DiGiandomenico, A. A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa [Text] / A. Digiandomenico, A. E. Keller, C. Gao, G. J. Rainey, P. Warrener, M. M. Camara, J. Bonnell, R. Fleming, B. Bezabeh, N. Dimasi, B. R. Sellman, J. Hilliard, C. M. Guenther, V. Datta, W. Zhao, C. Gao, Y. U. Xiang-Qing, J. A. Suzich, C. K. Stover // Science Translational Medicine. - 2014. - V. 6. - P. 155-262.

42. Diggle, S. P. Microbe Profile: Pseudomonas aeruginosa: opportunistic pathogen and lab rat [Text] / S. P. Diggle, M. Whiteley // Open Microbiology. -2019. - V. 166. - P. 30-33.

43. Döring, G. Prevention of Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients [Text] / G. Döring // Int J Med Microbiol. - 2010. - V. 8. - P. 573-577.

44. Dreier, J. Interaction of antibacterial compounds with RND efflux pumps in Pseudomonas aeruginosa [Text] / J. Dreier, P. Ruggerone // Front Microbiol. -2015. - V. 6.

45. Ellington, M. J. Multiplex PCR for rapid detection of genes encoding acquired metallo-beta-lactamases [Text] / M. J. Ellington, J. Kistler, D. M. Livermore, N. Woodford // Antimicrob Chemother. - 2007. - V. 2. -P. 321-322.

46. Ellis, T. N. Virulence and immunomodulatory roles of bacterial outer membrane vesicles [Text] / T. N. Ellis, M. J. Kuehn // Microbiol Mol Biol Rev. -2010. - V. 1. - P. 81-94.

47. Elsen, S. A type III secretion negative clinical strain of Pseudomonas aeruginosa employs a two-partner secreted exolysin to induce hemorrhagic pneumonia [Text] / S. Elsen, P. Huber, S. Bouillot, Y. Coute, P. Fournier, Y. Dubois, J. F. Timsit, M. Maurin, I. Attree // Cell Host Microbe. - 2014. -V. 2. - P. 164-176.

48. Faezi, S. Preparation of Pseudomonas aeruginosa alginate-flagellin immunoconjugate [Text] / S. Faezi, A. R. Bahrmand, M. Mahdavi, S. D. Siadat, S. Sardari, I. Nikokar, K. Khanaki, E. Mirzajani, G. Goudarzi // Biologicals. -2017. - V. 47. - P. 11-17.

49. Fakhiri J. Novel Chimeric Gene Therapy Vectors Based on Adeno-Associated Virus and Four Different Mammalian Bocaviruses [Text] / Fakhiri J, Schneider MA, Puschhof J, Stanifer M, Schildgen V, Holderbach S, Voss Y, El Andari J, Schildgen O, Boulant S, Meister M, Clevers H, Yan Z, Qiu J, Grimm D // Mol Ther Methods Clin Dev. - 2019. - V. 12. - P. 202-222.

50. Fisher R. A. Persistent bacterial infections and persister cells [Text] / R. A. Fisher, B. Gollan, S. Helaine // Nat Rev Microbiol. - 2017. - V. 8. - P. 453-464.

51. Fleitas Martínez O. Recent Advances in Anti-virulence Therapeutic Strategies With a Focus on Dismantling Bacterial Membrane Microdomains, Toxin Neutralization, Quorum-Sensing Interference and Biofilm Inhibition [Text] / Fleitas Martínez O, Cardoso M. H., Ribeiro S. M., Franco O.L // Front Cell Infect Microbiol. - 2019. - V. 9. - P. 74.

52. Flores-Mireles, A.L. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options [Text] / A. L. Flores-Mireles, J. N. Walker, M. Caparon, S. J. Hultgren // Nat Rev Microbiol. - 2015. - V. 5. - P. 269-284.

53. Forti F. Design of a Broad-Range Bacteriophage Cocktail That Reduces Pseudomonas aeruginosa Biofilms and Treats Acute Infections in Two Animal Models [Text] / Forti F, Roach DR, Cafora M, Pasini ME, Horner DS, Fiscarelli EV, Rossitto M, Cariani L, Briani F, Debarbieux L, Ghisotti D // Antimicrob Agents Chemother. - 2018. - V. 62 (6). - P. 2573-17.

54. Franklin, M. J. Biosynthesis of the Pseudomonas aeruginosa extracellular polysaccharides, alginate, Pel, and Psl [Text] / M. J. Franklin, E. D. Nivens, J. T. Weadge, P. L. Howell // Frontiers in microbiology. - 2011. - V. 2. - P. 167.

55. Fraser-Pitt, D. J. Cysteamine inhibits glycine utilisation and disrupts virulence in Pseudomonas aeruginosa [Text] / Fraser-Pitt D. J., Dolan S. K., Toledo-Aparicio D., Hunt J. G., Smith D. W., Lacy-Roberts, N // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2021. - P. 803.

56. Galdino A. C. M. Disarming Pseudomonas aeruginosa virulence by the inhibitory action of 1, 10-phenanthroline-5, 6-dione-based compounds: Elastase B (lasB) as a chemotherapeutic target [Text] / Galdino A. C. M, Viganor L, de Castro A. A, da Cunha EFF, Mello T. P., Mattos L. M., Pereira M.D., Hunt M.C., O'Shaughnessy M, Howe O, Devereux M, McCann M, Ramalho T.C., Branquinha M.H., Santos A.L.S // Frontiers in Microbiology. - 2019. - V. 10. - P. 1701.

57. Gellatly, S. L. Pseudomonas aeruginosa: new insights into pathogenesis and host defenses [Text] / S. L. Gellatly, R. E. Hancock // Pathog Dis. - 2013. - V. 3. -P. 159-173.

58. Govindarajan, D. K. Virulence factors of uropathogens and their role in host pathogen interactions [Text] / D. K. Govindarajan, K. Kandaswamy // Cell Surf. -2022. - V. 8.

59. Guenard, S. Multiple mutations lead to MexXY-OprM-dependent aminoglycoside resistance in clinical strains of Pseudomonas aeruginosa [Text] / S. Guenard, C. Muller, L. Monlezun, P. Benas, I. Broutin, K. Jeannot, P. Plesiat // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - V. 1. - P. 221-228.

60. Halder, P. K. Structural and functional characterization of type three secretion system ATPase PscN and its regulator PscL from Pseudomonas aeruginosa [Text] / P. K. Halder, C. Roy, S. Datta // Proteins. - 2019. - V. 4. - P. 276-288.

61. Hall A. R. Effects of sequential and simultaneous applications of bacteriophages on populations of Pseudomonas aeruginosa in vitro and in wax moth larvae [Text] / Hall A. R., De Vos D, Friman V. P., Pirnay J. P., Buckling A // Appl Environ Microbiol. - 2012. V. 78 (16). - P. 5646-52.

62. Hall, S. Cellular effects of pyocyanin, a secreted virulence factor of Pseudomonas aeruginosa [Text] / S. Hall, C. McDermott, S. Anoopkumar-Dukie, A. J. McFarland, A. Forbes, A.V. Perkins; A.K. Davey, R. Chess-Williams, M.J. Kiefel, D. Arora // Toxins. - 2016. - V. 8. - P. 236.

63. Hancock, R. E. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and impact on treatment [Text] / R. E. Hancock, D. P. Speert // Drug Resist Updat. - 2000. - V. 4. - P. 247-255.

64. Hancock, R. E. Function of Pseudomonas porins in uptake and efflux [Text]/ R. E. Hancock, F. S. Brinkman // Annu Rev Microbiol. - 2002. - V. 56. -P. 17-38.

65. Hassan, R. Immunization with outer membrane proteins (OprF and OprI) and flagellin B protects mice from pulmonary infection with mucoid and nonmucoid Pseudomonas aeruginosa [Text] / R. Hassan, W. El-Naggar, A. M. Abd El-Aziz,

M. Shaaban, H. I. Kenawy, Y. M. Ali // J Microbiol Immunol Infect. - 2018. -V. 3. - P. 312-320.

66. Hauser, A. R. The type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa: infection by injection [Text] / A. R. Hauser // Nat Rev Microbiol. - 2009. - V. 9. -P. 654-665.

67. Henderson, I. R. Type V protein secretion pathway: the autotransporter story [Text] / I. R. Henderson, F. N. Garcia, M. Desvaux, R. C. Fernandez, D. Ala'Aldeen // Microbiology and molecular biology reviews. - 2004. - V. 4. -P. 692-744.

68. Hirayama, T. Crystallization and some properties of leukocidin from Pseudomonas aeruginosa [Text] / T. Hirayama, I. Kato, F. Matsuda, M. Noda // Microbiology and immunology. - 2013. - V. 7. - P. 575-588.

69. Hritonenko, V. Adenylate cyclase activity of Pseudomonas aeruginosa ExoY can mediate bleb-niche formation in epithelial cells and contributes to virulence [Text] / V. Hritonenko, J. J. Mun, C. Tam, N. C. Simon, J. T. Barbieri, D. J. Evans, S. M. Fleiszig // Microb Pathog. - V. 5. - P. 305-312.

70. Hoggarth A. Mechanistic research holds promise for bacterial vaccines and phage therapies for Pseudomonas aeruginosa [Text] / Hoggarth A, Weaver A, Pu Q, Huang T, Schettler J, Chen F, Yuan X, Wu M // Drug Des Devel Ther. - 2019. - V. 13. - P. 909-924.

71. Hood, R. D. A type VI secretion system of Pseudomonas aeruginosa targets a toxin to bacteria [Text] / R. D. Hood, P. Singh, F. Hsu, T. Güvener, M. A. Carl, R. R. Trinidad, J. M. Silverman, B. B. Ohlson, K. G. Hicks, R. L. Plemel, M. Li, S. Schwarz, W. Y. Wang, A. J. Merz, D. R. Goodlett, J. D. Mougous // Cell Host Microbe. - 2010. - V. 1. - P. 25-37.

72. Huszczynski, S. The Role of Pseudomonas aeruginosa Lipopolysaccharide in Bacterial Pathogenesis and Physiology [Text] / S. M. Huszczynski, S. L. Joseph, M. K. Cezar // 2020. - V. 1.

73. Horna, G. High frequency of the exoU+/exoS+ genotype associated with multidrug-resistant "high-risk clones" of Pseudomonas aeruginosa clinical isolates

from Peruvian hospitals [Text] / G. Horna, C. Amaro, A. Palacios, H. Guerra J. Ruiz // Sci Rep. - 2019. - V. 1. - P. 108-174.

74. Horna, G. Type 3 secretion system of Pseudomonas aeruginosa [Text] / G. Horna, J. Ruiz // Microbiological research. - 2021. - V. 246.

75. Horna, G. Type 3 secretion system as an anti-Pseudomonal target [Text] / G. Horna, J. Ruiz // Microbial Pathogenesis. - 2021. - V. 155. - P. 104.

76. Husnik, F. Functional horizontal gene transfer from bacteria to eukaryotes [Text] / F. Husnik, J.P. McCutcheon // Nat Rev Microbiol. - 2018. - V. 2. -P. 67-79.

77. Hwang H. J. Antipathogenic Compounds That Are Effective at Very Low Concentrations and Have Both Antibiofilm and Antivirulence Effects against Pseudomonas aeruginosa [Text] / Hwang H. J, Choi H, Hong S, Moon H. R, Lee J. H. // Microbiol Spectr. - 2021. - V. 9(2).

78. Intile, P. J. The RNA Helicase DeaD Stimulates ExsA Translation To Promote Expression of the Pseudomonas aeruginosa Type III Secretion System [Text] / P. J. Intile, G. J. Balzer, M. C. Wolfgang, T. L.Yahr // J Bacteriol. - 2015. - V. 16. -P.2664 - 2674.

79. Jeannot, K. Resistance and virulence of Pseudomonas aeruginosa clinical strains overproducing the MexCD-OprJ efflux pump [Text] / K. Jeannot, S. Elsen, T. Köhler, I. Attree, C. van Delden, P. Plésiat // Antimicrob Agents Chemother. -2008. - V. 7. - P. 2455-2462.

80. Jiang, F. A Pseudomonas aeruginosa type VI secretion phospholipase D effector targets both prokaryotic and eukaryotic cells [Text] / F. Jiang, N. R. Waterfield, J. Yang, G. Yang, Q. Jin // Cell Host Microbe. - 2014. - V. 5. -P. 600-610.

81. Jurado-Martín, I. Pseudomonas aeruginosa: An Audacious Pathogen with an Adaptable Arsenal of Virulence Factors [Text] / I. Jurado-Martín, M. Sainz-Mejías, S. McClean // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 6. - P. 3128.

82. Kalms, J. The crystal structure of Pseudomonas aeruginosa lipoxygenase Ala420Gly mutant explains the improved oxygen affinity and the altered reaction

specificity [Text] / J. Kalms, S. Banthiya, E. G. Yoga, M. Hamberg, H-G. Holzhutter, H. Kuhn, P. Scheerer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - V. 5. - P. 463-473.

83. Karash, S. Genome Sequences of Two Pseudomonas aeruginosa Isolates with Defects in Type III Secretion System Gene Expression from a Chronic Ankle Wound Infection [Text] / S. Karash, R. Nordell, E. A. Ozer, T. L. Yahr // Microbiol Spectr. - 2021. - V. 1.

84. Kaya C. Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors [Text] / Kaya C, Walter I, Yahiaoui S, Sikandar A, Alhayek A, Konstantinovic J, Kany A. M., Haupenthal J, Köhnke J, Hartmann R.W., Hirsch A. K. H // Angew Chem Int Ed Engl. - 2022. - V. 5.

85. Kessler, E. Inhibitors and specificity of Pseudomonas aeruginosa LasA [Text]/ E. Kessler, M. Safrin, W. R. Abrams, J. Rosenbloom, D. E. Ohman // Biol Chem. -1997. - V. 15. - P. 9884-9890.

86. Kim S. K. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa Alginate Synthesis by Ebselen Oxide and Its Analogues [Text] / Kim S. K., Ngo H. X., Dennis E. K., Thamban Chandrika N, DeShong P, Garneau-Tsodikova S, Lee V. T // ACS Infect Dis. - 2021. - V. 7 (6). - P. 1713-1726.

87. Kirienko D. R. Novel pyoverdine inhibitors mitigate Pseudomonas aeruginosa pathogenesis [Text] / Kirienko D. R., Kang D., Kirienko N. V // Front Microbiol. -2018. - V. 9.

88. Lamont, I. L. Siderophore-mediated signaling regulates virulence factor production in Pseudomonas aeruginosa [Text] / I. L. Lamont, A. P. Beare, U. Ochsner, M. L.Vasil // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2002. - V. 99. - P. 7072-7077.

89. Lau, G. W. The role of pyocyanin in Pseudomonas aeruginosa infection [Text] / G. W. Lau, D. J. Hassett, H. Ran, F. Kong // Trends Mol Med. - 2004. -V. 12. - P. 599-606.

90. Lee, J. Refinement of OprH-LPS Interactions by Molecular Simulations [Text] / J. Lee, D. S. Patel, I. Kucharska, L. K. Tamm // Biophys J. - 2017. - V. 2. - P. 346-355.

91. Lewis, A. J. Invasion of Host Cells and Tissues by Uropathogenic Bacteria [Text] / A. J. Lewis, A. C. Richards, M. A. Mulvey // Microbiol Spectr. - 2016. -V. 6.

92. Li, S. Anti-biofilm effect of novel thiazole acid analogs against Pseudomonas aeruginosa through IQS pathways [Text] / S. Li, S. Chen, J. Fan, Z. Cao, W. Ouyang, N. Tong, X. Hu, J. Hu, P. Li, Z. Feng, X. Huang, Y. Li, M. Xie, R. He, J. Jian, B. Wu, C. Xu, W. Wu, J. Guo, J. Lin, P. Sun // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V. 145. - P. 64-73.

93. Liao, C. Virulence Factors of Pseudomonas aeruginosa and Antivirulence Strategies to Combat Its Drug Resistance [Text] / C. Liao, X. Huang, Q. Wang, D. Yao, W. Lu // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2022. - V. 12.

94. Lombardi, C. Structural and Functional Characterization of the Type Three Secretion System (T3SS) Needle of Pseudomonas aeruginosa [Text] / C. Lombardi, J. Tolchard, S. Bouillot, L. Signor, C. Gebus, D. Liebl, D. Fenel, J. M. Teulon, J. Brock, B. Habenstein, J. L. Pellequer, E. Faudry, A. Loquet, I. Attree, A. Dessen, V. Job // Front Microbiol. - 2019. - V. 10.

95. Loos, A. Pre-Clinical and Phase I Safety Data for Anti-Pseudomonas aeruginosa Human Monoclonal Antibody AR-105 [Text] / A. Loos, N. Weich, J. Woo, G. Lalonde, L. Yee, W. Dummer, V. L. Truong // Open Forum Infectious Diseases. - 2019. - V. 6. - P. 307-308.

96. Lu, J. Overproduction of lipoxygenase from Pseudomonas aeruginosa in Escherichia coli by auto-induction expression and its application in triphenylmethane dyes degradation [Text] / J. Lu, C. Zhang, H. Y. Leong, P. L. Show, F. Lu, Z. Lu // Biosci Bioeng. - 2020. - V. 3. - P. 327-332.

97. Ma, Y. X. Considerations and caveats in combating ESKAPE pathogens against nosocomial infections [Text] / Y. X. Ma, C. Y. Wang, Y. Y. Li, J. Li,

Q. Q. Wan, J. H. Chen, F. R. Tay, L. N. Niu // Advanced Science. - 2020. - V. 1. -P. 1-43.

98. Maeda, T. Quorum quenching quandary: resistance to antivirulence compounds [Text] / T. Maeda, R. García-Contreras, M. Pu, L. Sheng, L. R. Garcia, M. Tomás, T. K. Wood // ISME J. - V. 3. - P. 493-501.

99. Malloy, J. L. Pseudomonas aeruginosa protease IV degrades surfactant proteins and inhibits surfactant host defense and biophysical functions [Text] / J. L. Malloy, R. A. Veldhuizen, B. A. Thibodeaux, R. J. O'Callaghan, J. R. Wright // Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2005. - V. 2. - P. 409-418.

100. Mann, E. E. Pseudomonas biofilm matrix composition and niche biology [Text] / E. E. Mann, D. J.Wozniak // FEMS Microbiol Rev. - 2012. - V. 4. -P. 893-916.

101. Mathee, K. Pseudomonas aeruginosa genome evolution [Text] // K. Mathee, G. Narasimhan, C. Valdes, X. Qiu, J. M. Matewish, M. Koehrsen, A. Rokas, C. N. Yandava, R. Engels, E. Zeng, R. Olavarietta, M. Doud, R. S. Smith, P. Montgomery, J. R. White, P. A. Godfrey, C. Kodira, B. Birren, J. E. Galagan, S. Lory // Dynamics of. Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - V. 8. - P. 3100-3105.

102. Matsumoto, T. Efficacies of alkaline protease, elastase and exotoxin A toxoid vaccines against gut-derived Pseudomonas aeruginosa sepsis in mice [Text] / T. Matsumoto, K. Tateda, N. Furuya, S. Miyazaki, A. Ohno, Y. Ishii, Y. Hirakata, K. Yamaguchi // Med Microbiol. - 1998. - V. 4. - P. 303-308.

102. May T. B. Alginate synthesis by Pseudomonas aeruginosa: a key pathogenic factor in chronic pulmonary infections of cystic fibrosis patients [Text] / May T. B., Shinabarger D, Maharaj R, Kato J, Chu L, DeVault JD, Roychoudhury S, Zielinski N. A., Berry A, Rothmel R. K // Clin Microbiol Rev. - 1991. - V. 4(2). -P. 191-206.

103. McLellan, L. K. Urinary Tract Infection: Pathogenesis and Outlook [Text] / L. K. McLellan, D. A. Hunstad // Trends Mol Med. - 2016. - V. 11. - P. 946-957.

104. Michalska, M. Pseudomonas Exotoxin A: optimized by evolution for effective killing [Text] / M. Michalska, P. Wolf // Front Microbiol. - 2015. - V. 6. - P. 963.

105. Mühlen, S. Anti-virulence strategies to target bacterial infections [Text] / S. Mühlen, P. Dersch // How to Overcome the Antibiotic Crisis: Facts, Challenges, Technologies and Future Perspectives. - 2016. - P. 147-183.

106. Miller, S. I. LPS, TLR4 and infectious disease diversity [Text] / R. K. Ernst, M. W. Bader // Nat Rev Microbiol. - V. 1. - P. 36-46.

107. Mittal, R. Urinary tract infections caused by Pseudomonas aeruginosa: A minireview [Text] / R. Mittal, S. Aggarwal, S. Sharma, S. Chhibber, K. Harjai // Journal of Infection and Public Health. - 2009. - V. 2. - P. 101-111.

108. Monturiol-Gross, L. Bacterial phospholipases C with dual activity: phosphatidylcholinesterase and sphingomyelinase [Text] / L. Monturiol-Gross, F. Villalta-Romero, M. Flores-Díaz, A. Alape-Girón // FEBS Open Bio. - 2021. -V. 12. - P. 3262-3275.

109. Morello, E. Pseudomonas aeruginosa Lipoxygenase LoxA Contributes to Lung Infection by Altering the Host Immune Lipid Signaling [Text] / E. Morello, T. Pérez-Berezo, C. Boisseau, T. Baranek, A. Guillon, D. Bréa, P. Lanotte, X. Carpena, N. Pietrancosta, V. Hervé, R. Ramphal, N. Cenac, M. Si-Tahar // Front Microbiol. - 2019. - V. 10. - P. 1826.

110. Neville N. A Dual-Specificity Inhibitor Targets Polyphosphate Kinase 1 and 2 Enzymes To Attenuate Virulence of Pseudomonas aeruginosa [Text] / Neville N, Roberge N, Ji X, Stephen P, Lu JL, Jia Z // MBio. - 2021. - V. 3

111. Newman J. W. The contribution of Pseudomonas aeruginosa virulence factors and host factors in the establishment of urinary tract infections [Text] / Newman J. W., Floyd R. V., Fothergill J. L // FEMS Microbiol Lett. - 2017. -V. 15. - P. 364.

112. O'Callaghan, R. Pseudomonas aeruginosa keratitis: protease IV and PASP as corneal virulence mediators [Text] / R. O'Callaghan, A. Caballero, A. Tang, M. Bierdeman // Microorganisms. - 2019. - V. 7. - P. 281.

113. O'Donnell, J. N. Approach to the Treatment of Patients with Serious Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections [Text] / J. N. O'Donnell, M. R. Bidell, T. P. Lodise // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. - 2020. - V. 9. - P. 952-969.

114. O'Loughlin C. T. A quorum-sensing inhibitor blocks Pseudomonas aeruginosa virulence and biofilm formation [Text] / O'Loughlin, C. T., Miller, L.

C., Siryaporn, A., Drescher, K., Semmelhack, M. F., & Bassler, B. L // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - V. 110. - P. 1798117986.

115. Ortega-González, M. Fructooligosacharides reduce Pseudomonas aeruginosa PAO1 pathogenicity through distinct mechanisms [Text] / M. Ortega-González, F. Sánchez de Medina, C. Molina-Santiago, R. López-Posadas, D. Pacheco, T. Krell, O. Martínez-Augustin, D. Abdelali // V. 1.

116. Ozer, E. An inside look at a biofilm: Pseudomonas aeruginosa flagella biotracking [Text] / E. Ozer, K. Yaniv, E. Chetrit, A. Boyarski, M. M. Meijler, R. Berkovich, A. Kushmaro, L. Alfonta // Sci Adv. - 2021. - V. 7. - P. 81-85.

117. Pan, S. Y. The involvement of PacIRA system of Stenotrophomonas maltophilia in the uptake of Pseudomonas aeruginosa pyochelin and intraspecies competition for iron acquisition [Text] / S. Y. Pan, Y. L. Shih, H. H. Huang, L. H. Li, Y. T. Lin, T. C. Yang // Microbiol Immunol Infect. - 2022. - V. 2. -P. 273-281.

118. Pang, Z. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies [Text] / Z. Pang, R. Raudonis, B. R. Glick, T. J. Lin, Z. Cheng // Biotechnol Adv. - 2019. - V. 1. - P. 177-192.

119. Paterson, D. L. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update [Text] /

D. L. Paterson, R. A. Bonomo // Clin Microbiol Rev. - 2005. - V. 4. - P. 657-686.

120. Perche F. Neutral Lipopolyplexes for In Vivo Delivery of Conventional and Replicative RNA Vaccine [Text] / Perche F, Clemen5on R, Schulze K, Ebensen T, Guzmán C. A., Pichon C // Mol Ther Nucleic Acids. - 2019. - V. 17. - P. 767-775.

121. Perraud, Q. Opportunistic use of catecholamine neurotransmitters as siderophores to access iron by Pseudomonas aeruginosa [Text] / Q. Perraud, L. Kuhn, S. Fritsch, G. Graulier, V. Gasser, V. Normant, P. Hammann, I. J. Schalk // Environ Microbiol. - 2022. - V. 2. - P. 878-893.

122. Pier, G. B. Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide: a major virulence factor, initiator of inflammation and target for effective immunity [Text] / G. B. Pier // Int J Med Microbiol. - 2007. - V. 5. P. 277-295.

123. Powell L. C. Targeted disruption of the extracellular polymeric network of Pseudomonas aeruginosa biofilms by alginate oligosaccharides [Text] / Powell LC, Pritchard MF, Ferguson EL, Powell KA, Patel SU, Rye PD, Sakellakou SM, Buurma NJ, Brilliant CD, Copping JM, Menzies GE, Lewis PD, Hill KE, Thomas DW // NPJ Biofilms Microbiomes. - 2018. - V. 4. - P. 13.

124. Proctor, L. L. Potential Therapeutic Targets for Combination Antibody Therapy against Pseudomonas aeruginosa Infections [Text] / L. L. Proctor, W. L. Ward, C. S. Roggy, A. G. Koontz, K. M. Clark, A. P. Quinn, M. Schroeder, A. E. Brooks, J. M. Small, F. D. Towne, B. D. Brooks // Antibiotics (Basel). -2021. - V. 12. - P. 1530.

125. Rakita, A. Re-epithelialization and immune cell behaviour in an ex vivo human skin model [Text] / A. Rakita, N. Nikolic, M. Mildner, J. Matiasek, A. Elbe-Bürger // Sci Rep. - 2020. - V. 1.

126. Rao Y. Fighting Mixed-Species Microbial Biofilms With Cold Atmospheric Plasma [Text] / Rao Y, Shang W, Yang Y, Zhou R, Rao X // Front Microbiol. -2020. - V. 11.

127. Rashid, M. H. Polyphosphate kinase is essential for biofilm development, quorum sensing, and virulence of Pseudomonas aeruginosa [Text] / Rashid M. H., Rumbaugh K., Passador L., Davies D. G., Hamood A. N., Iglewski B. H., & Kornberg A // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. -V. 97(17). - P. 9636-9641.

128. Reboud, E. Exolysin Shapes the Virulence of Pseudomonas aeruginosa Clonal Outliers [Text] / E. Reboud, P. Basso, A. P. Maillard, P. Huber, I. Attree // Toxins (Basel). - 2017. - V. 11. - P. 364.

129. Rossi, E. Pseudomonas aeruginosa adaptation and evolution in patients with cystic fibrosis [Text] / E. Rossi, R. La Rosa, J. A. Bartell, R. L. Marvig, J. A. J. Haagensen, L. M. Sommer, S. Molin, H. K. Johansen // Nat Rev Microbiol. - 2021. - V. 5. - P. 331-342.

130. Rezzoagli, C. Combining antibiotics with antivirulence compounds can have synergistic effects and reverse selection for antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa [Text] / C. Rezzoagli, M. Archetti, I. Mignot, M. Baumgartner, R. Kümmerli // PLoS Biol. - 2020. - V. 8.

131. Römling, U. Biofilm infections, their resilience to therapy and innovative treatment strategies [Text] / U. Römling, C. Balsalobre // Journal of internal medicine. - 2012. - V. 6. - P. 541-561.

132. Rosenau, F. Lipase LipC affects motility, biofilm formation and rhamnolipid production in Pseudomonas aeruginosa [Text] / F. Rosenau, S. Isenhardt, A. Gdynia, D. Tielker, E. Schmidt, P. Tielen, M. Schobert, D. Jahn, S. Wilhelm, K. E. Jaeger // FEMS Microbiol Lett. - 2010. - V. 1. - P. 25-34.

133. Roy-Burman, A. Type III protein secretion is associated with death in lower respiratory and systemic Pseudomonas aeruginosa infections [Text] / A. Roy-Burman, R. H. Savel, S. Racine, B. L. Swanson, N. S. Revadigar, J. Fujimoto, T. Sawa, D. W. Frank, J. P. Wiener-Kronish // J Infect Dis. - 2001. - V. 12. -P. 1767-1774.

134. Sabnis, A. Colistin kills bacteria by targeting lipopolysaccharide in the cytoplasmic membrane [Text] / A. Sabnis, K. L. Hagart, A. Klöckner, M. Becce, L. E. Evans, R. C. D. Furniss, D. A. Mavridou, R. Murphy, M. M. Stevens, J. C. Davies, G. J. Larrouy-Maumus, T. B. Clarke, A. M. Edwards // Elife. - 2021. V. 10.

135. Safari Zanjani L. Protective Potential of Conjugated P. aeruginosa LPS -PLGA Nanoparticles in Mice as a Nanovaccine [Text] / Safari Zanjani L,

Shapoury R, Dezfulian M, Mahdavi M, Shafieeardestani M // Iran J Immunol. -2020. - V. 17 (1). - P. 75-86.

136. Saint, S. Preventing catheter-associated urinary tract infection in the United States: a national comparative study [Text] / S. Saint, M. T. Greene, C. P. Kowalski, S. R. Watson, T. P. Hofer, S. L. Krein // JAMA Intern Med. - 2013. -V. 10. - P. 874-879.

137. Salman M. Synergistic effect of silver nanoparticles and polymyxin B against biofilm produced by Pseudomonas aeruginosa isolates of pus samples in vitro [Text] / Salman M, Rizwana R, Khan H, Munir I, Hamayun M, Iqbal A, Rehman A, Amin K, Ahmed G, Khan M, Khan A, Amin F. U // Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2019. - V. 47 (1). - P. 2465-2472.

138. Sass, G. The Pseudomonas aeruginosa product pyochelin interferes with Trypanosoma cruzi infection and multiplication in vitro [Text] / G. Sass, L. C. Miller Conrad, T.-T. H. Nguyen, D. A. Stevens // Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2020. - V. 114. - P. 492 - 498.

139. Sato, H. Multi-functional characteristics of the Pseudomonas aeruginosa type III needle-tip protein, PcrV; comparison to orthologs in other Gram-negative bacteria [Text] / H. Sato, D. W. Frank // Frontiers in microbiology. - 2011. - V. 2. - P. 142.

140. Shim G. Therapeutic gene editing: delivery and regulatory perspectives [Text] / Shim G, Kim D, Park G. T., Jin H, Suh S. K., Oh Y. K // Acta Pharmacol Sin. - 2017. - V. 6. - P. 738-753.

141. Shrestha, L. B. Comparative study of antimicrobial resistance and biofilm formation among Gram-positive uropathogens isolated from community-acquired urinary tract infections and catheter-associated urinary tract infections [Text] / L. B. Shrestha, R. Baral, B. Khanal // Infect Drug Resist. - 2019. - V.12. -P. 957-963.

142. Storme, O. Risk factors and predisposing conditions for urinary tract infection [Text] / O. Storme, J. Tiran Saucedo, A. Garcia-Mora, M. Dehesa-Davila, K. G. Naber // Ther Adv Urol. - 2019. - V. 11.

143. Starkey, M. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity [Text] / M. Starkey, F. Lepine, D. Maura, A. Bandyopadhaya, B. Lesic, J. He, T. Kitao, V. Righi, S. Milot, A. Tzika, L. Rahme // PLoS Pathog. - V. 8.

144. Talà, L. Pseudomonas aeruginosa orchestrates twitching motility by sequential control of type IV pili movements [Text] / L. Talà, A. Fineberg, P. Kukura, A. Persat // Nat Microbiol. - 2019. - V. 5. - P. 774-780.

145. Taylor, P. K. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa biofilms: towards the development of novel anti-biofilm therapies [Text] / P. K. Taylor, A. T. Yeung, R. E. Hancock // J Biotechnol. - 2014. - P. 121-130.

146. Tenke, P. The role of biofilm infection in urology [Text] / P. Tenke // World Journal of Urology. - 2012. - V. 24. - P. 13-20.

147. Tielen, P. Extracellular enzymes affect biofilm formation of mucoid Pseudomonas aeruginosa [Text] / P. Tielen, F. Rosenau, S. Wilhelm, K. E. Jaeger, H. C. Flemming, J. Wingender // Microbiology (Reading). - 2010. - V. 7. -P. 2239-2252.

148. Thi, M. T. T. Pseudomonas aeruginosa biofilms [Text] / M. T. T. Thi, D. Wibowo, B. H. A. Rehm // International journal of molecular sciences. - 2020. - V. 21. - P. 71-86.

149. Triantafilou, M. Lipopolysaccharide recognition: CD14, TLRs and the LPS-activation cluster [Text] / M. Triantafilou, K. Triantafilou // Trends Immunol. -2002. - V. 6. - P. 301-304.

150. Vasquez-Rifo A. The Pseudomonas aeruginosa accessory genome elements influence virulence towards Caenorhabditis elegans [Text] / Vasquez-Rifo A, Veksler-Lublinsky I, Cheng Z, Ausubel FM, Ambros V // Genome Biol. - 2019. -V. 20 (1). - P. 270.

151. Veesenmeyer J. L. Pseudomonas aeruginosa virulence and therapy: evolving translational strategies [Text] / Veesenmeyer J. L., Hauser A. R., Lisboa T, Rello // Crit Care Med. - 2009. - V. 37 (5). - P. 1777-86.

152. Verma, N. The Membrane-Integrated Steric Chaperone Lif Facilitates Active Site Opening of Pseudomonas aeruginosa Lipase A [Text] / N. Verma, P. Dollinger, F. Kovacic, K. E. Jaeger, H. Gohlke // Comput Chem. - 2020. -V. 6. - V. 500-512.

153. Wu, M. Chapter 87 - Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa [Text] / M. Wu, X. Li // Molecular Medical Microbiology. - 2015. - P. 1547 -1564.

154. Webster, S. S. Interaction between the type 4 pili machinery and a diguanylate cyclase fine-tune c-di-GMP levels during early biofilm formation [Text] / S. S. Webster, C. K. Lee, W. C. Schmidt, G. C. L. Wong, G. A. O'Toole // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2021. - V. 26.

155. Wiles, T. J. Origins and virulence mechanisms of uropathogenic Escherichia coli [Text] / T. J. Wiles, R. R. Kulesus, M. A. Mulvey // Exp Mol Pathol. - 2008. -V. 1. - P. 11-19.

156. WHO O. One health [Text] // World Health Organization. - 2017. - T. 736.

157. Woo, J. In vitro and In vivo Nonclinical Efficacy of AR-501 (Gallium Citrate) [Text] / Woo, J., Hearne, K., Kelson, A., Yee, L., Espadas, C., & Truong, V. L // In Open Forum Infectious Diseases - 2019. - V. 6.

158. Wood, S. Pseudomonas aeruginosa ExoT Induces Atypical Anoikis Apoptosis in Target Host Cells by Transforming Crk Adaptor Protein into a Cytotoxin [Text] / S. Wood, J. Goldufsky, S. H. Shafikhani // PLoS Pathog. -2015. - V. 5.

159. Worrall, L. J. Near-atomic-resolution cryo-EM analysis of the Salmonella T3S injectisome basal body [Text] / L. J. Worrall, C. Hong, M. Vuckovic, W. Deng, J. R. C. Bergeron, D. D. Majewski, R. K. Huang, T. Spreter, B. B. Finlay, Z. Yu, N. C. J. Strynadka // Nature. - 2016. - P. 597-601.

160. Wright A. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy [Text] / Wright A, Hawkins C. H., Anggard E. E., Harper D. R // Clin Otolaryngol. - 2009. - V. 34 (4). - P. 349-57.

161. Wu M., Li X. Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa // Molecular medical microbiology. - Academic Press. - 2015. - P. 1547-1564.

162. Yaeger, L. N. How to kill Pseudomonas — emerging therapies for a challenging pathogen [Text] / L. N. Yaeger, V. E. Coles, D. C. K. Chan, L. L. Burrows // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2021. - V. 1. -P. 59-81.

163. Yang, F. Molecular Characteristics, Antimicrobial Resistance, and Biofilm Formation of Pseudomonas aeruginosa Isolated from Patients with Aural Infections in Shanghai, China [Text] / F. Yang, C. Liu, J. Ji, W. Cao, B. Ding, X. Xu // Infect Drug Resist. - 2021. - V. 14. - P. 3637-3645.

164. Zagaglia, C. Urinary Tract Infections Caused by Uropathogenic Escherichia coli Strains-New Strategies for an Old Pathogen [Text] / C. Zagaglia, M. G. Ammendolia, L. Maurizi, M. Nicoletti, C. Longhi // Microorganisms. -2022. - V. 7.

165. Zilkenat, S. Determination of the Stoichiometry of the Complete Bacterial Type III Secretion Needle Complex Using a Combined Quantitative Proteomic Approach [Text] / S. Zilkenat, M. Franz-Wachtel, Y. D. Stierhof, J. E. Galán, B. Macek, S. Wagner // Mol Cell Proteomics. - 2016. - V. 5. - P. 1598-1609.

166. Zhang, A. Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate-Dependent Oligomerization of the Pseudomonas aeruginosa Cytotoxin ExoU [Text] / A. Zhang, J. L. Veesenmeyer, A. R. Hauser // Infect Immun. - 2017. - V. 1. - P. 402417.

167. Zhang, Z. Evolution of Subfamily I.1 Lipases in Pseudomonas aeruginosa [Text] / Z. Zhang, X. Zhang // Curr Microbiol. - V. 9. - P. 3494-3504.