Роль ретропозонов ALU-семейства в регуляции генной экспрессии в клетках линий НЕК293 и А549 человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Усманова, Надежда Маратовна

• Усманова, Надежда Маратовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Усманова, Надежда Маратовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Структура и свбйства ретропознов Alu семейства.

1.1. Строение ретропозонов Alu семейства.

1.2. Классификация и амплификация Alu повторов.

1.3. Механизм ретропозиции Alu повторов.

1.4. Распределение Alu повторов в геноме человека.

2. Роль Alu повторов в регуляции генной экспрессии.

2.1. Регуляция генной экспрессии Alu повторами на уровне транскрипции и процессинга мРНК.

2.1.1. Ассоциация Alu повторов с CpG динуклеотидами и островками.

2.1.2. Ассоциация Alu повторов с ССТФ.

2.1.3. Последствия инсерции Alu повторов de novo в кодирующую часть генов.

2.1.4. Последствия Alu-опосредованной рекомбинации.

2.1.5. Ассоциация Alu повторов с простыми повторами.

2.1.6. Роль Alu повторов в аденозин-инозин дезаминировании.

2.2. Регуляция генной экспрессии Alu повторами на уровне трансляции.

2.3. Регуляция генной экспрессии Alu повторами на уровне стабильности мРНК.

2.4. Alu повторы и малые интерферирующие РНК (миРНК).

3. Ангиотензинпревращающий фермент.

3.1. Строение ангиотензинпревращающего фермента.

3.2. Локализация, субстраты и функции АПФ.

3. 3. Инсерционно-делеционный полиморфизм в гене АПФ.

4. Инактивация X хромосомы.

1П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Обработка базы данных промоторов.

1.1. Описание базы данных промоторов DBTSS.

1.2. Описание программы CPGPLOT.

1.3. Описание программы RepeatMasker.

1.4. Описание базы данных TRANSFAC.

1.5. Описание программы RSA-tools-patser.

2. Клонирование фрагментов промоторов генов DNAse II и CAML в экпрессионные плазмиды, содержащие ген люциферазы.

2.1. Выделение ДНК из крови фенольно-хлороформным методом.

2.2. Амплификация фрагментов промоторов генов.

2.3. Рестрикция вставки и плазмиды pGL3-Basic.

2.4. Лигирование вектора и вставки.

2.5. Трансформация бактериального штамма E.coli DH5a плазмидной ДНК с применением хлористого кальция.

3. Трансфекция клеточных линий рекомбинантными плазмидами и измерение активности люциферазы.

4. Определение I/D полиморфизма в гене АПФ.

5. Определение уровня свободных аминокислот.

6. Обработка последовательности X хромосом человека и мыши.

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Создание модельного объекта для изучения функциональной роли Alu повторов в промоторах генов.

2. Дизайн праймеров.

3. Клонирование фрагментов промоторов генов DNAse II и CAML в плазмиду pGL3-Basic.

4. Трансфекция клеток линий НЕК293 и А549 полученными конструкциями и измерение активности люциферазы в клеточных лизатах.

5. Результаты измерения активности люциферазы в лизатах клеток, трансфицированных различными конструкциями.

6. В составе 16-го интрона гена АПФ обнаружен Alu-ассоциированный цис-регуляторный модуль.

7. ID-полиморфизм в гене АПФ влияет на уровень фенилаланина и смеси лейцин+изолейцин в плазме крови людей.

8. Анализ X хромосом человека и мыши.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль ретропозонов ALU-семейства в регуляции генной экспрессии в клетках линий НЕК293 и А549 человека»

Актуальность исследования. Секвенирование генома человека позволило установить, что ~55% нуклеотидной последовательности составляют различные повторяющиеся элементы (Lander et al., 2001). Изначально эти последовательности относили к «эгоистической ДНК», представляющей собой нефункциональную часть генома. В последние годы накапливаются доказательства того, что те или иные повторяющиеся элементы генома выполняют различные функции, как на генном, так и на геномном уровнях (Makalowski, 2003; Slotkin and Martienssen, 2007). Ретропозоны Alu семейства относятся к классу SINE повторов (короткие диспергированные нуклеотидные элементы) и представлены более 106 копий в геноме человека. В настоящее время имеются данные, указывающие на то, что Alu повторы могут участвовать в регуляции генной экспрессии на нескольких уровнях (Grover et al., 2005; Hasler and Strub, 2006 а). Например, Alu повторы содержат в своем составе множественные CpG динуклеотиды, являющиеся сайтами метилирования в геноме. Посредством метилирования осуществляется не только регуляция генной экспрессии, но и контроль эмбрионального развития, а также подавление амплификации мобильных элементов генома (Paulsen and Ferguson-Smith, 2001). Многие исследования показали наличие в Alu повторах сайтов связывания транскрипционных факторов. Экспериментально доказано связывание некоторых из этих транскрипционных факторов, например, Yin Yang 1 (YY1), Estrogen* receptor alpha (ERa), Stimulating protein 1 (Spl), с консенсусной последовательностью Alu (Polak and Domany, 2006). Инсерции Alu повторов в экзоны белок-кодирующих генов, в области экзон-интронных границ, а также незаконная гомологичная рекомбинация между различными копиями Alu могут приводить к возникновению наследственных заболеваний (Grover et al., 2005). Показано, что Alu РНК стимулирует трансляцию всех репортерных мРНК в бесклеточной системе трансляции (Hasler and Strub, 2006 b). Регуляция стабильности транскрипта может осуществляться за счет связывания Alu повтора, локализованного в З'-нетранслируемой области, с SRP9/14 субъединицей сигнал-распознающей частицы (Hasler et al., 2007).

Регуляция генной экспрессии является важным этапом в поддержании клеточного гомеостаза. Она лежит в основе клеточной пролиферации и дифференцировки в ходе эмбрионального развития. Изменение экспрессии генов в ответ на внеклеточные стимулы обуславливает адаптацию организмов к условиям окружающей среды (Villard, 2004).

В свете вышеизложенного, изучение роли Alu повторов в регуляции, генной экспрессии представляется актуальной задачей. Такие исследования позволят не только детализировать механизмы регуляции, но и сделать выводы касательно функций повторяющихся элементов генома.

Цели и задачи исследования. Цель данной работы заключалась в исследовании регуляции экспрессии генов посредством Alu повторов на уровне транскрипции и на уровне формирования факультативного гетерохроматина. Для достижения-данной цели были поставлены следующие задачи:

1) При помощи методов компьютерного анализа выбрать гены для изучения роли Alu повторов, локализованных в промоторах, в *. регуляции экспрессии генов;

2) Экспериментально показать сайленсерную или энхансерную функцию Alu повторов, расположенных в промоторах выбранных генов, в постоянных клеточных линиях человека;

3) На примере AluYa5 повтора, содержащегося в 16-м интроне гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), показать функциональную роль Alu повторов, локализованных в интронах;

4) На примере инактивации X хромосомы показать возможность функционирования Alu повторов и SINE повторов мыши в качестве вспомогательных элементов при формировании факультативного гетерохроматина.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Alu повторы, локализованные в промоторах генов лиганда циклофилина, регулирующего кальциевый ответ (CAML) и дезоксирибонуклеазы II (DNAse II), участвуют в регуляции их транскрипции в клетках линий НЕК293 и А549 человека.

2. Инсерция AluYa5 повтора в 16-й интрон гена АПФ коррелирует с уровнем фенилаланина и смеси лейцин+изолейцин в плазме крови людей.

3. Alu-ассоциированные кластеры сайтов связывания транскрипционных факторов (ССТФ) способствуют формированию в ходе эволюции регуляторных элементов в промоторах и интронах некоторых человеческих генов.

4. Распределения Alu повторов человека и SINE повторов мыши (В 1, В2), но не LINE1 повторов в X хромосомах коррелируют с распределениями CpG островков, белок-кодирующих генов и некоторых маркеров гетерохроматина. Вспомогательными элементами при формировании факультативного гетерохроматина в ходе инактивации X хромосомы могут служить SINE-ассоциированные негативные элементы транскрипции.

Научная новизна. Впервые предложен принцип поиска в промоторах генов Alu повторов, участвующих в регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции. Этот принцип подтвержден экспериментально на примере Alu повторов, локализованных в промоторах генов CAML и DNAselL Впервые i показано, что инсерция AluYa5 повтора в 16-й интрон гена АПФ коррелирует с уровнем некоторых аминокислот в плазме крови людей. На этом примере показана функциональная роль Alu повторов, локализованных в интронах. Впервые показано, что Alu повторы человека и SINE повторы мыши могут участвовать в регуляции генной экспрессии на уровне формирования * факультативного гетерохроматина в ходе инактивации X хромосомы.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе результаты важны для понимания функций повторяющихся элементов генома. Работа вносит определенный вклад в современные представления о механизмах регуляции экспрессии генов. В практическом отношении представляет интерес установленная корреляция между инсерционно-делеционным полиморфизмом в гене АПФ и уровнем фенилаланина и смеси лейцин+изолейцин в плазме крови людей. Коррекция уровня свободных аминокислот имеет значение при лечении некоторых наследственных заболеваний, в частности, аминоацидопатий. Результаты настоящего исследования могут быть использованы в курсах лекций по клеточной и молекулярной биологии для студентов медицинских и биологических специальностей высших учебных заведений.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на Международной молодежной научно-методической конференции «Проблемы молекулярной и клеточной биологии» (Томск, 2007), Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2007), Международной конференции «II съезд Общества клеточной биологии совместно с юбилейной конференцией, посвященной 50-летию Института цитологии РАН» (Санкт-Петербург, 2007). Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных • семинарах лаборатории стабильности хромосом и клеточной инженерии Института цитологии РАН.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Усманова, Надежда Маратовна

ВЫВОДЫ

1. Транскрипция генов CAML и DNAse II в клетках линий НЕК293 и А549 регулируется Alu повторами, локализованными в их промоторах.

2. Инсерция AluYa5-повтора в 16-й интрон гена ангиотензинпревращающего фермента приводит к формированию в его составе z/wc-регуляторного модуля и коррелирует с уровнем Phe и Leu+Ile в плазме крови людей.

3. Глобальное распределение Alu повторов человека и SINE повторов мыши (Bl, В2) в X хромосомах коррелирует с распределением CpG островков и белок-кодирующих генов.

4. SINE—ассоциированные негативные элементы транскрипции могут служить вспомогательными элементами при формировании факультативного гетерохроматина в ходе инактивации X хромосомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Усманова, Надежда Маратовна, 2008 год

1. Елисеева Ю. Е. 1998. Структурно-функциональные особенности ангиотензин-превращающего фермента. Биоорганическая химия. 24 (4): 262-270.

2. Кочетов А.В., Григорович Д.А., Титов И.И., Воробьев Д.Г., Сырник О.А., Вишневский О.В., Сараи А., Колчанов Н.А. 2001. Компьютерная система mRNA-FAST (mRNA-Function, Activity, Structure). Мол. Биол. 35(6): 1039-1047.

3. Тиц Н. У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов.// М.: Лабинформ, 1997.- 460 с.

4. Хитринская И.Ю., Степанов В.А., Пузырев В.П. 2003. Alu повторы в геноме человека. Мол. биол. 37(3): 382-391.

5. Agarwal A., Williams G.H., Fisher N.D. 2005. Genetics of human hypertension. Trends Endocrinol. Metab. 16:127-133.

6. Almenoff J.S., Jurka J., Schoolnik G.K. 1994. Induction of heat-stable enterotoxin receptor activity by a human Alu repeat. J. Biol. Chem. 269: 16610-16617.

7. An H.J., Lee D., Lee K.H., Bhak J. 2004. The association of Alu repeats with the generation of potential AU-rich elements (ARE) at 3' untranslated regions. BMC Genomics. 5: 97.

8. Apoil P.A., Kuhlein E., Robert A., Rubie H., Blancher A. 2007. HIGM syndrome caused by insertion of an AluYb8 element in exon 1 of the CD40LGgene. Immunogenetics. 59: 17-23.

9. Arcot S.S., Wang Z., Weber J.L., Deininger P.L., Batzer M.A. 1995. Alurepeats: a source for the genesis of primate microsatellites. Genomics. 29: 136-144.

10. Atchison L., Ghias A., Wilkinson F., Bonini N., Atchison M.L. 2003. Transcription factor YY1 functions as a PcG protein in vivo. EMBO J. 22: 1347-1358.

11. Athanasiadis A., Rich A., Maas S. 2004. Widespread A-to-I RNA editing of Alu-containing mRNAs in the human transcriptome. PLoS Biol. 2: 21442158.

12. Babich V., Aksenov N., Alexeenko V., Oei S.L., Buchlow G., Tomilin N. 1999. Association of some potential hormone response elements in human genes with the Alu family repeats. Gene. 239: 341-349.

13. Bailey J.A., Carrel L., Chakravarti A., Eichler E.E. 2000. Molecular evidence for a relationship between LINE-1 elements and X chromosome inactivation: the Lyon repeat hypothesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97: 6634-6639.

14. Bantignies F., Cavalli G. 2006. Cellular memory and dynamic regulation of polycomb group proteins. Curr. Opin. Cell. Biol. 18: 275-283.

15. Bartel D.P. 2004. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 116: 281-297.

16. Batzer M.A., Deininger P.L. 2002. Alu repeats and human genomic diversity. Nat. Rev. Genet. 3: 370-379.

17. Batzer M.A., Deininger P.L., Hellmann-Blumberg U., Jurka J., Labuda D.,

18. Bird A. 2002. DNA methyliation patterns and epigenetic memory. Genes Dev. 16: 6-21.

19. Bird«- A^P: 1995: Gene number, noise; reduction and biological complexity.; Trends Genet. 11: 94-100:

20. Boggs B:A., Cheung P:, Heard E., Spector D.L.,. Ghinault A.C., Allis C D. 2002. Differentially methylated forms of histone H3 show unique association patterns with inactive human X chromosomes. Nat: Genet. 30: 73-76.

21. Boothby M:, RuddomR,W., Anderson-C., McWilliams D., Boime I: 1981. A single gonadotropin: alpha-subunit gene in normal tissue and tumor-derived cell lines. J. Biol: Chem. 256: 5121-5127.

22. Borchert G.M., Lanier W., Davidson B.L. 2006. RNA polymerase III transcribes human microRNAs. Nat. Struct.Mol. Biol. 13: 1097-1101.

23. Botto M., Fong K.Y., So A.K., Barlow R., Routier R., Morley B.J., Walport

24. MJ. 1992. Homozygous hereditary G3 deficiency due to a partial gene deletion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 4957-4961.

25. Boyle A.L., Ballard S.G., Ward D.C. 1990. Differential distribution of long and short interspersed element sequences in the mouse genome: chromosome karyotyping by fluorescence in situ hybridization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87: 7757-7761.

26. Brini A.T., Lee G.M., Kinet J.P. 1993. Involvement of Alu sequences in the cell-specific regulation of transcription of the gamma chain of Fc and T cell receptors. J. Biol. Chem. 268: 1355-1361.

27. Britten R.J. 1994". Evolutionary selection against change in many Alu repeat sequences interspersed through primate genomes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91: 5992-5996.

28. Britten RJ. 1996. DNA sequence insertion and evolutionary variation in gene regulation. Proc. Natl: Acad: Sci. USA. 93: 9374-9377.

29. Britten R.J., Rowen L., Williams J., Cameron R.A. 2003. Majority of divergence between closely related DNA samples is due to indels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 4661-4665.

30. Chadwick B.P., Willard H.F. 2001. Histone H2A variants and the inactive X chromosome: identification of a second macroH2A variant. Hum. Mol. Genet. 10:1101-1113.

31. Chadwick В .P., Willard H.F. 2003. Barring gene expression- after XIST: maintaining facultative heterochromatin on the inactive X. Semirn Cell. Dev. Biol. 14: 359-367.

32. Chadwick B.P., Willard H.F. 2004. Multiple spatially distinct types of facultative heterochromatin on the human inactive X chromosome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 17450-17455.

33. Chang D.Y., Hsu K., Maraia R.J. 1996. Monomeric scAlu and nascent dimeric Alu RNAs induced- by adenovirus are assembled into SRP9/14-containing RNPs in HeLa cells. Nucleic Acids Res. 24: 4165-4170.

34. Chang S.C., Tucker Т., Thorogood N.P., Brown C.J. 2006. Mechanisms of X-chromosome inactivation. Front Biosci. 11: 852-866.

35. Chauhan C., Dash D., Grover D., Rajamani J., Mukerji M. 2002. Origin and instability of GAA repeats: insights from Alu elements. J. Biomol. Struct. Dyn. 20: 253-263.

36. Chaumeil J., Okamoto I., Guggiari M., Heard E. 2002. Integrated kinetics of X chromosome inactivation in differentiating embryonic stem cells. Cytogenet. Genome Res. 99: 75-84.

37. Chen C.Y., Gherzi R., Ong S.E., Chan E.L., Raijmakers R., Pruijn G.J., Stoecklin G., Moroni C., Mann-M., Karin M: 2001. AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs. 107: 451-464.

38. Chesnokov I.N., Schmid C.W. 1995. Specific Alu binding protein from human sperm chromatin prevents DNA methylation. J. Biol. Chem. 270: 18539-18542.

39. Chou S.F., Chen H.L., Lu S.C. 2003. Spl and Sp3 are involved in upregulation of human deoxyribonuclease II transcription during differentiation of HL-60 cells. Eur. J. Biochem. 270: 1855-1862.

40. Chow J.C., Yen Z., Ziesche S.M., Brown C.J. 2005. Silencing of the mammalian X chromosome. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 6: 69-92.

41. Chu W.M., Ballard R., Carpick B.W., Williams B.R., Schmid C.W. 1998. Potential Alu function: regulation of the activity of double-stranded RNA-activated kinase PKR: Mol. Cell. Biol. 18: 58-68.

42. Chureau C., Prissette M., Bourdet A., Barbe V., Cattolico L., Jones L., Eggen A., Avner P., Duret L. 2002. Comparative sequence analysis of the X-inactivation center region in mouse, human, and bovine. Genome Res. 12: 894-908.

43. Claverie-Martm F., Flores C., Anton-Gamero M., Gonzalez-Acosta H., Garcia-Nieto V. 2005. The Alu insertion-in the CLCN5 gene of a patient with Dent's disease leads to exon 11 skipping. J. Hum. Genet. 50: 370-374.

44. Cooper D.N., Youssoufian H. 1988. The CpG dinucleotide and human genetic disease. Hum. Genet. 78: 151-155.

45. Cost G.J;, Feng Q., Jacquier A., Boeke J.D. 2002. Human LI element target-primed reverse transcription in vitro. EMBO J. 21: 5899-5910.

46. Costanzi C., Pehrson J.R. 1998. Histone macroH2Al is concentrated in the inactive X chromosome of female mammals. Nature. 393: 599-601.

47. Counis M.F., Torriglia A. 2006. Acid DNases and their interest among apoptotic endonucleases. Biochimie. 88: 1851-1858.

48. Nesterova T.B., Silva J., Otte A.Pi, Vidal M., Koseki H., Brockdorff N. 2004. Polycomb group proteins RinglA/B link ubiquitylation of histone H2A to heritable gene silencing and X inactivation. Dev. Cell. 7: 663-676.

49. Deininger P.L., Batzer M.A. 1999. Alu repeats and human disease. Mol. Genet. Metab. 67: 183-193.

50. Deininger P.L., Batzer M.A. 2002. Mammalian retroelements. Genome Res. 12: 1455-1465.

51. Devlin R.H., Deeb S., Brunzell J., Hayden M.R. 1990: Partial gene duplication involving exon-Alu interchange results in lipoprotein lipase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 46: 112-119.,

52. Dewannieux M., Esnault C., Heidmann T. 2003. LINE-mediated retrotransposition of marked Alu sequences. Nat. Genet. 35: 41-48.

53. Duthie S.M., Nesterova T.B., Formstone E.J., Keohane A.M., Turner B.M., Zakian S.M., Brockdorff N. 1999. Xist RNA exhibits a-banded localization on the inactive X chromosome and is excluded from, autosomal material in cs. Hum. Mol. Genet. 8: 195-204.

54. Eisenberg E., Nemzer S., Kinar Y., Sorek R., Rechavi G., Levanon E.Y. 2005. Is abundant A-to-I RNA editing primate-specific? Trends Genet. 21:77.81.

55. Evans С J., Aguilera R.J. 2003. DNAse II: genes,' enzymes and function. Gene. 322: 1-15.

56. Fleming I. 2006. Signaling by the angiotensin-converting enzyme. Circ. Res. 98: 887-896.

57. Fornasari D.', Battaglioli E., Flora A., Terzano S., Clementi F. 1996. Structural and functional characterization of the human alpha3 nicotinic subunit gene promoter. Mol. Pharmacol. 51: 250-261.

58. Ganguly A., Dunbar Т., Chen P., Godmilow L., Ganguly T. 2003. Exon skipping caused by an intronic insertion of a young Alu Yb9 element leads to severe hemophilia A. Hum. Genet. 113: 348-352.

59. Gardiner-Garden M., Frommer M. 1987. CpG islands in vertebrate genomes. J. Mol. Biol. 196:261-282.

60. Gilbert S.L., Pehrson J.R., Sharp P.A. 2000. XIST RNA associates with specific regions of the inactive X chromatin. J. Biol. Chem. 275: 3649136494.

61. Gilbert S.L., Sharp P.A. 1999. Promoter-specific hypoacetylation of X-inactivated genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96: 13825-13830.

62. Goodyer C.G., Zheng H., Hendy G.N. 2001. Alu elements in human growth hormone receptor gene 5' untranslated region exons. J. Mol. Endocrinol. 27: 357-366.

63. Gordon S., Akopyan G., Garban H., Bonavida B. 2006. Transcription factor YY1: structure, function, and theurapeutic implications in cancer biology. Oncogene. 25: 1125-1142.

64. Graves J.A. 1982. 5-azacytidine-induced re-expression of alleles on the inactive X chromosome in a hybrid mouse cell line. Exp: Cell: Res. 141: 99105.

65. Greally J.M. 2002. Short interspersed transposable elements (SINEs) are excluded from imprinted regions in the human genome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99: 327-332.

66. Grover D., Kannan K., Brahmachari S.K., Mukerji M. 2005. ALU-ring elements in the primate genomes. Genetica. 124: 273-289.

67. Grover D., Majumder P.P., В Rao C., Brahmachari S.K., Mukerji M. 2003. Nonrandom distribution of alu elements in genes of various functional categories: insight from analysis of human chromosomes 21 and 22. Mol. Biol. Evol. 20: 1420-1424.

68. Grover D., Mukerji M., Bhatnagar P;, Kannan K., Brahmachari S.K. 2004. Alu repeat analysis in the complete human genome: trends and variations with' respect to genomic composition. Bioinformatics. 20: 813-817.

69. Gu Y., Kodama H., Watanabe S. Kikuchi N., Ishitsuka I., Ozawa H. Fujisawa C., Shiga K. 2007. The first reported case of Menkes disease caused by an Alu insertion mutation. Brain Dev. 29: 105-108.

70. Halfon M.S., Grad Y., Church G.M., Michelson A.M. 2002. Computation-based discovery of related transcriptional regulatory modules and motifs using an experimentally validated combinatorial model. Genome Res. 12:1019-1028.

71. Hambor J.E., Mennone J., Coon M.E., Hanke J.H., Kavathas P. 1993. Identification and characterization of an Alu-containing, T-cell-specific enhancer located in the last intron of the human CD8 alpha gene. Mol. Cell. Biol. 13: 7056-7070.

72. Hamdi H.K., Nishio H., Tavis J., Zielinski R., Dugaiczyk A. 2000. Alu-mediated phylogenetic novelties in gene regulation and development. J. Mol. Biol. 299: 931-939.

73. Harmer D., Gilbert M., Borman R., Clark K.L. 2002. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Lett. 532:107-110.

74. Has C., Wessagowit V., Pascucci M., Baer C., Didona В., Wilhelm C., Pedicelli C., Locatelli A., Kohlhase J., Ashton G.H*, Tadini G., Zambruno G., Bruckner-Tuderman L., McGrath J.A., Castiglia D. 2006. Molecular basis of

75. Kindler syndrome in Italy: novel and recurrent Alu/Alu recombination, splicesite, nonsense, and frameshift mutations in the KIND1 gene. J. Invest. Dermatol. 126: 1776-1783.

76. Hasler J., Samuelsson Т., Strub K. 2007. Useful 'junk': Alu RNAs in the human transcriptome. Cell. Mol. Life Sci. 64: 1793-1800.

77. Hasler J., Strub K. 2006 a. Alu elements as regulators of gene expression. Nucleic Acids Res. 34: 5491-5497.

78. Hasler J., Strub K. 2006 b. Alu RNP and Alu RNA regulate translation initiation in vitro. Nucleic Acids Res. 34: 2374-2385.

79. Heldring N., Pike A., Andersson S., Matthews J., Cheng G., Hartman J., Tujague M., Strom A., Treuter E., Warner M., Gustafsson J.A. 2007. Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets. Physiol. Rev. 87: 905-931.

80. Hemming M.L., Selkoe D.J. 2005. Amyloid beta-protein is degraded' by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J. Biol. Chem. 280: 37644-37650.

81. Hilgard P., Huang Т., Wolkoff A.W., Stockert R.J. 2002. Translated Alu sequence determines nuclear localization of a novel catalytic subunit of casein kinase 2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283: C472-C483.

82. Hogeveen K.N., Talikka M., Hammond G.L. 2001. Human sex hormone-binding globulin promoter activity is influenced by a (TAAAA)n repeat element within an Alu sequence. J. Biol. Chem. 276: 36383-36390.

83. Hu X.Y., Ray P.N., Worton R.G. 1991. Mechanisms of tandem duplication in the Duchenne muscular dystrophy gene include both homologous and nonhomologous intrachromosomal recombination. EMBO J. 10: 2471-2477.

84. Huang'L.S., Ripps M.E., Korman S.H., Deckelbaum R.J., Breslow J.L. 1989. Hypobetalipo-proteinemia due to an apolipoprotein В gene exon 21 deletionderived by Alu-Alu recombination. J. Biol. Chem. 264: 11394-11400.

85. Hubert C., Houot A.M., Corvol P., Soubrier F. 1991. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene. J. Biol. Chem. 266:15377-15383.

86. Jaenisch R., Bird A. 2003. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat. Genet. 33 Suppl: 245-254.

87. Jones P.A., Takai D. 2001. The-role-of DNA methylation in mammalian epigenetics. Science. 293: 1068-1070.

88. Jurka J. 1997. Sequence patterns- indicate an enzymatic involvement in integration of mammalian retroposons. Proc: Natl. Acad. Sci. USA'. 94: 18721877.

89. Jurka J., Kapitonov V.V., Pavlicek A., Klonowski P., Kohany O., Walichiewicz J. 2005. Repbase Update, a database of eukaryotic repetitive elements. Cytogenet. Genome Res. 110: 462-467.

90. Jurka J., Kohany O., Pavlicek A., Kapitonov V.V., Jurka M.V. 2003. Duplication, coclustering, and selection-of human Alu retrotransposons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 1268-1272.

91. Jurka J., Krnjajic M., Kapitonov V.V., Stenger, J.E., Kokhanyy O. 2002. Active Alu elements are passed primarily through paternal1 germlines. Theor. Popul. Biol. 61: 519-530.

92. Kanno J., Hutchin Т., Kamada F., Narisawa A., Aoki Y., Matsubara Y., Kure S. 2007. Genomic deletion within GLDC is a major cause of non-ketotic hyperglycinaemia. J. Med. Genet. 44: e69.

93. Kapitonov V., Jurka J. 1996. The age of Alu subfamilies. J. Mol. Evol. 42: 5965.

94. Kazakov V.I., Tomilin N.V. 1996. Increased concentration of some transcription factor binding sites in human retroposons of the Alu family. Genetica. 97: 15-22.

95. Kazazian H.H. Jr. 2004. Mobile elements: drivers of genome evolution. Science. 303: 1626-1632.

96. Kazazian H.H. Jr. Genetics. LI retrotransposons shape the mammalian genome. Science. 289: 1152-1153.

97. Kim S.Y., Kim Y. 2007. Genome-wide prediction of transcriptional regulatory elements of human promoters using gene expression and promoter analysis data. BMC Bioinformatics. 7: 330.

98. Kim V.N. 2004. MicroRNA precursors in motion: exportin-5 mediates their nuclear export. Trends Cell. Biol. 14: 156-159.

99. Kimura H., Sugaya K., Cook P.R. 2002. The transcription cycle of RNA polymerase II in living cells. J*. Cell. Biol. 159: 777-782.

100. Kloor M., Sutter C., Wentzensen N., Cremer F.W., Buckowitz A., Keller M., von Knebel Doeberitz M., Gebert J. 2004. A large MSH2 Alu insertionmutation causes HNPCC in a German kindred. Hum. Genet. 115: 432-438.

101. Knebelmann В., Forestier L., Drouot L., Quinones S., Chuet C., Benessy F., Saus J., Antignac C. 1995. Splice-mediated insertion of an Alu sequence in the COL4A3 mRNA causing autosomal recessive Alport syndrome. Hum. Mol. Genet. 4: 675-679.

102. Knuppel R., Dietze P., Lehnberg W., Freeh K., Wingender E. 1994. TRANSFAC retrieval program: a network model database of eukaryotic transcription regulating sequences and proteins. J. Comput. Biol. 1: 191-198.

103. Kohlmaier A., Savarese F., Lachner M., Martens J., Jenuwein Т., Wutz A. 2004. A chromosomal memory triggered by Xist regulates histone methylation in X inactivation. PLoS Biol. 2: El71.

104. Kondoh G., Tojo H., Nakatani Y., Komazawa N., Murata C., Yamagata K.,t

105. Maeda Y., Kinoshita Т., Okabe M., Taguchi R., Takeda J. 2005. Angiotensin-converting enzyme is a GPI-anchored protein releasing factor crucial for fertilization. Nat. Med. 11: 160-166.

106. Korenberg J.R., Rykowski M.C. 1988. Human genome organization: Alu, lines, and the molecular structure of metaphase chromosome bands. Cell. 53: 391-400.

107. Kornreich R., Bishop D.F., Desnick R.J. 1990. Alpha-galactosidase A gene rearrangements causing Fabry disease. Identification of short direct repeats at breakpoints man Alu-rich gene. J. Biol. Chem. 265: 9319-9326.

108. Kuznetsov V.A., Knott G.D., Bonner R.F. 2002. General statistics of stochastic process of gene expression in eukaryotic cells. Genetics. 161: 13211332.

109. Lander E.S. et al. 2001. Initial sequencing and analysis of the human genome.1. Nature. 409: 860-921.

110. Landry J.R., Medstrand P., Mager D.L. 2001. Repetitive elements in the: 5' untranslated; region of a human zinc-finger gene modulate transcription and translation efficiency. Genomics. 76: 110-116.

111. Laperrier'e D., Wang T.T., White J.H., Mader S. 2007. Widespread Alu repeat-driven expansion of consensus DR2 retinoic acid response elements during primate evolution. BMC Genomics. 8:23.

112. Lash A.E., Tolstoshev C.M(, Wagner L.,. Schuler GtD:, Strausberg R.L., Riggins G.J., Altschul S.F. 2000. SAGEmap: a public gene expression- . resource. Genome Res. 10: 1051-1060.

113. Le Goff W., Guerin M:, Chapman: M. J., Thillet J. 2003A CYP7A promoter binding factor site and Alu repeat in the distal promoter region'are implicated in regulation of human CETP gene expression. Jt5 Lipid: Res; 44: 902-910;

114. Lee Y., Kim M., Han J;, Yeom K.H., Lee S.,'Baek S.H;, Kim V.N: 2004: MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II. EMBO J. 23: 40514060.

115. Lehrman MlA;i Goldstein JlL.,.RusselFD:W.3 Brown:M:Sv 1987.,Duplicatiom of seven exons inrBDL receptor gene caused by Alu-Alu recombination in a subject.with familial hypercholesterolemia. Cell. 48: 827-835.

116. Leppig K.A., Brown C.J., Bressler S.L., Gustashaw K., Pagon R.A., Willard IT.F., Disteche С.МГ 1993. Mapping of the distal boundary of the X-inactivation center in a rearranged X chromosome from a female expressing XIST. Hum. Mol. Genet. 2: 883-887.

117. Levanon K., Eisenberg E., Rechavi G., Levanon E.Y. 2005. Letter from the editor: Adenosine-to-inosine RNA editing in Alu repeats in the human genome. EMBO Rep. 6: 831-835.

118. Lewis E.B. 1978. A gene complex controlling segmentation in Drosophila. Nature. 276: 565-570.

119. Lobachev K.S., Stenger J.E., Kozyreva O.G., Jurka J., Gordenin D.A., Resnick M.A. 2000. Inverted Alu repeats unstable in yeast are excluded from the human genome. EMBO J. 19: 3822-3830.

120. Long X., Miano J.M. 2007. Remote control of gene expression. J. Biol. Chem. 282: 15941-15945.

121. Luan D.D., Korman M.H., Jakubczak J.L., Eickbush Т.Н. 1993. Reverse transcription of R2Bm RNA is primed by a nick at the chromosomal target site: a mechanism for non-LTR retrotransposition. Cell. 72: 595-605.

122. Lyle R., Watanabe D., te Vruchte D., Lerchner W., Smrzka O.W., Wutz A., Schageman J., Hahner L., Davies C., Barlow D.P. 2000. The imprinted antisense RNA at the Igf2r locus overlaps but does not imprint Masl. Nat. Genet. 25: 19-21.

123. Lyon M.F. 1998. X-chromosome inactivation: a repeat hypothesis. Cytogenet. Cell. Genet. 80: 133-137.

124. Maas S., Rich A. 2000. Changing genetic information through RNA editing. Bioessays. 22: 790-802.

125. Maas S., Rich A., Nishikura K. 2003. A-to-I RNA editing: recent news and-residual mysteries. J. Biol. Chem. 278: 1391-1394.

126. Makalowski W. 2003. Genomics. Not junk after all. Science. 300: 1246-1247.

127. Mandel M., Higa A. 1970. Calcium-dependent bacteriophage DNA infection. J. Mol. Biol. 53: 159-62.

128. Maouche L., Cartron J.P., Chretien S. 1994. Different domains regulate the human erythropoietin receptor gene transcription. Nucleic Acids Res. 22: 338-346.

129. Marcus S., Hellgren D., Lambert В., Fallstrom S.P., Wahlstrom J. 1993. Duplication in the hypoxanthine phosphoribosyl-transferase gene caused by Alu-Alu recombination in a patient with Lesch Nyhan syndrome. Hum. Genet. 90: 477-482.

130. McGehee D.S., Role L.W. 1995. Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons. Annu. Rev. Physiol. 57: 521-546.

131. McHaffie G.S., Ralston S.H. 1995. Origin of a negative calcium response element in an ALU-repeat: implications for regulation of gene expression by extracellular calcium. Bone. 17: 11-14.

132. Mignone F., Gissi C., Liuni S., Pesole G. 2002. Untranslated regions of mRNAs. Genome Biol: 3: reviews0004.1-reviews0004.10.

133. Miki Y., Katagiri Т., Kasumi F., Yoshimoto Т., Nakamura Y. 1996. Mutation analysis in the BRCA2 gene in primary breast cancers. Nat. Genet. 13: 245247.

134. Modrek В., Lee C.J. 2003. Alternative splicing in the human, mouse and ratgenomes is associated with an increased frequency of exon creation and/or loss. Nat. Genet 34: 177-180.

135. Moss T.J., Wallrath L.L. 2007. Connections between epigenetic gene silencing and human disease. Mutat. Res. 618: 163-174.

136. Myerowitz R., Hogikyan N.D. 1987. A deletion involving. Alu sequences in the beta-hexosaminidaser alpha-chain gene of French Canadians with? Tay-Sachs disease. J; Biol; Chem; 262: 15396-15399;

137. Nagai K., Oubridge C., Kuglstatter A., Menichelli E., Isel C., Jovine L. 2003; Stmctore, iunction?and?evolution<of;the signalrecognition ;particle. EMBO J. 22: 3479-3485. •

138. Natesh R., Schwager S.L., Sturrock E.D., Acharya K.R. 2003. Crystal structure of the- human angiotensiri-converting enzyme-lisinopril complex. 421:551-554.

139. Nekrutenko A., Li W.H. 2001. Transposable elements are found in a large number ofhuman proteinrcoding genes; Trends Genet. 17: 619-621.

140. Neote K., Mclnnes В., Mahuran D;J., Gravel R.A. 1990. Structure and distribution of an Alu-type deletion mutation im Sandhoff disease. J. Clin. Invest. 86:1524-1531,

141. Ng K., Pullirsch D;, Leeb Mi,.Wutz A. 2007: Xist and the order of silencing. EMBO Rep. 8: 34-39.

142. Norris D.P., Brockdorff N., Rastan S. 1991. Methylation stattis of CpG-rich islands on active andi inactive mouse X chromosomes. Mamm. Genome. 1:78.83;

143. Gei S;b., Babich V.S;, Kazakov V.I., Usmanova N.M., Kropotov A.V., Tomilin N.V. 2004. Clusters of regulatory signals for RNA polymerase II transcription associated with Alu family repeats and CpG islands in human promoters. Genomics. 83: 873-882.

144. Okada N., Hamada M. 1997. The 3' ends of tRNA-derived SINEs originated from the^"3! ends -of.'^LINEs: a^^new- example fromsthe bovine ;genome;.J. MolL livol. 44 Suppl 1: S52-S56.

145. Olds R.J., Lane D.A., Chowdhuiy V., De Stefano>V., Leone G., Thein S.L. 1993; Complete nucleotide sequence of the antithrombin. gene: evidence for homologous recombination causing thrombophilia; Biochemistry.- 32:: 4216-•4224.

146. Ottolenghi S:, Giglioni B. 1982. The deletion in a type of delta 0-beta 0-thalassaemia begins in an:inverted Alul repeat. Nature. 300: 770-771.

147. Paulsen M., Ferguson-Smith: A.C. 2001. DNA methylation in genomic, imprinting, development, and disease. J. Pathol; 195: 97-110.

148. Pennings S., Allan J., Davey C.S. 2005. DNA methylation, nucleosomeformation and positioning. Brief. Funct. Genomic. Proteomic. 3: 351-361.

149. Perez-Stable C., Ayres T.M., Shen C.-KJ. 1984. Distinctive sequence organization and functional programming of an Alu repeat promoter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81: 5291-5295.

150. Perez-Stable C., Shen C.-KJ. 1986. Competitive and cooperative functioning of the anterior and posterior promoter elements of an Alu family repeat. Mol. Cell. Biol. 6: 2041-2052.

151. Peters A.H., Mermoud J.E., O'Carroll D., Pagani M:, Schweizer D., Brockdorff N., Jenuwein T. 2002. Histone H3 lysine 9 methylation is an epigenetic imprint of facultative heterochromatin. Nat. Genet. 30: 77-80.

152. Piedrafita F.J., Molander R.B., Vansant G., Orlova E.A., Pfahl M., Reynolds W.F. 1996. An Alu element in the myeloperoxidase promoter contains a composite SPl-thyroid hormone-retinoic acid response element. J. Biol. Chem. 271:14412-14420.

153. Polak P., Domany E. 2006. Alu elements contain many binding-sites for transcription factors and may play a role in regulation of developmental processes. BMC Genomics. 7: 133.

154. Rajewsky N., Vergassola M., Gaul' U., Siggia E.Di- 2002. Computational detection of genomic cis-regulatory modules applied to body patterning in the early Drosophila embryo. BMC Bioinformatics. 3: 30.

155. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P.r, Soubrier F. 1990. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 86: 1343-1346.

156. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. 1992. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzymegene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). Nucleic Acids Res. 20: 1433.

157. Riordan J.F. 2003. Angiotensin-I-converting enzyme and its relatives. Genome Biol. 4: 225.1-225.5.

158. Rome C., Loiseau H., Arsaut J., Roullot V., Couillaud F. 2006. Diversity of contactin mRNA in human brain tumors. Mol. Carcinog. 45: 774-785.

159. Ross M.T., Grafham D.V., Coffey A J. et al. 2005. The DNA sequence of the human X chromosome. Nature. 434: 325-337.

160. Roy A.M., West N.C., Rao A., Adhikari P., Aleman C., Barnes A.P., Deininger P.L. 2000. Upstream flanking sequences and- transcription of SINEs. J. Mol. Biol. 302: 17-25.

161. Roy-Engel A.M;, Carroll M.L., Vogel E., Garber R.K., Nguyen S.V., Salem A.H., Batzer M.A., Deininger P.L. 2001. Alu insertion polymorphisms for the study of human genomic diversity. Genetics. 159: 279-290.

162. Roy-Engel A.M., Salem A.H., Oyeniran O.O., Deininger L., Hedges D.J., Kilroy G.E., Batzer M.A., Deininger P.L. 2002. Active Alu element "A-tails": size does matter. Genome Res. 12: 1333-1344.

163. Rubin C.M., Kimura R.H., Schmid C.W. 2002. Selective stimulation of translational expression by Alu RNA. Nucleic Acids Res. 30: 3253-3261.

164. Russell L.B. 1963. Mammalian X-chromosome action: inactivation limited in spread and region of origin. Science. 140: 976-978.

165. Salstrom J.L. 2007. X-inactivation1 and the dynamic maintenance of gene silencing. Mol Genet Metab. 92: 56-62.

166. Samani NJ., Thompson J.R., O'Toole L., Channer K., Woods K.L. 1996. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction. Circulation. 94: 708-712.

167. Satijn D.P., Hamer K.M., den Blaauwen J., Otte A.P: 2001. The polycomb group protein EED interacts with YY1, and both proteins induce neural tissue in Xenopus embryos. Mol. Cell. Biol. 21: 1360-1369.

168. Saxonov S., Berg P., Brutlag D.L. 2006. A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes ofpromoters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103: 1412-1417.

169. Sayed-Tabatabaei F.A., Houwing-Duistermaat J.J., van Duijn C.M., Witteman J.C. 2003. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and carotid artery wall thickness: a meta-analysis. Stroke. 34: 1634-1639.

170. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B.A., Isaacs A., van Duijn C.M., Witteman J.C. 2006. ACE polymorphisms. Circ. Res. 98: 1123-1133.

171. Scadden A.D., Smith C.W. 2001. RNAi is antagonized by A»>I hyper-editing. EMBO Rep. 2: 1107-1 111.

172. Shankar R., Grover D., Brahmachari S.K., Mukerji M. 2004. Evolution and distribution of RNA polymerase II regulatory sites from RNA polymerase III dependant mobile Alu elements. BMC Evol. Biol. 4: 37.

173. Sharp A.J., Spotswood.H.T., Robinson D.O., Turner B.M., Jacobs P.A. 2002. Molecular and cytogenetic analysis of the spreading of X inactivation in X;autosome translocations. Hum. Mol. Genet. 11: 3145-3156.

174. Shimada F., Taira M., Suzuki Y., Hashimoto N., Nozaki O., Taira M., TatibanaM., Ebina Y., Tawata M., Onaya T. et al. 1990. Insulin-resistant diabetes associated with partial deletion of insulin-receptor gene. Lancet. 335: 1179-1181.

175. Sinha S., van Nimwegen E., Siggia E.D. 2003. A probabilistic method to detect regulatory modules. Bioinformatics. Suppl 1: i292-i301.

176. Skeggs L.T., Kahn J.R., Shumway N.P. 1956. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme. J. Exp. Med. 103: 295-299.

177. Slotkin R.K., Martienssen R. 2007. Transposable elements and the epigenetic regulation of the genome. Nat. Rev. Genet. 8: 272-285.

178. Smalheiser N.R., Torvik V.I. 2006. Alu elements within human mRNAs are probable microRNA targets. Trends Genet. 22: 532-536.

179. Sorek R., Ast G., Graur D. 2002. Alu-containing exons are alternatively spliced. Genome'Res. 12: 1060-1067.

180. Sorek R., Lev-Maor G., Reznik M»., Dagan Т., Belinky F., Graur D., Ast G. 2004. Minimal conditions for exonization of intronic sequences: 5' splice site formation in alu exons. Mol. Cell. 14: 221-231.

181. Stoppa-Lyonnet D., Carter P.E., Meo Т., Tosi M. 1990. Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human CI inhibitor locus to deleterious rearrangements. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87: 1551-1555.

182. Strahl B.D., Allis C.D. 2000. The language of covalent histone modifications. Nature. 403: 41-45.

183. Suzuki Y., Sugano S. 2003. Construction of a full-length enriched and a 5'-end enriched cDNA library using the oligo-capping method.

184. Szabo Z., Levi-Minzi S.A., Christiano A.M., Struminger C., Stoneking M.,i

185. Batzer M.A., Boyd C.D. 1999. Sequential loss of two neighboring exons ofthe tropoelastin gene during primate evolution. J. Mol. Evol. 49: 664-671.

186. Takagi N., Sasaki M. 1975. Preferential inactivation of the paternally derived X chromosome in the extraembryonic membranes of the mouse. Nature. 256: 640-642.

187. Takai D., Jones P. A. 2002. Comprehensive analysis of CpG islands in human chromosomes 21 and 22. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99: 3740-3745.

188. Tall A. 1995. Plasma lipid transfer proteins. Annu. Rev. Biochem. 64: 235257.

189. Thorey I.S., Cecena G., Reynolds W., Oshima R.G. 1993. Alu sequence involvement in transcriptional insulation of the keratin 18 gene in transgenic mice. Mol. Cell. Biol. 13: 6742-6751.

190. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R., Karran E., Christie G., Turner A.J. 2000: A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J.Biol. Chem. 275: 33238-33243.

191. Tomilin N.V. 1999. Control of genes by mammalian retroposons. Int. Rev. Cytol. 186: 1-48.

192. Tomilin N.V., Iguchi-Ariga S.M., Ariga H. 1990. Transcription and replication silencer element is present within conserved region of human Alu repeats interacting with nuclear protein. FEBS Lett. 263: 69-72.

193. Tovey S.C., Bootman M.D:, Lipp P., Berridge M.J., Bram R.J. 2000. Calcium-modulating cyclophilin ligand desensitizes hormone-evoked calciumrelease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 276: 97-100.

194. Tran D.D.*, Edgar C.E., Heckman K.L., Sutor S.L., HuntoomC.J., van Deursen J., McKean D.L., Bram R.J. 2005. CAML is a p56Lck-interacting protein that is required for thymocyte development. Immunity. 23:139-152.

195. Tran D.D., Russell H.R., Sutor S.L., van Deursen J., Bram R.J. 2003. CAML is required for efficient EGF receptor recycling. Dev. Cell. 5: 245-256.

196. Tsuchiya K.D; Greally J.M., Yi Y., Noel K.P., Truong J.P., Disteche C.M. 2004. Comparative1 sequence and x-inactivation analyses of a domain of escape in human xpll.2 and the conserved segment in mouse. Genome Res. 14: 1275-1284.

197. Ullu E., Tschudi C. 1984. Alu sequences are processed 7 SL RNA genes. Nature. 312: 171-172.

198. Ullu E., Weiner A.M. 1984. Human-genes and pseudogenes for the 7 SL components of signal recognition particle. EMBOJ. 3: 3303-3310.

199. Vansant'G., Reynolds W.F. 1995. The consensus sequence of a major Alu subfamily contains a functional retinoic acid response element. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 8229-8233.

200. Villard J. 2004. Transcription regulation and human disease. Swiss. Med. Wkly. 134:571-579.

201. Wang Q., Zhang Z., Blackwell K., Carmichael G.G. 2005. Vigilins bind topromiscuously A-to-I-edited RNAs and are involved in the formation of heterochromatin.Curr. Biol. 15: 384-391.

202. Waterston R.H., Lindblad-Toh K., Birney E. et al. 2002. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. Nature. 420: 520-562.

203. Weber M., Hellmann I., Stadler M.B., Ramos L., Paabo S., Rebhan M., Schubeler D. 2007. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA» methylation in the human genome. Nat. Genet. 39: 457466.

204. Weichenrieder O., Stehlin C., Kapp U., Birse D.E., Timmins P.A.,.Strub K., Cusack S. 2001. Hierarchical assembly of the Alu domain of the mammalian signal recognition particle. RNA. 7: 731-740.

205. Weisenberger D.J., Campan M., Long T.I., Kim M., Woods C., Fiala E., Ehrlich M., Laird P.W. 2005. Analysis of repetitive element DNA methylation by MethyLight. Nucleic Acids Res. 33: 6823-6836.

206. White W.M., Willard H.F., Van Dyke D.L., Wolff D.J. 1998. The spreading of X inactivation into autosomal material of an x;autosome translocation: evidence for a-difference between,autosomal and X-chromosomal DNA. Am. J. Hum. Genet: 63: 20-28.

207. Wild'K., Halic M., Sinning I., Beckmann R. 2004. SRP meets the ribosome. Nat. Struct Mol. Biol. 11: 1049-1053.

208. Wilkinson F.H., Park K., Atchison M.L. 2006. Polycomb recruitment to DNA in vivo by the YY1 REPO domain: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103: 1929619301.

209. Williams B.R. 1999. PKR: a sentinel kinase for cellular stress. Oncogene. 18: 6112-6120.

210. Wilson G.M., Vasa M.Z., Deeley R.G. 1998. Stabilization and cytoskeletalassociation of LDL receptor mRNA are mediated by distinct domains in its 3' untranslated region. J. Lipid. Res. 39: 1025-1032.

211. Won J., Yim J., Kim Т.К. 2002. Spl and Sp3 recruit histone deacetylase to repress transcription of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) promoter in normal human somatic cells. J. Biol. Chem. 277: 38230-38238.

212. Wu J., Grindlay G.J., Bushel P., Mendelsohn L., Allan M. 1990. Negative regulation of the human epsilon-globin gene by transcriptional interference: role of an Alu repetitive element. Mol. Cell. Biol. 10: 1209-1216.

213. Xing J., Hedges D.J., Han K., Wang H., Cordaux R., Batzer M.A. 2004. Alu element mutation spectra: molecular clocks and the effect of DNA methylation: J. Mol. Biol: 344: 675-682.

214. Xu G.F., Nelson L., O'Connell P., White R. 1991. An Alu polymorphism* intragenic to the neurofibromatosis type 1 gene (NF1). Nucleic Acids Res. 19: 3764.

215. Yi P., Zhang W., Zhai Z., Miao L., Wang Y., Wu M. 2003. Bcl-rambo beta, a special splicing variant with an insertion of an Alu-like cassette, promotes etoposide- and'Taxol-induced cell death. FEBS Lett. 534: 61-68.

216. Zee R.Y., Ridker P.M., Stampfer M.J., Hennekens C.H., Lindpaintner K. 1999. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of stroke. Circulation. 99: 340343.

217. Zhang G., Fukao Т., Sakurai S., Yamada K., Michael Gibson K., Kondo N. 2006. Identification of Alu-mediated, large deletion-spanning exons 2-4 in a patient with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency. Mol. Genet. Metab. 89: 222-226.

218. Zhang M., Murphy R.F., Agrawal D.K. 2007. Decoding IgE Fc receptors. Immunol. Res. 37: 1-16.

219. Zhang Z., Carmichael G.G. 2001. The fate of dsRNA in the nucleus: a p54(nrb)-containing complex mediates the nuclear retention of promiscuously A-to-I edited RNAs. Cell. 106: 465-475.

220. Zietkiewicz E., Richer C., Sinnett D., Labuda D. 1998. Monophyletic origin of Alu elements in primates. J. Mol. Evol. 42: 172-182.

221. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

222. Oei S.L., Babich V.S., Kazakov V.I., Usmanova N.M., Kropotov A.V., Tomilin N.V. 2004. Clusters of regulatory signals for RNA polymerase II transcription associated with Alu family repeats and CpG islands in human promoters. Genomics. 83: 873-882.

223. Усманова H.M., Казаков В.И., Томилин Н.В. 2008. Ретропозоны Alu-семейства из г/мс-регуляторных модулей промоторов генов DNAse II ич

224. CAML вляют на генную экспрессию в клетках А5491 и- НЕК293. Цитология. 50 (3): 249-255.

225. Усманова Н.М., Казаков В.И., Томилин Н.В. 2008. SINE элементы, в геномах млекопитающих могут служить вспомогательными элементами при* формировании факультативного гетерохроматина. Цитология. 50 (3): 256-260.