Роль полиморфизма генов цитокинов в нарушении консолидации переломов длинных костей конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Гусев, Кирилл Аркадьевич

• Гусев, Кирилл Аркадьевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гусев, Кирилл Аркадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

список сокращен™

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные аспекты патогенеза нарушений консолидации переломов (обзор литературы)

1.1. Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов костной ткани

1.2. Молекулярно-генетические аспекты нарушения консолидации переломов

1.3. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.2.4. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исследование полиморфизма генов цитокинов у больных с переломами длинных костей конечностей в Забайкальском

крае

3.2. Динамика некоторых клинико-инструментальных параметров у больных с переломами длинных костей конечностей

3.3. Содержание цитокинов у пациентов с переломами длинных

костей конечностей

3.4. Влияние генотипов исследуемых полиморфизмов генов цитокинов на экспрессию кодируемых белков

3.5. Регрессионная многофакторная модель нарушения

консолидации при переломах длинных костей конечностей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИМОС - блокируемый интрамедуллярный остеосинтез

мое - металлоостеосинтез

мгж - минеральная плотность кости

ОДА - опорно-двигательный аппарат

ОР - относительный риск

пхо - первичная хирургическая обработка

CD - кластер дифференцировочных антигенов

Ig - иммуноглобулины

IL - интерлейкин

ММР - металлопротеиназа

Pg - простогландин

SD - стандартное отклонение

TGF - трансформирующий фактор роста

TNF - фактор некроза опухолей

EGF - эпидермальный фактор роста

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

RANK - рецептор нуклеотидного фактора каппа

RANKL - белок из семейства TNF повышающий резорбирующую активность

остеокластов

SARS - тяжелый острый респираторный синдром

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов цитокинов в нарушении консолидации переломов длинных костей конечностей»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время, травматизм продолжает оставаться одной из самых острых социальных проблем. Ежегодно в России регистрируется более 10 млн. случаев травм, по причине которых погибает около 300 тысяч человек, средний возраст пострадавших составляет 34,4 года. Смертность от внешних причин занимает в общей структуре смертности третье место, однако летальность от травм среди лиц молодого возраста выше, чем от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [3, 43, 63, 109].

От травм страдает наиболее работоспособная часть населения, при этом более половины (по данным медико-социальной экспертизы) признаны инвалидами и находятся на государственном обеспечении [24, 43, 62, 63, 103, 107], что наносит значительный социальный и экономический ущерб государству [33,52,62, 196].

Среди всех повреждений переломы конечностей встречаются достаточно часто, составляя 19% [107, 108], и даже несмотря на постоянное совершенствование консервативных и оперативных методов лечения, сопровождаются развитием разнообразных осложнений, не имеющих тенденции к снижению [9, 29, 42, 60, 63].

Особую актуальность приобретают переломы с нарушением консолидации. По разным данным, нарушение консолидации переломов длинных костей конечностей составляет от 15 до 50% от всех травм опорно-двигательного аппарата, а частота развития ложных суставов даже при применении современных медицинских технологий варьирует от 4,7 до 33,2 %. В структуре последствий травм длинных костей псевдоартрозы бедра составляют по частоте 10,7 - 30,8 %, голени - 15 -50,6 %, плеча - 0,4 - 30 % [2, 20, 28, 72, 86, 104], а образующиеся при

этом анатомо-функциональные нарушения конечности являются причиной стойкой инвалидности у 11,6-44,9% больных [96, 148].

Степень разработанности темы.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучениюнарушений консолидации, данная проблема не решена до настоящего времени. Высокая частота неудовлетворительных результатов лечения закономерно повышает теоретический и практический интерес к дальнейшему изучению и уточнению патогенетических механизмов развития замедленной консолидации при переломах [9, 32, 57, 60].

В развитии, течении и исходе нарушения консолидации играют роль многочисленные факторы различных систем макроорганизма (иммунная, «ПОЛ-антиоксиданты», эндокринная, состояние местного и общего кровообращения и прочие) [43, 32, 57, 60].

Известно, что практически любая травма, в том числе и операционная, оказывает неблагоприятный эффект на иммунную систему и вызывает развитие иммунодефицита, главным проявлением которого являются различные осложнения, в том числе и нарушение консолидации [49, 57, 60].

Иммунные клетки секретируют многочисленные растворимые медиаторы (цитокины) играющие важнейшую роль в различных физиологических и патологических процессах организма. Вне воспалительной реакции и иммунного ответа цитокины в крови содержатся в чрезвычайно малом количестве. Усиленный синтез цитокинов начинается в ответ на повреждение тканей [33, 105].

Согласно данным последних лет, полиморфизм генов цитокинов оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду заболеваний. Различия в генах, контролирующих защитные реакции организма, могут влиять на уровень продукции кодируемых белков и, тем самым, на характер протекания иммунного ответа [35, 80,100, 144, 163, 165, 166, 196, 207].

Поскольку в нашей стране и за рубежом молекулярно-генетическим исследованиям больных с нарушением консолидации переломов не уделено должного внимания, изучение генетического полиморфизма цитокинов, их

рецепторов и эффекторных молекул, принимающих участие в миграции клеток, репарации поврежденной ткани, механизмах регуляции межклеточных взаимодействий у больных при травме, а также поиск генетических и иммунологических маркеров развития осложнений представляется перспективным как в теоретическом, так и в практическом отношениях. В рамках рассматриваемой проблемы идентификация генов, вовлеченных в патогенез замедленной консолидации, является важной задачей, решение которой способствует формированию фундаментальных представлений о патогенезе данного социально значимого осложнения, что в конечном итоге позволит сделать долгосрочный индивидуальный прогноз для конкретного лица и провести необходимые профилактические мероприятия для его предотвращения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить роль полиморфизма генов ТМГа-308С>А, 114-589С>Т, 1Ы0-592С>А, 1Ы0-819С>Т, 1Ы0-1082С>А, тГ/Зг25Агё>Рго, ЕСРЯ-2073А>Т в нарушении консолидации переломов длинных костей конечностей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту встечаемости аллелей и генотипов полиморфизма генов ТМГа-308в>А, 114-589С>Т, 1Ы0-592С>А, 1Ы0-819С>Т, 1ЫО-10820А, ТвГрг 25Аг^>Рго и ЕСРК-2073А>Ту пациентов с неосложненным течением переломов длинных костей конечностей и развитием замедленной консолидации в Забайкальском крае.

2. Оценить содержание цитокинов (Т№а, 1Ь-4,1Ь-10, ТвРР] и ЕвР) у больных с неосложненным течением переломов и развитием замедленной консолидации переломов длинных костей конечностей с учетом носительства различных генотипов и аллелей полиморфизма генов ТМРа-308С>А, 1Ь4-589С>Т, 1Ы0-592С>А, 1Ь10-819С>Т, 1Ь10-10820>А, ТСЕрг25Агё>Рго и ЕСП1-2073А>Т.

3. Выявить прогностическую роль изучаемых показателей в нарушении консолидации переломов длинных костей конечностей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлено, что при замедленной консолидации переломов длинных костей конечностей выявлена более высокая частота носительства генотипа -25Рго/Рго гена TGF(3r25Arg>Pro и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073А>Тв сравнении с группой контроля и клинического сравнения.

Доказано, что аллель -25Рго- и генотип -25Рго/Рго гена TGFj3r25Arg>Pro, а также аллель -2073Т- и генотип -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T повышают вероятность развития замедленной консолидации при переломах длинных костей. Носительство генотипа -25Рго/Рго гена TGFfir25Arg>Pro и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T являются факторами риска развития замедленной консолидации переломов в позднем периоде травмы.

Установлено, что нарушение консолидации переломов длинных костей конечностей сопровождается низкими значениями ростовых факторов (TGFpi, EGF) на десятые сутки после операции.

Обнаружено, что у больных с переломами длинных костей конечностей наличие генотипа -25Рго/Рго гена TGFfii~25Arg>Pro и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T сопровождается уменьшением продукции TGF(3] и EGF, соответственно, а носительство генотипов -25Arg/Arg гена TGFf3r25Arg>Pro и генотипа -2073А/А гена EGFR-2073A>T, напротив, сопровождается увеличением продукции кодируемых ростовых факторов (TGFpi, EGF).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследований расширяют представления о патогенезе нарушения консолидации у больных с переломами длинных костей конечностей.

Носительство аллеля -25Рго и генотипа -25Рго/Рго гена TGFßr25Arg>Pro, а также аллеля -2073Т- и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T является фактором риска нарушения консолидации в позднем периоде травмы, что может позволить своевременно проводить превентивные лечебно-профилактические мероприятия пациентам, тем самым предотвращать развитие данного осложнения.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964, 2011 -поправки) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г. № 266. Данное диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «ЧГМА» от 09.11.2012г. протокол № 44.

Работа основана на результатах лечения 108 пациентов в возрасте от 20 до 40 лет с переломами длинных костей конечностей. Пациенты распределены на следующие группы:

I группа представлена 62 больными с неосложнённым течением переломов длинных костей (группа клинического сравнения).

II группа - 46 больных с осложнённым течением переломов длинных костей (в данной группе отсутствовали какие-либо осложнения в раннем периоде травмы, однако в позднем послеоперационном периоде зарегистрировано нарушение консолидации переломов по типу замедленной консолидации).

Контрольную группу составили 100 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 40 лет.

Распределение групп больных по локализации и характеру переломов длинных костей конечностей осуществляли по классификации М.Е. Мюллера и соавт. (1996) [190].

В данной работе использовались клинические, лабораторные (генетические, микробиологические иммунологические), инструментальные (рентгенологический) и статистические методы исследования.

Сроки наблюдения за больными составили: при поступлении в стационар (первые сутки после травмы), 2, 10 сутки после оперативного лечения, в дальнейшем, через 3 месяца после травмы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наличие аллели -25Рго- и генотипа -25Рго/Рго гена TGFpr25Arg>Pro, а также аллели -2073Т- и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T ассоциировано с нарушением консолидации переломов длинных костей конечностей.

2. У больных с переломами длинных костей конечностей наличие генотипа -25Pro/Pro гена TGFfjr25Arg>Pro и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073A>T сопровождается уменьшением продукции TGFPi и EGF. Прогностическими факторами развития замедленной консолидации является носительство генотипа -25Рго/Рго гена TGFf$r25Arg>Pro и генотипа -2073Т/Т гена EGFR-2073А>Т, а также низкие значения содержания ростовых факторов (TGFpi, EGF) на 10 сутки посттравматического периода.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы исследований доложены на II Китайско-Российском конгрессе «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия» (Маньчжурия (КНР), 2011), I конгрессе стран Шанхайской организации сотрудничества «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия» (Маньчжурия (КНР), 2013), Межрегиональной научно-практической конференции «Реабилитация хирургических больных в условиях модернизации отечественного и регионального здравоохранения (Дарасун, 2013), III Съезде травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа (Горно-

Алтайск, 2014), заседании научно-практического общества травматологов-ортопедов Забайкалья (Чита, 2013, 2014).

Результаты диссертационной работы внедрены в травматологическом отделении ГУЗ «Городская клиническая больница №1», г. Читы.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры патологической физиологии, травматологии и ортопедии ГБОУ ВПО «Читинской государственной медицинской академии».

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: из них 4 статьи в ведущих рецензируемых журналах, определённых ВАК, 1 учебное пособие для последипломного образования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация содержит 116 страниц машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы (116 отечественных и 101 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 30 таблицами и 4 рисунками.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА НАРУШЕНИЙ КОНСОЛИДАЦИИ ПЕРЕЛОМОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В патогенезе нарушений консолидации одними из ведущих звеньев являются - механический фактор (недостаточность иммобилизации, несостоятельность внутренних и наружных фиксирующих устройств, несоблюдение пациентами рекомендаций по охранительному режиму), нарушение процессов микроциркуляции и воспаление в травмированном сегменте [11, 23, 44, 73, 87]. Тем не менее, даже не смотря на применение современных медицинских технологий, предотвращающих возникновение вышеуказанных причин, нарушения консолидации не имеют тенденции к снижению, что свидетельствует о превалировании других механизмов развития данного осложнения [43, 54, 55, 70, 106, 112].

Несмотря на все современные виды реконструктивных операций, индивидуальный подход к состоянию пациента, как на госпитальном, так и на амбулаторном этапе лечения, вопрос патогенеза нарушений консолидации остается открытым и, безусловно, актуальным и малопонятным [156, 157]. К сожалению, до настоящего времени замедленное сращение переломов костей конечностей составляет от 15 до 50% от всех травм опорно-двигательного аппарата, а частота развития ложных суставов достигает 30% [2, 20, 28, 70, 86, 104].

Новый виток развития изучения заболеваний и осложнений, связанных с нарушением процессов ремоделирования кости связан с развитием остеоиммунологии и генетики [116, 149].

1.1. Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов

костной ткани

В последнее время одним из перспективных подходов в изучении процессов ремоделирования костной ткани является исследование иммунных механизмов, играющих ведущую роль в развитии нарушений консолидации, а именно изучение цитокинов [39, 111, 114, 127].

Известно, что имунные клетки могут нарушать баланс между остеобластами и остеокластами путем выработки иммунорегуляторных цитокинов, которые в свою очередь влияют на дифференцировку клеток предшественников. Доказано, что цитокины оказывают разнонаправленное действие на кость: часть из них, такие как IL-1, TNF-a и IL-6, активируют процессы костной резорбции на системном уровне путем повышения активности RANK. На модели экспериментального артрита было показано, что для развития TNF-a-индуцированной потери костной ткани необходимо наличие IL-1. Несмотря на развитие воспалительного артрита, вызванного синтезом TNF-a, при отсутствии IL-1, системная потеря костной ткани не возникает [39].

TNF-a индуцирует синтез простогландинов, лейкотриенов, тромбоцитактивирующего фактора, закиси азота и провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-6. Наряду с этим, TNF-a угнетает синтез протеогликанов и стимулирует резорбцию кости [152].

IL-1 связан с клеточной инфильтрацией синовии и эрозивным процессом в хряще [152]. IL-1, TNF-a и IF-y подавляются синтетазой циклооксигеназы - 2, что ведет к повышению синтеза простогландинов. Цитокины при артрите участвуют в формированиии богато васкуляризированной грануляционной ткани (паннуса), разрушающей суставной хрящ и подлежащую кость [146].

У некоторых цитокинов воздействие на кость двойственно. Так, IL-17A обладает защитным действием в отношении потери костной ткани, снижая адипогенез и последующую экспрессию лептина [66]. В то же время IL-23 и IL-17А вносят существенный вклад в формирование поражения костной ткани при

развитии локального и системного остеопороза, что связано с активацией ими RANKL [67]. Блокада IL-17A или IL-23 при коллаген-индуцированных артритах (CIA) уменьшает частоту развития болезни, и 1Ь-17А-дефицитные мыши резистентны к CIA и спонтанным артритам. Кроме того, ТЫ7-клетки экспрессируют высокий уровень RANKL, обеспечивая прямой механизм деструкции кости [90]. Деструкция околосуставной кости у пациентов с ревматоидным артритом является классическим примером воздействия цитокинов на костную ткань [92]. Кроме того, имеются исследования, доказывающие, что при воспалительных заболеваниях кишечника развитие потери костной ткани происходит вследствие избыточной выработки TNF-a, который через воздействие на систему RANK- RANKL-остеопротегерин активирует процессы костной резорбции [96].

Известно, что в основе развития потери костной ткани при постменопаузальном остеопорозе лежит дефицит эстрогенов. Эти гормоны играют важную роль в регулировке выработки и активности IL-ip, IL-6 и TNF-a [101]. Приводятся данные, что уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у постменопаузальных женщин выше, чем до менопаузы [110]. Для оценки влияния цитокинов на развитие потери костной ткани у постменопаузальных женщин проведено исследование, результаты которого свидетельствуют, что при повышении уровня IL-6, TNF-a и количества лейкоцитов, потеря минеральной плотности кости (МПК) через 1 год в позвоночнике, бедренной кости и всём теле была больше, чем при нормальных значениях этих показателей [111].

Наиболее мультифакторное заболевание, результатом которого является разрушение сустава, является остеоартроз, причины его поистине настолько многобразны, детально описаны и, тем не менее, до конца не изучены, что любой процесс дисбаланса процессов ремоделирования находит общие черты патогенетичеких механизмов с этим заболеванием, в котором немаловажную роль так же играет генетическая предрасположенность, имунный ответ, а результатом является дисбаланс репарации на разном уровне как хрящевой так и костной

ткани, что позволяет рассматривать его как одно из наиболее схожих заболеваний связанных с нарушением репаративных процессов в кости [16, 21, 92, 94, 133, 161, 189].

При данном заболевании развивается недостаточный синтез протеогликанов, фрагментация и уменьшение содержания протеогликановых агрегатов, усиление катаболических процессов, экспрессия супероксидных радикалов, активация коллагеназы и фосфолипазы А2, редуцированный синтез гиалуроновой кислоты синовиоцитами В, гиперпродукция IL-1 и TNF-аи гиперпродукция простогландина Е2 (PgE2)- Последний стимулирует формирование остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща. Перечисленные патогенетические факторы приводят к дегенерации хряща с уменьшением его объема в синовиальных суставах, гипертрофии кости с формированием остеофитов и склерозом субхондральной кости, фиброзу суставной капсулы, в связи с этим ряд исследователей связывают прогрессирование остеоартроза с дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами со смещением равновесия в сторону первых [110, 112, 114].

На клеточные компоненты хрящевой ткани, синовиальную оболочку и субхондральную кость разнонаправленно действуют четыре класса цитокинов: деструктивные (IL-1, IL-17, IL-18, TNF, лейкемический ингибирующий фактор, онкостатин М); регуляторные (IL-6, IL-8); ингибирующие (IL-4, IL-10, IL-13, антогонист рецепторов IL-1 (IL-lRa), IFy) и анаболические факторы роста (TGF). В этот класс входят также рецепторы костноморфогенетического белка, хрящеморфогенетического белка и фибробластические факторы роста —2, 4, 8) [4].

Важную роль в процессе деградации хряща играют провоспалительные цитокины [69, 92]. Они синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени уже на ранней стадии воспаления.

IL-1 и TNF считаются главными медиаторами деструкции суставных хрящей [96]. В синовиальной жидкости, суставном хряще обнаружены большие концентрации этих цитокинов, нарастающие по мере деструкции суставного

хряща [174]. Причем уровень IL-lß и TNF не имеет существенных различий при травматическом и нетравматическом артрозе [131]. Выявлено, что тяжесть остеоартроза обусловлена полиморфизмом генов IL-1 и может быть использована в качестве биомаркера для назначения патогенетической и хондропротекторной терапии [6].

В изыскании Wassilew G.I. et al. (2010) описана корреляция между содержанием TNF-a и длительностью заболевания, что позволяет использовать этот цитокин как прогностический маркер риска развития остеоартроза [209].

В тоже время, в моделях артроза на животных показано, что блокада IL-1 эффективно предотвращает деструкцию суставного хряща, тогда как блокада TNF - приводит лишь к ослаблению воспалительной реакции [6].

При исследовании IL-6 отмечено, что даже небольшое его увеличение ассоциируется с прогрессированием остеоартроза [149]. IL-6, в ответ на повышение концентрации TNF, может быть негативным регулятором контроля за продукцией TNF, уменьшая его секрецию. Поэтому считается, что этот цитокин обладает регуляторными свойствами за счет сдерживания лизосомального механизма клеточного повреждения суставного хряща по типу обратной связи. [36].

Существуют данные и о роли онкостатина М, представленные в эксперименте. Данный цитокин способствовал высвобождению из хряща протеогликанов, стромелизина - 1, коллагена, а так же обладал синергетическим действием с провоспалительными цитокинами [4].

Несомненна роль IL-4 в регулировании гомеостаза хрящевой и костной ткани, так как он препятствует костной деструкции и разрушению суставного хряща за счет снижения резорбции протеогликанов, активации остеобластов. При повышении концентрации данного цитокина блокируются провоспалительные цитокины и продукция цитокинов Th-1 (IL-2 и др.). Снижение уровня IL-4 ассоциируется с неблагоприятным течением остеоартроза, функциональной недостаточностью, интенсивным болевым синдромом, выраженными рентгенологическими изменениями [39].

Установлено, что в восстановлении матрикса хряща и регуляции гомеостаза костной и хрящевой ткани также играют роль факторы роста. К ним относятся IGF, TGF, FGF-2, PDGF и CTGF [96]. Изменение экспрессии последних наряду с продукцией соответствующих белков может служить прогностическим маркером заболевания [87]. Исследования TGF, регулятора специфической для хряща генной экспрессии во время роста, развития и дифференцировки хондроцитов показали, что последний синтезируется практическими всеми клетками организма, но в наибольшем количестве - в костном матриксе. Он обладает плейотропным эффектом, проявляет иммуносупресивную и мощную хемотаксическую активность, является стимулятором фибропластической пролиферации, усиливает продукцию металлопротеиназ, участвует в костном ремоделировании за счет инициации синтеза матриксных белков, их минерализации, определяет пролиферацию дифференцировку остеобластов и усиливает апоптоз остеокластов [71, 119].

1.2. Молекулярно-генетические аспекты нарушения консолидации

переломов

Одной из актуальных проблем современной медицины является изучение основ индивидуальной генетической подверженности различным заболеваниям и осложнениям [144 , 156, 157]. Генетически запрограммированный повышенный или пониженный синтез цитокинов сказывается на способности иммунной системы человека реагировать на разные виды патогенов и на развитии целого ряда иммунопатологических процессов [33, 38, 98].

Однако, несмотря на широкомасштабные исследования генетического полиморфизма регуляторных и адгезивных молекул при различных заболеваниях почти не коснулись проблем травматологии и ортопедии, в которой патогенез осложнений при травме имеет свои особенности [57, 60, 80].

IL-1 - цитокин с широким диапазоном биологических и физиологических эффектов. Генное семейство IL-1 состоит из трех гомологичных генов ILIA, IL1B

и ПЛКЫ, локализовано на хромосоме 2qlЗ-21 и кодирует цитокины 1Ь-1а, 1Ь-1(3 и антагонист их рецепторов 1Ь-1КЫ. При исследовании полиморфных маркеров генов семейства обнаружена ассоциация определенных генотипов с риском развития заболеваний, для которых характерно хроническое воспаление [17, 123, 182, 183, 198].

Равновесие между продукцией и угнетением синтеза белков семейства 1Ь-1 играет одну из ключевых ролей в развитии, регуляции и исходе воспалительного процесса [17].

В настоящее время установлено, что в промоторе гена 11^-1(3 обнаружен полиморфизм -511 Т/С, влияющий на уровень экспрессии цитокина. Аллель -511С - генетический маркер риска развития гепатоклеточной карциномы у пациентов с хронической инфекцией НВУ и НСУ у жителей Ирана. Уровень 1Ь-1(3 повышен в печеночной ткани вокруг опухоли и действует как опухолевый ростовой фактор. Отмечено, что частота аллеля -511 С- гена 1Ь-1(3 повышена у больных НСУ-ассоциированной гепатоклеточной карциномой по сравнению с больными хроническим гепатитом С [199].

Проведенные исследования у жителей США показали, что аллель -511Т-гена 1ЫВ в сочетании с аллелем - 1ЫШ1 является фактором риска развития хронической обструктивной болезни легких [122]. При исследовании распределения аллелей этих полиморфных маркеров у некурящих больных с астмой обнаружена ассоциация аллелей -511Т- гена 1Ь1В и -1ЫШ2 в гене ПЛИМ с быстрым падением показателей функции внешнего дыхания [183].

1Ь-6 - один из ключевых участников цитокиновой сети. Полиморфизм гена 1Ьб-1740>С понижает генную транскрипцию и ассоциирован с хроническим воспалением и тяжелым сепсисом. Аллель -174С- гена ТЬ-6 является маркером повышенного риска острого респираторного дистресс-синдрома, синдрома генерализованного воспаления и тяжелого сепсиса [175]. В то же время высокопродуцирующий аллель - 174в- гена 1Ь-6 ассоциирован с риском развития саркомы Капоши, обусловленной ВИЧ-инфекцией [132]. Гетерозиготность по 1Ьб-4272С>Т ассоциирована с низким уровнем продукции антител против

возбудителя кори и в ответ на вакцинацию трехвалентной вакциной против парамиксовирусов [130].

В некоторых работах обнаружена взаимосвязь аллели -174С- гена IL-6 с некоторыми многофакторными заболеваниями, например, с хроническим артритом, остеопорозом, некоторыми онкологическими заболеваниями [118, 176, 207].

Ген IL-8 картирован на хромосоме 4 (4q 12-13), кодирует нейтрофилотропный хемоаттрактант IL-8 (CXCL8), который является главным медиатором хемотаксиса и активации нейтрофилов и фагоцитов в ответ на бактериальные антигены. Полиморфизм гена IL8-251А>Т ассоциирован с повышенным уровнем нейтрофильной инфильтрации слизистой желудка и продукции IL-8, высоким риском атрофического гастрита и рака желудка у лиц с инфекцией Н. pylori [123], особенно у гомозиготных генотипов -251 А/А гена IL8 и -1082G/G гена IL 10 [191].

Одним из признаков RSV-ассоциированного бронхиолита является нейтрофильная инфильтрация дыхательных путей, так как эпителиальные клетки инфицированных RSV дыхательных путей секретируют высокий уровень IL-8 и других провоспалительных цитокинов. SNP аллель -251 А- гена IL-8 ассоциирован с усиленной экспрессией гена и RSV-ассоциированным бронхиолитом [214].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусев, Кирилл Аркадьевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю.К. Абаев. -Ростов н/Д : Феникс, 2006. - 427 с.

2. Амирханов, И.М. Лечение длительных несращений переломов костей голени штифтом с блокированием : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.22 / Амирханов Имангазали Магомедович. - М., 2006. - 14 с.

3. Анкин, Л.Н. Политравма (организационные, тактические и методологические проблемы) / Л.Н. Анкин. -М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 176 с.

4. Бадокин, В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза / В.В. Бадокин // Consilium medicum. - 2009. - № 2. - С. 51-54.

5. Бадокин, В.В. Остеоартроз коленного сустава : клиника, диагностика, лечение /

B.В. Бадокин // Современная ревматология. - 2013. - № 3. - С. 70-75.

6. Балабанова, P.M. Роль интерлейкина-1 при остеоартрозе и возможности его блокирования / P.M. Балабанова // Современная ревматология. - 2011. - № 1. -

C. 58-62.

7. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. - 2005. - № 2. - С. 5-14.

8. Бердюгина, О.В. Иммунологические аспекты остеогенеза при местном воспалении / О.В. Бердюгина, А.С. Симбирцев, К.А. Бердюгин // Иммунология. - 2009. - Т. 29, № 5. - С. 293-298.

9. Берченко, Г.Н. Биология заживления переломов кости и влияние биокомпозиционного наноструктурированного материала коллапан на активизацию репаративного остеогенеза / Г.Н. Берченко // Медицинский алфавит. Больница. - 2011. - № 1. - С. 12-17.

10. Витковский, Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.17, 14.00.16 / Витковский Юрий Антонович. -Чита, 1997. - 34 с.

11. Влияние тималина на иммунитет и содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при переломах длинных трубчатых костей, осложненных остеомиелитом / В.Х. Хавинсон [и др.] // Иммунология. - 2001. -№ 1.-С. 22-25.

12. Гаврилова, Е.Ю. Нарушение иммунологической реактивности и пути ее коррекции при хроническом травматическом остеомиелите : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Гаврилова Елена Юрьевна. - Иркутск, 2003. — 37 с.

13. Гайдуков, В.М. Ложные суставы костей -.Этиопатогенез. Диагностика. Лечение : руководство для врачей / В.М. Гайдуков - СПб. : Наука. - 1998. - 105 с.

14. Гельцер, Б.И. Генетика остеопороза : современный взгляд на проблему (обзор литературы) / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, О.Ю. Бубнова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 170-174.

15. Генетический полиморфизм иммуногенной сигнальной системы / В.Н. Цыган [и др.] // Журн. инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 21-27.

16. Генетический полиморфизм цитокинов / В.Н. Цыган [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - № 2. - С. 211-219.

17. Громова, А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 4. - С. 3-12.

18. Гусев, К.А. Некоторые эпидемиологические особенности нарушений консолидации переломов длинных костей конечностей у больных со стойкой утратой трудоспособности / К.А. Гусев, A.M. Мироманов // Реабилитация хирургических больных в условиях модернизации отечественного и регионального здравоохранения : тез. докл. межрегион, науч.-практ. конф. (Чита, 6 сентября 2013). - Чита : Экспресс-издательство, 2013. - С. 73-74.

19. Гусев, К.А. Полиморфизм гена ИЛ-4 (С-589Т) у больных с нарушением консолидации переломов костей конечностей в Забайкальском крае / К.А. Гусев, A.M. Мироманов, С.А. Усков // III съезд травматологов-ортопедов Сибирского Федерального округа : сб. материалов (Горно-Алтайск, 22 августа

2014) / под ред. В.А. Пелеганчука, М.А. Садового. - Горно-Алтайск : Новосибирский академический центр человека, 2014. - С. 338-343.

20. Турин, H.H. Лечение ложных суставов, осложненных остеомиелитом / H.H. Гурин. - СПб., 2004. - 272 с.

21. Дедов, И.И. Остеопороз : патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения : метод, пособие для врачей / И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова. - М., 2002. - 60 с.

22. Деллинджер, Э.Г. Длительность антибактериальной терапии у хирургических пациентов / Э.Г. Деллинджер // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - № 3. - С. 63-68.

23. Елдзаров, П.Е. Ошибки и осложнения интрамедуллярного блокирующего остеосинтеза / П.Е. Елдзаров, A.C. Зелянин, А.Д. Ямковой // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2012. - № 11. - С. 73-77.

24. Ерюхин, И.А. Экстремальные состояния организма в хирургии повреждений. Теоретическая концепция и практические вопросы проблемы / И.А. Ерюхин // Мед. акад. журн. - 2002. - № 3. - С. 25-41.

25. Зазерская, И.Е. Анализ ассоциации генов VDR3 и COLI AI с постменопаузальным остеопорозом / И.Е. Зазерская, М.В. Асеев, Л.В. Кузнецова // Остеопороз и остеопатии. - 2002. - № 2. - С. 2-6.

26. Зайцев, А.Б. Реконструктивно-восстановительное лечение больных остеомиелитом голени : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.22 / Зайцев Алексей Борисович. - Нижний Новгород, 2009. - 32 с.

27. Интерлейкины в оценке воспаления у больных острым калькулезным холециститом / Б.Ю. Гумилевский [и др.] // Иммунитет и болезни : от теории к терапии : тр. междунар. конгр. - М., 2005. - С. 68-69.

28. Интрамедуллярный остеосинтез с блокированием в лечении больных с псевдоартрозами длинных костей / Ю.А. Барабаш и [др.] // Илизаровские чтения : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием (Курган, 14-15 июня 2012). - Курган, 2012. - С. 56-57.

29. Использование аутологичных стволовых клеток для профилактики гнойно-воспалительных осложнений при оперативных вмешательствах с высокой хирургической агрессией у травматолого-ортопедических больных / С.П. Миронов [и др.] // Вестн. травматол. и ортопед. - 2011. - № 2. - С. 20-25.

30. К вопросу прогнозирования воспалительных осложнений при переломах / A.M. Мироманов [и др.] // Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия : тр. I конгр. Шанхайской организации сотрудничества, КНР, Маньчжурия, 31 мая -1 июня 2013. - Чита : Экспресс-издательство, 2013. - С. 72-74.

31. Кайлачева, И.Б. Оценка уровня интраоперационного стресса как предиктора ранних системных осложнений хирургического вмешательства / И.Б. Кайлачева, H.A. Сумин, И. А. Тараев // Человек и его здоровье : Курский науч.-практ. вестн. - 2008. - № 1. - С. 64-74.

32. Камека, А.Л. Механизмы нарушения процесса регенерации при замещении дефектов костной ткани голени у больных с хроническим травматическим остеомиелитом / А.Л. Камека, С.Н. Леонова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2008.-№4(62).-С. 23-31.

33. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

34. Климовицкий, В.Г. / Влияние механизма травмы на состояние периостальных источников остеорепарации [Электронный ресурс] / В.Г. Климовицкий, В.М. Оксимец, В.Ю. Черныш // Травма. - 2008. - № 4. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/20408 (20 декабря 2014).

35. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNF-а и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией / Е.В. Курганова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 2. - С. 40-45.

36. Коваленко, В.Н. Остеоартроз / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич : Морион, 2005. -592 с.

37. Комплексное лечение переломов и ложных суставов длинных трубчатых костей с использования отечественного биокомпозиционного препарата коллапан / Г.А. Кесян [и др.] // Вестник РАМН. - 2008. - № 9. - С. 24-32.

38. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольников // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1-2. -С. 11-28.

39. Копылова, Д.А. Связь клинических проявлений остеоартроза с изменениями уровня интерлейкина-4 крови / Д.А. Копылова // Сибирский Медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, № 2. - С. 74-77.

40. Корж, H.A. Факторы риска остеопороза / H.A. Корж, Н.В. Дедух // Международный медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 70-74.

41. Короткова, Т.А. Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование пика костной массы у подростков // Остеопороз и остеопатии. -2004. - № з. - С. 34-37.

42. Коррекция обменных и иммунных нарушений у больных с посттравматическим остеомиелитом / Д.К. Рушай [и др.] // Мед. алфавит. Больница. - 2011. - № 3. - С. 22-26.

43. Котельников, Г.П. Травматическая болезнь // Т.П. Котельников, И.Г. Труханова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

44. Кочетков, Ю.С. Применение имплантатов с электроискровым покрытием при лечении повреждений трубчатых костей / Ю.С. Кочетков, O.A. Кашин // Сб. тез. IX съезда травматологов-ортопедов России. - Саратов, 2010. - Т. I. — С. 171172.

45. Кочеткова, Е.А. Генетические аспекты остеопороза (обзор литературы) // Е.А. Кочеткова, О.Ю. Бубнов, Т.Г. Васильева // Тихоокеанский медицинский журнал -2005.-№2.-С. 14-17.

46. Кочеткова, Е.А. Анализ взаимосвязи генов VDR3 и COL1A1 с маркерами костного метаболизма у подростков с нарушением осанки / Е.А. Кочеткова,

Б.И. Гельцер, О.Ю. Бубнов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2005. - № 1. - С. 34-37.

47. Крылов, М.Ю. Полиморфизм A19G гена лептина и полиморфизмы Gln223Arg и Lysl09Arg гена рецептора лептина при постменопаузальном остеопорозе / М.Ю. Крылов, Л.И. Беневоленская, В.А. Мякоткин // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - № 5. - С. 27-31.

48. Кузин, М.И. Синдром системного ответа на воспаление / М.И. Кузин // Хирургия. - 2000. - № 2. - С. 54-59.

49. Кузник, Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005.-№2.-С. 3-16.

50. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии // Б.И. Кузник. - Чита : Экспресс-изд-во, 2010. -832 с.

51. Кузник, Б.И. Общая гематология. Гематология детского возраста / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. - Ростов н/Д., 2007. - 575 с.

52. Лечение тяжелых послеоперационных гнойно-воспалительных и септических осложнений с использованием антиоксидантных препаратов / В.И. Чиссов [и др.] // Хирургия. - 2008. - № 11. - С. 14-19.

53. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с осложненным течением переломов длинных трубчатых костей / A.M. Мироманов, С.А. Усков, О.Б. Миронова, H.A. Мироманова // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 4. - С. 103104.

54. Мамаев, В.И. Оптимизация хирургического лечения последствий переломов костей с использованием прогностических алгоритмов : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.15 / Мамаев Виктор Иванович. - Курган, 2010. - 243 с.

55. Марков, Д.А. Стимуляция репаративногоостеогенеза при лечении диафизарных переломов длинных костей : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.22 / Марков Дмитрий Александрович. - Саратов, 2008. - 133 с.

56. Мироманов, A.M. Нарушение консолидации переломов длинных костей конечностей : учебное пособие / A.M. Мироманов, С.А. Усков, К.А. Гусев -Чита : РИЦ ЧГМА, 2012. - 71 с.

57. Мироманов, A.M. Переломы длинных костей конечностей : прогностические критерии развития осложнений : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.15: 14.03.03 / Мироманов Александр Михайлович. - Курган, 2013.-41 с.

58. Мироманов, A.M. Переломы длинных костей конечностей : прогностические критерии развития осложнений : дис. ... д-ра мед.наук : 14.01.15: 14.03.03 / Мироманов Александр Михайлович. - Курган, 2013. - 246 с.

59. Мироманов, A.M. Полиморфизм гена TGFßl (Arg25Pro) и гена EGF (А2073Т) у больных с нарушением консолидации переломов в Забайкальском крае / A.M. Мироманов, К.А. Гусев, С.А. Усков // Фундаментальные исследования. -2014.-№ 10.-Ч. 7.-С. 1360-1364.

60. Мироманов, A.M. Прогностические критерии развития осложнений при переломах костей конечностей / A.M. Мироманов, Е.В. Намоконов. - Чита : РИЦ ЧГМА, 2014.-175 с.

61.Мироманов, A.M. Способ прогнозирования нарушения регенерации костной ткани при переломах длинных трубчатых костей нижних конечностей / А. М. Мироманов, С.А. Усков, К.А. Гусев // Травматология, ортопедия и восстановительная медицина третьего тысячелетия : материалы II Китайско-Российского конгр. (Чита-Маньчжурия, 22-26 мая 2011 г.). - Чита, 2011. - С. 55-56.

62. Миронов, С.П. Болезни костно-мышечной системы как социально-экономическая проблема / С.П. Миронов, H.A. Еськин, Т.М. Андреева // Вестн. травматол. и ортопед.им. Н. Н. Приорова. - 2012. - № 2. - С. 3-7.

63. Миронов, С.П. Состояние ортопедо-травматологической службы в Российской Федерации и перспективы внедрения инновационных технологий в травматологии и ортопедии / С.П. Миронов // Вестн. травматол. и ортопед.им. Н. Н. Приорова. - 2010. - № 4. - С. 10-13.

64. Миронова, О.Б. Полиморфизм гена интерлейкина-10 (G-1082A, С-592А, С-819Т) у пациентов с хроническим травматическим остеомиелитом длинных костей в Забайкальском крае / О.Б. Миронова, A.M. Мироманов // Медицинские технологии и оборудование : тез.докл. III межрегион, науч.-практ. конф. ( Чита, 7 нояб. 2013 г.). - Чита : ЗабГУ, 2013. - С. 17-22.

65. Михалевич, И.М. Регрессионный анализ (использование в медицинских исследованиях с применением П1111 Statistica) : пособие для врачей / И.М. Михалевич. - Иркутск : РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2012. - 32 с.

66. Мюльберг, A.A. Цитокины как медиаторы нейроимунных взаимодействий // A.A. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук. - 2006. - № 1. -С. 18-27.

67. Мякоткин, В.А. Генетика остеопороза / В.А. Мякотин // Материалы I Рос. конгр. по остеопорозу. - 2003. - С. 27-29.

68. Ортопедия : национальное руководство / под ред. С.П. Миронова, Г.П. Котельникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 840 с.

69. Ортопедия: национальное руководство // под ред. С.П. Миронова, Г.П. Котельникова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 832.

70. Осипенко, A.B. Механизмы регенерации и ремоделирования костной ткани / A.B. Осипенко, Е.Б. Трифонова // Илизаровские чтения : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием (Курган, 14-15 июня, 2012 г.). - Курган, 2012.-С. 214-215.

71. Остеотропные цитокины при хроническом среднем отите с тимпаносклерозом / P.P. Миниахметова [и др.] // Российская отоларингология. - 2009. - № 2. - С. 56-62.

72. Павлов, Д.В. Интрамедуллярный остеосинтез при лечении несросшихся переломов и ложных суставов болыпеберцовой кости / Д.В. Павлов, А.Е. Новиков // Травматология и ортопедия России. - 2009. - № 2. - С. 106-111.

73. Панков, И.О. Осложнения и исходы при лечении переломов дистального суставного конца плечевой кости / И.О. Панков // Современные технологии в травматологии, ортопедии : ошибки и осложнения - профилактика, лечение :

сб. тез. междунар. конгр. (Москва, 5-7 окт. 2004 г. ). - М. : Рос. гос. мед. ун-т, 2004. - С. 124.

74. Папаян, Л.П. Новое представление о процессе свертывания крови : Система гемостаза / Л.П. Папаян // Система гемостаза / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб. : СПбГМУ, 2003. - С. 17-26.

75. Пасечник, И.Н. Влияние окислительного стресса на белки плазмы крови у больных в критических состояниях / И.Н. Пасечник, Ю.М. Азизов, В.В. Кулабухов // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека : материалы конф. - Смоленск, 2004. - С. 218-220.

76. Пат. № 2453267, Российская Федерация, МПК А61В 5/026, G01N 33/48. Способ прогнозирования развития хронического посттравматического остеомиелита длинных костей конечностей / А.М Мироманов [и др.]; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Читинская гос. мед. академия. - № 2010150437 ; заявл. 08.10.2010 ; опубл. 20.06.2012, Бюл. № 17. - 8 с.

77. Патофизические аспекты развития, диагностики и лечения раневой инфекции в хирургии / Е.В. Намоконов [и др.]. - Новосибирск : Наука, 2010. - 112 с.

78. Подопригорова, В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь / В.Г. Подопригорова. - М. : Медицина, 2004. - 176 с.

79. Полиморфизм в локусе гена фактора некроза опухолей при спорадическом и наследственном раке молочной железы / Т.Ф. Маливанова, A.C. Осташкин, В.А. Юрченко, H.H. Мазуренко // Вопросы онкологии. - 2007. - № 6. - С. 664667.

80.Полиморфизм гена TNF-a (G-308A) у больных с гнойно-воспалительными осложнениями при переломах длинных костей конечностей в Забайкальском крае [Электронный ресурс] / A.M. Мироманов и [др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - С. 41-45. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv2.

81. Полиморфизм гена ИЛ-4 (С 589Т) у больных с нарушением консолидации переломов в Забайкальском крае / К.А. Гусев [и др.] // [Электронный ресурс] //

Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 1. - С. 64-68. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv2.

82.Полиморфизм гена интерлейкина-10 (G-1082, С-592А, С-819Т) у пациентов с неосложненным и осложненным течением переломов длинных костей конечностей / A.M. Мироманов [и др.] // Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 2. — С. 59-65. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv2.

83 .Полиморфизм гена интерлейкина-4 у больных с осложненным течением переломов длинных костей конечностей / A.M. Мироманов [и др.] // Врач-аспирант. - 2013. - №5.3(60). - С. 434-440.

84.Полиморфизм генов ILlB(+3953) и TNFA(-308) в патогенезе ревматоидного артрита / O.A. Герцог [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 52-57.

85. Полиморфизм генов TLR2 и TLR4 у ожоговых больных с сепсисом / Е.П. Кузьминова и [др.] // Вестн. Челябинского гос. университета. Сер. Биология. -2013. - Вып. 2, № 7 (298). - С. 21-23.

86. Попов, В.П. Использование имплантов с кальций-фосфатным покрытием при накостном остеосинтезе / В.П. Попов, В.Д. Завадовская, Е.Г. Григорьев // II съезд травматологов-ортопедов Сибирского Федерального округа : сб. материалов /под ред. М.А. Садового. - СПб. : Альта Астра, 2011. - С. 108-109.

87. Попсуйшапка, А.К. Частота несращения и замедленного сращения отломков при изолированных диафизарных переломах длинных костей конечностей / А.К. Попсуйшапка, O.E. Ужигова, В.А. Литвишко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2013. - № 1. - С. 39-43.

88. Применение диагностических наборов для выявления полиморфизмов в геноме человека методом ПЦР «SNP-экспресс» : руководство. - М. : ЛИТЕХ, 2012.-27 с.

89. Принципы хирургического лечения переломов длинных костей, осложненных гнойной инфекцией / Ю.А. Амираланов и [др.] // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2011. - № 4. - С. 53-59.

90. Прогнозирование течения остеоартроза по экспрессии гена MTOR (maammaliantargetoirapamycin) / E.B. Четина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 1. - С. 27-30.

91. Разводская, A.B. / Изучение ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs 1800470 гена трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-bl) с риском развития бронхиальной астмы // A.B. Разводская, И.И. Черкашина, С.Ю. Никулина // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - № 2. - С. 17-22.

92. Раскина, Т.А. Новый взгляд на проблему остеоартроза / Т.А. Раскина, М.В. Летаева // Современная ревматология. - 2012. - № 4. - С. 86-89.

93. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2006.-312 с.

94. Решетников, А.Н. Оптимизация лечения больных с ложными суставами и дефектами длинных костей нижних конечностей (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.15 / Решетников Андрей Николаевич. - Самара, 2005. - 41 с.

95. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз : практ. рук. для врачей / Л.Я. Рожинская. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Издатель Мокеев, 2000. - 195 с.

96. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Л.Ю. Широкова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 4. - С. 16-19.

97. Руководство по остеопорозу / под ред. Л.И. Беневоленской. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

98. Рыдловская, A.B. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и патология / A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 3. — С. 4-10.

99. Сенников, C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 22-27.

100. Симбирцев, A.C. Клиническое применение препаратов цитокинов / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2004. - № 4. - С. 247-251.

101. Симбирцев, A.C. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляциивоспаления и иммунитета / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова, A.B. Рыдловская // Медицинский академический журнал. - 2006. - № 1. - С. 144-149.

102. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.

103. Состояние травматолого-ортопедической помощи населению Российской Федерации / С.П. Миронов, Е.П. Какорина, Т.М. Андреева, Е.В. Огрызко // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2007. - № 3. - С. 310.

104. Сочетанное применение обогащенной тромбоцитами аутоплазмы и биокомпозиционного материала Коллапан в комплексном лечении больных с длительно несрастающими переломами и ложными суставами длинных костей конечностей / Г.А. Кесян [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2011. - № 2. - С. 26-32.

105. Сулейманова, С.Г. Состояние перекисного окисления липидов при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области / С.Г. Сулейманова, О.С. Сеидбеков, Н.В. Алекперова // Стоматология. - 1992. - № 1. - С. 36-37.

106. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии // Б.И. Кузник [ и др.]. - Новосибирск : Наука, 2008. - 311 с.

107. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2009 году : сборник / под ред. С.П. Миронова. -М. : Телер, 2010. - 86 с.

108. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2013 году : сборник / под ред. С.П. Миронова. -М. : Телер, 2014.-131 с.

109. Травматология : национальное руководство / под ред. Г.П. Котельникова, С.П. Миронова. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1104 с.

110. Ударцев, Е.Ю. Иммунологический статус у больных с посттравматичеким остеоартрозом при радонотерапии / Е.Ю. Ударцев // Вестник Новосибирского государственного университета. - 2012. - Т. 10, № 1. - С. 87-93.

111. Ударцев, Е.Ю. Роль воспаления в патогенезе посттравматического остеоартроза / Е.Ю. Ударцев // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 82-87.

112. Ферментная стимуляция остеогенеза при лечении несросшихся переломов и ложных суставов костей конечностей / В.И. Зоря, Н.В. Ярыгин, Е.Д. Склянчук, А.П. Васильев // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. -2007. - № 2. - С. 80-87.

113. Хаитов, P.M. Руководство по клиничекой иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. — М. : Гэотар-Медиа, 2009. - 352 с.

114. Храмцова, С.Н. Роль цитокинов и гормонов в формировании костной ткани / С.Н. Храмцова, JI.A. Щеплягина // Российский педиатрический жунал. - 2005. -№ 5. - С. 25-29.

115. Цитокины маркеры воспалительного и компесаторного процессов при различных формах острого калькулезного холесцистита / Б.С. Данзанов [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 3. - С. 59-62.

116. Шуба, Н.М. Влияние противовоспалительных препаратов на минеральную плотность кости по данным литературы [Электронный ресурс] / Н.М. Шуба, Т.Н. Тарасенко, А.С. Крылова // Ревматологичекий журнал. - 2011. - № 46 (4). -Режим доступа: http://www.rheumatology.kiev.ua/article/1570.

117. Afeltra, A. Treatment of rheumatoid arthritis ; new therapeutic approaches with biological agents / A. Afeltra //Ann. Rheum. Dis. - 1993. - Vol. 52. - P. 457.

118. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 783-801.

119. Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Bone Loss : Estrogen Status Modifies the Influence of Apolipoprotein E on Bone Loss / M. Salamone [et.al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2000. - P. 308-314.

120. Association between GFrs4444903 polymorphism and liver cancer susceptibility : a meta - analysis andmeta-regression [Electronic resource] / L. Y1 [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2014. - Vol. 13(4). - P. 8066-79. - doi: 10.4238/2014.0ctober.7.1.

121. Association between VDR apa I polymorphism and hip bone mineral density can be modified by body mass index: A study on postmenopausal Chinese women // XU. Hong [et al.] // Act. a Biochimica et Biophysica Sinica. - 2005. - Vol. 37(1). - P. 6167.

122. Association of cytokine genetic polymorphism with hepatitis B infection evolution in adult patients / C.S. Ribeiro [et al.] // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2007. - Vol. 102, № 4. - P. 435-440.

123. Association of H. pylori cagA and vacA genotypes and IL-8 gene polymorphisms with clinical outcome of infection in Iranian patients with gastrointestinal diseases / E. Kamali-Sarvestani [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, № 32. - P. 5205-5210.

124. Association of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers / L. Joos [et al.] // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 863-866.

125. Association of polymorphisms of IL and CD 14 genes with acute severe pancreatitis and septic shock / D.L. Zhang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. -Vol. 11, № 28. - P. 4409-4413.

126. Association of polymorphisms of interleukin-18 gene promoter region with chronic hepatitis B in Chinese Han population / P.A. Zhang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 11. - P. 1594-1598.

127. Association of the risk of osteoarthritis with high innate production of interleukin-1 beta and low innate production of interleukin-10 ex vivo, upon lipopolysaccharide stimulation / N. Riyazy [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - № 52(5). - P. 1443-1493.

128. Association of TNF2A TNF-a Promoter Polymorphism, with Septic Shock Susceptibility and Mortality / J.P. Mira [et al.] // JAMA. - 1999. - Vol. 282, № 6. - P. 561-568.

129. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the outcomes of hepatitis B virus infection in Chinese Han population / T. Du [et al.] // J. Viral. Hepatol. -2006.-Vol. 13.-P. 618-624.

130. Associations between cytokine / cytokine receptor single nucleotide polymorphisms and humoral immunity to measles, mumps and rubella in a Somali population / N. Dhiman [et al.] // Tissue Antigens. - 2008. - Vol. 72, № 3. - P. 211220.

131. The association between hip fracture and hip osteoarthritis : A case-control study / J. Franklin [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. - 2010. - Vol. 11. - P. 274.

132. Associations of classic Kaposi sarcoma with common variants in genes that modulate host immunity / E.E. Brown [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, № 5. _ p. 926-934.

133. Augat, P. / Mechanics and mechano-biology of fracture heaing in normal and osteoporotic bone / P. Augat, U. Simon, A. Liedert // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 16.-P. 36-43.

134. Bielemann, R.M. / Physical activity during life course and bone mass : a systematic review of methods and findings from cohort studies with young adults / R.M. Bielemann, J.M. Mesa. D.P. Gigante // BMC Musculoskeletal Disorders. -2013.-Vol. 14.-P. 77.

135. Blocking of interleukin-10 receptor-a novel approach to stimulate T-helper cell type 1 responses to hepatitis C virus / E.I. Rigopoulou [et al.] // Clin. Immunol. -2005.-Vol. 117.-P. 57-64.

136. Browder, T. The hemostatic system as a regulator of angiogenesis / T. Browder, J. Folkman, S. Pirie-Shepherd // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 1521-1524.

137. Cierni, G. Treatment of chronic infection / G. Cierni, D. DiPasquale // J. Am. Acad. Orthop. Surg. - 2006. - Vol. 14, № 10. - P. 105-110.

138. COL1A1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss / H.M. MacDonald [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2001. - Vol. 16, N. 9.-P. 1634-1641.

139. Collins, F.S. Implications of the Humman Genome Project for medical science / F.S. Collins, V.A. McKusick // JAMA. - 2001. - Vol. 285, № 5. - P. 540-544.

140. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms-role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance / S.C. Paulus [et al.] // Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 123. - P. 252-257.

141. Common interleukin 10 polymorphism associated with decreased risk of tuberculosis / H.D. Shin [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2005. - Vol. 37, № 2. - P. 128132.

142. Cornells, L. Verweij Tumor necrosis factor gene polymorphisms as severity markers in rheumatoid arthritis I L. Cornells // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58. -P. 120-126.

143. Cvetkovic, J.T. Susceptibility for and clinical manifestations of rheumatoid arthritis associated with polymorphisms of the TNF-alpha, IL-1 beta, and IL-1RA genes / J.T. Cvetkovic, S. Wallberg-Jonsson, B. Stegmayr // Reumatol. - 2000. - Vol. 29, №2. - P. 212-219.

144. Cytokine gene polymorphism in human disease : on-line databases, supplement 1 / J. Bidwell [et al.] // Genes Immun. - 2001. - Vol. 2 (2). - P. 61 -70.

145. Cytokine gene polymorphisms moderate illness seventy in infants with respiratory syncytial virus infection / D.A. Gentile [et al.] // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64. -P. 338-344.

146. Cytokines in rheumatoid arthritis / Feldman M. [et al.] // Ann. Rev. Immunol. -1996.-Vol.14.-P. 397

147. Delia, M. Pseudartrosis with bone loss in femur and tibia / M. Delia // World congress on external fixation : papersbook ( Peru ; Lima, 26th-28thMay 2005). -Lima, 2005.-P. 39.

148. Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B virus-hepatocellular carcinoma association / A. Nieters [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 103, № 4. - P. 740-748.

149. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile

chronic arthritis / D. Fishman [et al.] // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 13691376.

150. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1997. -Vol. 94-P. 3195-3199.

151. EGF rsl 1568835 G/A polymorphism is associated with increased risk of rheumatoid arthritis/ Wang L. [et al.] // Biomarkers. - 2014. - Vol. 19 (7). - P. 6-563.

152. Elkayam, O. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 113, tumour necrosis factor a, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures / O. Elkayam, I. Yaron, I. Shirazi // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - Vol. 62, № 5. - P. 440-443.

153. Epidermal growth factor and necrotizing enterocolitis / B. Dvorak [et al.] // Clinics in perinatology. - 2004. - Vol. 31. - № 1. - P. 92-183.

154. Epidermal growth factor gene polymorphism and development of cutaneous melanoma / W.M. Howell [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 123 (4). - P. 2260-2293.

155. Essential role of polymorphism of Gabl,EGFR, and EGF forthe susceptibility of biliary tract cancer/ L.Q. Meng [et al.] // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 13(4). - P. 4-23.

156. Evidence-based medicine targets the individual patient, part 1: how clinicians can use study results to determine optimal individual care / D. Bassler, J.W. Busse, P.J. Karanicolas, G.H. Guyatt // Evid. Based Med. - 2008. - Vol. 13. - P. 101-102.

157. Evidence-based medicine targets the individual patient, part 2: guides and tools for individual decision-making / D. Bassler, J.W. Busse, P.J. Karanicolas, G.H. Guyatt // Evid. Based Med. - 2008. - Vol. 13.-P. 130-131.

158. The expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the membranes of patients wish osteoarthritis compared with traumatic knee disorders / G.I. Wassilew [et al.] // Arthroscopy. - 2010. - № 26 (8). - P. 1096-1104.

159. Ferrari, S.L. Gene variants for osteoporosis and their pleiotropic effects in aging / S.L. Ferrari, R. Rizzoli // Molecular Aspects of Medicine. -2005. - Vol. 26, №3. -P. 145-167.

160. Fiona, E.A. Genetic and Environmental determinants of Peak Bone Mass in Young Men and Women / E.A. Fiona, E. Charlotte // Bone Miner. - 2002. - Vol. 17. - P. 1273-1279.

161. Franken, J.M. The treatment of soft-tissue defects of the lower leg after a traumatic open tibial fracture / J.M. Franken, P. Hupkens, P.H.M. Spauwen // Eur. J. Plast. Surg.-2010.-Vol. 33 (3). - P. 129-133.

162. Frost, H.M. The Microdamage (MDx) Connection / H.M. Frost // The Utah Paradigm of Skeletal Physiology. - Athens, Greece ; ISMNI. - 2004. - Vol. 1, № 4. -P. 208-219.

163. A functional polymorphism in MMP1 could influence osteomyelitis development / A.H. Montes [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2010. - Vol. 25 (4). - P. 912-919.

164. Gender susceptibility to chronic hepatitis C virus infection associated with interleukin 10 promoter polymorphism / N. Paladino [et al.] // J. Virol. - 2006. -Vol.80, № 18.-P. 9144-9150.

165. Genetic polymorphisms in immunoresponse genes TNFA, IL6, ILIO and TLR4 are associated with recurrent acute otitis media / M. Emonts [et al.] // Pediatrics. - 2007. -Vol. 120.-№ 4.-P. 814-823.

166. Genetic polymorphisms of interleukin IL-IB, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population / W. Lu [et al.] // Carcinogenesis. - 2005 - Vol. 26, № 3. - P. 631-636.

167. Genomic polymorphic profiles in an Irish population with men-ingococcaemia : is it possible to predict severity and outcome of disease? / J. Balding [et al.] // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4. - P. 533-540.

168. Hajeer, A. H. Influence of TNF alpha polymorphism on TNF alpha production and disease / A.H. Hajeer, I.V. Hutchinson // Hum. Immunol. - 2001. - Vol. 62, № 11. -P. 1191-1199.

169. Harris, S.S. / Association of collagen type la 1 Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults / S.S. Harris [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2000. -Vol. 66.-P. 268-271.

170. Healing of the musculoskeletal tissues / J.A. Backwalter, T.A. Einhorn, M.E. Bolander, R.L. Cruess // Fractures in adults / ed. Heckman J. D. - 4th ed. -Philadelphia, NY : Lippincott-Raven, 1996. - P. 261-304.

171. Hollegaard, M.V. Cytokine gene polymorphism inhuman disease : on-line databases / M.V. Hollegaard, J.L. Bidwell // Genes Immun. - 2006. - Vol. 7 (4), Suppl. 3. - P. 269-276.

172. Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritis / C. Thomas Vangsness [et al.] // Bulletin of the NYU hospital of Join Diseases. -2011.-№2.-P. 122-127.

173. Human leukocyte antigen and cytokine gene variants as predictors of recurrent Chlamydia trachomatis infection in high-risk adolescents / C. Wang [et al.] // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. - P. 1084-1092.

174. Human osteoclasts and osteoclast-like cells synthesize and release high basal and inflammatory stimulated levels of the potent chemokine interleukin-8 / L. Rothe [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139 (10). - P. 4353-4363.

175. Identification of novel single nucleotide polymorphisms in inflammatory genes as risk factors associated with trachomatoustrichiasis / B. Atik [et al.] // PLoS ONE. -2008. - Vol. 3, № 10.-P. 3600.

176. Increased in vivo transcription of an IL-8 haplotype associated with respiratory syncytial virus disease-susceptibility / D. Hacking [et al.] // Genes Immun. - 2004. -Vol. 5.-P. 274-282.

177. Innate immunity SNPs are associated with risk for severe sepsis after burn injury / R.C. Barber [et al.] // Clin. Med. Res. - 2006. - Vol. 4, № 4. - P. 250-255.

178. Interleukin - 10 haplotype associated with increased mortality in critically ill patients with sepsis from pneumonia but not in patients with extrapulmonary sepsis / A. Wattanathum [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 3. - P. 1690-1698.

179. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C : a pilot trial of interferon non responders / D.R. Nelson [et al.] // Gastroenterology. -2000. - Vol. 1 (18). - P. 655-660.

180. Interleukin-10 promoter polymorphisms and liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C in Japan / H. Hamada [et al.] // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 457-458.

181. Interleukin-10 promoter polymorphisms and the outcome of hepatitis C virus infection / S. Knapp [et al.] // Immunogenetics. - 2003. - Vol. 55. - P. 362-369.

182. Interleukin-1(3 gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones / W.C. Chen [et al.] // Urol. Res. - 2001. - Vol. 29. - P. 321324.

183. Karjalainen, J. IL-1 haplotypes and lung function decline / J. Karjalainen, J. Hulkkonen, M. Hurme // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 561-562.

184. Knight, J.C. Polymorphisms in Tumor Necrosis Factor and Other Cytokines As Risks for Infectious Diseases and the Septic Syndrome / J.C. Knight // Current Infectious Diseases Reports. - 2001. - Vol. 3. - P. 427-439.

185. Lew, D.P. Osteomyelitis / D.P. Lew, F.A. Waldvogel // Lancet. - 2004. - Vol. 364. -P. 369-379.

186. Loughlin, J. The genetic epidemiology of human primary osteoarthritis : current status / J. Loughlin // Expert Rev Mol Med. - 2005. - № 247(9). - P. 1-12.

187. McClean, E. Do the COL1 Al and Taq 1 vitamin D receptor polymorphisms have a role in identifying individuals at risk of developing osteoporosis? / E. McClean, G.P.R. Archbold, H.McA. Taggart // Ulster Medical Society. - 2003. - Vol. 72, № 1. - P. 26-33.

188. Molecular biology on the ICU. From understanding to treating sepsis / J. Winning [et al.] // Minerva Aiestesiol. - 2006. - Vol. 72, № 5. - P. 255-267.

189. Molecular mechanisms controlling bone formation during fracture healing and distraction osteogenesis // Z.S. Al-Aql, A.S. Alagi, D.T. Graves, I.C. Gerstenfeld // J. Dent. Res.-2008.-Vol. 87.-P. 107-118.

190. Muller, M.E. The Comprehensive Classification of Fractures of Long Bones / M.E. Muller, S. Nazarian, P. Koch. - Heidelberg ; New York : Springer-Verlag, 1996. - 32 P-

191. Nguyen, T.V. Genetics of Fracture: Challenges and Opportunities / T.V. Nguyen, J.A. Eisman // Journal of bone and mineral research. - 2000. - Vol. 15,,- P. 12531256.

192. O'Keefe, G.E. The G>A single nucleotide polymorphism at the -308 position in the tumor necrosis factor-alpha promoter increases the risk for severe sepsis after trauma / G.E. O'Keefe, D.L. Hybki, R.S. Munford // J. Trauma - 2002. - Vol. 52. - P. 817825.

193. Osteoporosis and genes in space / E. Larsen [et al.] // Life in space for life on Earth : the 8th European Symposium on Life Sciences Research in Space ; 23-rd Annual International Gravitational Physiology Meeting ( 2-7 June 2002, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden). - Stockholm, 2002. - P. 3-5.

194. Perspective on post-menopausal osteoporosis : establishing an interdisciplinary understanding of the sequence of events from the molecular level to whole bone fractures / L.M. McNamara [et al.] // Interface. - 2010. - Vol. 7(44). - P. 353-372.

195. Podhorecka, A.K. / Vitamin D Receptor Polymorphisms Predispose to Primary Biliary Cirrhosis and Severity of the Disease in Polish Population / A.K. Podhorecka, E. Wunsch, T. Jarowicz. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-8.

196. Polymorphism of cytokine genes in hospitalized patients with Puumaiahantavirus infection / S. Makela [et al.] // Nefrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16. - P. 13681373.

197. Polymorphisms of interleukin - 1R receptor antagonist genes in patients chronic hepatitis B in Iran / M. Ranjbar [et al.] // Word J. Gas-troenterol. - 2006. - Vol. 12. -P. 5044-5047.

198. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin ip -511 single nucleotide polymorphism / R. Broekhuizen [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. -Vol. 82.-P. 1059-1064.

199. Reconstruction of osteomyelitis defects / P. Dinh [et al.] // Sem. Plast. Surg. -2009.-Vol. 23, №2. -P. 108-118.

200. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-Negative septic shock / E. Lorenz [et al.] // Arch. Intern.Med. - 2002. - Vol. 162, № 9. - P. 1028-1032.

201. Resistance to HIV infection / M. Marmor [et al.] // J. Urban. Health. - 2006. - Vol. 83, № l.-P. 5-17.

202. The role of receptor activator of nuclear factor-KB ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases / L.C. Hofbauer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 2355-2363.

203. Roles of inflammatory and anabolic cytokines cartilacemetabolism : signals and multiple effectors converge upon MMP-13 regulation osteoarthritis / M.B. Goldring [et al.] // European cells and materials. - 2011. - № 21. - P. 202-220.

204. Schmaljohn, C. Hantaviruses : a global disease problem / C. Schmaljohn, B. Hielle // Emerg. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 3. - P. 95-104.

205. Study of Bone Mass in Young Daughters of Women With Fracture of the Distal End of the Radius / R. Fernändez-Ojeda [et al.] // Journal of Clinical Densitometry. -2013. - Vol. 16, № l.-P. 87-91.

206. Subcellular localization of epidermal growth factor receptor in human submandibular gland / M.S. Lantini [et al.] // Journal of anatomy. - 2006. - Vol. 208, № 5. - P. 595-599.

207. Surface associated protein from Staphylococcus aureus stimulates osteoclastogenesis : possible Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection / G.J. Tang [et al.] // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, № 8. - P. 3090-3091.

208. Synovial membrane cytokine expression is predictive of joint damage progression in rheumatoid arthritis : a two-year prospective study (the DAMAGE study cohort) / B.W. Kirkham [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - Jfc 54(4). - P. 1122-1153.

209. TNF-a Polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis : which potential clinical implications? / A. Scardapane, L. Breda, M. Lucantoni, Fi. Chiarelli // International Journal of Rheumatology. - 2012. - Vol. 12. - P. 16.

210. TNF and TNFR polymorphisms in severe sepsis and septic shock: a prospective multicentre study / A. C. Gordon [et al.] // Genes. Immun. - 2004. - Vol. 5. - P. 631640.

211. A tumor necrosis factor alpha polymorphism is not associated with rheumatoid arthritis / A.G. Wilson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 1995. - Vol. 54. - P. 601-603.

212. Tumor necrosis factor (TNF) polymorphism is not associated with survival in severe sepsis and is unrelated to lipopolysaccharide inducibility of the human TNF promoter / F. Stuber [et al.] // J. Inflamm. - 1996. - Vol. 46. - P. 42-50.

213. Tumor necrosis factor family genes in a phenotype of COPD associated with emphysema /1. Ferrarotti [et al.] // Eur.Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 444-449.

214. Unusual haplotypic structure of IL-8, a susceptibility locus for a common respiratory virus / J. Hull [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69. - P. 413419.

215. Vidigal, P.G. Polymorphisms in the interleukin-10, tumor necrosis factor-a, and transforming growth factor-pi genes in chronic hepatitis C patients treated with interferon and ribavirin / P.G. Vidigal, J.J. Germer, N.N. Zein // J. Hepatol. - 2002. -Vol. 36.-P. 271-277.

216. Walsh, C.A. / Cytokine expression by cultured osteoblasts from patients with osteoporotic fractures / C.A. Walsh, M.A. Birch, W.D. Fraser // Int. J. of Experimental Pathology. - 2000. - Vol. 81, № 2. - P. 159-163.

217. Wilson, A.D. Genetics of tumor necrosis factor-a in autoimmune, infectious and neoplastic diseas / A.D. Wilson [et al.] // Inflamm. - 1995. - Vol. 45. - P. 1-12.