Роль пероксиредоксина в регенерационных процессах в верхних дыхательных путях при термической травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Мубаракшина, Эльвира Кашифовна

• Мубаракшина, Эльвира Кашифовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мубаракшина, Эльвира Кашифовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Эпителий воздухоносных путей. Структура и функции

1.1 Носовая полость

1.2 Гортань

1.3 Трахея

1.4 Бронхи

1.5 Состав и функции секрета воздухоносных путей

2 Термические ожоги

2.1 Ингаляционные ожоги

2.3 Обструкция дыхательных путей

2.4 Острый респираторный дистресс синдром и бронхиальная циркуляция

2.5 Пневмония

3 Окислительный стресс при патологиях дыхательной системы

3.1 Источники активных форм кислорода

3.2 Антиоксидантная защита дыхательной системы 34 Супероксид дисмутазы (SODs) и каталаза (CAT) 35 Глутатион пероксидазы (GPxs) 36 Тиоредоксины (Trxs) 37 Пероксиредоксины 38 Каталитический цикл пероксиредоксинов 39 Пероксиредоксин 6 41 Антиоксидантная функция пероксиредоксина

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1 Материалы

2 Методы

2.1 Термический ожог верхних дыхательных путей крыс

2.2 Выделение Ргх 6 методом хроматографии Ионообменная хроматография на ДЭАЭ-сефарозе

2.3 Приготовление срезов, залитых в эпоксидную смолу

2.4 Приготовление парафиновых срезов

2.5 Получение криосрезов

2.6 Иммуногистохимический анализ

2.7 Получение соскоба респираторного эпителия трахеи крыс

2.8 Определение цитокинов в соскобе трахеи крыс

2.9 Определение пероксиредоксина 6 в соскобе эпителия трахеи

2.10 Мечение пероксиредоксина 6 флуоресцентным красителем

2.11 Инактивация пероксиредоксина 6 гидропероксидом водорода

2.12 Ионнообменнная хромотография

2.13 Электрофорез белков

2.14 Иммуноблоттинг

2.15 Определение антиоксидантной активности пероксиредоксина

2.16 Определение концентрации белка 5 8 III РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1 Разработка экспериментальной модели ожоговой травмы верхних дыхательных путей

1.1 Общее положение

1.2 Модель термического ожога верхних дыхательных путей с помощью пара

Изменения морфологии эпителия в результате ожога трахеи

Лейкоцитарная реакция

Динамика развития воспалительного процесса в эпителии

Цитокиновый профиль

Динамика экспрессии Ргхб в трахее после термического ожога

2 Влияние экзогенного Ргхб на состояние эпителиальной ткани после термического ожога верхних дыхательных путей

2.1 Локализация апплицированного Ргхб в пораженной трахее

2.2 Эффект аппликации Ргхб в пораженные верхние дыхательные пути

2.3 Определение введенного Ргхб в пораженной трахее

2.4 Влияние экзогенного Ргхб на изменение структуры поврежденной эпителиальной ткани трахеи с течением времени

Анализ структуры эпителия обожженной трахеи

Анализ структуры гистолгических препаратов, где после ожога вводили инактивированный Ргхб

Анализ структуры гистологических препаратов после введения активного Ргхб

3 Влияние преднизолона на состояние эпителиальной ткани после термического ожога верхних дыхательных путей. Сравнительная характеристика преднизолона и Ргхб

3.1 Преднизолон и его функции

3.2 Влияние преднизолона на состояние эпителиальной ткани после термического ожога паром. Анализ гистологических препаратов

3.3 Сравнительный анализ

4 Регенерация респираторного эпителия. Образование респираторно-подобных структур внутри эпителия поврежденной трахеи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль пероксиредоксина в регенерационных процессах в верхних дыхательных путях при термической травме»

Термическая травма дыхательных путей или ингаляционный ожог относится к категории наиболее тяжелых заболеваний, которые характеризуются сложной цепью общих и местных нарушений. Ингаляционные ожоги встречаются довольно часто и составляют от 3 до 21% от всех ожоговых больных и являются одной из главных причин летальных исходов. Соответственно, поиск эффективных способов лечения данных патологий является одной из актуальных проблем современной медицины.

В ингаляционном ожоге выделяют три основные составляющие, которые вызывают разные патологии и действуют на разные мишени. Это отравление токсинами, вдыхание твердых частиц продуктов горения и, наконец, собственно термический ожог. Если первым двум факторам уделено большое количество исследований, то исследования по термической составляющей ожога дыхательных путей практически отсутствуют.

Известно, что термический фактор (горячий воздух, пар и т.д.) приводит к массовой гибели клеток респираторного эпителия уже на первой стадии развития патологий, что приводит к развитию мощного окислительного стресса в пораженной ткани [Меньщикова Е.Б. и др. 2008]. В данном случае на первый план выступают собственные антиоксидантные системы защиты, которые должны нейтрализовать избыточную токсичность активных форм кислорода (АФК). Таким образом, исследование функционирования этих антиоксидантных систем является одним из важных моментов в понимании механизмов развития патологических процессов во время термического ожога. Следует отметить, что данная проблема практически не изучена. Другим аспектом этого вопроса является проблема уменьшения патологических процессов, а именно, возможность влияния на эффективность антиоксидантной системы для уменьшения последствий термического ожога. Таким образом, в случае термической травмы органов дыхания проблема исследования антиоксидантных систем является особо актуальной.

В случае верхних дыхательных путей антиоксидантная система представлена набором антиоксидантных ферментов, основным из которых является пероксиредоксин 6 (Ргхб). Вклад Ргхб в нейтрализацию АФК в трахее составляет 70% [Новоселов В.И. и др. 1999,2003]. Следует особо отметить, что он способен нейтрализовать неорганические и органические гидропероксиды, а также пероксинитриты. Таким образом, будучи основным антиоксидантом в дыхательных путях, Ргхб определяет поведение антиоксидантной системы в целом.

В этом случае, исследования поведения Ргхб в верхних дыхательных путях в процессе развития патологического процесса при термическом ожоге представляет собой особый интерес. Более того, во многих работах показана защитная роль Ргхб при различных патологиях разных эпителиальных тканей [Kumin A. et al., 2006., Fisher А.В. et al., 2004., Kubo E. et al., 2008.], а также его терапевтическая роль при лечении ран кожи. [Новоселов В.И. и др. 2000, 2003.]. Поэтому исследования по влиянию Ргхб на развития патологического процесса при термической травме верхних дыхательных путей является актуальным с медицинской точки зрения.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Мубаракшина, Эльвира Кашифовна

выводы

1. Разработана модель локального термического ожога трахеи с воспроизводимыми параметрами степени поражения эпителия.

2. Показано, что количество пероксредоксина 6 в трахее увеличивается в 2-5 раз на начальной стадии развития воспалительной реакции после термической травмы.

3. Показана ведущая роль бокаловидных клеток в нейтрализации окислительного стресса, которая проявляется в увеличение секреции пероксиредоксина 6 при повреждении эпителия верхних дыхательных путей.

4. Аппликация пероксиредоксина 6 в трахею в первые моменты после ожога вызывает уменьшение степени воспаления, которая проявляется в уменьшение количества ИЛ8 и ИЛ 10 и в большей сохранности эпителия трахеи.

5. Показана сравнительно одинаковая эффективность использования пероксиредоксина б и преднизолона на течение воспалительного процесса при термическом ожоге верхних дыхательных путей.

6. Показана возможность использования пероксиредоксина б в качестве основного компонента лекарственного препарата противоожогового действия.

7. Обнаружено образование внутри подслизистой оболочки трахеи специфических структур с клетками аналогичными клеткам, составляющим мерцательный эпителий. Данные структуры, по-видимому, участвуют в регенерации эпителия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как свидетельствуют приведенные данные, наиболее драматические события в эпителии трахеи происходят в ранние сроки после ожога. Именно в этот период (1-2 недели) происходит максимальная гибель клеток эпителия, появление макрофагов и других клеток, ответственных за защитные функции. В то же время, видимых процессов репарации клеток еще не наблюдается. Фактически, именно в этот период в эпителии активируются системы, которые определяют дальнейшее восстановление нормального функционирования клеток эпителия.

Показано что повышение эффективности антиоксидантной защиты респираторного эпителия после термического ожога, может существенно уменьшить степень тяжести поражения эпителия, по крайней мере, на первых стадиях развития патологических процессов в эпителии. Как показывают наши эксперименты, введение в трахею экзогенного пероксиредоксина 6 влияет на развитие воспаления, особенно в первые моменты после повреждения, когда воспалению сопутствует мощный окислительный стресс и процессы восстановления эпителия проявляются раньше, чем в просто пораженном эпителии. Более того, количество обнаруженных нами образующихся замкнутых структур в подслизистом слое трахеи возрастает при применении Ргхб. Понижение уровня цитокинов ИЛ8 и ИЛ 10 после введения экзогенного Ргхб при термическом ожоге свидетельствует об уменьшении воспалительного процесса, вызванного ожогом. Таким образом, экспериментально выявлен положительный эффект применения Ргхб при термическом ожоге верхних дыхательных путей. Это совпадает с предыдущими результатами, когда использование Ргхб было эффективным при лечении химических ожогов верхних дыхательных путей, резаных ран и воспалительных^ процессов, вызванных бактериальными эндотоксинами, то есть, при различных патологиях, имеющих другую этиологию [Новоселов В.И. и др. 2000, 2003.].

При выборе стратегии лечебного процесса важно учитывать необходимость усиления антиоксидантных систем защиты, о чем свидетельствует положительный эффект применения Ргхб в различных моделях повреждения верхних дыхательных путей. То, что именно антиоксидантная активность Ргхб является критической, подтверждают эксперименты с использованием инактивированного Ргхб, который дал существенно меньший эффект.

Среди различных антиоксидантов, которые могут применяться при лечении патологий в легких, Ргхб имеет ряд преимуществ. Во-первых, по сравнению с обычными низкомолекулярными антиоксидантами, он существенно эффективнее нейтрализует активные формы кислорода. В отличие от каталазы, Ргхб способен нейтрализовать как неорганические, так и органические гидропероксиды и, соответственно, будет более эффективен, чем каталаза. Глутатионпероксидаза для своего функционирования требует систему восстановления глутатиона, которая, ввиду существенно меньшего содержания глутатинпероксидазы в респираторном эпителии по сравнению с Ргхб, по-видимому, не сможет обеспечить эффективного функционирования экзогенной глутатионпероксидазы. В случае Ргхб, который является мажорным белком эпителия трахеи и бронхов, по всей видимости, в респираторном эпителии частично сохраняются, системы активации Ргхб, что позволяет ему эффективно функционировать. Таким образом, среди природных антиоксидантов, которые могут быть эффективны при лечении различных патологий верхних дыхательных путей, по-видимому, наиболее эффективным является Ргхб. :

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мубаракшина, Эльвира Кашифовна, 2009 год

1. Карваял Х.Ф. Парке Д.Х. Ожоги у детей: Пер. с англ. М.: Медицина, 1990.-512 с.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). Вдвух частях. — 12Le изд., перераб. И доп. М.: Медицина, 1993. 736 с.

3. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Труфакин В.А. Окислительный- стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА. 2008. 284 с.107

4. Назаров И.П., Мацкевич В.А., Колегова Ж.Н., Артемьев С.А., Таран Т.С. Ожоги. Интенсивная терапия: учебное пособие. Ростов н /Д.: Феникс; Красноярск: Издательские проекты. Высшее образование. 2007. 416 с.

5. Новоселов В.И., Амелина С.Е., Кравченко И.Н., Новоселов С.В., Янин В.А., Садовников В.Б., Фесенко Е.Е. Роль пероксиредоксина VI в- антиоксидантной системе органов дыхания. // Доклады Академии наук. 2000; 375:831-833.

6. Палеев Н.Р. Болезни органов дыхания. / М.: Медицина, 2000.-728 с. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.- М.:Мир, 2000. 592 с.

7. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника: Руководство. М.: Медицина, 1996. 544 с.

8. Хэм А., Кормак Д. Гистология. Москва, Мир, 1983. Шарапов М.Г., Новоселов В.И., Равин В.К. Клонирование, экспрессия и сравнительный анализ пероксиредоксинов 6 различного происхождения.// Молекулярная биология, 2009; (43)3:505-511.

9. Шарапов М.Г., Равин В.К. Пероксиредоксин 6 шпорцевой лягушки Xenopus laevis: клонирование кДНК, характеристика фермента и экспрессия гена во время развития. // Биохимия, 2009; (74)8:1103-1108.

10. Abdi S., Herndon D. М., Traber L. D. et al. Lung edema formation following inhalation injury: role of the bronchial blood flow. // J. Appl. Physiol. 1991;71:727-743

11. Austin C, Wang D, Ecobrichon D, Dussault G. Characterization of volatile organic compounds in smoke at experimental fires.// J Toxicol Environ Health A. 2001;63:191-206.

12. Bauer V., Bauer F. Reactive oxygen species as mediators of tissue protection and injury.// Gen Physiol Biophys. 1999; 18:7-14.109

13. Birky, M. M., and F. В. Clarke. Inhalation of toxic products from fires. // Bull. N. Y. Acad. Med. 1981; 57:997-1013.

14. Cantin A.M., North S.L., Hubbard R. C., Crystal R.G. Normal alveolar epithelium lining fluid contains high levels of glutation. // J.Appl. Physiol. 1987; 63:152-157.

15. Chang J.W., Jeon H.B., Jeung H.L., Yoo J.S., Chun J.S., Kim J.H., Yoo Y.J. Augmented expression of peroxiredoxin 1 in lung cancer // Biochem Biophys Res Commun 2001; 289(2):507-512.

16. Coraux С., Roux J., Jolly T. and Birembaut P. Epithelial Cell

17. Extracellular Matrix Interactions and Stem Cells in Airway Epithelial

18. Regeneration // ProcAm Thorac Soc 2008; 5:689-694.

19. Cox R.A., Burk A.S., Soejima K.,et al Airway obstruction in sheep withburne and smoke inhalation injuries. // Am J Respir Cell Mol Biol 2003;29:295-302.

20. Cross C.E., Van der Vliet A., O'Neill C.A. et al. Oxidants, antioxdants, and respiratory tract linig fluids.// Environ. Health Perpect. 1994; 102:10. 185-191.

21. Davis B. W., et al. Pulmonary oxygen toxicity: Early reversible changes in human alveolar structures induced by hyperoxia. // N Engl J Med , 1983; 309:878-882.

22. Demling R. H. Smoke Inhalation Lung Injury: An Update // 2008 (http://www.eplasty.com)

23. Demling R.H., DeSanti L., Orgill D.P. Pulmonary problems in the burnpaitient (http://www.burnsurgery.org/Modules/pulmonary/sec 1 .htm)

24. Demling, R. H., C. LaLonde, Y. P. Liu, and D. G. Zhu. 1989. The lunginflammatory response to thermal injury: relationship betweenphysiologic and histologic changes. Surgery 106:52—59

25. Dickinson D. A., Forman H. J. Cellular glutathione and thiolsmetabolism. // Biochem Pharmacol 2002; 64:1019-26.

26. Dirk C., Brown D., Donaldson K., Stone V. The role of fire radicals in thetoxic and inflammatory effects of four different ultrafine particle types. //1.hal Toxicol. 2003; 15:550—2.

27. Douglas A.N. Quantitative study of bronchial mucous gland enlargement. // Thorax 1980; 35: 198-201'.

28. Dreyfuss D., Martin-Lfevre L., Saumon G. Hyperinflation-induced lunginjurymduring alveolar flooding in rats: effect of perfluorocarboneinstillation. II Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1752-1757.1.l

29. Enkhbaatar P., Traber D.L. Pathophysiology of acute lung injury in combined burn and smoke inhalation injury. // Clinical Science 2004; 107: 137-143.

30. Fraser R. G., Pare J. A. R. Diagnosis of diseases of the chest. 3rded. Philadelphia, Saunders. 1990:1973

31. Harkema JR, Hotchkiss JA. In vivo effects of endotoxin on intraepithelial mucosubstances in rat pulmonary airways. Quantitative histochemistry. // Am J Pathol 1992; 141:307-317.112

32. Harper D.R., Ming-Liu К., Kangro H.O. protein blottingA ten years on. // J of Virilogical methods 1990; 30:20-31

33. Herndon, D. N., F. Langner, P. Thompson, H. A. Linares, M. Stein, and D. L. Traber. Pulmonary injury in burned patients. // Surg Clin N Am 1987; 67:31-46.

34. Hemdon, D. N., F. Langner, P. Thompson, H. A. Linares, M. Stein, and D. L. Traber. Pulmonary injury in burned patients. // Surg. Clin. N. Am. 1987; 67:31-46.

35. Hill IR. Reactions to particles in smoke. // Toxicology 1996; 115(1-3):119-122.

36. Jeffery P.K. and Li D. Airway mucosa: secretory cells, mucus and mucin genes. // Eur Respir J1997; 10:1655-1662.

37. Jeffery PK, Reid L. The effect of tobacco smoke with or without phenylmethyloxadiazole (PMO) on rat bronchial epithelium: a light and electron microscopic study. IIJ Pathol 1981; 133:341—359.

38. Johnson N.F. Epithelial progenitor cells in rat trachea. // Am J Respir Cell MolBiol 1990;3:579-585

39. Jones J., McMullen J., Daugherty J. Toxic smoke inhalation: cyanide poisoning in fire victims. // Am JEmerg Med. 1987; 5:318-24. Kaliner M.A. Human nasal respiratory secretions and host defense.// Am Rev Respir Dis 1991; 144:52-56.

40. Kaloudovd Y., Brychta P., Rfhovd H., Suchanek I., Hruba J., SeidlovA D., Hrazdfrovd A., Kubalek V. Inhalation injury // Acta 2000; 42: 115118.

41. Kang S. W., Baines I. C., RJiee S. G. Characterization of a mammalian peroxiredoxin that contains one conserved cysteine. // J. Biol. Chem. 1998; 273:6303- 6311.

42. Kim K., Kim I.H., Lee K.Y., RJiee S.G., Stadtman E.R. The isolation and purification of specific "protector" protein which inhibits enzyme inactivation by a thiol/Fe(III)/02 mixed-function oxidation system // J. Biol. Chem. 1988; 263:4704-4711.

43. Kim, H. S., Manevich, Y., Feinstein, S. I., Рак, J. H., Ho, Y. S.; Fisher, A. B. Induction of 1-cys peroxiredoxin expression by oxidative stress in lung epithelial cells. II Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003; 285:363369.

44. Kinnula V. L., Thorax. Focus on antioxidant enzymes and antioxidant strategies in smoking related airway diseases // Thorax. 2005; 60(8): 693700.

45. Madjdpour C., Jewell U.R., Knell S. et al. Decreased alveolar oxygen induces lung inflammation. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284:360-367.

46. Maksimenko A.V. Experimental antioxidant biotherapy for protection of the vascular wall by modified forms of superoxide dismutase and catalase. // Curr Pharm Des 2005; 11:2007-2016.

47. Mall M.A. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models. // J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008;21(l):13-24.

48. Manevich, Y.; Feinstein, S. I.; Fisher, A. B. Activation of the antioxidant enzyme 1-CYS peroxiredoxin requires glutathionylation mediated by heterodimerization with pi GST. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101:3780-3785.

49. McCall, J. E., Cahill T. J. Respiratory care of the burn patient. // J. Burn Care Rehabil 2005; 26:200-206.

50. McDowell E. M., Becci P. J., Schurch W., Trump B.F. The respiratory epithelium. VII. Epidermoid metaplasia of hamster tracheal epithelium during regeneration following mechanical injury. // J Natl Cancer Inst 1979; 62:995-1008.

51. McDowell E. M., Trump B. F. Conceptual review: histogenesis of preneoplastic and neoplastic lesions in tracheo-bronchial epithelium. // Sur Synth Pathol Res 1983; 2: 235-279.

52. McDowell E.M., Beals T.F. Biopsy pathology of the bronchi. Philadelphia: WB Saunders Company: 1987.

53. McGill, V., A. Kowal-Vern, R. L. Gamelli. Outcome for older burn patients. II Arch Surg 2000;135:320-325.

54. Mitsumoto, A.; Takanezawa, Y.; Okawa, K.; Iwamatsu, A.; Nakagawa, Y. Variants of peroxiredoxins expression in response to hydroperoxide stress. Free Radic. Biol. Med. 2001; 30:625- 635.

55. Moritz A. R., Henniques F. C., McLean R. The effect of inhaled heat on the air passages of the lungs: an experimental investigation. // Am J Pathol 1945; 21:311-331.

56. Nakae H., Tanaka H. Failure to clear cast and secretions following inhalation injury can be dangerous: report of a case. II Burn 2001; 27:189191.

57. Niederman, M. S. Therapy of ventilator-associated pneumonia: what more can we do to use less antibiotics? // Crit. Care Med. 2004; 32:23442345.

58. Pruitt, B. A., Jr., W. G. Cioffi, T. Shimazu, H. Ikeuchi, and A. D. Mason, Jr. Evaluation and management of patients with inhalation injury. // J. Trauma 1990; 30:63-68.

59. Pryer W. Biological effects of cigarette smoke, wood smoke, and the smoke from plastics: the use of electron spin resonance. // Free Radio Biol Med 1992; 13:659-76.

60. Puchelle E., Zahm J., Tournier J. and Coraux C. Airway epithelial repair, regeneration, and remodeling after injury in chronic obstructive pulmonary disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society 2006; 3:726-733.

61. Ramzy, P. I., D. N. Hemdon, S. E. Wolf, O. Irtun, J. P. Barret, R. J. Ramirez, and J. P. Heggers. Comparison of wound culture and bronchial lavage in the severely burned child: implications for antimicrobial therapy. II Arch. Surg. 1998; 133:1275-1280.

62. Rliee S.G. H202, a necessary evil for cell signaling // Science. 2006; 312: 1882-1883.

63. Rhee S.G., Bae Y.S., Lee S.-R., Kwon J. Hydrogen peroxide: a key messenger that modulates protein phosphorylation through cysteine oxidation I/Sci. STKE 2000; 53:1-6.

64. Soini Y., Napankangas U., Jarvinen K. et al. Expression of gamma-glutamyl cysteine synthetase in nonsmall cell lung carcinoma. // Cancer 2001;92:2911-2919.

65. Sparling, N. E.; Phelan, S. A. Identification of multiple transcripts for antioxidant protein 2 (Aop2): differential regulation by oxidative stress and growth factors. // Redox Rep. 2003; 8:87- 94;.

66. Spicer S. S., Mochizuki I., Setser M. E., et al. Complex carbohydrates of rat tracheobronchial surface epithelium visualized ultrastructurally. // Am JAnat 1980; 158: 93-103.

67. Spicer S.S., Schulte B.A., Chakrin L.W. Ultrastructural and histochemical observations of respiratory epithelium and gland. // Lung Res 1983; 4:137-156.

68. Teixidor H. S., Novick G., Rubin E. Pulmonary complications in burnpatients. I IJ Can Assoc Radio 1983;3 4:264-270. Thompson P., Herndon D., et al. Effect on mortality of inhalation injury. // Trauma. 1986; 26:163-165.

69. Tiitto L., Kaarteenaho-Wiik R., Sormunen R. et al. Expression of thethioredoxin system in interstitial lung disease. // J Pathol 2003; 201:363-370.

70. Tiitto L.H., Peltoniemi M. J., Kaarteenaho-Wiik R. L. et al. Cell-specific regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase in human interstitial lung diseases. // Hum Pathol 2004; 35:832-839.

71. Traber D. L., Herndon D. N., Soejima K. The pathopysiology of inhalation injury. // In D. N. Herndon (ed.), Total burn care. Saunders, London, England. 2005;221-231.