Роль опиоидного тетрапептида в регуляции функциональной активности надпочечников при экспериментальной сердечно-сосудистой патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Поминова, Наталья Михайловна

• Поминова, Наталья Михайловна
• кандидат биологических наук
• 1992

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Поминова, Наталья Михайловна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. - Роль опиоидных нейропептидов в регуляции функции органов и систем

1.2. - Синтез, секреция и распределение опиоидных пепти

1.3. - Опиоидные нейропептиды в эндокринной регуляции функционирования организма

1.4. - Опиоидные пептиды и сердечно-сосудистая система

1.5. - Взаимодействие опиоидных пептидов и адреналовых желез. : . Г. .,.—

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. - Применяемые в работе биологически активные вещества и фармакологические препараты ..

2.2. - Методы моделирования сердечно-сосудистых заболеваний

2.2.1. - Изопротереноловый некроз миокарда.

2.2.2. - Экспериментальный инфаркт миокарда

2.2.3. - Нейрогенная гипертензия.

2.3. - Радиоконкурентные методы исследования.

2.4. - Биохимические методы исследования.

2.4.1. - Определение 11-оксикортикостероидов в плазме крови и надпочечниках по их флюоресценции в серно-спиртовом реактиве - Флюориме триче с кий метод определения катехолами-нов в плазме крови и надпочечниках.

- Методы статистической обработки

А III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

- Влияние тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов на функциональную активность надпочечников интактных крыс

- Влияние тетрапептида на уровень артериального давления ненаркотизированных крыс

- Влияние тетрапептида, агонистов и блокатора опиатных рецепторов на уровень кортикостерона у интактных крыс.

- Влияние тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов на функциональную активность надпочечников при изопротереноловом некрозе миокарда

1. - Влияние тетрапептида на содержание катехолами-нов в крови и надпочечниках

2. - Влияние тетрапептида на уровень кортикостерона и альдостерона.

3. - Влияние тетрапептида на уровень эндогенных энкефалинов у крыс с изопротереноловым некрозом миокарда

- Влияние тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов на функциональную активность надпочечников при экспериментальном инфаркте миокарда

1. - Действие тетрапептида на уровень катехоламинов.

2. - Влияние тетрапептида на уровень кортикостерона и альдостерона

- 4

3. 5. 3. - Влияние тетрапептида на уровень эндогенных энкефалинов.

3.6. - Действие тетрапептида при нейрогенной гипертензии.

3.6.1. - Влияние тетрапептида на функциональную активность надпочечников при нейрогенной гипертензии

3.6.2. - Профилактическое применение тетрапептида для коррекции артериального давления и функции надпочечников при экспериментальной нейрогенной гипертензии

ГЛАВА 1У. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

- Б

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ЛЭ - лейцин-энкефалин

МЭ - метионин энкефалин тетрапептид - Тир-ДАла-Гли-Фен( N02) Ш даларгин - Тир-ДАла-Гли-Фен-Лей-Арг

ДАГО - Тир-ДАла-Гли(Ме)Фе-Гли-ол

ДАДЛ - Тир-ДАла-Гли-Фен-Длей

ОР - опиатные рецепторы

АКТГ - адренокортикотропный гормон

А - адреналин

НА - норадреналин

II-ОНО - П-оксикортикостерон

АС - альдостерон

ДОФА - диоксифенилаланин

ДА - дофамин

АД - артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль опиоидного тетрапептида в регуляции функциональной активности надпочечников при экспериментальной сердечно-сосудистой патологии»

Проблема повышения неспецифической резистентности организма и его адаптации к постоянно меняющимся условиям внешней среды является актуальной проблемой современной нормальной и патологической физиологии. Важнейшую роль в реализации этих процессов играет система нейро-гуморальной регуляции гомеостаза, в особенности функциональная активность надпочечников С 26, 81, 100, 2213. В последние годы появилось достаточное количество публикаций, посвященных модулирующим воздействиям опиоидных пептидов на характер гормонпродуцирующей функции супраренальных желез, как в условиях нормы, так и при патологии [11, 13, 18, 24, 35, 38, 72, 99, 125, 132, 150, 161, 163, 178, 2263. В этих работах содержатся сведения о том, что энкефалины и эндорфины могут модулировать синтез и секрецию гормонов надпочечников, кроме того, нейропептиды тесно взаимодействуют с симпато-адреналовой и гипофизарно-надпо-чечниковой системами С19, 20, 78, 122, 131, 176, 220, 251, 2743.

Традиционно внимание исследователей сосредотачивалось на изучении основных представителей лигандов опиатных рецепторов: бета-эндорфине, ЛЭ, МЭ. Данный факт находит достаточно логичное объяснение в связи с тем, что эти опиоидные пептиды были открыты одними из первых С116, 2043 и долгое время считались основными, если не единственными, представителями соединений указанного класса. Однако, в скором времени были открыты и выделены в чистом виде опиатоподобные пептиды с меньшим числом аминокислот в своей структуре. Это киоторфин, гамма-эндорфин, дипептиды и другие. Они образуются в процессе посттрансляционной деградации молекулы предшественника типа проопиомеланокортина Е140, 230> 309, 3173, так и вследствие метаболических превращений "классических" опиоидных

- 7 пептидов.- Наличие выраженной биологической активности у этих соединений [14, 291] заставляет думать об их несомненной роли в регуляции жизнедеятельности организма. Однако работ, посвященных исследованию роли олигопептидных, и в частности тетрапептидных лигандов опиатных рецепторов в регуляции функциональной активности надпочечников мы не встретили. Вместе с тем, усилиями химиков-синтетиков в последние годы были созданы тетрапептидные аналоги естественных энкефалинов, более устойчивых к энзиматической деградации СЮ, 92, 97], проявляющие более выраженные опиоидные свойства и требующие меньших затрат в производстве.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить роль тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов Тир-Д-Ала-Гли-Фен(N02)НН2 в регуляции функциональной активности надпочечников при экспериментальной сердечно-сосудистой патологии (гипертония, инфаркт миокарда, адрёнало-вый некроз сердечной мышцы).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Сравнить регуляторные свойства тет-рапептида в отношении секреторной функции мозгового и коркового слоев надпочечников интактных крыс с аналогичным действием известных лигандов опиатных рецепторов (лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин,1 даларгин, морфин, налоксон).

2. Оценить вклад тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов в регуляцйю функциональной активности надпочечников в условиях адреналового повреждения сердца.

3. Изучить влияние тетрапептидного фрагмента эндогенных энкефалинов на гормональные функции надпочечников при экспериментальном инфаркте миокарда.

4. Исследовать участие опиоидного" тетрапептида в регуляции артериального давления и функции надпочечников у крыс с нейроген

- 8 ной гипертензией. б. Провести тестирование синтетического аналога тетрапептид-ного фрагмента эндогенных энкефалинов на предмет возможного использования его для профилактики экспериментальной нейрогенной гипертензии.

6. Вскрыть роль тетрапептидного лиганда опиатных рецепторов в регуляции уровня энкефалинов в крови у животных с изадриновым некрозом сердечной мышцы, инфарктом миокарда и артериальной гипертензией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА настоящей работы заключается в том, что впервые изучена роль тетрапептидного лиганда опиатных- рецепторов Тир-Д-Ала-Гли-Фен( N02)Ш2 в регуляции функциональной активности надпочечников при экспериментальной сердечно-сосудистой патологии (гипертония, некроз и инфаркт миокарда).

Показано, что из всех изученных агонистов опиатных рецепторов (ЛЭ, Ш, даларгин, тетрапептид, морфин), наибольшее влияние на уровень катехоламинов, кортикоетерона, альдостерона оказывает тетрапептидный лиганд опиатных рецепторов.

Установлено, что при введении тетрапептида животным с изопро-тереноловым некрозом и инфарктом миокарда происходит ингибирова-ние функциональной активности надпочечников, выражающееся в снижении уровней катехоламинов, кортикостерона, альдостерона в крови и нормализации гормонпродуцирующей функции еупраренальных желез.

Впервые экспериментально доказана возможность использования тетрапептида в качестве гипотензивного средства. При этом обнаружено, что он снижает артериальное давление у гипертензивных животных, ингибирует избыточную секрецию гормонов надпочечников и нормализует уровень эндогенных энкефалинов в крови.

- 9

Получены приоритетные данные о том, что тетрапептйдный лиганд опиатных рецепторов, полностью предупреждает развитие артериальной гипертензии при многократных стрессовых воздействиях угнетает гиперфункцию симпато-адреналовой системы.

Анализ результатов собственных наблюдений и сопоставление их с литературными данными позволили прийти к заключению о том, что одним из механизмов благоприятного воздействия тетрапептида при сердечно-сосудистой патологии, является ингибирование гиперфункции надпочечников.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Практическая значимость заключена в обнаружении новых возможностей коррекции метаболических нарушений при артериальной гипертензии и инфаркте миокарда. Все это может быть основанием для разра- , ботки новых методов лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

По результатам работы подана 1 заявка на изобретение с получением приоритетной справки.

На основании полученных данных оформлены 3 рационализаторских предложения (NN51/08-85, 89/02-87, 113/09-89), принятые к использованию в КазНИИ кардиологии и I рационализаторское предло- ; жение (акты внедрения 826/03-90, 941/11-90) внедренное в Алма-Атинском и Оренбургском медицинских институтах.

В лаборатории экспериментальной кардиологии внедрены: "Аппарат для измерения АД у крыс" (акт внедрения 113/01-87), "Способ моделирования изопротеренолового некроза миокарда" (акт внедрения 7/02-88), "Способ предотвращения развития артериальной гипертензии в эксперименте" (акт внедрения 547/04-89), "Способ усиления биоактивности пептидов" (акт внедрения 781/02-90), "Способ прог- л

- 10 нозирования течения первичной артериальной гипертонии" (акт внедрения 782/05-90), "Способ.лечения артериальной гипертоний в эксперименте" (акт внедрения 784/05-90).

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ, ДИССЕРТА1Щ: Материалы диссертации докладывались и обсуздались на: Городской конференции молодых ученых г. Алма-Аты (Алма-Ата,1982); I Всесоюзной конференции■"Нейропепти-ды: их роль в физиологии и патологии" (Томск,1985); I съезде кардиологов Киргизии (Фрунзе., 1987);. заседании республиканского Общества эндокринологов (Алма-Ата, 1987); Всесоюзной школе-семинаре молодых ученых и специалистов "Современные аспекты этиологии, патогенеза и лечения артериальной, гипертонии" (Алма-Ата, 1989); научной конференции патофизиологов республики "Актуальные: вопросы патофизиологии в современной медицине" (Алма-Ата,1990);I съезде кардиологов Казахстана (Алма-Ата, 1991).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 - в материалах всесоюзной конференции, 1 - депонирована в ВИНИТИ,; 8 .- в сборниках издательства КазНИИ кардиологии и издате льства. Алма-Атинского медицинского института. :,.,. ПОЛОЖЕНИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Тетрапептидный фрагмент эндогенных энкефалинов вносит существенный вклад в регуляцию стресс-индуцированной секреции'гормонов мозгового и коркового вещества надпочечников в норме и при экспериментальной сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда, адреналовый некроз сердечной мышцы и артериальная гипертен-зия).

2. Тетрапептидный лиганд опиатных рецепторов обладает длительным гипотензивным эффектом на модели нейрогенной артериальной гипертензии.

3. Синтетический аналог тетрапептидного фрагмента эндогенных энкефалинов полностью предупреждает развитие артериальной: гипер-тензий, возникающей при повторных стрессовых воздействиях;;

4. Б механизме кардиопротекторного и гипотензивного действия тетрапептйда важное значение имеет его способность модулировать функциональную активность - мозгового и коркового вещества надпочечников.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, проиллюстрирована, ЦО щШтщш. и 1 рисунком. Состоит из введения, обзора, литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований с частичным анализом данных по ходу изложения, обсуждения полученных результатов и списка литературы, содержащего 107 отечественных и 212 иностранных источников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Поминова, Наталья Михайловна, 1992 год

1. Абдикапиев H.A. Влияние аналога энкефалинов на сократительную функцию сердца при экспериментальном инфаркте миокарда // Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония, . - Алма-Ата, 1987.- С. 182-184.

2. Алекминская Л. А. , Кондратьев Б. Ю. , Слепушкин В. Д. Взаимоотношения энкефалинов с симпатико-адреналовой системой при острой ишемии миокарда в эксперименте // Патолог, физиол. и экеперим.терапия, 1986, - N1,- С. 16-18,

3. Амирагова Е Г. , Архангельская М, И. Нейрофизиологический анализ формирования эндокринных гипертензивных реакций при длительном эмоциональном напряжении // Бюл. экеперим. биологии и медицины. 1985.- N8.- С. 153-157.

4. Ашмарин И. П. Малые пептиды в норме и при патологии // Патолог. физиология и экеперим. терапия. 1982. - N4. - С, 13-27.

5. Ашмарин И. П. Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов // Вопр. мед. химии. 1984, - N3. - С. 2-7.

6. Ашмарин И. П. Регуляторные пептиды сильного и быстрого действия /./ Патолог, физиол, и экеперим. терапия, 1988. - N3, - С. 3-8.

7. Балуда В. П. , Лакин К. М. Ингибирующее действие адреналина на антиагрегационную активность стенки артерии // Фармакол. токеи-кол. 1980,- N4,- С. 381-383.

8. Белова Т. И., Горина Д. А. , Иваницкая В. В. Структурные основы индукции иммунных реакций при эммоциональном стрессе // Бюл. экеперим. биологии и медицины, 1988. - N8,- С. 191-195.и пептидов: Тез, докл. Баку, 1980.С. 151.

9. Беспалова Ж. Д. , Коробов Е В. , Титов Е И. Фармако ло г мче с -кое исследование синтетических аналогов энкефалинов // Фармакол. токсикол. 1982.- N2.- С. 39-43.

10. Биологически активные фрагменты белковых гормонов / Юда-ев Ы. А. , Панков Ю. А. , Бабичев В. Е и др. // Вопр. мед. химии. -1984.- N3.- С. 8-15.

11. Биосинтез проопиомеланокортина и продукция его пептидных фрагментов в коре и мозговом веществе надпочечников быка / Варта-нян М, Е. , Лидеман Р. Р. , Теннов А. В. и др. // Нейропептиды; их роль в физиологии и патологии. Томск, 1985. - С. 37-38.

12. Бобков А. И. , Семенова В. В. Влияние даларгина на глюконор-тикоидную активность надпочечников при стрессе // Бюл. Всесоюз. кардиол. науч. центра АМН СССР. 1986. - N2. - С. 59-60.

13. Брагин Е. 0. , Муди Т. , Петр К. Б. Изучение изменения опиат-бомбезин- и субстанции Р-подобных веществ при обезболивании крыс, вызванном стрессом /./ Вопр. мед. химии. 1982. - N4. - С. 102-105.

14. Булаев В. М. , Раевский К. С. Взаимодействие опиатов и опи-оидных пептидов с медиаторными системами мозга // Успехи физиол. наук. 1982.- N2.- С. 65-92.

15. Булаев В. М. Рецепторы опиатов и их лиганды // Итоги науки и техники: Сер. Фармакология, Химиотерапевт, средства. М.; ВИНИТИ, 1982.- N13.- (1101-184.

16. Вакулина 0. П. , Тигранян Р. А. , Брусова О. С. Содержание опиоидных пептидов в мозге и крови крыс при иммобилизационном стрессе // Бюл. зксперим. биологии и медицины 1984. - N11. - С.г-^~>гу £Г-~>ПООГООУ.

17. Вальдман А. В. , Арефолов В. А. , Дмитриев к Д. ИзменениеЯ Г*- LIO ~содержания опиоидных пептидов в надпочечниках крыс при' иммобили-вационном стрессе // Бюл, эксперим. биологии и медицины. 1985. -N4. - С. 404-406.

18. Вальдман А. В. Пептиды как модуляторы моноаминоергических процессов // Фармакология нейропептидов: Сб. трудов НЖ фармакологии АМН СССР. 1982. - С. 9-30.

19. Вальдман А. В. Модулирующее действие коротких пептидов на моноаминоергические процессы мозга как основа их психотропного эффекта /./ Вопр. мед. химии. 1984. - N3. - С. 56-63.

20. Вартанян М. Е. , Лидеман Р. Р. , Тенов А. В. Биосинтез про-опиомеланокортина на продукция его пептидных фрагментов в коре и мозговом веществе надпочечников быка // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Томск, 1985. - С. 37-38.

21. Виноградов В= А. , Полонский В. М. Влияние нейропептидов на экспериментальную дуоденальную язву у крыс // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1983. - N1. - С. 3-6.

22. Виру А. А. , Костина Л. В. 5 Жупкина Л К Динамика содержания кортизола и соматотропина в крови у напряженно тренирующихся спортсменов и спортсменок // Физиол. журнал. 1988.- N4.- С. 61-66.

23. Влияние бета-эндорфина на некоторые эндокринные функции / Славнов В. Е , Валуева Г. В. , Лучицкий Е. В. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. - N12. - С. 5-7.

24. Влияние гипофизарно-адренокортикальной системы на вазо-прессинергическую систему / Филаретов Л. II , Подвигина Т. Т. , Балашов Ю. Г. и др. // Физиол, журнал СССР. 1989. - вып. 75. - N7.- 117 С. 980-985.

25. Гогин Е. Е. , Сененко А. И. , Тюрин Е. И. Артериальные гипер-тензии. Л. - Медицина. - 1983.- С. 131-146.

26. Голанов Е. В. , Фуфачева А. А., Черкович Г. М. Влияние лиган-дов опиатных рецепторов на эмоциогенные реакции сердечно-сосудистой системы у низших приматов // Кардиология. 1986.- Т. 26. - N5.- С. 75-79.

27. Голанов Е. В. Современное состояние проблемы эндогенных морфиноподобных веществ // Обзорная информация Медицина и Здравоохранение; Серия, фармакол. и фармация. М. - ВНИИММ. - 1986. - вып. 1.- С. 18-54.

28. Голиков А. Е , Ивлева В. И. Симпатико-адреналовая система при некоторых осложнениях инфаркта миокарда // Кардиология. 1979,- N8. С. 62-65.

29. Гомазков О. А. Физиологически активные пептиды и регуляция артериального давления в норме и патологии // Вопр. мед. химии. 1984.- N3.- С. 79-86.

30. Гуцол А. А. , Кондратьев Б. Ю. Влияние даларгина на систолическое давление при экспериментальных хронических нарушениях сердечно-сосудистой регуляции // Бюл. Всесоюэ. кардиол. науч. центра АМН СССР. 1986. - N2. - С. 57-58.

31. Демуров Е. А. , Игнатова В. А. Метаболические и нейрогумо-ральные механизмы ишемических повреждений миокарда // Итоги науки и техники: Серия. Физиология человека и животных. М. - ВИНИТИ. -1985.- Т. 30. - С. 69.

32. Дильман В. К Эндокринологическая онкология. Л. - Медицина. - 1983. - С. 20.

33. Клуша В. Е. Пептиды регуляторы функции мозга. - Рига. -Зинатне. - 1984. - С. 182.

34. Коваленко А. П. Реакция гипофизарно-надпочечниковой системы на субмаксимальную физическую нагрузку у нетренированных здоровых людей разного возраста // Физиол. журнал. 1988. - 34. -N4. - С. 87-92.

35. Комисаренко В. П. , Кононенко В. Я Роль нейропептидов в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы- // Эндокринология. Киев, 1983. - С. 3-10.

36. Кравченко В. И. К вопросу об участии кортикостероидов в патогенезе гипертензии // Тез. докл. науч. конф. Украинского республиканского общества патофизиологов. Запорожье, 1985. - С. 68.

37. Крыжановский Г. К Патология регуляторных механизмов // Патолог, физиол. и экеперим. терапия. 1990. - N2. - С. 3-8.

38. Кулкыбаев Г. А., Кереева Д. Е Эндогенные опиоидные пептиды и их роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы // Здравоохранение Казахстана. 1980. - Т. 6. - С. 37-43.

39. Лишманов , Ю. & 5 Лисина Т. И. Влияние энкефалинов на морфологические и гормональные проявления стресс-реакции // Патолог, физиол. и экеперим. терапия. 1985. - N5. - С. 14-17.

40. Лишманов Ю. Б. , Слепушкин В. Д., Прум И. А., Влияние энкефалинов на активность ряда стрессовых гормонов при острой ишемии миокарда // Патолог, физиол. и экеперим. терапия. 1985. - N3. -С. 22-24.

41. Лишманов Ю. Б. , Ласукова Т. В. , Алекминская Л. А. Энкефали-ны и гормонально-метаболические реакции при различных по тяжести видах стресса в эксперименте // Бюл. экеперим. биол. и мед. 1985.- N3. С. 269-271.

42. Лишманов Ю. Б. , Маслов Л. И. , Титов М. И. 0 механизме анти-стрессорного действия Д-Ала2-Лей5-Арг6-энкефалина // Бюл. экеперим. биол. и мед. 1985. - N9. - С. 268-269.

43. Лишманов Ю. Б. Роль опиоидных нейропептидов в регуляции эндокринных механизмов стресса и адаптации сердца к стрессорным повреждениям // Автореферат дис. докт. мед. наук. Томск, 1988. -С. 50.

44. Лишманов Ю. Б. Участие опиоидных нейропептидов в адаптации к стрессу /./ Актуальные вопр. кардиол. Томск, 1989. - Вып. 3.- и. ОЙ-ОО.

45. Майзелис М. Я. , Заблудовский А. Л. , Шихов С. Н. Об участии циклический нуклеотидов в механизме действия энкефалинов // Бюл. экеперим. биол. и мед. 1982. - N3. - С. 33-35.

46. Малая Л. Т. , Власенко Е А, . Микляев И. Ю. Инфаркт миокарда. М., Медицина. 1981. - 0.487.

47. Марьянович А. Т. , Поляков Е. Л. Нейропептиды и гематоэнце-фалический барьер // Успехи физиол. наук. 1991. - Т. 22. - N2. -0. 33-52.

48. Меерсон- Ф. 3. Патогенез и предупреждение стреесорных и ише мических повреждений сердца Е , Медицина. 1984. - С. 269.

49. Медведев 0. С. , Вальдман А. В. , Титов М. И. Влияние энкефалинов на процессы центральной регуляции гемодинамики // Бюл. экс- 121 перим. биол. и мед. 1981. - N5. - С. 574-576.

50. Медведев O.G. Опиатный компонент в реализации сосудистых эффектов¡клонидина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 198,6. - N1. -С. 52-55. ; .

51. Мирзоян Р. А., Потапов А. А. , Писецкая М. В. Бета-эндорфин и кортикотропин в крови у больных в остром периоде черепно-мозговой травмы // Вопр. мед. ; химии. 1986. - N3. - С. 95-98.

52. Миронов С. Ф. Нейроэндокринное действие мет-энкефалина, бета-эндорфина и тиролиберина // Канд. дие.-М.- Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР, 1983.- С. 45.

53. Непомнящих Л. М. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. Новосибирск, Наука. 1981. - С. 224.

54. О значении лейцин-энкефалина в механизме стрессорной реакции / Бобков А. И. , Семавин И. Е. , Виноградов RA. и др. // Нейро-пептиды: их роль в физиологии и патологии. Томск, 1985. С. 161162. .

55. О нейротропной активности опиатных пептидов / Харькевич Д. А,, Титов М. И., Фисенко В. П. и др. // 1,У Всесоюз, симпоз. по .целенаправленному изысканию физиол. активных веществ. Тез. докл. -Рига, 1981. - С. 93.

56. Оразбаева Л. К. , Кереева Д. Е К вопросу об участии опио-идных пептидов в регуляции деятельности эндокринных систем // Деп. во ВНИИМИ 27. 08. 84. N Д 8348.

57. Оразбаева Л. К. Влияние структурных аналогов энкефалинов на функциональную. активность надпочечников крыс // Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония. Алма-Ата, 1987.- С. 173-176,

58. О рож опиатного торможения функций гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы при стрессе / Лишманов Ю. Б. , Слепушкин В. Д., Ельский В. П и др. // Ред. жур. Бюл. эксперим. биол. и мед.- 122 - 1985. С. 10. - Деп. в ВНИИТИ 22.05.85. - N3472-85.

59. Особенности изменений кровообращения и адренергической активности при помещении крыс в тесную клетку и их иммобилизации на станке / Ковалев О. А.Коровин К. Ф. , Радченко Е. Р. ' и др. // Патолог, физиол. и''эксперт 'терапий. 1988; — N1. - С. 29-32. ■ ;

60. Поминова К М. Влияние даларгина на функциональные показатели при экспериментальной нейрогенной гйпёртензии // Мшемичес-кая болезнь сердца и артериальная гипертония* Алма-Ата, 1987. - С. 176-178. : 4; ■.^ ' ■

61. Йоминова Е М., Оразбаева Л. К. Влияние даларгина на функцию надпочечников и артериальное давление при экспериментальной артериальной гийертензйи // Материалы I съезда кардиологов Киргизии. Фрунзе Д987. С. 121-122.

62. Репарация *крупноочагового инфаркта миокарда у крыс / Серов С. Ф,, Шлахметова М. , Хлус Л. К. и др. // Ишемическая болезш сердца и артериальная гипертония. Алма-Ата, 1987. С. 169-173.- 123

63. Розен В. Б. Основы эндокринологии. Е, Мединина. 1980,- С. 523-527.

64. Розенталь Г. Ф., ЧипенсГ. И. Структурно-функциональные взаимоотношения коротких аналогов энкефалина // Биоорг. химия. -:1986. N7. - С. 869-897.

65. Руда Е Я Об ограничений очага поражения при инфаркте миокарда// Кардиология. 1981. - N1. - С.5-8.

66. Эндокринология и метаболизм / Фелига Ф. , Бакстер Дж. Д. , Бродус А. Е. и др, Е , Медицина. 1985. - С. 95-105.

67. Саксон Е Е. , Сафронова В. Г. , ■ Белоярцев Ф. Ф. Опиатные рецепторы сердца и их роль в реализации инотропных эффектов наркотических анальгетиков и опиоидных пептидов //Вестник АМН СССР.- 1983. N10. - С. 48-51. '

68. Самко Ю. Е, Захаров Е Д. О возможной роли эндогенных опи оидных пептидов в механизмах рефлекторной анальгезии Тшрия и практика рефлексотерапии. Кишинев, Жгиинца. 1981. - С. 20-21.

69. Селезнёв Ю. Е Биохимические основы действия глюкокортит-коидов на сердце // Пробл. эндокринологии. 1982. - N2. - С. 7379. ■ ;

70. Селье Г. Профилактика некрозов сердца химическими средствами. Е , Медицина. 1975. С. 139.

71. Слепушкин В. Д., Золоев Г. К. , Виноградов. В. А. Нейропепти-ды. Их роль в физиологии и патологии. Томск, 1988. С. 29-30.

72. Сергеев Р. В., Шимановский А. Е Рецепторы. Е , Медицина.1987. С. 398. :

73. Синицин Л. Е , Гелашвили С. С. Стрессовая анальгезия при экспериментальном ожоговом шоке // Бюл. эксперим. биол. и мед.; > 1983. N4. - С. 37-39.

74. Смагин В. Г., Виноградов В. А. , Булгаков" С.Ж Лиганды опистрессе // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1988»- N1. гчг\ гчгч0. го- (г.

75. Федоров Б. М. Эмоции и сердечная деятельность. М, , Медицина, 1977, С, 154.

76. Федотов В, П. , Иваненко Т, И. , Гудошников В. И, Влияние мёт-энкефалина, лей-энкефалина и их ретро-аналогов на лактатотропную функцию гипофиза у крыс // Пробл. эндокринологии. 1983, - N5, -С, 48-54,

77. Филаретов А. А, Нервная регуляция гипофизарно-адренокор-тикальной системы. Л. Наука. 1979. С. 208.

78. Хайсман Е. Б. , Арефолов В. А. , Маликов Л, А. Роль периферических катехоламинергических систем в антистрессорном действии нейропептидов .// Бюл. эксперим, биол. и мед. 1988,- N3,- С, 302

79. Хайне X. 5 Ткаченко Б. И. , Ценке Г. Системные изменения артериального и венозного кровотока при постуральных реакциях // Вестник АМН СССР. 1987. - N6. - С. 16-24.

80. Чечулин Ю. С. Поврежденное сердце. М. s Медицина. 1975.

81. Чиченков 0. Н. , Коробов Н. В. Сравнение анальгетической активности опиоидных пептидов при их интрацистернальном и внутривенном введении мышам // Фармакол. и токсикол. 1984. - N1. - С. 23-26.

82. Знкефалины и состояние симпатико-адреналовой системы при острой ишемии миокарда / Алекминская -Л. А. , Лишманов Ю. Б. , СлеПушкин В. Д. и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - N5. - С. 535-537.

83. Яснецов В. В. , Правдивцев В. А. Влияние опиоидных пептидов , морфина и электроакупунктуры на нейрональную активность сен-сомоторной коры и ретикулярной (формации ствола мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1982. - N12. - С. 53-56.

84. Adrenal cortex-a newly recognised peripheral site of action of enkephalins ./ Raiz К. 5 Claz E. , Kiss R. et. al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1980. - N97. - P. 1346-1353.

85. Akil H. , Madden R. , Patrick L. Stress-induced increase in endogenous opiate peptides: Concurrent analgesia and its partial reversal by naloxone // Opiates and endogenous opioid peptides. Amsterdam. North Holland. 1978. P. 63-70.

86. Atweh S. F. , Kuhar M. j. Autoradiographic localization offir» i,£U opiate receptors in rat brain. I-Spinal cord and medulla // Brain, Res. 1977. - V. 124. - N1. - P. 53-67.

87. Atweh S. F. , Kuhar fvl J, Autoradiographic localization of opiate receptors in rat brain. II The brain stem // Brain. Res. - 1977. - V. 129. - N1. - P. 1-12.

88. Atweh S. F. , Kuhar ivl J. Autoradiographic localization of opiate receptors in rat brain. Ill The telencephalon // Brain. Res. - 1977. - V. 134. - N3. - P. 393-405.

89. Amir S. j Brown E. , Arnit Z. The role of endorphins in stress // Neurosoi. and biobehav. 1980. - V. 4. - N1. - P. 77-86.

90. Analogues of LPH 61-64 processind selective agonist activity at opiate receptors / Handa B. K. , Lane A. C. s Lord J. A. et. al .// Eur. J. Pharmacol. 1980. - V. 70. - P. 531-540.

91. Anderson W. P. , Harrison D. T. Blood pressure responses to prolonged infusions of adrenaline and noradrenaline in conscious dogs /7 Clin, and Exp. Hypertens. 1984. - A. 6. - N8.- P. 1469A A f-s A14o4.

92. A peptide-like substance from pituitary that acts like morphine / Cox B. , Opheim K. , Teschemacher H. // Life Sci. 1975. N16. - P. 1777-1782.

93. Audigier Y. , iviazargui 1 H. , Gou T. R. Sinthesis and pharmacological study of some enkephalin analogues in relation to the plurality of opiate receptors ././ Eur. Vied. Chem. 1981. - N31. -P. 15-19.

94. Baile C., Del la-Per a M. , Krestel-Rickert D. Brain peptides controlling behavior and metabolism // Bioscience.- 1985. -V. 35. N2. - P. 101-105.

95. Caffrey J. L. 5 Hodges D. H. Inhibition of the enzymatic degradation of met-enkephalin by catecholamines // Endocrinology.- 1982. V. 110, - N1. - P, 291-293.

96. Gelet N. , Quigley M, } Gen S, Naloxone-induced prolactin secretion in women. Evidence against a direct prolactin stimulatory effect of endogenous opioids // J, Clin. Endocrinol, Me tab, -1985, V, 60. - N1. - P, 191-196.

97. Charninade M. 5 Foutz A, S. , Rossier J, Co-release of enkephalins and precursors with catecholamines from perfused cat adrenal gland // J, Physiol. (Lond.). 1984, - V. 353. - P. 157-159.

98. Chey W. J. , Coy D. H. Enkephalin inhibits the release and action of secretin on pancreatic secretion in the dog1 // J. Phi-sioL (Sr. Brit. ). 1980. - N298. - P. 429-436,

99. Chipkin R. E. , Morris D. H. , EnlishM. G. Life Science, -1981. N19. - P. 1517-1522.

100. Chretien M. , Seidan N. G. Precursor polyproteins in endocrine arid neuroendocrine systems // Int. J. Peptide Protein Res.- 1984. V. 23. - P. 335-341.

101. Christie hi J, , Chesher G. B., Bird K. D. The correlation between swim-stress induced antinociception and 3H leuenkephalin binding1 to brain homogenates in mice // Pharmacol. Biochern. Behav.- 1981, N6, - P. 853-857.

102. Chrislie-Popo B.C. Monoamine activation and enkephalin inhibition of adenylase cyclase in dorsal // Neuropharmacology, -1984: N7. - P. 763-772. '

103. Gibson A., Hart S, , Shabit A. Leucine-enkephalin and methionine-enkephalin produce opposing effect on plasma cortico-sterone levels in ether-stressed mice // Brit, J, Pharmacol,-1980. V, 70, - P, 509-511.

104. Oillan M.6.C. , Kosterlitz H. W. , Paterson S. J. Conparison of the binding characteristics of tritiated opiates and opioid• peptides // Br. J. Pharmacol. 1979. - N66. - P. 86-87.

105. Cohen M. R. , Cohen R. iM. , Pickar D. Physiological effect of hihg dose naloxone administration to normal adults // Life Sci.- 1982. N23. - P. 2025-2031,

106. Cohen R. A. s Coffman J. D. Naloxone reversal of morphine-induced peripheral vasodilatation // Clin, Pharmacol, Ther. -1980. N4, - P, 541-544.

107. Corbett A. , Kosterlitz H. Comparisen of the activités of peptides related to the enkephalins in pharmacological and binding assays // Brit. J. Pharmacol. 1983. - N78. - R 170.

108. Corne R. , Ochme P. , Pf ister C. Morphologische aspeote der interaktion von peptiden und biogenen aminen in sympathischen nerven system, unter besonderer berucksichtiguns des nebennierenmarks // Biol, Rdsch. 1985, - N2, - P. 107-117,

109. Coster 1 itz H. W, , Lord J. A. H, , Paterson S. J. Effects of changes in the structure of enkephalins and narcotic analgetic drugs on their interactions with mu- and sigma-receptors // Br. J, Pharmacol, 1980, - N68, - P= 333-342,

110. Clutter W. E. , Bier D.M. , Shan S. D. Epinephrine plasma metabolic clearance rates and physiologic thresholds for metabolic and haemodynamic actions in man // J, Clin, invest, 1980, - N66,- P, 94-101,

111. Cloze1 J, P. , Saunier C, , Hartemann D. Effects of hypoxia and hypercapnia on atrial natriuretic factor and plasma renine activity in conscious dogs // Clin, Sei, 1989, - N76, - P, 249-254.

112. Decreased content of immunoreactive enkephalin-like peptide in peripheral tissues of spontaneously hypertensive rats / Di Giulio A,, Jang H. , Fratta W. , et. al. /./ Nature. 1979. - V. 278.- N5705. P. 646-647.

113. Delitata G. , Grossman A., Besser G, Changes in pituitajeots // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1983. - N3. - P. 392596.

114. Dluhy R. G. , Taulor T. , Williams G. H. Effect, of on the pituitary-adrenal axis in normal human subjects-opioid peptides periphery // Proc. Int. Sump. Rome. , May. 1984. - P. 31-38.

115. Donald R. Opioid peptides and hormonal secretion // Proc. Endocrinol. Soc. Austral. 1S83. - N1. - P. 41/1-47/3.

116. Dupont M. Opioid receptors in bovine adrenal medulla // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1984. - N10. - P. 1284-1291.

117. Effects of naloxone and enkephalin analog' on serum prolactin, Cortisol arid gonadotropins in the chimpanzee / Gossel in R., Blankstein J. , Dent D. , et. al. // Endocrinology. 1983. - N6,- P. 2168-2173.

118. Effects of naloxone on basal and stress-induced ACTH and corti'costerone sicretion in the male ratsite and mechanism of action / Siegel R. , Chowers J., Conforti N. , et. al. // Brain. Res,- 1982. N1. - P. 103-109.

119. Effect of human beta-endorphin on plasma aldosterone concentrations in normal human subjects / Kern D. 5 Feldman !vi , Starkweather G. , et. al. // J. Clin. Endocrinol, and Metafo. 1985,- N3. P. 440-443.

120. Effect of leu-enkephalin on serum Cortisol levels in man / Smithe G. , Chisholm D., Laserus I. , et. al. // Clin, and Exp, Pharmacol, and. Physiol, 1980. - N7. - P. 47-48.

121. Effect of pro-opiome1anocortin fragments on release of catecholamines from adrenal chromaffin cells / Boksa P. , Seidan N. 5 Chretien M, , et. al. // Neurosei, Lett, 1982. - N2. - P. 199'r\n Au4.

122. Endoerine effects of naloxone-induced opiate receptor blocade / Morley J. , Baranetsky N. , Wingert T. , et. al. // J. Clin Endocrinol, and Metabol. 1980.- N2.- P. 251-257.

123. Enkephalin-like iiwrunoreactivity in gland cells and nerve terminals of the adrenal medulla / Schutzberg M. , Lupdberg J. 3 Nokfeit T. , et. al. // Neuroscienoe. 1978. - N3. - P. 11691186.

124. Entry of opioid peptides into the central nervous system / Rapoport S. , Klee W. , Petti grew K. , et. al. // Science. -1980. N4426. - P. 84-86.

125. Eichbaum F. W. s Zyngier S. , Piment a de Campos E. Inhibition of adrenergic cardio pat-hies by drugs. I. Dipyridamole. // Arch. Kreisi-Forsch. 1970. - N1-2. - P. 56-64.

126. Eisenberg R= Effects of naloxone on plasma corticosteroid in the opiate-naive rat // Life Sei. 1980. - N12. - P. 935 -943.

127. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and recep tors / Lord J. , Waterfild A. , Hughes J. , et. al. // Nature. 1977 - N. 276. - P. 495-499.

128. Faden A. J. Endogenous opioid: physiologic and pathophy- 133 cardiovascular control in conscious SHR and WKY rats // Hypertension. 1983. - N5. - P. 663-671.

129. Fishbein M. C. 3 Maclean D. Experimental myocardial infarction in the rat // Am. J. Pathol. 1987. - N1. - P. 57-70.

130. Flacke J. W. , Flack© V. E. Effects of fentanyl, naloxone and. clonidine on hemodynamics and plasma oat he chol amine levels in dogs // Anesth. Anald. 1983. - N3. - P. 305-313.

131. Fleminger G. , Lahrn H. , Udenfriend S. Changes in rat adrenal catecholamines and proenkephalin metabolism after denervation // Proa Nat. Acad, Sci. USA, 1984, -Nil, - P, 3587-3590,

132. Florez J. Mediavilla A. Respiratory and cardiovascular effects of met-enkephalin applien to the ventral surface of the brain stem // Brain. Res. 1977. - N138, - P. 585-590,

133. Forsling ivi, Iversen L, , Light man S, Dopamin and. enkephalin directly inhibit vasopressin release from the neurohypophysis // J. Physiol, (Gr, Brit,), 1981, - N319. - P. 66-69.

134. Gang H. 5 Diqiulio A. , Fratta W. Enkephalin in bovine adrenal gland: multiple molecular forms of met-enkephalin immu.no-reactive peptides // Neuropharmacology. 1980. - N2. - P. 209-215.

135. Gaumann D, M. , Jaksh T. L. , Dousa M. K. Effect of hemorrhage and naloxone on adrenal release of methionine-enkephal in and catecholamines in halothane anesthetized dogs // Ibid.- 1987. N21. - P. 29-41.

136. George S. R. , Van Zoon G. R. Beta-endorphin alters dopamine uptake by the dopamine neurons of the hypothalamus and striatum // Brain. Res. 1982. - N248. - P, 293-303,

137. Hormonal and metabolic responses to an enkephalin analogue in normal man / Stubbs W. , Délitais G., jones A. , et. al. /./ Lancet. 1987. - N8102. - P. 1225-1227.

138. Huqhes J. Peripheral opiate receptors mechanisms // Trends. Pharmacol. Soi, 1981. - V. 1. - P. 21-24

139. Hyghes J. , Smith T. V. , Kosterl its H. W. Identification of two regulated pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity // Nature, 1975. - V. 258, - P. 577-579,

140. Increase of plasma ACTH in the rat followind the administration of D-rnet2-pro5-enkephalinarnide / Reina R.', Costa C, , Scoto G. , et. al. //Pharmacol, Res. Commun. 1980. - N5. - P. 479 -482,

141. Ipp E. , Dobbs R. , Unger R. Morphin and beta-endorphin influence the secretion of the endocrine pancress // Nature. -lym, NiCrb, - r. lyü-xwx.

142. Inhiharajima Sh., Aida T. Early membrane damage during ischemia in rat heart // Exp. Mol, Pathol, 1986, - N2, - P. 1-6,

143. Izquierdo I., Orsingher 0. A. , Perry L, S. Diurnal variation of beta-endorphin like immunoreactivit.y in rat brain pituitary gland and plasma // Arg. Biol. Technol. 1984. - V. 27. - N 3. - P. 289-292.

144. Larsson L. , Childers S.-, Shyder S. Met- and leu-enkephalin irnmunoreactivity in separate neurons // Nature (London),1979. N292. - P. 407-409.

145. Laubie M. , Schrnitt H. Indication for central vagal err dorphinergic control of heart rate in dogs // Eur,J. Pharmacol. -1981. N4. - P. 401-409.

146. Lemaire S. , Day R. , Dumont M. Dynorphin and enkephalins in adrenal paraneurones: opiates in the adrenal medulla /./ Can. J. Physiol, and Pharmacol, 1984, - N4. - P. 484-492,

147. Leslie F. , Chavkin Ch. , Cox B. Opioid binding properties of brain and peripheral tissues: evidence for heterogeneity in opioid ligand binding sites // J, Pharmacol, and Exp, Therap,1980, V. 214, - P. 395-402.

148. Lewis R. V. , Stern A. S. , Kimura S, Enkephalin biosyn-thetic pathway proteins of 8000 and 14000 daltons in bovine adrenal medulla // Proc. Nat. Acad. Sci. US, 1980. - N7, - P. 5018-5020.

149. Listen D. j Patey G. , Rossier J. Processind of proenke-phalin in tissuespecific // Science. 1984. - V. 225. - N4663, -P, 734-737.

150. Levett B. G. , Day R, , Elde R. P, Co-storase of enkephalins and adrenaline in the bovine adrenal medulla .// Neuroscience,- 1982, N7, - P, 1323-1332,

151. May P, , Mittler J. , Ertel N. Enkephalins and pituitary-hormone release modification of responsiveness to LHRH /./ Hormone Research. 1979, - N10. - P. 57-63.

152. Mazarguil H. , Gout R, , Cros J. Structure-activity relations of enkephalin analogs at opiate arid enkephalin receptors: correlation with analgesia // Eur, J. Pharmacol. 1981. - V. 63.r-b r*- r, oo,

153. Micevych P, , Eide R. Relationship between enkephaliner-gio neurons and the vasopressin and oxitooin neuroendocrine system of the cat, An immunohistochemical study // J. Comp. Neurol,- 1980. N190. - P. 135-146,

154. Mil Ian M, , Emrich H. Endorphinergic systems and the response to stress // Psychother, Psychosom, 1981. - N36. - P, 4356,

155. Mi lie J,, Munes R. G, .» Rapaport M. Pathogenesis of isoproterenol induced myocardial lesions // Cardiology, 1978, ~ N 63, - P. 139.

156. Miller R. , Guatrecasas P. Neurobiology of the enkephalin© // Adv. Biochem, Phychopharm. 1979, - N20, - P, 187-225,

157. Moore R. , Dowling D, Effects of enkephalins on perfusion pressure in isolated hindlimb preparations // Life Sci, -1982. N15. ~ P. 1559-1566.

158. Morley j. R, , Levins A. S, 5 SilvisS. E. Endogenous opiates inhibit gastric acid secretion induced by central administration of thyrotropin-releasing hormone // Life Sci, 1981. - N 3. - P. 293-297.

159. Morphine and enkephalin: analgesic and epileptic pro- 141 perties / Urea C. , Frenk H., Liebasking J., et. al. // Science. -1977. N197. - P.83-86. ; .

160. Moss I. , Friedman E. Beta-endorphin: effect on respiratory regulation // Life Sci. 1978. -.N12. - P. 1271-1276.

161. Opiat-like materials in the adrenal medulla: evidence for storage and secretion with catecholamines / Viveros 0., Diliberto E. , Hazum E. , Chang K. // Mol. Pharmacol. 1979. - V. 16. -N3. - P. 1101-1108.

162. Opie L. H. . Role of cyclic nucleotides in heart metabolism // Cardiovasc. Res. 1982. - N9. - P. 483-507.

163. Opioid peptides in periphery. Proceedings of the Int. Symp. 23-2& May, 19€>4. Rome, Italy // Elsevier. Sci., Publ. - P. 3-11.

164. Pasternak G. W. ^Multiple opiate receptors:. (H3) ethyl ketocyclozocine receptor binding and ketocyclozocine^analgesia // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1980.- V. 77. - P. 3691-3694.N2, P. 322-325.

165. Simon E.J. Opiate receptors // In: Handbook Neurochem. 5 New York London. - 1984. - V. 6. - P. 331-353.

166. Taborsky G. J., Halter J. B. , Porte D, Endocrinology, -1983, V, 109, - N1, - P, 319-321 =

167. Tan L. , Yu P. H, Biosynthesis of enkephalins by chroА А Г7subjects /./ J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, - N3, - P. 592-596,

168. Tortella F. C. , Long J. B, , Holaday J. W. Endogenous opioid systems: physiological role in the seIf-1 imitation of seisures /7 Brain, Res, 1985. - N1, - P. 174-178.