Роль оксида азота в иммуносупрессорной и противоопухолевой активностях естественных супрессорных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Патрушев, Виктор Константинович

• Патрушев, Виктор Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Патрушев, Виктор Константинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика естественных супрессорных клеток.

1.2. Субпопуляции естественных супрессорных клеток.

1.3. Механизмы действия естественных супрессорных клеток.

1.4. Естественные супрессорные клетки при опухолевом росте.

1.5. Роль оксида азота при опухолевом росте.

1.5.1. Противоопухолевые эффекты оксида азота.

1.5.2. Проопухолевое действие оксида азота.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.т.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ЗЛ. Исследование иммуносупрессорной и противоопухолевой активностей естественных супрессорных клеток при обогащении их популяции незрелыми гемопоэтическими клетками. Роль оксида азота.

3.1.1. Исследование активности естественных супрессорных клеток цельного костного мозга и его неприлипающей фракции.

3.1.2. Изучение активности естественных супрессорных клеток костного мозга при фракционировании их по плотности. Роль оксида азота.

3.1.3. Естественная супрессорная активность клеточных популяций миелокариоцитов, обогащенных незрелыми гемопоэтическими клетками при длительном культивировании, участие в ней оксида азота.

3.2. Вклад оксида азота в иммуносупрессорную и противоопухолевую активности клеток разных гемопоэтических тканей.

3.2.1. Роль оксида азота в иммуносупрессорной и противоопухолевой активностях клеток костного мозга взрослых мышей в отношении разных мишеней.

3.2.2. Исследование активности естественных супрессорных клеток из эмбриональной печени.

3.3. Изучение противоопухолевой активности естественных супрессорных клеток костного мозга.

3.3.1. Механизмы противоопухолевого действия естественных супрессорных клеток костного мозга.

3.3.2. Зависимость механизмов противоопухолевой активности естественных супрессорных клеток от свойств опухолевых клеток.

3.4. Иммуносупрессорная активность опухолевых клеток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль оксида азота в иммуносупрессорной и противоопухолевой активностях естественных супрессорных клеток»

Актуальность. Одним из важных патогенетических факторов опухолевого роста, как известно, является дефектность иммунного ответа и, как следствие, развитие иммуносупрессии. Вклад в этот процесс вносят, с одной стороны, опухолевые клетки, которые сами продуцируют различные иммуносупрессорные факторы [Fu U.X. et al., 1991; Oghiso Y. et al., 1993]. С другой стороны, при опухолевом росте возрастает продукция иммуносупрессорных цитокинов лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами и др. [Alleva D.G. et al., 1994; Huang M. et al., 1998; Radoja S. et al., 2000]. Кроме того, источником иммуносупрессорных цитокинов могут быть незрелые гемопоэтические клетки различных ростков кроветворения -естественные супрессорные клетки (ЕСК). ЕСК — крайне неоднородная популяция клеток нулевого фенотипа, обладающих способностью подавлять функции иммунокомпетентных клеток неспецифически (без предварительного контакта с мишенями, не требуя рестрикции по антигенам комплекса гистосовместимости) [Michelson J.D. et al. 1988; Noga S.J. et al. 1988; Saffran D.C. et al. 1991; Hoskin D.W. et al. 1992; SugiuraK. et al. 1992].

ЕСК обладают широким спектром иммунодепрессивного действия: подавляют митоген- и антиген-инду цированну го пролиферацию Т-лимфоцитов, утилизацию ИЛ-2 и образование ЦТЛ; ингибируют пролиферацию и продукцию IgM В-лимфоцитами в ответ на ЛПС, а также выработку специфических антител на эритроциты барана и на опухолевые антигены; снижают активность ПК и продукцию ФНО-а макрофагами [Nicoletti G. et al., 1985; Subiza J.L. et al., 1989; Young M.R. et al., 1988; Young M.R. et al., 1990; Young M.R. et al., 1994]. В то же время, ЕСК обладают способностью оказывать выраженное цитостатическое действие in vitro на опухолевые клетки [SugiuraK. et al., 1990; Seledtsov V.I. et al., 1995].

В основе механизма иммуносупрессорного действия ЕСК лежит, как правило, секреция ими супрессорных факторов, таких как трансформирующий фактор роста бета (ТФР-Р), оксид азота (NO), простагландины, некоторые нуклеозиды и другие, в том числе еще не идентифицированные вещества [Moore S.C. et al., 1992; Belsky Y.P. et al., 1993; Angulo I. et al., 1995; Kusmartsev S.A. et al., 1995; DeKoter R.P. et al., 1997; Yanagie H. et al., 1997; Mori T. et al., 1998]. Основным супрессорным фактором ЕСК интактного костного мозга является оксид азота [Angulo I. et al., 1995], при опухолевом росте - ТФР-бета [Young M.R.I, et al., 1990; Young M.R.I. et al., 1992]. В последнее время появились сообщения о том, что фактором ЕСК при опухолевом росте может быть оксид азота [Kusmartsev S.A. et al., 2000, Gabrilovich D.I. et al., 2001; Mazzoni A. et al., 2002].

Роль оксида азота при опухолевом росте в настоящее время активно обсуждается. В литературе имеются данные, указывающие как на проопухолевое [Jaiswal М. et al., 2000; Meeta J. et al., 2001; Kisley L/R et al., 2002], так и противоопухолевое действие NO [Xie К. et al., 1996; Lagadec P. et al., 1999; Wei D. et al., 2003]. Какой, про- или противоопухолевый эффект будет оказывать оксид азота, может зависеть от длительности его экспозиции, его концентрации и типа тканей [Wink D.A. et al., 1998]. Низкие дозы NO стимулируют клеточный рост и предохраняют клетки от апоптоза, а высокие концентрации могут ингибировать клеточный рост и индуцировать апоптоз [Kim Р.К. et al., 2001].

В то время как факторы ЕСК, обуславливающие иммуносупрессорный эффект, известны, о медиаторах противоопухолевой активности информации нет, только в работах [Seledtsov V.I. et al., 1997; Вельский Ю.П. и др., 1999] показано, что она не зависит от NO. Было обнаружено, что при определенных экспериментальных условиях можно раздельно регулировать противоопухолевую и иммуносупрессорную активности клеток костного мозга [Вельская H.B. и др., 2000], однако данные о путях активации противоопухолевых свойств ECK в литературе отсутствуют.

Печень эмбриона как источник ECK исследовалась мало. Известно, что она является органом эмбрионального кроветворения, интенсивность которого снижается к концу внутриутробного развития. Показано, что выделенные из печени эритроидные незрелые клетки подавляют функции B-лимфоцитов и не влияют на Т-клепш [Цырлова И.Г. и др., 1985]. Данные о противоопухолевой активности ECK эмбриональной печени, а также о роли оксида азота в подавлении пролиферации мишеней в литературе отсутствуют.

Сравнительные исследования иммуносупрессорной и противоопухолевой активностей ECK популяций костномозговых клеток в зависимости от степени их обогащения незрелыми гемопоэтическими клетками хотя и представлены в литературе, но фрагментарны и противоречивы. Совсем нет данных о роли оксида азота в качестве возможного супрессорного фактора ECK у обогащенных клеточных популяций. Так, в работах [Sugiura К. et al., 1988; Sugiura К. et al., 1990b] показано, что при разделении клеток по аффинности к агглютинину из зародыша пшеницы (WGA) ECK с иммуносупрессорными и противоопухолевыми свойствами сосредотачивались во фракции WGA-позитивных клеток. Напротив, в работе [Seledtsov V.l. et al., 1997] показано, что ECK с иммуносупрессорной и противоопухолевой активностями принадлежат к разным популяциям - первые к WGA+, а вторые - к WGA-негативньтм клеткам.

Цель исследования: изучить роль оксида азота в иммуносупрессорной и противоопухолевой активностях естественных супрессорных клеток разных кроветворных тканей (костный мозг, печень эмбриона) и обогащенных в разной степени гемопоэтическими элементами, а также механизмы инициации и реализации противоопухолевой активности в зависимости от свойств опухолевых клеток.

Задачи:

1.Сравнить вклад оксида азота в иммуносупрессорную и противоопухолевую активности разных популяций костномозговых клеток, отличающихся содержанием незрелых гемопоэтических клеток (цельный костный мозг, его неприлипающая к пластику фракция, фракция с низкой и высокой плавучей плотностью, а также при обогащении незрелыми клетками в результате длительного их культивирования).

2.Изучить иммуносупрессорные и противоопухолевые свойства клеток эмбриональной печени, участие оксида азота в их проявлении.

3.Исследовать механизмы индукции и реализации противоопухолевой активности костномозговых клеток (зависимость от контакта клетка-клетка между эффектором и мишенью, секреция индукторных и антгатролиферативных факторов клетками эффекторами и мишенями).

4.Изучить противоопухолевую активность клеток костного мозга и участие в ней оксида азота с использованием различных опухолевых клеточных линий.

5.Изучить способность опухолевых клеток проявлять иммуносупрессорную активность через секрецию оксида азота.

Научная новизна. В работе показано, что оксид азота является основным фактором иммуносупрессорной, но не противоопухолевой активности костного мозга и клеток эмбриональной печени интактных животных. Впервые проведено исследование противоопухолевой активности костного мозга в зависимости от типа опухолевых клеток-мишеней и установлено, что для ее индукции необходим контакт клетка-клетка между эффектором и мишенью. Впервые показано, что опухолевые клетки способны стимулировать синтез оксида азота неприлипающими миелокариоцитами, продуцировать его сами и проявлять естественную супрессорную активность, в основе которой лежит механизм, аналогичный механизму индукции и реализации иммуносупрессорной активности кроветворных клеток интактного организма.

Практическое значение работы. Полученные данные позволят глубже понять механизмы, лежащие в основе регуляции иммунного ответа, прежде всего, направленного на подавление опухолевого роста. Результаты работы внесут вклад в представления о патогенезе иммунодепрессии, развивающейся при онкологических заболеваниях, и роль в этом опухолевых клеток.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Неприлипающие клетки костного мозга и эмбриональной печени (14-е и 19- сутки внутриутробного развития) обладают естественной супрессорной активностью: NO-зависимой иммуносупрессорной и NO-независимой противоопухолевой активностями. Обогащение клеток костного мозга незрелыми гемопоэтическими элементами приводит к увеличению естественной супрессорной активности. Клеточные популяции с более высокой иммуносупрессорной активностью обладают и более высокой противоопухолевой.

2. Неприлипающие клетки костного мозга продуцируют факторы, подавляющие пролиферацию опухолевых клеток. Выработка их индуцируется опухолевой клеткой-мишенью, при этом важную роль играет непосредственный контакт клетка-клетка между миелокариоцитами и трансформированными клетками.

3. Клетки различных опухолевых линий (карцинома легких LLC и Эрлиха, мастоцитома Р-815, лимфолейкоз L1210, миеломоноцитарная линия WEHI-3, эритролейкоз К-562) инициируют NO-независимую противоопухолевую активность костного мозга, несмотря на то, что некоторые опухоли (карцинома легких LLC и Эрлиха, миеломоноцитарная линия WEHI-3, эритролейкоз К-562) стимулируют NO-синтазу костномозговых клеток.

4. Опухолевые клетки (карцинома легких LLC и Эрлиха, мастоцитома Р-815, лимфолейкоз L1210, миеломонодитарная линия WEHI-3) способны продуцировать оксид азота под влиянием интерферона-у, а клетки карциномы Эрлиха и миеломоноцитарной линии продуцируют его и без экзогенного стимула. Так же все эти опухолевые линии могут проявлять NO-зависимую иммуносупрессорную активность, аналогичную естественной супрессорной активности нетрансформированных гемопоэтических клеток.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференции молодых ученых, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004 г.); V-ом Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004 г.)

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 научных статей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 19 рисунками и 16 таблицами. Библиографический указатель включает 282 источника, в том числе 27 отечественных и 255 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Патрушев, Виктор Константинович

1. Обогащение популяции миелокариоцитов незрелыми гемопоэтическими клетками сопровождается увеличением их естественной супрессорной активности. Клеточные популяции с более высокой иммуносупрессорной активностью проявляют и более высокую противоопухолевую. Вне зависимости от способа обогащения наблюдается проявление NO-зависимой иммуносупрессорной и NO-независимой противоопухолевой активностей.2. Клетки печени эмбрионов мыши (14-е и 19- сутки внутриутробного

развития) обладают NO-зависимой иммуносупрессорной и NO-независимой противоопухолевой активностями. Клетки эмбриональной печени с иммуносупрессорньими свойствами обладают низкой плавучей плотностью.3. В основе механизма противоопухолевого действия неприлипающих клеток костного мозга лежит продукция ими факторов, подавляющих пролиферацию опухолевых клеток. Выработка их индуцируется опухолевой клеткой мишеныо, при этом важную роль играет непосредственный контакт клетка клетка между миелокариоцитами и трансформированными клетками.4. Клетки различных опухолевых линий (карцинома легких LLC и Эрлиха, мастоцитома Р-815, лимфолейкоз L1210, миеломоноцитарная линия WEHI-3, эритролейкоз К-562) инициируют NO-независимую противоопухолевую активность костного мозга.5. Клетки некоторых опухолей (карцинома легких LLC и Эрлиха, миеломоноцитарная линия WEHI-3, эритролейкоз К-562) стимулируют N0-

синтазу костномозговых клеток. Несмотря на это, роль оксида азота в противоопухолевой активности миелокариоцитов и в этих случаях несущественна.6. Опухолевые клетки (карцинома легких LLC и Эрлиха, мастоцитома Р-815, лимфолейкоз L1210, миеломоноцитарная линия WEHI-3) могут проявлять N0-

зависимую иммуносупрессорную активность, аналогичную естественной супрессорной активности нетрансформированных гемопоэтических клеток.7. Клетки ряда опухолевых линий (карцинома легких LLC и Эрлиха, мастоцитома Р-815, лимфолейкоз L1210, миеломонощггарная линия WEHI-3) способны продуцировать оксид азота под влиянием интерферона^/, а клетки карциномы Эрлиха и миеломоноцитарной линии продуцируют его и без экзогенного стимула

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Патрушев, Виктор Константинович, 2004 год

1. Адамян А.Т., Смольянинов Е.С., Васильев Н.В., Удут В.В. Типологический анализ реакций системы иммунитета у больных раком молочной железы и здоровых женщин. // Иммунология.-1989.-№ 5.-С.56-59.

2. Вельская Н.В., Данилец М.Г., Вельский Ю.П., Трофимова Е.С., Кусмарцев С.А., Агафонов В.И. Характеристика естественной супрессорной активности при росте опухоли Эрлиха. // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 2000. -Приложение 1. С. 60-63.

3. Вельский Ю.П., Вельская Н.В., Данилец М.Г. и др. Супрессорная и противоопухолевая активность клеток костного мозга и селезенки мышей AKR при старении. //Бюлл. эксп. биол. имед.-1999.-Т.127.-№ 4.-С.452-454.

4. Гольдберг Е.Д., Вельский Ю.П., Данилец М.Г., Дыгай A.M., Коснырева Л.А., Кусмарцев С.А., Хлусов И.А. Структурно-функциональная организация костного мозга в динамике старения мышей AKR/J // Бюлл. эксперим. биол. медиц. 1998. -N. 3. - С. 266-268.

5. Кашлакова Н.В. Иммунодепрессивное действие бластных клеток эритроидной природы in vitro. // Автореф.дис. . канд.биол.наук. Новосибирск: Ин-т клинич. иммунол. АМН СССР, 1987.-21 с.

6. Кашлакова Н.В., Лисуков И.А., Цырлова И.Г., Васильев Н.В., Козлов В.А. Супрессивный эффект бластных клеток мышей линии AKR на антителообразование in vivo и пролиферацию in vitro // Бюлл. эксперим. биол. медиц.-1988.-1чГ 2.-С. 184-186.

7. Козлов В.А., Цырлова И.Г., Чеглякова В.В. Иммунорегуляторные клетки нелимфоидной природы (Ег-супрессоры) // Докл. АН CCCP.-1984.-T.273.-N 1.-С.67-69.

8. Лисуков И.А., Цырлова И.Г., Козлов В.А. Влияние андрогенов на развитие лейкоза у мышей линии AKR // Эксперим. онкол. 1986. - Т.8. - N. 1. -С. 71-73.

9. Митасов A.B., Черных Е.Р., Цырлова И.Г., Шубинский Г.З., Козлов В.А. Действие Эр-супрессорного фактора (ов) на пролиферацию лимфоцитов человека // Иммунол.-1990.-К5.-С.61-63.

10. Пол У., Сильверстайн А., Купер М. И др. Иммунология: В 3-х т. Т.1. Пер. с англ./ Под ред. У. Пола. -И53 М.: Мир, 1987 1988. С. 414-462.

11. Самарин Д.М., Селедцова Г.В., Селедцов В.И., Тарабан В.А., Козлов В.А. Супрессорный эффект незрелых эритроидных клеток на пролиферацию В клеток. //Бюлл. эксперим. биол. медиц.-1997.-№.1.-С.66-70.

12. Сенников C.B. Влияние эритробластов на реакции клеточного и гуморального иммунитета//Автореф. дис. .канд.мед.наук, Новосибирск:Ин-т юшнич. иммунол. АМН СССР, 1988а.-22с.

13. Сенников C.B., Кашлакова Н.В., Санин A.B., Цырлова И.Г., Козлов В.А. Исследование роли Т-лимфоцитов в иммуносупрессии, осуществляемой клетками эритроидного ряда // Иммунол.-1987.-N 3.-С.36-38.

14. Сенников C.B., Козлов В.А. Эритробласты клетки-регуляторы в системе гемопоэза // Всесоюзн. конфер. с междунар. участием. Под ред. Гольдберга Е.Д., Козлова В.А. Томск.-1988Ь.-С.21-23.

15. Сенюков B.B. Иммунорегуляторная и противоопухолевая активность клеток эритроидного ряда. // Автореф.дис. . канд.биол.наук. Новосибирск: ГУ НИИ клинич. иммунол. СО РАМН, 2000.-18 с.

16. Трофимова Е.С., Вельский Ю.П., Вельская Н.В., Агафонов В.И. Механизм усиления иммуносупрессорных свойств клеток костного мозга при росте карциномы Эрлиха. //БЭБМ, 2001, приложение 1, с.75-77.

17. Хаитов P.M. Т и В-супрессоры и контрсупрессоры при опухолевом росте // ВИНИТИ, сер. Онкология. 1984. - Т. 13. - С. 50.

18. Цырлова И.Г. Взаимоотношения между эритропоэзом и иммуногенезом // Автореф.дис. д-ра мед.наук, М.:Ин-т иммунологии МЗ СССР, 1987.

19. Цырлова И.Г. Иммуносупрессорные клетки эритроидноо ряда Эр-супрессоры и их роль в регуляции иммунитета // Вестн. АМН СССР.-1991.-N 12.-С.34-39.

20. Цырлова И.Г., Кашлакова Н.В., Козлов В.А. Влияние клеток "эритропоэтической" селезенки на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов // Иммунол.-1986.-N 4.-С.27-29.

21. Чеглякова В.В. Клетки-регуляторы гуморального иммунного ответа эритроидной приоды //Автореф.дис. .канд.мед.наук, Новосибирск: Ин-т клинич. иммунол. АМН СССР, 1984.-25 с.

22. Чеглякова В.В., Цырлова И.Г., Козлов В.А. Эритроидная природа естественных супрессорных клеток костного мозга. //Иммунол.-1989.-Ы.З.-С.52-55.

23. Adler Н., Frech В., Thony М., Pfíster Н., Peterhans Е., Jungi T.W. Inducible nitric oxide synthase in cattle. Differential cytokine regulation of nitric oxidesynthase in bovine and murine macrophages. I I J. Immunol.-1995.-V. 154.-P.4710-4718.

24. Ahn B., Ohshima H. Suppression of intestinal polyposis in Ape (Min/+) mice by inhibiting nitric oxide production. // Cancer Res.-2001.-V. 61.-P.8357-8360.

25. Alalami O., Martin J.H. ZR-75-1 human breast cancer cells: expression of inducible nitric oxide synthase and effect of tamoxifen and phorbol ester on nitric oxide production. // Cancer Lett.- 1998.-V. 123.-P.99-105.

26. Alleva D.G., Burger C.J., Elgert K.D. Tumor-induced regulation of suppressor macrophage nitric oxide and TNF-a production: role of tumor-derived 3L-10, TGF-B and prostaglandin E2. //J. Immunol.-1994.-V. 153.-P. 1674-1686.

27. Almand B., Resser J.R., Lindman B., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. // Clin. Cancer Res.-2000.-V. 6.-P. 1755-1762.

28. Angulo I., Rodriguez R., Garcia B. Involvement of nitric oxide in bone marrow-derived natural suppressor activity. Its dependence of IFN-g. // J.Immunol.-1995.-V.155.-P. 15-26.

29. Bakshi A., Nag T.C., Wadhwa S., Mahapatra A.K., Sarkar C. The expression of nitric oxide synthases in human brain tumours and peritumoral areas. // J. Neurol. Sci.-1998.-V. 155, №2.-P. 196-203.

30. Bani D., Masini E., Bello M.G., Bigazzi M., Sacchi T.B. Relaxin activates the L-arginine-nitric oxide pathway in human breast cancer cells. // Cancer Res.-1995.-V. 55.-P.5272-5275.

31. Belsky Y.P., Zemlyanskaya N.V., Kusmartsev S.A. Increasing activity of natural suppressor cells and production suppressor factor by bone marrow cells in aging of mice of high-tumor strain. // 2th Int. Congress ISNIM, Salerno, Italy, 1993.-P.284.

32. Binder C., Schulz M., Hiddemann W., Oellerich M. Induction of inducible nitric oxide synthase is an essential part of tumor necrosis factor-a-induced apoptosis in MCF-7 and otlier epithelial tumor cells. // Lab. Investig.-1999.-V. 79.-P.1703-1712.

33. Bing R.J., Miyataka M., Rich K.A., Hanson N., Wang X., Slosser H.D., Shi S.R. Nitric oxide, prostanoids, cyclooxygenase and angiogenesis in colon and breast cancer. //Clin. CancerRes.-2001.-V. 7.-P.3385-3392.

34. Bronte V., Apolloni E., Cabrelle A., Ronca R., Serafini P., Zamboni P., Restifo N.P., Zanovello P. Identification of a CDllb/Gr-l/CD31 myeloid progenitor capable of activating or suppressing CD8 T cells. // Blood.-2000.-V. 96.-P.3838-3846.

35. Brooks-Kaiser J.C., Borque L.A., Hoskin D.W. Heterogeneity of splenic natural suppressor cells induced in mice by treatment with cyclophosphamide. // Immunopharm.-1993a.-V. 25.-P. 117-129.

36. Brooks-Kaiser J.C., Murgita R.A., Hoskin D.W. Pregnancy-associated suppressor cells in mice: functional characteristics of CD3+4-8-45R+ T cells with natural suppressor activity. //J. Reprod. Immunol.-1992.-V.21.-P. 103-125.

37. Chang M.J., Modzelewski R.A., Russell D.M., Johnson C.S. Interleukin 1 alpha and gamma-interferon induction of nitric oxide production from murine tumor-derived endothelial cells. // Cancer Res.-1996.-V. 56, № 4.-P.886-891.

38. Chen Q., Daniel V., Maher D.W., Hersey P. Production of IL-10 by melanoma cells: examination of its role in immunosuppression mediated by melanoma. // Int. J. Cancer.-1994.-V. 56.-P.755-761.

39. Chhatwal V.J., Ngoi S.S., Chan S.T., Chia Y.W., Moochhala S.M. Aberrant expression of nitric oxide synthase in human polyps, neoplastic colonic mucosa and surrounding peritumoral normal mucosa. // Cancinogenesis.-1994.-V. 15.-P.2081-2085.

40. Chin K., Kurashima Y., Ogura T., Tajiri H., Yoshida S., Esumi H. Induction of vascular endothelial growth factor by nitric oxide in human glioblastoma and hepatocellular carcinoma cells. // Oncogene.-1997.-V. 15.-P.437-442.

41. Choi K.L., Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Suppression of cytotoxic T-cell generation by natural suppressor cells from mice with GVHD is partially reversed by indomethacin. // Cell. ImmunoL-1988.-V112.-P.271-278.

42. Cipone G.M., Festuccia C., Cironi L., Cavallo G., Chessa M.A., Pensa V., Tubaro E., Santoni A. Induction of the nitric oxide-synthesizing pathway in fresh and interleukin 2-cultured rat natural killer cells. // Cell. hnmunol.-1994.-V. 157.-P.181—194.

43. Clark D.A., Slapsys R., Croy B.A., Kroek J., Rossant J. Local active suppression cells in the decidua. // Am. J. Reprod. Immunol.-1984.-V.5.-P.78-83.

44. Cobbs C.S., Brenman J.E., Aldape K.D., Bredt D.S., Israel M. Expression of nitric oxide synthase in human central nervous system tumors. // Cancer Res.-1995.-V. 55.-P.727—730.

45. Cortesina G., Sacchi M., Galeazzi E., De Stefani A. Immunology of head and neck cancer: perspectives. //HeadNeck.-1993.-V. 15.-P.74-77.

46. Cui S., Reichner J.S., Mateo R.B., Albina J.E. Activated murine macrophages induce apoptosis in tumor cells through nitric oxidedependent or -independent mechanisms. //Cancer Res.-1994.-V. 54.-P.2462-2467.

47. Curley S.A., Roh M.S., Feig B., Oyedeji C., Kleinerman E.S., Klostergaard J. Mechanisms of Kupffer cell cytotoxicity in vitro against the syngeneic murine colon adenocarcinoma line MCA26. //J.Leukoc. Biol., (1993) 53, 715-721.

48. Deruysscher D., Sobis H., Vandeputte M., Waer M. A subset of asialo GM1+ cells play a protective role in the occurrence of graft-versus-host disease in mice. // J. Immun.-1991.-V146.-Is.l2.-P.4065-4070.

49. Dinapoli M.R., Calderon C.L., Lopez D.M. The altered tumoricidal capacity of macrophages isolated from tumor-bearing mice is related to reduce expression of the inducible nitric oxide synthase gene. // J. Exp. Med.-1996.-V. 183.-P.1323-1329.

50. Dong Z., Staroselsky A.H., Qi X., Xie K., Fidler I.J. Inverse correlation between expression of inducible nitric oxide synthase activity and production of metastasis in K-1735 murine melanoma cells. // Cancer Res.-1994.-V. 54.-P.789-793.

51. Doyle M.P., Hoekstra J.W. Oxidation of nitrogen oxides by bound dioxygen in hemoproteins. //J. Inorg. Biochem.-1981.-V. 14, № 14.-P.351-358.

52. Farias-Eisner R., Sherman M.P., Aeberhard E., Chaudhuri G. Nitric oxide is an important mediator for tumoricidal activity in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-V. 91.-P.9407-9411.

53. Field E.H., Becker G.C. Blocking of mixed lymphocyte-reaction by spleen-cells from total lymphoid-irradiated mice involves interruption of the IL-2 pathway. // J. Immunol.-1992.-V148.-Is.2.-P.354-359.

54. Folkman J. Angiogenesis and angiogenesis inhibition: an overview. // EXS.-1997.-V. 79.-P.1-8.

55. Franchi A., Gallo O., Paglierani M., Sardi I., Magnelli L., Masini E., Santucci M. Inducible nitric oxide synthase expression in laryngeal neoplasia: correlation with angiogenesis. // Head Neck.-2002.-V. 24.-P. 16-23.

56. Fukumura D., Yonei Y., Kurose I., Saito H., Ohishi T., Higuchi H., Miura S., Kato S., Kimura H., Ebinuma H., Ishi H. Role in nitric oxide in Kupffer cellmediated hepatoma cell cytotoxicity in vitro and ex vivo. //Hepatology, (1996) 24, 141-149.

57. Gabrilovich D.I., Velders M.P., Sotomayor E.M., Kast W.M. Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-1+ myeloid cells. // J. Immunol.-200 l.-V. 166.-№ 9.-P.5398-5406.

58. Gallo O., Masini E., Morbidelli L., Franchi A., Fini-Storchi I., Vergari W.A., Ziche M. Role of nitric oxide in angiogenesis and tumor progression in head and ncckcancer. //J.Natl. CancerInst.-1998.-V. 90.-P.587-596.

59. Gallo O., Schiavone N., Papucci L., Sardi I., Magnelli L., Franchi A., Masini E., Capaccioli S. Down-regulation of nitric oxide synthase-2 and cyclooxygenase-2 pathways by p53 in squamous cell carcinoma. // Am. J. Pathol.-2003.-V. 163.-P.723-732.

60. Gardner T.E., Naama H., Daly J.M. Peritoneal and splenic macrophage functions in the tumor-bearing host. // J. Surg. Res.-1995.-V. 59.-P.305-310.

61. Gottke M., Chadee K. Exogenous nitric oxide stimulates mucin secretion from LS174T colonic adenocarcinoma cells. // Inflamm. Res.-1996.-V. 45.-P.209-212.

62. Gregoire M., Garrigue L., Blottiere H.M., Denis M.G., Meflah K. Possible involvement of TGF-ftl in the distinct tumorigenic properties of two rat colon carcinoma clones. //Invasion Metastasis.-1992.-V. 12.-P. 185-196.

63. Guo F.H., De Raeve H.R., Rice T.W., Stuehr D.J., Thunnissen F.B., Erzurum S.C. Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7809-7813.

64. Halak B.K, Maguire H.C., Lattime Jr., Lattime E.C. Tumor-induced interieukin-10 inhibits type 1 immune responses directed at a tumor antigen as well as a non-tumor antigen present at the tumor site. // CancerRes.-1999.-V. 59.-P.911-917.

65. Halwani F., Guttmann R.D., Saintecroix H., Prudhomme G.J. Identification of natural suppressor cells in long-term renal-allograft recipients // Transplantat-1992.-V.54. -Is.6.-P.973-977.

66. Hao X.P., Pretlow T.G., Rao J.S., Pretlow T.P. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) is expressed similarly in multiple aberrant crypt foci and colorectal tumors from the same patients. // Cancer Res.-2001.-V. 61, № 2.-P.419-422.

67. Harris S.R., Thorgeirsson U.P. Flavone acetic acid stimulates nitric oxide and peroxynitrite production in subcutaneous mouse tumors. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.-V. 235, № 3.-P.509-514.

68. Hashimoto F., Inoue K., Ikehara S. Enhancing effects of cyclosporin A hematopoietic progenitors: possible role of CD8+ T cells as negative regulators // Exp. Hematol.-1994.-V.22.-P.947-953.

69. Hausmann E., Hao S.Y., Pace J., Parmely M. Transforming growth factor-Bl and gamma-interferon provide opposing signals to lipopolysaccharide-activated mouse macrophage. //Infect. lmmun.-1994.-V. 62.-P.3625-3632.

70. Hibbs J.B., Taintor R.R., Vavrin Z: Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and iminonitrogen oxidation to nitrite. // Science.-1987a.-V. 235.-P.473-476.

71. Hibbs J.B., Vavrin Z., Taintor R.R. L-arginine is required for the expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells. // J. Immunol.-1987b.-V. 138.-P.550-565.

72. Holda J.H., Maier T., Claman H.N. Evidence that IFN-gamma is responsible for natural suppressor activity in GVHD spleen and normal bone marrow. // Transplant-1988.-V.45.-P.772-777

73. Holda J.H., Maier T., Claman UN. IL-3, IL-4, and IL-6 enhance IFN-gamma-dependent bone marrow natural suppressor activity. // Cell Immunol.-1990.-V.125.-N.2.-P.459-468.

74. Holda J.H., Maier T., Claman H.N. Natural suppressor activity in graft-vs-host spleen and normal bone marrow is augmented by IL-2 and interferon-y. // J. Immunol.-1986.-V. 137.-P.3538-3543.

75. Hoskin D.W., Bowser D.A., Brookskaiser J.C. Soybean agglutinin-positive natural suppressor cells in mouse bone-marrow inhibit interleukin-2 production and utilization in mixed lymphocyte reaction // J. Leucyte Biol.-1992a.-V.51. -Is.6.-P.649-656.

76. Hoslcin D.W, Brooks-ICaiser J.C, Kaiser M, Murgita R.A. Reactivity of monoclonal-antibody 1E5.B5 with a novel phenotypic marker expressed on a murine natural suppressor-cell subset // Hybridoma.-1992b.-V.ll.-Is.2.-P.203-215.

77. Hoskin D.W, Hooper D.C, Brooks-ICaiser J.C, Reilly B.D. Specific maternal anti-fetal lymphoproliferative responses and their regulation by natural immunosuppressive factors. //Exp. Immunol.-1989.-V.76.-P.262-267.

78. Hu D.-E, Dyke S.O.M, Moore A.M, Thomsen L.L, Brindle K.M. Tumor cell-derived nitric oxide is involved in the immune-rejection of an immunogenic murine lymphoma. // Cancer Res.-2004.-V. 64, № 1.-P.152-161.

79. Hu Z.Q, Yamazaki T, Cai Z. et al. Mast cells display natural suppressor activity partially by releasing transforming growth factor-beta. // Immunology.-1994.-V.82.-N.3.-P.482-486.

80. Hubbard N.E, Erickson K.L. Role of 59-lipoxygenase metabolites in the activation of peritoneal macrophages for tumoricidal function. // Cell. Immunol.-1995.-V. 160.-P.115-122.

81. Huchet R, Bruleyrosset M, Mathiot C, Grandjon D, Hallepannenko O. Involvement of IFN-gamma and transforming growth-factor-beta in graft-vs-host reaction-associated immunosuppression. // J. Immunol.-1993.-V.150.~Is.6.-P.2517-2524.

82. Iida S, Ohshima H, Oguchi S, Hata T, Suzuki H, Kawasaki H, Esumi H. Identification of inducible calmodulin-dependent nitric oxide synthase in the liver of rats. //J. Biol. Chem, 1992, 267, 25385-25388.

83. Jadus MR., Parkman R. The selective growth of murine newborn-derived suppressor cells and their probable mode of action // J. Immubol.-1986.-V.136.-P.783-792.

84. Jaiswal M., LaRusso N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism. //Cancer Res.-2000.-V. 60.-P.184-190.

85. Jansson O.T., Morcos E., Brundin L., Bergerheim U.S., Adolfsson J., Wiklund N.P. Nitric oxide synthase activity in human renal cell carcinoma. // J. Urol.-1998.-V. 160, № 2.-P.556-560.

86. Jenkins D.C., Charles I.G., Thomsen L.L., Moss D.W., Holmes L.S., Baylis S.A., Rhodes P., Westmore K., Emson P.C., Moncada S. Roles of nitric oxide in tumor growth. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.-V. 92.-P.4392-4396.

87. Jin Y., Heck D.E., DeGeorge G., Tian Y., Laskin J.D. 5-Fluorouracil suppresses nitric oxide biosynthesis in colon carcinoma cells. //Cancer Res.-1996.-V. 56.-P. 1978-1982.

88. Kawamori T., Takahashi M., Watanabe K., Ohta T., Nakatsuki S., Sugimura T., Wakabayashi K. Suppression of azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci by a nitric oxide synthase inhibitor. // Cancer Lett-2000.-V. 148.-P.33-37.

89. Kim P.K., Zamora R., Petrosko P., Billiar T.R. The regulatory role of nitric oxide in apoptosis. // Int. Immunopharmacol.-2001.-V. 1.-P.1421-1441.

90. Kim Y.M., Bombeck C.A., Billiar T.R. Nitric oxide as a bifimctional regulator of apoptosis. // Circ. Res.-1999.-V. 84.-P.253-256.

91. Kisley L.R., Barrett B.S., Bauer A.K., Dwyer-Nield L.D., Barthel B., Meyer A.M., Thompson D.C., Malkinson A.M. Genetic ablation of inducible nitric oxide synthase decreases mouse lung tumorigenesis. // Cancer Res.-2002.-V. 62, № 23.-P.6850-6856.

92. Kitajima I., Kawahara K., Nakajima T., Soejima Y., Matsuyama T., Maruyama I. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine mastocytoma. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1994.-V. 204.-P.244-251.

93. Klimpel G.R., Annable C.R., Cleveland M.G., Jerrells T.R., Patterson J.S. Immunosuppression and lymphoid hypoplasia associated with chronic graft versus host disease is dependent upon IFN-gamma production. // J. Immunol.-1990.-V.144.-N.1.-P.84-93.

94. Kojima M., Morisaki T., Tsukahara Y., Uchiyama A., Matsunari Y., Mibu R., Tanaka M. Nitric oxide synthase expression and nitric oxide production in human colon carcinoma tissue. // J. Surg. Oncol.-1999.-V. 70.-P.222-229.

95. Kong L., Dunn G.D., Keefer L.K., ICorthuis R.J. Nitric oxide reduces tumor cell adhesion to isolated rat postcapillary venules. // Clin. Exp. Metastasis.-1996.-V. 14.-P.335-343.

96. Kusmartsev S.A., Belsky Y.P., Zemlyanskaya N.V., Agranovich I.M. An increase of natural suppressor cell activity in mice following the injection of GM-CSF in vivo. // 12thEurop. Immunol. Confer., Barcelona, Spain.-1994.-294c.

97. Kusmartsev S., Cheng F., Yu B., Nefedova Y., Sotomayor E., Lush R., Gabrilovich D. All-trans-retinoic acid eliminates immature myeloid cells from tumor-bearing mice and improves the effect of vaccination. // Cancer Res.-2003a.-V. 63.-P.4441-4449.

98. Kusmartsev S., Gabrilovich D.I. Inhibition of myeloid cell differentiation in cancer: the role of reactive oxygen species. // J. Leukoc. Biol. 74: 186-196; 2003b.

99. Kusmartsev S.A., Li Y., Chen S. Gr-11 Myeloid cells derived from tumor-bearing mice inhibit primary T cell activation induced through CD3/CD28 costimulation. //The Journal of Immunology, 2000, 165: 779-785.

100. Kusmartsev S.A., Zemlyanskaya N.V., Belsky Y.P. Characteristics of suppressor factor produced by bone marrow cells after DT treatment // Immunology.-l 995.-V.86.-Suppl.-P.126.

101. Lala P.K., Kennedy T.G., Parhar R.S. Suppression of lymphocyte alloreactivity by early gestational human decidua. II. Characterization of the suppressor mechanisms // Cell. Immunol.-1988.-V.116.-P.411-422.

102. Lambert L.E., Paulnock D.M. Modulation of macrophage function by gamma-irradiation. Acquisition of the primed cell intermediate stage of the macrophage tumoricidal activation pathway. // J. Immunol.-1987.-V. 139.-P.2834-2841.

103. Lau Y.T., Ma W.C. Nitric oxide inhibits migration of cultured endothelial cells. //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1996.-V. 221.-P.670-674.

104. Lee S.H., Jang J.J., Lee J.Y., Kim S.Y., Park W.S., Kim C.S., Kim S.H., Yoo N.J. Immunohistochemical analysis of Fas ligand expression in sarcomas. Sarcomas express high level of FasL in vivo. // APMIS.-1998.-V. 106.-P.1035-1040.

105. Lejeune P., Lagade C.P., Onier N., Pinard D., Ohshima H., Jeannin J.F. Nitric oxide involvement in tumor-induced immunosuppression. //J. Immunol., 1994 152, № 10, 5077-5083.

106. Li L.M., Kilbourn R.G., Adams J., Fidler I.J. Role of nitric oxide in lysis of tumor cells by cytokine-activated endothelial cells. // Cancer Res.-1991.-V. 51.-P.2531-2535.

107. Liebermann D.A., Hoffman B., Steinman R.A. Molecular controls of growth arrest and apoptosis: p53-dependent and independent pathways. // Oncogene.-1995.-V. ll.-P. 199-210.

108. Liu Q., Chan S.T.F., Mahendran R. Nitric oxide induces cyclooxygenase expression and inhibits cell growth in colon cancer cell lines. // Carcinogenesis.-2003.-V. 24, № 4.-P.637-642.

109. Liu R., Oberley T.D., Oberley L.W. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene expression on the tumor biology of human oral carcinoma SCC-25 cells. // Cell Growth. Differ.-1998.-V. 9, № 3.-P.239-246.

110. Maeda H., Noguchi Y., Sato K., Akaike T. Enhanced vascular permeability in solid tumor is mediated by nitric oxide and inhibited by both new nitric oxide scavenger and nitric oxide synthase inhibitor. // Jpn. J. Cancer Res.-1994a.-V. 85.-P.331-334.

111. Maeda H., Tsuru S., Shiraishi A. Improvement of macrophage dysfunction by administration of anti-transforming growth factor-b antibody in EL4-bearing hosts. //Jpn. J. Cancer Res.-1994b.-V. 85.-P. 1137-1143.

112. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Murine natural suppressor cells in the newborn, in bone marrow, and after cyclophosphamide. Genetic variations and dependence onlFN-gamma. //J. ImmunoL-1989.-V.143.-P.491-498.

113. Maier T., Holda J.H. Natural suppressor (NS) activity from murine neonatal spleen is responsive to INF- y // J. Immunol.-1987.-V. 134.-N. 12.-P.4075-4084.

114. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Synergism between T and non-T cells in in vivo induction and in vitro expression of graft-vs-host desease-induced natural suppressor cells. //J. Exp. Med.-1985.-V.162.-P.979-992.

115. Martin J.H., Alalami O., van den Berg H.W. Reduced expression of endothelial and inducible nitric oxide synthase in a human breast cancer cell line which has acquired estrogen independence. // Cancer Lett.-1999.-V. 144, № 1.-P.65-74.

116. Mazzoni A., Bronte V., Visintin A., Spitzer J.H., Apolloni E,, Serafini P., Zanovello P., Segal D.M. Myeloid suppressor lines inhibit T cell responses by an NO-dependent mechanism. //J. Immunol.-2002.-V. 168.-P. 689-695.

117. Meeta J., LaRusso N.F., Gores G.J. Nitric oxide in gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis: linking inflammation to oncogenesis. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2001.- V. 281.-P.626-634.

118. Meltzer M.S., Benjamin W.R., Farrar JJ. Macrophage activation for tumor cytotoxicity: induction of macrophage tumoricidal activity by lymphokines from EL-4, a continuous T cell line. //J. Immunol.-1982.-V. 129.-P.2802-2807.

119. Messmer U.K., Ankarcrona M., Nicotera P., Brune B. p53 expression in nitric oxide-induced apoptosis. //FEBS Lett.-1994.-V. 355.-P.23-26.

120. Messmer U.K., Brune B. Nitric oxide-induced apoptosis: p53-dependent and p53-independent signalling pathways. //Biochem. J.-1996.-V. 319.-P.299-305.

121. Michelson J.D., Horowitz M.C. The interaction between bone marrow immune suppression andhematopoiesis //Exp. Hematol.-1988.-V.16.-P.815-819.

122. Mickel R.A., Kessler D.J., Taylor J.M.G., Lichtenstein A. Natural killer cell cytotoxicity in the peripheral blood, cervical lymph nodes, and tumor of head and neck cancer patients. // Cancer Res.-1988.-V. 48.-P.5017-5022.

123. Mills C.D. Molecular basis of «suppressor» macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway. // J. Immunol.-199l.-V. 146.-P.2719—2723.

124. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology.//Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109-142.

125. Moochhala S., Chhatwal V.J., Chan S.T., Ngoi S.S., Chia Y.W., Rauff A. Nitric oxide synthase activity and expression in human colorectal cancer. // Carcinogenesis.-1996.-V. 17.-P.1171-1174.

126. Moore S.C., Shaw M.A., Sodeiberg L.S.F. Transforming growth-factor-beta is the major mediator of natural suppressor cells derived from normal bone-marrow. // J. Leuk Biol.-1992a.-V.52.-P.596-601.

127. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Bone-marrow natural suppressor cells inhibit the growth of myeloid progenitor cells and the synthesis of colony stimulating factors. //Exp. Hematol.-1992b.-V.20.-P.l 178-1183.

128. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Cytokine regulation of bone marrow natural suppressor cell activity in the suppression of lymphocyte function. //Cell. Immunol.-1992c.-V.141.-P.398-408.

129. Morbidelli L., Chang C.H., Douglas J.G., Granger H.J., Ledda F., Ziche M Nitric oxide mediates mitogenic effect of VEGF on coronary venular endothelium. //Am. J. Physiol.-1996.-V. 270.-P.411-415.

130. Mordan L.J., Burnett T.S., Zhang L.X., Tom J., Cooney R.Y. Inhibitors of endogenous nitrogen oxide formation block the promotion of neoplastic transformation in C3H 10T1/2 fibroblasts. // Carcinogenesis.-1993.-V. 14.-P.1555-1559.

131. Mori T., Guo M.W., Li X., Chen Z., Takeda Y. Isolation and identification of apoptosis inducing nucleosides from CD57(+)HLA-DRbright natural suppressor cell line. //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1998.-V.251.-P.416-4122.

132. Mullins D.W., Martins R.S., Burger C.J., Elgert K.D. Tumor cell-derived TGF-P and IL-10 dysregulate paclitaxel-induced macrophage activation. // J. Leukoc. BioL-2001.-V. 69, № 1.-P.129-137.

133. Murata J., Corradin S.B., Janzer R.C., Juillerat-Jeanneret L. Tumor cells suppress cytokine-induced nitric-oxide (NO) production in cerebral endothelial cells. //Int. J. Cancer.-1994.-V. 59.-P.699-705.

134. Murillo-Carretero M., Ruano M.J., Matarredona E.R., Villalobo A., Estrada C. Antiproliferative effect of nitric oxide on epidermal growth factor-responsive human neuroblastoma cells. // J. Neurochemistry.-2002.-V. 83, № l.-P.l 19-131.

135. Nakano S., Matsukado K., Black K.L. Increased brain tumor microvessel permeability after intracarotid bradykinin infusion is mediated by nitric oxide. // Cancer Res.-1996.-V. 56.-P.4027-4031.

136. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase: what difference does it make? // J. Clin. Invest.- 1997.-V. 100, № 10.-P.2417-2423.

137. Nathan C., Xie Q. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. //J. Biol. Chem., 1994, 269,13725-13728.

138. Nicoletti G., Brambella P., De Govanni C., Nanni P. Colony-stimulating activity from the new metastatic TS/A cell line and its high- and low- metastatic clonal derivatives //Br. J. Cancer.-1985.-V.52.-P.215-222.

139. Nicotera P., Bonfoco E., Bru 'ne B. Mechanisms for nitric oxideinduced cell death: Involvement of apoptosis. //Adv. Neuroimmunol.-1995.-V. 5.-P.411-420.

140. Nikcevich D.A., Duffie G.P., Young M.R., Ellis N.K., Kaufman G.E., WepsicH.T. Stimulation of suppressor cells in the bone marrow and spleens of high dose cyclophosphamide-treatmed C57B1/6 mice // Cell. Immunol.-1987.-V.109.-P.349-359.

141. Noga S .J., Wagner J.E., Horwitz L.R., Donnenbrg A.D., Santos G.W., Hess A.D. Characterization of the natural suppressor cell population in adult rat bone marrow // J. Leukoc. Biol.-1988.-V.43.-P.279-287.

142. Ogreba V.I., Kusmartsev S.A., Vasilyev N.V. Activity of bone marrow and spleen suppressor cells in mice with spontaneus tumour // Eight Europ. Immunol. Meet.-Zagreb, Yugoslavia, 1987.~N10-49.-P. 195.

143. Orucevic A, Lala P.K. Effects of N(g)-methyl-L-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthesis, on interleukin-2-induced capillary leakage and antitumor responses in healthy and tumor-bearing mice. // Cancer Immunol. Immunother.1996.-V. 42.-P.38-46.

144. Palathumpat V., Holm B., Dejbakhshjones S., Strober S. Treatment of BCL (1) leukemia by transplantation of low-density fractions of allogeneic bone-marrow and spleen-cells. // J. Immunol.-1992.-V.148.-Iss.l0.-P.3319-3326.

145. Peeler K., Wigzell H., Peck A.B. Isolation and identification of the naturally occuring, newborn spleen-associated suppressor cells // Scand. J. Immunol.-1983.-V.17.-P.443-449.

146. Peguet-Navarro J., Sportouch M., Popa I., Berthier O., Schmitt D., Portoukalian J. Gangliosides from human melanoma tumors impair dendritic cell differentiation from monocytes and induce their apoptosis. // J. Immunol-2003.-V. 170, № 7.-P.3488-3494.

147. Pela'ez B., Campillo J.A., Lo'pez-Asenjo J.A., Subiza J.L. Cyclophosphamide induces the development of early myeloid cells suppressing tumor cell growth by a nitric oxide-dependent mechanism. // The Journal of Immunology, 2001,166: 6608-6615.

148. Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. Nitric oxide-induced cytostasis and cell cycle arrest of a human breast cancer cell line (MDA-MB-231): Potential role of cyclinDl. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-V. 98, № 6.-P.3583-3588.

149. Petit J.F., Nicaise M., Lepoivre M., Guissani A., Lemaire G. Protection by glutathione against the antiproliferative effects of nitric oxide. Dependence on kinetics of NO release.//Biochem. Pharmacol., (1996) 52, 205-212.

150. Pifuet P.F., Me C., Vassalli P. Immunosuppressor cells from newborn mouse spleen are macrophages differentiating in vitro from monoblastic precursors//Eur. J. Immunol.-1981.-V.ll.-P.56-61.

151. Pipili-Synetos E., Sakkoula E., Haralabopoulos G., Andriopoulou P., Peristeris P., Maragoudakis M.E. Evidence that nitric oxide is an endogenous antiangiogenic mediator. //Br. J. Pharmacol.-1994.-V. 111.-P.894-902.

152. Prazma J., Petrusz P., Mims W., Ball S.S., Weissler M.C. Immunohistochemical characterization of nitric oxide synthase activity in squamous cell carcinoma of the head and neck. // Otolaryngol. Head Neck Surg.-1995.-V. 113.-P.541—549.

153. Radoja S., Frey A.B. Cancer-induced defective cytotoxic T lymphocyte effector function: another mechanism how antigenic tumors escape immunemediated killing. // Mol. Med.-2000.-V. 6.-P.465-479,

154. Radomski M.W., Jenkins D.C., Holmes L., Moncada S. Human colorectal adenocarcinoma cells: differential nitric oxide synthesis determines their ability to aggregate platelets. // Cancer Res.-l991.-V. 51, № 22.-P.6073-6078.

155. Rao C.V., Kawamori T., Hamid R., Reddy B.S. Chemoprevention of colonic aberrant crypt foci by an inducible nitric oxide synthase-selective inhibitor. // Carcinogenesis.-1999.-V. 20.-P.641-644.

156. Rieder J., Marth C., Totzke G., Smolny M., Seibel M., Hoffinann G. Different patterns of inducible nitric oxide synthase gene expression in ovarian carcinoma cell lines. // Anticancer Res.-2000.-V. 20, № 5A.-P.3251-3258.

157. Roberts P.J., Riley G.P., Morgan K., Miller R., Hunter J.O., Middleton S.J. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase in the human colon. //J. Clin. Pathol.-2001.-V. 54.-P.293-297.

158. Rodrigez G., Andersson G., Wigsell H., Peck A.B. Non T-cell nature of naturally occurring, spleen-associated suppressor cells present in the newborn mouse // Eur. J. Immunol.-1979.-V.9.-P.737-746.

159. Rodrigez R., Angulo I., Vinuela J.E., Medina M., GilJ., Subiza J.L. Inhibition of bone marrow-derived natural suppressor activity by glucocorticoids and its reversion by IFN-gamma or IL-2 // Transplant.-1994.-V.58.-N.4.-P.511-517.

160. Roozendaal R., Vellenga E., Postma D.S., De Monchy J.G., Kauffman, H.F. Nitric oxide selectively decreases interferon-g expression by activated human T lymphocytes via a cGMP-independent mechanism. // lmmunol.-1999.-V. 98.-P.393-399.

161. Rowland R.R., Butz E.A., Plagemann P.G. Nitric oxide production by splenic macrophages is not responsible for T cell suppression during acute infection with lactate dehydrogenase- elevating virus. // J. Immunol.-1994.-V. 152.-P.5785-5795.

162. Sadelain M.W.J., Voralia M., Green D.R., Wegmann T.G. The role of natural suppressor and natural killer activities in resistance to hemopoietic transplantation in unirradiated hosts. // J. Immunol.-1989.-V.142.-N.7.-P.2270-2278.

163. Saffian D.C., Parsons M.F., Singhal S.K. Separation of allostimulatory and natural suppressor stem-cell functions of murine bone-marrow implications for bone-marrow transplantation // Transplant-1991.-V.52.-N.4.-P.680-684.

164. Saffran D.C., Singhal S.K. Further characterization of by murine bone marrow-derived natural suppressor cells. Potential relationships between NS andNK/LAK activités // Cell. Immunol.-1990.-V.128.-Is.l.-P.301-313.

165. Schleifer KW., Mansfield J.M. Suppressor macrophages in African trypanosomiasis inhibit T cell proliferative responses by nitric oxide and prostaglandins. //J. Immunol.-1993.-V. 151, № 10.-P.5492-5503.

166. Schwadron R.B., Gandour D.M., Strober S. Cloned natural suppressor cell lines derived from the spleens of neonatal mice // J. Exp. Med.-1985.-V.162.-P.297-310.

167. Schwadron R.B., Palathumpat V., Strober S. Natural suppressor cell derived from adult spleens and thymus // Transplant.-1989.-V.48.-P. 107-110.

168. Segre M., Tomei E., Segre D. Cyclophosphamide-induced suppressor cells in mice: suppression of the antibody response in vitro and characterization of the effector cells // Cell. Immunol.-1985.-V.9L-P.443-454.

169. Seledtsov V.l., Avdeev I.V., Morenkov A.V. Antiproliferative effect of bone marrow cells on leukemic cells. // Immunobiol.-1995.-V.192.-P.205-217.

170. Sennikov S.V., Eremina L.V., Samarin D.M., Avdeev I.V., Kozlov V.A. Cytokine gene expression in erythroid cells. // Eur. Cytokine Netw.-1996.-Vol. 7,- № 4.-P.771-774.

171. Shen Y.H., Wang X.L., Wilclcen D.E. Nitric oxide induces and inhibits apoptosis through different pathways. // FEBS Lett.-1998.-V. 433.-P.125131.

172. Shimizu M., Sabolovic D., Ozawa H., Iwaguchi T. Cyclophosphamide-induced suppressor cells in nude-mice // Anti-Cancer Drugs.-1992.-V3.-IsA-P.427-433.

173. Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., Denkert C., Hauptmann S. Nitric oxide of human colorectal adenocarcinoma cell lines promotes tumour cell invasion. // Br. J. Cancer.-2002.-V. 86, № 8.-P.1310-1315.

174. Skowroncendrzak A., Kubera M. Effect of neonatal spleen and thymus implants on H-Y incompatible skin grafts // Foli. Biol. (Krakow).-1989.-V.37.-N.1-2.-P. 101-104.

175. Snyder D.S., Lu C.Y., Unanue E.R. Control of macrophage la expression in neonatal mice role of splenic suppressor cells // J. Immunol.-1982.-V. 128.-P.1458-1465.

176. Stuehr D.J., Nathan C.F. A macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cells. // J. Exp. Med.-1989.-V. 169.-P.1543-1555.

177. Subiza J.L., Gil.J., Rodrigez R., Coll J., J.G.R. De Morales., Vinuela J.E., De La Concha E.G. Tumor cytostasis mediated by a monoclonal IgM antibody promoting adhesion between macrophages and tumor cells // J. Immunol.-1992.-N.8.-V. 148.-P.2636-2642.

178. Subiza J.L., Vinuela J.E., Rodrigez R., Gil.J., Figueredo M.A., De La Concha E.G. Development of splenic natural suppressor (NS) cell in Ehrlich tumor-bearing mice. //Int. J. Cancer.-1989.-V.44.-P.307-314.

179. Sugiura K., Inaba M., Ogata H., Jasumizu R., Sardina E.E., Inaba K., Kuma S., Good R.A., Ikehara S. Inhibition of tumor cell proliferation by natural suppressur sell present in murine bone marow // Cancer Res.-1990a.-V.50.-P.2582-2586.

180. Sykes M., Sachs D.N. Mechanisms of suppression in mixed allogeneic chimeras. // Transplant.-1988b.-V.46.-P. 1356-1426.

181. Sykes M. Suppressive activity in recipients of non-T cell-depleted allogeneic bone marrow transplants: role of T cell-depleted syngeneic marrow // Bone-Marrow-Trans-plant.-1989.-V.4.-P.30-33.

182. Taylor-Robinson A. The sequestration hypothesis: an explanation for the sensitivity of malaria parasites to nitric oxide-mediated immune effector function in vivo. //Med. Hypotheses.-2000.-V. 54, №4.-P.638-641.

183. Thomsen L.L., Lawton F.G., Knowles R.G., Beesley J.E., Riveros-Moreno V., Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human gynecological cancer. // Cancer Res.-1994.-V. 54.-P. 1352-1354.

184. Thomsen L.L., Miles D.W., Happerfield L., Bobrow L.G., Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human breast cancer. // Br. J. Cancer.-1995.-V. 72.-P.41-44.

185. Tsuchiya Y., Igarashi M., Suzuki R. Production of colony-stimulating factor of tumor cells and the factor-mediated of induction of suppressor cells // J. Immunol. 1988. -V. 141. - P. 699-705.

186. Tsurumi Y., Murohara T., Krasinski IC., Chen D., Witzenbichler B., Kearney M., Couffinhal T., Isner J.M Reciprocal relation between VEGF and NO in the regulation of endothelial integrity. //Natl. Med.-1997.-V. 3.-P.879-886.

187. Van Vlasselaer P., Strober S. 7a 5 7b 5 OTCR 5+ 0 CD3 5+ 0 CD4 5- 0 CD8 5- 0 cloned natural suppressor 7 0(NS) cells produce an immunosuppressive factor which is different from INF- 7g 0 and TGF- 7b 0. // Transplant. Proc.-1991.-V.23.-P.200-213.

188. Vodovotz Y., Bogdan C. Control of nitric oxide synthase expression by transforming growth factor-beta: implications for homeostasis. // Prog. Growth Factor Res.-1994.-V.5.-N.4.-P.341-351.

189. Vodovotz Y, Bogdan C, Paik J. Mechanisms of suppression of macrophage nitric oxide release by transforming growth factor p. // J. Exp. Med.-1993.-V. 178-P.605-613.

190. Vodovotz Y. Control of nitric oxide production by transforming growth factor-pl: mechanistic insight and potential relevance to human disease. // Nitric Oxide: Biol. Chem, (1997)a 1, 3-17.

191. Vodovotz Y, Hsing A., Cook J.A, Miller R.W, Wink D„ Ritt D.M., Mitchell J.B, Danielpour D. Qualitative and quantitative analysis of DNA fragmentation using digital imaging. //Anal. Biochem, (1997)b 250,147-152.

192. Wall D.A, Sheehan K.C.F. The role of tumor-necrosis-factor and interferon-gamma in graft-versus-host disease and related immunodeficienty // Transplant.-1994.-V.57.-Iss.2.-P.273-279.

193. Wang B, Xiong Q, Shi Q, Le X, Abbruzzese J.L, Xie K. Intact nitric oxide synthase II gene is required for interferon-p-mediated suppression of growth and metastasis of pancreatic adenocarcinoma. // Cancer Res.-2001.-V. 61, № 1.-P.71-75.

194. Wei X. Q, Charles l.G, Smith A, Ure J, Feng G.J, Huang F.P, Xu D, Muller W, Moncada S, Liew F.Y. Altered immune responses in mice lacking inducible nitric oxide synthase. // Nature.-1995.-V. 375.-P.408-411.

195. Wei D, Richardson E.L, Zhu K, Wang L, Le X, He Y, Huang S, Xie K. Direct demonstration of negative regulation of tumor growth and metastasis byhost-inducible nitric oxide synthase. // Cancer Res.-2003.-V. 63, № 14.-P.3855-3859.

196. Weidner N., Semple J.P., Welch W.R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. //N. Engl. J. Med.-1991.-V. 324.-P.1-8.

197. Weller M,. Fontana A. The failure of current immunotherapy for malignant glioma. Tumor-derived TGF-B, T cell apoptosis, and the immune privilege of the brain. //Brain Res. Rev.-1995.-V. 21.-P.128-151.

198. Wink D.A. Vodovotz Y., Laval J., Laval F., Dewhirst M.W., Mitchell J.B. The multifaceted roles of nitric oxide in cancer. // Carcinogenesis, 1998, vol.19 no.5 pp.711—721.

199. Wu N.Z., Klitzman B., Dodge R., Dewhirst M.W. Diminished leukocyte-endothelium interaction in tumor microvessels. // Cancer Res.-1992.-V. 52.-P.4265-4268.

200. Xiao L., Eneroth P.H.E., Qureshi G.A. Nitric oxide synthase pathway may mediate human natural killer cell cytotoxicty. // Scand. J. Immunol.-1995.-V. 42.-P.505-511.

201. Xie K., Dong Z., Fidler I.J. Activation of nitric oxide synthase gene for inhibition of cancer metastasis. //J. Leukocyte Biol. -1996.-V. 797.-P.797-803.

202. Xie K., Huang S., Dong Z., Juang S.H., Wang Y., Fidler I.J. Destruction of bystander cells by tumor cells transfected with inducible nitric oxide (NO) synthase gene. // J. Natl. Cancer. lnst.-1997.-V. 89.-P.421-427.

203. Xu W., Liu L., Charles I.G. Microencapsulated iNOS-expressing cells cause tumor suppression in mice. // FASEB J.-2002.-V. 16.-P.213-215.

204. Yanagië H., Chen Z., Takeda Y. Regulation of mouse immuno-responses by a natural suppressor cell clone from bone marrow. // Res. Exp. Med.-1997.-V.197.-N.3.-P. 165-175.

205. Yang W., Ando J., Korenaga R., Toyo-oka T., Kamiya A. Exogenous nitric oxide inhibits proliferation of cultured vascular endothelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1994.-V. 203.-P.1160-1167.

206. Yim C.-Y., Bastian N.R., Smith J.C., Hibbs J.B., Samlowslci W. Macrophage nitric oxide synthesis delays progression of ultraviolet lightinduced murine skin cancers. //Cancer Res., (1993) 53, 5507-5511.

207. Yim C.Y., McGregor J.R., Kwon O.D., Bastian N.R., Rees M., Mori M., Hibbs J.B J., Samlowski W.E. Nitric oxide synthesis contributes to IL-2-induçed antitumor responses against intraperitoneal Meth A tumor. //J. Immunol., (1995) 155, 4382-4390.

208. Yoshida T., Norihisa Y., Habu S., Kobayashi N., Takei M., Kanehira N., Shmamura T. Proliferation of natural suppressor cells in long-term cultures ofspleen-cells from normal adult mice I I J. Immunol.-1991.-V.147.-Is.12.-P.4136-4139.

209. Young M.R., Ellis N.K., Young M.E., Wepsic H.T. Stimulation of hematopoiesis and bome marrow suppressor cells by the subcutaneous injection of linoleic acid // Cell. Immunol.-1987a.-V.107,-P.238-359.

210. Young M.R., Newby M., Wepsic H.T. Hematopoiesis and suppressor bone marrow cells in mice bearing large metastatic Lewis lung carcinoma tumors // Cane. Res.-1987b.-V.47.-P. 100-105.

211. Young MR, Wright MA, Matthews J.P. Suppression of T cell proliferation by tumor-induced granulocyte-macrophage progenitor cells producing transforming growth factor-beta and nitric oxide. //J. Immunol.-1996.-V.156.-N.5.-P.1916-1922.

212. Young M.R., Young M.E., Kim K. Regulation of tumor-induced myelopoiesis and the associated immune suppressor cells in mice bearing metastatic Lewis lung carcinoma by prostaglandin E2 // Cane. Res. 1988a. - V. 48. - P. 68266831.

213. Young M.R., Young M.E., Wepsic H.T. Effect of recombinant murine interferon-y on the hematopoietic and immunological parameters of mice bearing metastatic Lewis lung carcinoma tumors // Intl. Soc. Exp. Hemat. 1988b. -V. 16. -P.295-301.

214. Young M.R.I., Wright M.A, Young M.E. Antibodies to colony-stimulating factors block Lewis lung carcinoma cell stimulation of immune-suppressive bone-marrow cells. // Cane. Immunol. Immunother.-1991.-V.33.-N.3.-P.146-152.

215. Young M.R.L, Young M.E., Wright M.A. Stimulation of immune-suppressivc bone-marrow cells by colony-stimulating factors //Exp. Hematol.-1990.-V. 18 -P.806-811.

216. Zeidler R., Csanady M., Gires O., Lang S., Schmitt B., Wollenberg B. Tumor cell-derived prostaglandin E2 inhibits monocyte function by interfering with CCR5 and Mac-1. // FASEB J.-2000.-V. 14, № 5.-P.661-668.