Роль окислительного стресса в патогенезе и клинике Крымской геморрагической лихорадки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Мирекина Елена Владимировна

• Мирекина Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мирекина Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Часть I. Обзор литературы Глава 1. Современные аспекты состояния гемостаза

при Крымской геморрагической лихорадке

Глава 2. Роль дисбаланса оксидантно-антиоксидантной системы в развитии гемокоагуляционных нарушений

при Крымской геморрагической лихорадке

Глава 3. Современные подходы к лечению

Крымской геморрагической лихорадки

Часть II. Собственные исследования Глава 1. Материалы и методы исследования

1.1. Характеристика обследованных больных

Крымской геморрагической лихорадкой

1.2. Методы исследования

Глава 2. Клиническая характеристика больных

Крымской геморрагической лихорадкой

2.1. Клиническая характеристика больных со среднетяжелой формой течения

Крымской геморрагической лихорадки

2.2. Клиническая характеристика больных тяжелой формы течения

Крымской геморрагической лихорадки

Глава 3. Динамика лабораторных показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

у больных Крымской геморрагической лихорадкой

3.1. Динамика лабораторных показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в период разгара у больных среднетяжелым течением

Крымской геморрагической лихорадки

3.2. Динамика лабораторных показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в период разгара у больных тяжелым течением

Крымской геморрагической лихорадкой

3.3. Динамика лабораторных показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в период реконвалесценции у больных

Крымской геморрагической лихорадкой

Глава 4. Состояние оксидантно-антиоксидантного равновесия у больных Крымской геморрагической лихорадкой

4.1. Оценка оксидантно-антиоксидантного баланса у больных со среднетяжелым течением

Крымской геморрагической лихорадки

4.2. Оценка оксидантно-антиоксидантного баланса у больных с тяжелым течением

Крымской геморрагической лихорадки

Глава 5. Оценка влияния этиотропной терапии на функциональную активность тромбоцитов

у больных Крымской геморрагической лихорадкой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - артериальное давление.

АДФ - аденозиндифосфат.

АВРП - активированное время рекальцификации плазмы.

АФК - активные формы кислорода.

АлАТ - аланинаминотрансфераза.

АлСТ - аспартатаминотрасфераза.

АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время.

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения.

ВРП - времени рекальцификации плазмы.

ВСК - время свертывания крови.

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

ГС - геморрагический синдром.

ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания крови.

ДК - диеновые конъюгаты.

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

ИДС - изолированные двойные связи.

ИФН - интерферон.

КД - кетодиены.

СТ - сопряженные триены.

КГЛ - Крымская геморрагическая лихорадка.

ЛЗН - лихорадка Западного Нила.

МДА - малоновый диальдегид.

ОАОС - оксидантно-антиоксидантная система.

ОС - окислительный стресс.

ПА - первичный аффект.

ПВ - протромбиновое время.

ПОЛ - перекисное окисление липидов.

ПТИ - протромбиновый индекс.

РСТ - тромбокрит.

РФМК - растворимый фибринмономерный комплекс.

СОЭ - скорость оседания эритроцитов.

ТБК - тиобарбитуровая кислота.

ТГС - тромбогеморрагический синдром.

ТПГ - толерантность плазмы к гепарину.

ФАП - фибринолитическая активность плазмы.

ФБГ - фибриноген.

ФВ - фактор фон Виллебранда.

ЦНС - центральная нервная система.

ЭКГ - электрокардиография.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль окислительного стресса в патогенезе и клинике Крымской геморрагической лихорадки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность изучения клинико-патогенетических аспектов Крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) обусловлена сложившейся в России в конце ХХ - начале XXI века напряженной эпидемиологической ситуацией.

Заболевание КГЛ ежегодно регистрируется на территории Южного федерального округа Российской Федерации [43, 45, 54], где за период 1999-2010 гг. было зафиксировано более 1 300 случаев. Так, в 2014 г. был зарегистрирован 91 случай КГЛ в 5 субъектах страны: Ставропольском крае, Ростовской и Волгоградской областях, Республиках Дагестан и Калмыкия. Среди них отмечено 2 эпизода с летальным исходом как следствием развития полостных кровотечений. Данный показатель на 13,8 % превышал таковой, зарегистрированный в 2013 г., когда на 80 больных приходилось 4 летальных исхода [2, 3, 64].

С 2000 г. в Астраханской области отмечается подъем уровня заболеваемости КГЛ (до 37 случаев в сезон) с летальностью в отдельные годы до 25%. С 2000 по 2013 гг. общая летальность в среднем составила 3,9 %. За последние 2 года наблюдается тенденция к снижению регистрации случаев КГЛ, однако, учитывая природную очаговость этой инфекции и высокий риск летальных исходов, причиной которых часто является геморрагический синдром (ГС), значимость этой проблемы остается высокой [66, 77].

В настоящее время, по мнению ряда исследователей, развитие ГС при КГЛ обусловлено высоким уровнем циркуляции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые вызывают дисфункцию тромбоцитов и поражение эндотелия сосудов [73, 119, 138, 142]. Некоторые авторы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) и лихорадке Эбола также регистрировали высокие концентрации провоспалительных цитокинов, но зависимость развития цитопении и гипоагрегации тромбоцитов от их уровня не прослеживали [129, 130]. Повышение уровня цитокинов в крови при КГЛ можно расценить как компенсаторный механизм организма в ответ на

резкое снижение выброса тромбоцитов и лейкоцитов из костного мозга с первых дней болезни, так как известно, что провоспалительные цитокины являются одним из физиологических факторов, стимулирующих тромбо- и лейко-поэз [80].

В исследованиях V.K. Celik с соавт. (2010) выявлено повышение уровня аденозиндезаминазы и ксантиноксидазы в сыворотке крови больных КГЛ за счет влияния активных форм кислорода на ксантин/ксантиноксидазную систему, что позволило исследователям высказать предположение о приоритетности процессов оксидации в возникновении кровотечений у больных КГЛ [92].

Учитывая малочисленность и неоднородность работ по изучению влияния процессов оксидации на функциональную активность тромбоцитов и состояние их антиоксидантной защиты у больных КГЛ, изучение этой темы представляет несомненный теоретический и практический интерес.

Цель исследования: определить роль окислительного стресса (ОС) в развитии нарушений в системе гемостаза для прогнозирования исходов у больных Крымской геморрагической лихорадкой.

Задачи исследования:

1. Определить критерии развития геморрагического синдрома у больных Крымской геморрагической лихорадкой.

2. Изучить функциональное состояние тромбоцитов у больных Крымской геморрагической лихорадкой в зависимости от наличия клинических проявлений геморрагического синдрома, периода и степени тяжести болезни.

3. Оценить состояние сосудистого эндотелия у больных Крымской геморрагической лихорадкой в зависимости от наличия геморрагического синдрома.

4. Определить роль потенциала антиоксидантной защиты на основании активности каталазы в тромбоцитах и влияние ее активности на развитие геморрагического синдрома.

5. Оценить влияние этиотропной терапии на функциональную активность тромбоцитов у больных Крымской геморрагической лихорадкой.

Научная новизна исследования

1. Впервые определена причинно-следственная связь нарушений в гемостазе от окислительного стресса, являющегося одним из ведущих патогенетических факторов Крымской геморрагической лихорадки.

2. Впервые выявлена зависимость развития геморрагического синдрома у больных Крымской геморрагической лихорадкой от активности ката-лазы в плазме и тромбоцитах.

3. Впервые разработаны критерии исхода заболевания на основании количественно-качественных характеристик функциональной активности тромбоцитов.

4. Впервые проведена оценка влияния этиотропной терапии на функциональную активность тромбоцитов.

Практическая значимость работы

Разработан диагностический критерий окислительного стресса на основании снижения активности каталазы в тромбоцитах.

Определены гемостазиологические критерии возникновения геморрагического синдрома в виде снижения тромбокрита, низкой агрегации тромбоцитов, удлинения активированного частично тромбопластинового времени, снижения фибриногена на фоне увеличения растворимых фибринмономерных комплексов.

Определено сочетание критической тромбоцитопении с низкой активностью фактора фон Виллебранда как прогностический критерий тяжелого течения с развитием летального исхода.

Установлена терапевтическая эффективность применения монотерапии рибавирином, в отличие от его комбинации с циклофероном.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на заседаниях кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Астраханский государствен-

ный медицинский университет» Минздрава России, а также на научных конференциях: 111-й Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием (Краснодар, 2008); Первом Евроазиатском обществе по инфекционным болезням (Москва, 2010); Ш-м и 1У-м Ежегодных всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012); 1У-й Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Астрахань, 2012); 1У-й Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в современном мире» (Санкт-Петербург, 2013); научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Современные аспекты инфекционной патологии» (Астрахань, 2013); У-м Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2013); 1У-й межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Саратов, 2013).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании сотрудников кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, микробиологии (протокол № 1 от 17.09.2015 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 4 - в изданиях, отвечающих требованиям ВАК РФ.

Личный вклад. Автор принимала непосредственное участие в сборе анамнеза, осмотре и ведении больных, а также в подготовке плазмы крови для дальнейших исследований агрегационной активности тромбоцитов с целью выявления нарушений системы гемостаза у наблюдаемых пациентов. Диссертант освоила и выполнила необходимые для оценки состояния оксидантно-ан-тиоксидантной системы методики.

Автором лично проведена оценка клинических, биохимических и гемо-стазиологических показателей; подготовлен аналитический обзор зарубежной

и отечественной литературы; осуществлен отбор методов исследования и статистическая обработка полученных результатов; осуществлен анализ и интерпретированы итоговые данные; сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура работы. Работа изложена на 146 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, включая главу «Материалы и методы исследований», а также заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка (82 отечественных и 74 иностранных источника). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 1 9 рисунками, 8 выписками из истории болезни и 3 фото.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ КРЫМСКОЙ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ

В настоящее время доказано, что в патогенезе лихорадок, возбудителями которых являются РНК-содержащие вирусы из семейства Бипуа- и Е1аушп-ёае, ведущую роль играют нарушения целостности сосудистой стенки микро-циркуляторного русла, которая находится в тесной взаимосвязи с тромбоцитами [10, 15, 57, 63]. В начале детального изучения патогенетических аспектов ГЛПС ряд исследователей доказал тропизм РНК-содержащих вирусов из семейства Бипуаутёае к эндотелию сосудов микроциркуляторного русла жизненно важных органов с преимущественным поражением почек. Они описывали патоморфологические изменения в виде повышенной проницаемости сосудистой стенки с выходом большого количества белка, в результате чего формировался отек межуточной ткани с развитием серозного и серозно-геморра-гического воспаления [75, 146].

По мнению некоторых клиницистов, такие симптомы, как гиперемия лица, шеи с охватом верхней части груди, полиморфные высыпания на кожных покровах отражали изменения в системе гемостаза [1, 2, 3, 19, 20, 23, 30, 44, 52]. В литературе описаны кровоизлияния в склеру и конъюнктиву глазных яблок, сопровождающиеся расстройством зрения, а также различные варианты дермальных изменений от розеол и петехий до крупных кровоизлияний в кожу, которые характеризуют изменения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза [2, 3, 30, 52, 129, 143].

Особенностью ГЛПС среди геморрагических лихорадок является первичное повреждение эндотелия нефрона с развитием множественных кровоиз-

лияний в корковое вещество почек (лоханки и мочевые пути), а также в околопочечную клетчатку с развитием инфаркта почек [34, 75, 146]. Поэтому клинические симптомы со стороны других органов (рвота кофейной гущей, кровоточивость десен, кровоизлияния в слизистую ротовой полости и мягкого неба, абдоминальные боли за счет крупных кровоизлияний в брыжейку, кровохарканье) являются результатом дисбаланса метаболических процессов, отражающихся на гемостазе, что в итоге вызывает развитие полиорганного тромбогеморрагического синдрома [30, 129, 143].

В экспериментальных условиях и при исследовании аутопсийного материала умерших больных, страдавших лихорадкой Западного Нила (ЛЗН), было доказано, что, несмотря на тропизм вируса к нервным клеткам головного мозга, поражение мягких мозговых оболочек происходило за счет формирования васкулитов, приводящих к тяжелым расстройствам кровообращения, и как следствие этого - к развитию дистрофических изменений нервных клеток [15, 42, 57, 59, 81, 101]. Кроме того, была обнаружена экспрессия антигенов вируса в эндотелиальные клетки альвеолоцитов и артериол, а также в гепатоциты [15, 42, 56, 57, 61, 62, 63].

Регистрация на территории Астраханской области случаев заболевания ЛЗН в сезонный период КГЛ и идентичный характер начального периода этих инфекций диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики этих инфекций. Для клинической картины ЛЗН проявления ГС не являются характерным признаком заболевания. Однако ряд исследователей описывал дермальные изменения геморрагического характера до 8 % случаев за счет нарушения микроциркуляции на фоне длительного периода лихорадки. В генезе таких симптомов, как головная боль, головокружение, нарушение сна не исключена роль дисциркуляторных нарушений за счет ухудшения реологических свойств крови [56].

Многие отечественные и зарубежные клиницисты описывали клинические признаки гемокоагуляционных нарушений у больных ЛЗН в виде гиперемии век, инъецированности сосудов конъюнктивы, склеры, гиперемии и

зернистости слизистых оболочек мягкого и твердого неба [15, 56, 94]. Примерно в половине случаев выявляли умеренное увеличение и чувствительность при пальпации печени и селезенки, тромбоцитопению [42, 56, 94].

В последние десятилетия научными исследованиями обоснован современный взгляд на патогенез КГЛ. Считается, что пусковым механизмом патологии в системе гемостаза в виде дисфункции тромбоцитов и эндотелия сосудов является наличие высокого уровня циркуляции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые определяют развитие синдрома воспалительного ответа [73]. В ранее проведенных А.Ф. Гусаревым (1975) экспериментальных работах было отмечено, что начальные признаки изменения системы гемостаза при КГЛ наблюдались в первые сутки болезни [17]. Они проявлялись в виде петехиальных кровоизлияний в серозных и слизистых оболочках внутренних органов животных, где развивалась ангионевротическая реакция (спазм-парез сосудов) с наличием стаза, отмешиванием форменных элементов крови от плазмы с внутрисосудистым выпадением фибрина [17]. При этом дистрофические изменения эндотелия сопровождались очаговым разрыхлением мембранных структур за счет накопления в них кислых мукополи-сахаридов и плазматического пропитывания с развитием в ряде случаев фиб-риноидного некроза, что свидетельствовало о повышенной проницаемости сосудистой стенки. В последующие этапы развития инфекционного процесса КГЛ авторы описывали признаки генерализации воспаления с преобладанием геморрагического компонента, что клинически проявлялось геморрагической сыпью и множественными геморрагиями в полые органы и дерму. Гистологические нарушения эндотелия капилляров и венул, описанные выше, еще более усугублялись за счет развития очаговой деструкции с фибриноидным некрозом стенок артериол.

Морфологические изменения экспериментальной КГЛ соответствовали данным, полученным в ранее проведенных патологоанатомических исследованиях умерших от КГЛ людей, где была отмечена отечность и гомогенизирован-

ность стенок кровеносных сосудов, нарушение текториальных свойств эластичных элементов и базальных мембран капилляров во всех органах [9, 87].

При гистологическом исследовании печени регистрировали повышенное кровенаполнение, неравномерный серозный отек, кровоизлияния, жировую дистрофию, участки некроза, развитие которых связывали с острыми циркуля-торными расстройствами. В легких отмечали выраженную гиперемию, отек и геморрагическую пневмонию. Со стороны сердечной мышцы также наблюдали дистрофические изменения, точечные или пятнистые кровоизлияния в эпикарде, реже - в перикарде и эндокарде. Паренхима почек нередко была полнокровна с кровоизлияниями в лоханках, в капсулах почечных клубочков и в пространствах между канальцами. Наибольшие изменения выявлялись в эпителии извитых канальцев, где постоянно имеет место зернистая дистрофия и очаговый некроз в сочетании с набуханием клубочков и кровоизлияниями. В 50 % случаев регистрировали кровоизлияния в надпочечники. В головном мозге и его оболочках также обнаруживались многочисленные точечные кровоизлияния с разрушением мозгового вещества [9, 87].

Кроме того, как из трупного материала экспериментальных животных, так и из тканей умерших больных от КГЛ исследователи выделяли возбудителя из зон некроза и мест кровоизлияния тех органов, которые имели хорошо развитую сосудистую сеть [17].

Состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови при КГЛ в литературе освещено разноречиво. По мнению исследователей, которые одними из первых изучали клинико-патогенетические аспекты КГЛ, показатели коагуляционного гемостаза характеризовались значительной вариабельностью и не являлись специфичными для данного инфекционного процесса [40]. Ученые отмечали, что время свертывания крови в большинстве случаев колебалось в пределах нормы и увеличивалось до 20-40-60 минут у некоторых больных с тяжелой формой КГЛ. Е.В. Лещинская (1967) в 44,4 % случаев наблюдала снижение количества фибриногена (ФБГ), а у 11 % больных дан-

ный показатель превышал нормальные значения [40]. При этом фибринолити-ческая активность плазмы (ФАП) была снижена в 44 % случаев, в 30 % наблюдений она повышалась, а толерантность плазмы к гепарину (ТПГ) и протром-биновый индекс (ПТИ) не изменялись.

Исследования, проведенные В.Н. Лазаревым (1973) в Ростовской области, показали существенные изменения в коагулограмме, характерные как для острого периода, так и для фазы реконвалесценции [38]. Ученые наблюдали, что среди 78 пациентов уменьшение времени свертывания крови (ВСК) отмечалось в 62,7 % наблюдений, а в 12 % эпизодов - его замедление; время ре-кальцификации плазмы (ВРП) удлинялось в 39,5 % случаев, а в 13,9 % наблюдений оно укорачивалось. Другие показатели были следующими: ПТИ снижался в 13,9 % случаев и повышался в 23,9 % наблюдений; ТПГ повышалась у 48,2 % пациентов, а понижалась у 24,0 % больных; ФБГ снижался у 9,0 % пациентов, а повышался - у 42,1 % больных; при этом ФАП была повышенной у 24,4 % и сниженной у 11,1 % пациентов.

Современные данные, полученные И.В. Санниковой (2009) при клинических исследованиях, проведенных в Ставропольском крае, свидетельствуют о существенных изменениях в коагулограмме у больных с тяжелым течением заболевания в пользу II-III стадии синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания крови (ДВС-синдром) [73]. Отмечено удлинение ВСК с первых суток заболевания, которое достигало максимальных значений к 7 дню, а у некоторых больных (8,5 %) свертывание крови вообще не происходило. Удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдалось в 66 % случаев, а в 3,8 % наблюдений была установлена гипофибриногенемия (< 1,5 г/л). Однако уровень растворимого фибринмономерного комплекса (РФМК) в крови пациентов в течение всего периода клинических проявлений заболевания был высоким у больных как с тяжелым, так и со среднетяжелым течением.

Таким образом, изменения в коагулограмме при КГЛ не вполне доказа-

тельно отражают тенденцию развития ГС. Это позволяет рассматривать причину возникновения множественных геморрагий при КГЛ как проявление «тромбогеморрагического феномена» сосудистой стенки [31, 73, 74].

Известно, что эндотелий сосудов тесно взаимосвязан с тромбоцитами, которые выполняют ангиотрофическую функцию, зависимую от их функциональной активности [6, 7, 105]. Поэтому изучение состояния первичного звена гемостаза является актуальным и практически значимым. При этом следует подчеркнуть, что уменьшение количества тромбоцитов наблюдали все авторы, изучавшие гематологические изменения крови у больных КГЛ, они же указывали на параллелизм между тяжестью болезни и степенью тромбоцитопении. Однако Е.В. Лещинская (1967) высказала другое мнение, так как не отмечала тромбоцитопению при геморрагическом синдроме, а при нормальном количестве тромбоцитов регистрировала кровотечения [40]. Это еще раз подтверждает функциональную несостоятельность тромбоцитов по отношению к сосудистой стенке.

В литературе выявлено снижение агрегационной функции тромбоцитов у подавляющего числа больных КГЛ под влиянием различных индукторов [31, 74], но это явление рассматривали как компенсаторную реакцию организма за счет увеличения потребления тромбоцитов при формировании микротромбов [73]. Наличие ГС и его клинические проявления лежат в основе классификации КГЛ. Впервые в ранее проведенных исследованиях была определена прямая корреляционная зависимость колебаний температуры от длительности ГС. Кровотечения и кровоизлияния у больных КГЛ влияли как на длительность течения лихорадочного периода, так и на характер температурной кривой [33]. В дальнейших работах при разборе случаев с «врезом температуры» установили, что у 2/3 больных ГС возникал в течение первой лихорадочной волны, либо на ее спаде, либо на фоне кратковременной апирексии. И только у 1/3 пациентов он появлялся на фоне второго подъема температуры [40, 44]. Поэтому принято считать, что снижение температуры при КГЛ до субфебрильных и

нормальных цифр в момент появления кровотечения и геморрагических высыпаний на коже и слизистых является характерным и закономерным признаком.

Многие клиницисты наблюдали развитие пареза сосудистой стенки, повышенную ее проницаемость, хрупкость или ломкость [2, 3, 38, 44, 73, 77]. Так, в начале заболевания у больных КГЛ отмечали выраженную гиперемию лица, шеи и груди (80 %), склерит (77,2 %), конъюнктивит (48 %), гиперемию зева (85 %) [2, 3, 38, 40]. Согласно классификации клинических форм КГЛ, появление первых признаков ГС обусловливало переход заболевания в геморрагический период, который совпадает с 4-5 днем болезни. Однако В.Н. Лазарев (1973) появление геморрагических высыпаний на коже, а также кратковременных и необильных кровотечений наблюдал в 2,5 % случаев в первый день заболевания, причем выявление таких признаков было затруднено в связи с несвоевременностью обращения больных в стационар [38]. При этом исследователь отметил подобную тенденцию у больных с тяжелым течением болезни. Многие клиницисты обнаруживали ранний признак развития ГС в виде энантемы слизистой оболочки мягкого и твердого неба, языка, которая появлялась за 1-2 дня до появления экзантемы. Частота ее регистрации в различных регионах изменялась в широком диапазоне. Так, например, в Ставропольском крае данный симптом наблюдался у 85,6 % больных, а в Астраханской области - у 39,1 % пациентов [73, 77].

Наиболее частым проявлением ГС являлись петехии, которые преимущественно располагались на симметричных зонах туловища и конечностях, а также на боковых поверхностях туловища, бедрах, голенях, реже на стопах, ладонях и верхних конечностях. Петехиальная сыпь не выступала над поверхностью кожи и не исчезала при надавливании. Элементы сыпи были округлой формы, с четкими границами, без склонности к слиянию фиолетового, сочно-лилового или ярко-красного цвета [2, 3, 11, 31, 77]. В Ставропольском крае элементы сыпи наблюдались в 100 % случаев, в Астраханской области экзантему регистрировали в 85,2 % эпизодов, а в Ростовской области в 83,6 %

наблюдений. В единичных случаях регистрировали субсклеральные кровоизлияния при КГЛ [38, 73, 77].

Одним из проявлений ГС является формирование постинъекционных и травматических гематом как признак нарушения целостности сосудов и ломкости капилляров. При этом уровень их регистрации варьировался в различных пределах: в Ставрополье - 75,8 % случаев, в Астраханской области - 58,2 % наблюдений, в Ростовской области - 5 % эпизодов. В половине случаев от частоты регистрации гематом отмечались кровоподтеки различных размеров в области подключичного катетера, а также положительный симптом щипка (67 %) [2, 3, 38, 73, 77].

Изменения со стороны органов пищеварения при КГЛ, по данным большинства авторов, сводились к появлению болей в животе, дисфункции кишечника и кровотечениям из различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [38, 106, 107]. Так, в Ростовской области этот симптомокомплекс нередко занимал ведущее место по сравнению с поражением других органов и систем. Язык у больных был покрыт коричневым налетом (30 %), при этом кровоизлияния регистрировались у 27 % пациентов. Более чем у половины больных выявлялась спонтанная или контактная кровоточивость десен, возникающая при чистке зубов или при осмотре полости рта шпателем [38].

В наблюдениях за больными КГЛ в Астраханской области клиницисты отмечали в 50,9 % случаев рвоту именно в геморрагический период, а не с момента начала заболевания. При этом наличие повторной рвоты, которая наблюдалась в 32,7 % наблюдений, было расценено как один из критериев тяжести заболевания. Желудочно-кишечные кровотечения регистрировали у 26 % пациентов, они проявлялись рвотой с примесью крови или «кофейной гущи» (21 %), стулом с кровью (7,3 %), «дегтеобразным» стулом (18,2 %) [2, 3, 77].

В научной литературе встречаются факты возникновения редких кровоизлияний, к которым можно отнести кровоизлияния в мышцы передней брюшной стенки, внутриабдоминальные, ректальные, в мочевом (гематурия) и респираторном (гемоптизис) трактах [114, 105]. Они могут являться причиной

летального исхода заболевания. При описании ранее проведенных патолого-анатомических исследований трупного материала умерших от КГЛ были выявлены обширные кровоизлияния в просвет желудка и кишечника, геморрагическая сыпь на коже и кровоизлияния в легких [9, 87]. Стенки кровеносных сосудов у умерших от КГЛ людей отечны, гомогенизированы. В них наблюдалось набухание и фрагментация аргирофильных волокон, нарушение тектори-альных свойств эластичных элементов и базальных мембран капилляров [9, 87, 105].

Частота регистрации органно-функциональных изменений со стороны печени и селезенки при КГЛ в литературе варьирует в широких диапазонах. Так, во время ряда эпидемиологических вспышек на территории Турции гепа-томегалию выявляли от 20 до 40 % случаев, а спленомегалию при тяжелой форме болезни - от 14 до 23 % наблюдений [86, 105, 124, 134]. При гистологическом исследовании печени М.С. Брумштейном (1968) было обнаружено повышенное кровенаполнение, неравномерный серозный отек, кровоизлияния, жировая дистрофия, а также участки некроза, развитие которых объясняли резкими циркуляторными расстройствами [9]. Из литературных источников известно, что в начальный период заболевания вирус КГЛ воздействует на эндотелиоциты сосудов легких и обусловливает развитие их повышенной проницаемости с последующим формированием интерстициального отека [9, 17, 105]. Данные изменения способствуют возникновению кровохарканья, которое регистрировалось в Ставропольском крае в 24,4 % случаев [73].

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при КГЛ, по данным почти всех авторов, изучивших клинику этого заболевания, сводятся к регистрации брадикардии, приглушенности тонов сердца и гипотонии [2, 3, 33, 38, 40, 73, 77]. Было отмечено, что при появлении кровотечений отставание пульса от температуры у некоторых больных нарастало, достигая степени абсолютной брадикардии. У 15 % пациентов в геморрагическом периоде заболевания развивалось коллаптоидное состояние, что связано с глубокими дистрофическими изменениями и кровоизлияниями в сердечную мышцу. О глубоких

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мирекина Елена Владимировна, 2016 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Ахмедов, Д. Р. Актуальные вопросы инфекционных болезней в Республике Дагстан и Российской Федерации [Текст] / Д. Р. Ахмедов, Н. Д. Ющук, А. В. Сундуков // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2013. - № 3 (8). - Приложение 1. - С. 3-9.

2. Ахмедов, Д. Р. Геморрагическая лихорадка Эбола [Текст] / Д. Р. Ахмедов // Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике и эксперименте: сборник научных трудов 20-й Российской научно-практической конференции (г. Махачкала, 30 октября 2015 г.). - Махачкала, 2015. - С. 12-21.

3. Ахмедов, Д. Р. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка : клиника, диагностика, лечение [Текст] / Д. Р. Ахмедов, С. К. Билалова, З. М. Да-ниялбекова, С. А. Магомедова и др. //Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике и эксперименте : сборник научных трудов 20-й Российской научно-практической конференции (г. Махачкала, 30 октября 2015 г.). - Махачкала, 2015. - С. 21-29.

4. Бабушкина, Ф. А. Особенности гемостаза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом [Текст] / Ф. А. Бабушкина // Казанский медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 194-197.

5. Балаболкин, М. И. Применение витаминов с антиоксидантным действием в комплексной терапии сахарного диабета [Текст] / М. И. Балабол-кин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Лечащий врач. - 2007. - № 10. - С. 52-55.

6. Балуда, В. П. Физиология системы гемостаза [Текст] / В. П. Балуда, М. В. Балуда, И. Н. Деянов, И. К. Тлепшуков. - М. : Медицина, 1995. - 238 с.

7. Баркаган, З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза [Текст] / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2008. - 296 с.

8. Брумштейн, М. С. Клиника и патоморфология геморрагической

лихорадки в Астраханской области [Текст] / М. С. Брумштейн, Е. В. Лещин-ская // Мат-лы научно-практической конференции медработников Астраханской области (г. Астрахань, 21 мая 1968 г.). - Астрахань, 1969. - С. 21-49.

9. Брумштейн, М. С. Клинико-анатомическая характеристика Крымской геморрагической лихорадки [Текст] / М. С. Брумштейн, Е. В. Лещинская // Архив патологии. - 1968. - № 10. - С. 57-62.

10. Быхалов, Л. С. Морфологическая характеристика легких при экспериментальном моделировании лихорадки Западного Нила [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. С. Быхалов. - Волгоград, 2010. - 24 с.

11. Галимзянов, Х. М. Кожные проявления Крымской геморрагической лихорадки [Текст] / Х. М. Галимзянов, С.А. Алтухов // Вопросы риккет-сиологии вирусологии : сб. - Астрахань-М., 1996. - С. 93-95.

12. Глебов, А. Н. Прооксидантно-антиоксидантное состояние организма при окислительном стрессе в условиях коррекции L-аргигин-NO-системы [Текст] / А. Н. Глебов, В. В. Зинчук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, № 4. - С. 368-370.

13. Глебов, А. Н. Роль кислородсвязывающих свойств крови в развитии окислительного стресса, индуцированного липополисахаридом [Текст] / А. Н. Глебов, Е. В. Шульга, В. В. Зинчук; под ред. В. В. Зинчука. - Гродно: ГрГМУ, 2011. - 216 а

14. Горячева, Л. Г. Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии [Текст] / Л. Г. Горячева, М. Г. Романцов, В. В. Ботвиньева. - СПб. : Научно-технологическая фирма «Полисан» ГНЦЗ НИИ педиатрии РАМН, 2002. - 104 с.

15. Григорьева, Н. В. Патоморфология органов и систем при лихорадке Западного Нила (клинико-экспериментальное исследование) [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Н. В. Григорьева. - Волгоград, 2005. - 42 с.

16. Гудкова, Т. В. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и перекисное окисление липидов в тромбоцитах при хроническом пиелонефрите [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. В. Гудкова. - Уфа, 2006. - 29 с.

17. Гусарев, А. Ф. Материалы по патологической анатомии Крымской

геморрагической лихорадки [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Ф. Гусарев. - Ростов-н/Д., 1975. - 42 с.

18. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга [Текст] / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М. : Медицина, 2000. - 328 с.

19. Девяткин, А. В. Клиническое значение нарушений микроциркуляции и гемореологии при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у больных с осложнениями и сопутствующими заболеваниями [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Девяткин. - М., 2003. - 46 с.

20. Девяткин, А. В. Клиническое течение лихорадки Денге у граждан Российской Федерации [Текст] / А. В. Девяткин, Н. М. Глаголева, Е. В. Ковалева // Материалы УП-го ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием, (Москва, 30 марта - 1 апреля 2015 г.). - М., 2015. - С. 105-106.

21. Ермолаева, Т. А. Опорно-сократительная система тромбоцитов -эффекторный аппарат их гемостатической функции [Текст] / Т. А. Ермолаева // Гематология и трансфузиология. - 1989. - Т. 34, № 2. - С. 43-48.

22. Ершов, Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) [Текст] / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -368 с.

23. Загидуллин, И. М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение тяжелых форм болезни, осложненных острой почечной недостаточностью) [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / И. М. Загидуллин. - Уфа, 2001. - 361 с.

24. Зоров, Д. Б. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота [Текст] / Д. Б Зоров, С. Ю. Банникова, В. В. Белоусов, М. Ю. Высоких, Л. Д. Зорова, Н. К. Исаев, Б. Ф. Красников, Е. Ю. Плотников // Биохимия. - 2005. -Т. 70, № 2. - С. 265-272.

25. Ибрагимова, Л. А. АТФ-азная активность, продукты перекисного окисления липидов и стабильность мембран эритроцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом [Текст] / Л. А. Ибрагимова, Р. М.

Фазлыева // Терапевтический архив. - 2000. - № 11. - С. 21-24.

26. Исламова, А. А. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы и ее коррекция в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Исла-мова. - Уфа, 1999. - 22 с.

27. Камбачокова, З. А. Рецидивирующие инфекции, вызванные вирусами простого герпеса : расстройства иммунитета, окислительных процессов и антиоксидантной защиты, их коррекция [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / З. А. Камбачокова. - М., 2012. - 45 с.

28. Карпенко, С. Ф. Особенности перекисного окисления липидов у больных коксиеллезом [Текст] / С. Ф. Карпенко, Х. М. Галимзянов // Актуальные вопросы инфекционной патологии : мат-лы Российской научно-практической конференции с международным участием (г. Казань, 8 октября 2014 г.).

- Казань, 2014. - С. 41.

29. Карпищенко, А. И. Медицинские лабораторные технологии [Текст]: руководство по клинической лабораторной диагностике: в 2 т. / А. И. Карпищенко, В. В. Алексеев; под ред. А. И. Карпищенко. - М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2013. - Т. 2. - 792 с.

30. Киселева, Л. М. Особенности клинического течения хантавирус-ной инфекции в некоторых регионах Приволжского федерального округа [Текст] / Л. М. Киселева, Ю. П. Грузинцева // Инфекционные болезни. - 2010.

- Т. 8, № 1. - С. 143-144.

31. Ковалевич, Н. И. Значение лабораторного исследования периферической крови в оценке тяжести и прогнозирования течения Крым-Конго геморрагической лихорадки [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. И. Ковалевич. - Саратов, 2004. - 23 с.

32. Козинец, Г. И. Поверхностная архитектоника тромбоцитов периферической крови людей [Текст] / Г. И. Козинец, Л. В. Лобовская // Гематология и трансфузиология. - 1984. - № 5. - С. 46-48.

33. Колачев, А. А. Крымская геморрагическая лихорадка (клиника и

вопросы патогенеза) [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Колачев.

- Черновцы, 1950. - 24 с.

34. Корганова, Л. М. Сравнительные патоморфологические изменения почек при различных видах геморрагических лихорадок [Текст] / Л. М. Корганова // Вопросы практической и теоретической медицины. - 1969. - № 3. - С. 74-75.

35. Коробейникова, Э. Н. Модификация определения продуктов пере-кисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой [Текст] / Э. Н. Коробейникова // Лабораторное дело. - 1989. - № 7. - С. 8-9.

36. Королюк, М. А. Метод определения активности каталазы [Текст] / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

37. Кузнецов, В. И. Роль нарушения липидного обмена и процессов свободнорадикального окисления в патогенезе и клинике некоторых инфекционных заболеваний [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В. И. Кузнецов.

- Саратов, 2007. - 47 с.

38. Лазарев, В. Н. Крымская геморрагическая лихорадка в Ростовской области (клинико-лабораторное исследование) [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В. Н. Лазарев. - М., 1973. - 40 с.

39. Лазарева, Е. Н. Патент на изобретение № 2475741. Способ подготовки биологического материала для выделения ДНК Coxiella burnetii [Текст] / Е. Н. Лазарева, С. Ж. Ниталиева // Заявка № 20111144557 от 20.02.2013.

40. Лещинская, Е. В. Клиника геморрагической лихорадки и сравнение ее с геморрагическими лихорадками других типов [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. В. Лещинская. - М., 1967. - 48 с.

41. Лобань-Череда, Г. А. Роль перекисного окисления липидов в регуляции агрегатного состояния крови [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Г. А. Лобань-Череда. - Харьков, 1992. - 38 с.

42. Львов, Д. К. Лихорадка Западного Нила (по материалам вспышек в Волгоградской области в 2000-2002 гг.) [Текст] / Д. К. Львов, В. Б. Писарев,

В. А. Петров // Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2003. - Т. 59, прил. № 1, вып. 9.

43. Малеев, В. В. Крымская геморрагическая лихорадка [Текст] / В. В. Малеев, Х. М. Галимзянов, A. M. Бутенко, И. В. Черенов. - М.-Астрахань : Изд-во АГМА, 2003. - 120 с.

44. Малеев, В. В. Современные аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики Крымской геморрагической лихорадки [Текст] / В. В. Малеев, Х. М. Галимзянов, Д. Р. Ахмедов // Геморрагические лихорадки. Актуальные вопросы в клинике: сб. науч. тр. IX республиканской научно-практической конференции (г. Махачкала, 2004 г.). - Махачкала, 2004. - С. 7-10.

45. Малецкая, О. В. Эпидемическая ситуация по Крымской геморрагической лихорадке в Южном федеральном округе [Текст] / О. В. Малецкая, А. П. Бейер, Д. С. Агапитов // Журнал микробиологии. - 2010. - № 6. - С. 5154.

46. Мамаев, К К Острые лейкозы [Текст] / К К Мамаев // Гематология / под ред. К К Мамаева, С. И. Рябова. - СПб. : Спецлит, 2008. - С. 231256.

47. Меньщикова, Е. Б. Окислительный стресс [Текст] / Е. Б. Меньщи-кова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков, И. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфа-кин // Прооксиданты и антиоксиданты: Монография. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

48. Мирсаева, Г. Х. Клинико-патогенетическое значение перекисного окисления липидов, уровня простаноидов и внутрисосудистого свертывания крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом [Текст] : авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук / Г. Х. Мирсаева. - Челябинск, 1999. - 35 с.

49. Мурзабаева, Р. Т. Патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / Р. Т. Мурзабаева, Д. А. Валишин, В. И. Рабинович // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - № 1. - С. 31-37.

50. Нагоев, Б. С. Состояние процессов перекисного окисления липи-дов и антиоксидантной системы у больных рецидивирующей герпетической инфекцией [Текст] / Б. С. Нагоев, З. А. Камбачокова // Инфекционные болезни.

- 2010. - Т. 8, № 2. - С. 27-29.

51. Немцова, Е. Р. Антиоксиданты - место и роль в онкологии [Текст] / Е. Р. Немцова, Т. В. Сергеева, О. А. Безбородова, Р. И. Якубовская // Российский онкологический журнал. - 2003. - № 5. - С. 48-53.

52. Образцов, Ю. Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у военнослужащих в приморском крае (клинико-эпидемиологическая характеристика и возможности этиотропной терапии) [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. Г. Образцов. - СПб., 2005. - 20 с.

53. Онищенко, Г. Г. Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней [Текст] : практическое руководство / Г. Г. Онищенко, В. В. Ку-тырев, В. Е. Безсмертный и соавт.; под ред. ак. РАМН, проф. Г. Г.Онищенко, чл.-корр. РАМН, проф. В. В. Кутырева. - М. : ОАО Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2009. - 472 с.

54. Онищенко, Г. Г. Об эпидемиологической обстановке по особо опасным, природно-очаговым и другим инфекциям на территории Южного федерального округа [Текст] / Г. Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - № 3. - С. 23-30.

55. Пасечник, И. Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях [Текст] / И. Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. - 2000.

- № 4. - С. 3.

56. Петров, В. А. Лихорадка Западного Нила [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / В. А. Петров. - М., 2004. - 241 с.

57. Писарев, В. Б. Морфологическая характеристика легких при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила [Текст] / В. Б. Писарев // Тезисы У Общероссийского съезда анатомов, гистологов и эмбрио-

логов (г. Казань, 2004 г.) // Международный морфологический журнал. Морфологические ведомости (приложение). - М.-Берлин. - 2004. - № 1-2. - С. 27.

58. Писарев, В. Б. Морфологические и иммуногистологические изменения в тканях легких, миокарда и почек при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила [Текст] / В. Б. Писарев, А. М. Бутенко, В. А. Петров, В. Ф. Ларичев // Вопросы вирусологии. - 2005. - № 2.- С. 37-38.

59. Писарев, В. Б. Морфологические изменения в головном мозге мышей при экспериментальном воспроизведении ЛЗН [Текст] / В. Б. Писарев, Н. В. Григорьева, Т. А. Белик // Проблемы морфологии : тез. докл. общеросс. конф. с междунар. участием. - М., 2002. - С. 62.

60. Писарев, В. Б. Патоморфологические изменения головного мозга мышей при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила [Текст] / В. Б. Писарев, Т. А. Белик // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии: сб. науч. тр. - Томск, 2002. - Вып. 2. - С. 114.

61. Писарев, В. Б. Патоморфологические изменения печени при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила [Текст] / В. Б. Писарев // Здоровье семьи - ХХ! век : мат-лы XII международной конференции (г. Валлета, 2003 г.). - СПб., 2003. - С. 149-150.

62. Писарев, В. Б. Патоморфология головного мозга и внутренних органов при серозном менингоэнцефалите, имевшем место в Волгоградской области в 1997-1999 г. [Текст] / В. Б. Писарев, Н. В. Григорьева, Т. А. Белик // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 2000. - № 6. - Т. 56, вып. 6. - С. 12-15.

63. Писарев, В. Б. Патоморфология лихорадки Западного Нила [Текст] / В. Б. Писарев, В. А. Петров, А. М. Бутенко // Архив патология. - 2004. - Т. 66, № 5. - С. 15-17.

64. Письмо Роспотребнадзора от 27.01.2014 г. № 01/742-14-32 «Об эпидемиологической ситуации по КГЛ в субъектах ЮФО и СКФО Российской Федерации в 2013 году и прогнозе на 2014 год» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: Шр://г08р01геЬпаё70г.ги/ё0сишеп1в/ёе1а118.рЬр?ЕЬЕМЕШ1_ГО=1166, свободный.

65. Плиева, Ж. Г. Клинико-патогенетические особенности различных форм бруцеллеза [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ж. Г. Плиева. -М., 2010. - 24 с.

66. Распоряжение Минздрава Астраханской области и Территориального управления Роспотребнадзора по Астраханской области от 16.05.2011 № 257-р/44 «Об организации и проведении мероприятий, направленных на предупреждение возникновения заболеваний Крымской геморрагической лихорадкой на территории Астраханской области в 2011 году» // Сборник Законов и нормативных правовых актов Астраханской области. 19.05.2011. № 20.

67. Румянцев, П. О. Статистические методы анализа в клинической практике [Текст] / П. О. Румянцев, В. А. Саенко, У. В. Румянцева, С. Ю. Чекин. - Обнинск : ГУ РМНЦ РАМН, 2008. - 46 с.

68. Самаль, А. Б. Агрегация тромбоцитов : методы изучения и механизмы [Текст] / А. Б. Самаль, С. Н. Черенкевич, Н. Ф. Хмара. - Мн. : Университетское, 1990. - 104 с.

69. Санникова, И. В. Геморрагический синдром в клинике инфекционных болезней: диагностика и лечение [Текст] / И. В. Санникова, П. Н. Попов, Ю. И. Клюшников. - Ставрополь, 2001. - 47 с.

70. Санникова, И. В. Диагностическая ценность лабораторных методов Крымской геморрагической лихорадки в клинической практике [Текст] / И. В. Санникова, В. И. Ефременко, П. Н. Попов, А. П. Бейер // Журнал микробиологии. - 2005. - № 4 (Приложение). - С. 27-32.

71. Санникова, И. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика Крымской геморрагической лихорадки в Ставропольском крае [Текст] / И. В. Санникова, Ю. И. Клюшников, П. Н. Попов // Журнал микробиологииэпиде-миологии и иммунологии. - 2001. - № 6 (Приложение). - С. 89-92.

72. Санникова, И. В. Конго-Крымская геморрагическая лихорадка (клиника, диагностика, лечение, организация медицинской помощи) [Текст] : учебно-методическое пособие / И. В. Санникова, В. В. Малеев, П. Н. Попов и др. - Ставрополь, 2007. - 71 с.

73. Санникова, И. В. Конго-Крымская геморрагическая лихорадка : клинико-патогенетические аспекты и оптиматизация лечения [Текст] : авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук / И. В. Санникова. - М., 2009. - 45 с.

74. Сивун, И. В. Агрегация тромбоцитов у больных с тяжелой и сред-нетяжелой формами Крымской Конго-геморрагической лихорадки [Текст] / И. В. Санникова, Ю. В. Первушин, И. В. Сивун // Медицинский вестник. - 2011.

- № 1. - С. 75-76.

75. Смородинцев, А. А. Геморрагический нефрозо-нефрит [Текст] / А. А. Смородинцев, В. Г. Чудаков, А. В. Чурилов. - М. : Медицина, 1953. - 126 с.

76. Хунафина, Д. Х. Лечение больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / Д. Х. Хунафина, Е. К. Алехин, Р. Т. Мурзабаева и др. // Инфекционные болезни на рубеже XXI века : мат-лы науч.-практ. конф.

- М., 2000. - Ч. II.- С. 67.

77. Черенов, И. В. Особенности клиники, диагностики и лечения крымской геморрагической лихорадки на современном этапе [Текст] : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Черенов. - Астрахань, 2006. - 25 с.

78. Шайхуллина, Л. Р. Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина [Текст] : автореф. дис. ...канд. мед. наук / Л. Р. Шайхуллина. - Уфа, 2004. - 139 с.

79. Широков, Е. А. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта [Текст] / Е. А. Широков, С. Ф. Леонова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - Инсульт : приложение к журналу. - 2003. - Вып. 9. - С. 140.

80. Шиффман, Ф. Д. Патофизиология крови [Текст] / Ф. Д. Шиффман.

- М.-СПб. : Издательство «БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 448 с.

81. Шмидт, М. В. Морфологическая характеристика гематоэнцефали-ческого барьера при экспериментальном воспроизведении лихорадки Запад-

ного Нила [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Шмидт. - Волгоград, 2006. - 26 с.

82. Ягода, А. В. Влияние интерферона-a на агрегацию и систему циклических нуклеотидов тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени [Текст] / А. В. Ягода, П. В. Корой // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. -Т. 65, № 5. - С. 46-49.

83. Abdollahi, M. Pesticides and oxidative stress : a review [Тех^ / M. Abdollahi, A. Ranjbar, S. Shadnia, S. Nikfar, A. Rezaie // Med. Sci Monit. - 2004. - № 10. - Р. 141-147.

84. Argüelles, S. A preliminary analysis of within-subject variation in human serum oxidative stress parameters as a function of time [Тех^ / S. Argüelles, A. Gómez, A. Machado, A. Ayala // Rejuvenation Research. - 2007. - № 10 (4). -Р. 621-636.

85. Ascioglu, S. Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever : a systematic review and metaanalysis [Тех^ / S. Ascioglu, H. Leblebicioglu, H. Vahaboglu, K. A. Chan // J. Antimicrob Chemother. - 2011. - № 66. - Р. 12151222.

86. Bakir, M. Crimen-Congo hemorrhagic fever outbreak in Middle Anatolia : a multicentre stude of clinical features and outcome measures [Тех^ / M. Bakir, M. Ugurlu, B. Dokuzoguz, H. Bodur, M. A. Tasyaran, H. Vahaboglu // J. Med. Microbiol. - 2005. - Vol. 54. - P. 385-389.

87. Baskerville, A. Congo-Crimean haemorrhagic fever in Dubai: histo-pathological studies [Тех^ / A. Baskerville, A. Satti, F. A. Murphy, D. I. Simpson // J. Clin. Pathol. - 1981. - Vol. 34. - P. 871-874.

88. Bayraktar, N. Lipid peroxidation and a^^idant enzyme activities in cancerous bladder tissue and their relation with bacterial infection: a controlled clinical study [Тех^ / N. Bayraktar, S. Kilic, M. R. Bayraktar, N. Aksoy // J. Clin Lab Anal. - 2010. - № 24. - Р. 25-30.

89. Bodur, H. Effect of oral ribavirin treatment on the viral load and disease

progression in Crimean-Congo hemorrhagic fever [Text] / H. Bodur, A. Erbay, E. Akinci // Int. J. Infect Dis. - 2011. - Vol. 15. - P. 44-57.

90. Bolukbas, C. Increased oxidative stress associated with the severity of the liver disease in various forms of hepatitis B virus infection [Text] / C. Bolukbas, F. F. Bolukbas, M. Horoz, M. Aslan, H. Celik, O. Erel // BMC Infect Dis. - 2005. -№ 5. - P. 95.

91. Burt, F. J. Immunohistochemical and in situ localization of Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) virus in human tissues and implications for CCHF pathogenesis [Text] / F. J. Burt, R. Swanepoel, W. J. Shieh, J. F. Smith, P. A. Leman, P. W. Greer, L. M. Coffield, P. E. Rollin, T. G. Ksiazek, C. J. Peters, S. R. Zaki // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1997. - № 121 (8). - P. 839-846.

92. Celik, V. K. Determination of serum adenosine deaminase and xanthine oxidase levels in patients with crimen-congo hemorrhagic fever [Text] / V. K. Celik, I. Sari, A. Engin, G. Yildiz, H. Aydin, S. Bakir // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 7. - P. 697-702.

93. Cemek, M. Oxidant and non-enzymatic antioxidant status in measles [Text] / M. Cemek, S. Dede, F. Bayiroglu, H. Caksen, F. Cemek, N. Mert // J. Trop Pediatr. - 2007. - № 53. - P. 83-86.

94. Chowers, M. Y. Clinical characteristics of the West Nile fever outbreak, Israel, 2000 [Text] / M. Y. Chowers, R. Lang, F. Nassar, D. Ben David, M. Giladi, E. Rubinshtein, A. Itzhaki, J. Mishal, Y. Siegman Igra, R. Kitzes, N. Pick, Z. Landau, D. Wolf, H. Bin, E. Mendelson, S. D. Pitlik, M. Weinberger // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7. - № 4. - P. 675-678.

95. Cuneo, A. Cytogenetic profile of minimally differentiated (FAB MO) acute myeloid leukemia : Correlation with clinicobiologic findings [Text] / A. Cuneo, A. Ferrant, J. L. Michaux // Blood. - 1995. - Vol. 85 (12). - P. 136-198.

96. Das, D. Staphylococcal catalase protects intracellularly survived bacteria by destroying H2O2 produced by the murine peritoneal macrophages [Text] / D. Das, B. Bishayi // Microb. Pathog. - 2009. - № 47 (2). - P. 57-67.

97. Dhalla, N. S. Status of myocardial antioxidants in ischemia-reperfusion

injury [Text] / N. S. Dhalla, A. B. Elmoselhi, T. Hata, N. Makino // Cardiovascular Research. - 2000. - Vol. 47. - P. 446-456.

98. Dikici, I. Investigation of oxidative stress and some antioxidants in patients with acute and chronic viral hepatitis B and the effect of interferon-a treatment [Text] / I. Dikici, I. Mehmetoglu, N. Dikici, M. Bitirgen, S. Kurban // Clin Biochem.

- 2005. - № 38. - P. 1141-1144.

99. Dizbay, M. Crimean-Congo hemorrhagic fever treated with ribavirin in a pregnant woman [Text] / M. Dizbay, F. Aktas, U. Gaygisiz, H. S. Ozger, K. Ozdemir // J. Infect. - 2009. - № 59. - P. 281-283.

100. Draganov, D. PON1 and oxidative stress in human sepsis and an animal model of sepsis [Text] / D. Draganov, J. Teiber, C. Watson, C. Bisqaier, J. Nemzek, D. Remick, T. Standiford, La Du B // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - № 660. - P. 89-97.

101. Dropulic, B. Entry of neurotropic arboviruses into the central nervous system : an in vitro study using mouse brain endothelium [Text] / B. Dropulic, C. L. Masters // J. Infect. Dis. - 1990. - № 161 (4). - № 4. - P. 685-691.

102. Drosten, C. P. Crimean Congo hemorrhagic fever in Kosovo [Text] / C. P. Drosten, D. A. Minnak, P. A. Emmerich // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40.

- P. 1122-1123.

103. Erel, O. A novel automated method to measure total antioxidant response against potent free radical reactions [Text] / O. Erel // Clin. Biochem. - 2004.

- Vol. 37. - P. 112-229.

104. Ergonul, O. Analysis of rick-factor among patient with Crimen-Congo hemorrhagic fever virus infection : severity criteria revisited [Text] / O. Ergonul, A. Celikbas, N. Baykam, S. Eren, B. Dokuzoguz // Clin. Microbiol. Infect. - 2006. -Vol. 12, № 6. - P. 551-554.

105. Ergonul, O. Clinical and pathological features of Crimean-Congo hem-orrhagic fever / O. Ergonul, C. A. Whitehouse // Crimean-Congo haemorrhagic fever. Global Perspective. - Dordrecht (NL) : Springer, 2007. - P. 207-220.

106. Ergonul, O. Efficacy of oral ribavirin treatment in Crimean-Congo

haemorrhagic fever : a quasi-experimental study from Turkey [Text] / O. Ergonul, N. Elaldi // J. of Infection. - 2009. - № 58. - P. 238-244.

107. Ergonul, O. The characteristics of Crimen-Congo hemorrhagic fever in a recent outbreak in Turkey and the impact of oral ribavirin therapy [Text] / O. Ergonul, A. Celikbas, B. Dokuzoguz, S. Eren, N. Baykam, H. Esener // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 39. - P. 284-287.

108. Ergonul, O. Treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever [Text] / O. Ergonul // An-tivir. Res. - 2008. - Vol. 78. - P. 125-131.

109. Fisher, R. I. Diffuse aggressive lymphoma [Text] / R. I. Fisher, T. P. Miller, O. A. O'Connor // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.). - 2004. P. 221-369.

110. Graci, J. D. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses [Text] / J. D. Graci, C. E. Cameron // Rev. Med. Virol. - 2006. - Vol. 16. - P. 37-48.

111. Groves, J. T. Peroxynitrite : reactive, invasive and enigmatic [Text] / J. T. Groves // Curr. Opin. Chem. Biol. - 1999. - Vol. 3. - P. 226-235.

112. Haller, O. The interferon response circuit in antiviral host defense [Text] / O. Haller, F. Weber // Verh K Acad Geneeskd Belg. - 2009. - № 71. - P. 73-86.

113. Harris, N. L. New approaches to lymphoma diagnosis [Text] / N. L. Harris, H. Stein, S. E. Coupland, M. Hummel, R.D. Favera, L. Pasqualucci, W. C. Chan // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Progr.). 2001. - Vol. 1. - P.194-220.

114. Hoogstraal, H. The epidemiology of tick borne Crimen-Congo hemorrhagic fever in Asia, Europa, and Africa [Text] / H. Hoogstraal // J. Med. Entomol. - 1979. - Vol. 15. - P. 307-417.

115. Hosakote, Y. M. Viral-mediated Inhibition of Antioxidant Enzymes Contributes to the Pathogenesis of Severe Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis [Text] / Y. M. Hosakote, P. D. Jantzi, D. L. Esham, H. Spratt, A. Kurosky, A. Casola, R. P. Garofalo // Am. J. Respir Crit Care Med. - 2011. - № 183 (11). - P. 1550156. - DOI: 10.1164/rccm.201010-1755OC.

116. Izadi, S. Evaluation of the efficacy of ribavirin therapy on survival of

Crimean-Congo hemorrhagic fever patients : a case-control study [Text] / S. Izadi, M. Salehi // Jpn J. Infect. Dis. - 2009. - № 62. - P. 11-15.

117. Jabbari, A. Crimean-congo hemorrhagic fever : treatment and control strategy in admitted patients [Text] / A. Jabbari, S. Tabasi, A. Abbasi, E. Alijanpour // Caspian J. Intern Med. - 2012. - № 3. - P. 443-444.

118. Jabbari, A. Some evidences about Crimean-congo hemorrhagic fever [Text] / A. Jabbari, S. Besharat, A. Abbasi // Pak J. Med. Sci. - 2008. - № 24. - P. 187-188.

119. Kaiser, P. K. Occlusive vasculitis in a patient with concomitant West Nile virus infection [Text] / P. K. Kaiser, M. S. Lee, D. A. Martin // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 136 (5). - P. 928-930.

120. Kampa, M. A new automated method for the determination of the total antioxidant capacity (TAC) of human plasma, based on the crocin bleaching assay [Text] / M. Kampa, A. Nistikaki, V. Tsaousis, N. Maliaraki, G. Notas, E. Castanas // Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 2. - P. 3-15.

121. Kang, M. J. Prooxidant properties of ascorbic acid in the nigrostriatal dopaminergic system of C57BL/6 mice [Text] / M. J. Kang, S. S. Lee, H. C. Koh // Toxicology. - 2012. - № 294 (1) - P. 1-8.

122. Karlberg, H. Comparison of Antiviral Activity of Recombinant and Natural Interferons AgainstCrimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus [Text] / L. Gunnel, A. Mirazimi // Open Virol J. - 2010. - № 4. - P. 38-41.

123. Karpenko, S. F. Condition of lipid peroxidation and Catalase activity levels in patients of different ages with Q fever [Text] / S. F. Karpenko, H. M. Gal-imzyanov // Austrian Journal of Teshnical and Natural Sciences «East West» Association for Advanced Studies and Higher Education Gmb H. Vienna. - 2015. - № 3-4. - P. 23-26.

124. Karti, S. S. Crimen-Congo hemorrhagic fever in Turkey [Text] / S. S. Karti, Z. Odabasi, V. Korten, M. Yilmaz, M. Sonmez, R. Caylan, E. Akdogan, N. Eren, I. Koksal, E. Ovali, B. R. Erickson, M. J. Vincent, S.T. Nichol, J. A. Comer, P. E. Rollin and T. G. Ksiazek // Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 19. - P.

1379-1384.

125. Kelvin, K. W. Molecular Characterization of a Catalase-Negative Staphylococcus aureus subsp. aureus Strain Collected from a Patient with Mitral Valve Endocarditis and Pericarditis Revealed a Novel Nonsense Mutation in the kat [Text] / K. W. Kelvin, A. J. Gene, C. C. Vincent, F. W. Cheng, Ch. Jasper, C. Y. Amy, S. Ch. Wong, H. F. Flora, O. Shirly, T. Tsang, K. P. Curreem, C. Y. Patrick // Clin. Microbiol. - 2011. - № 49 (9). - P. 3398-3402.

126. Koepke, J. Restoration of peroxisomal catalase import in a model of human cellular aging [Text] / J. Koepke, K. A. Nakrieko, C. S Wood, K. K. Boucher, L. J. Terlecky, P. A. Walton, S. R. Terlecky // Traffic. - 2007. - № 8. - P. 15901600.

127. Krysko, O. Phosphatidylscrinc exposure during early primary necrosis (oncosis) in JBG cclls as evidenced by immunogold labeling technique [Text] / O. Krysko, L. Dc Riddcr, M. Cornelissen // Apoptosis. - 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 495500.

128. Kumagai, S. Pathological roles of oxidative stress in autoimmune diseases [Text] / S. Kumagai, T. Jikimoto, J. Saegusa // Rinsho Byori. - 2003. - № 51 (2). - P. 126-332.

129. Lee, J. J. Hemorrhagic fever with renal syndrome presenting with he-mophagocytic lymphohistiocytosis [Text] / J. J. Lee, I. J. Chung, D. H. Shin, S-H. Cho, D. Cho, D.-W. Ryang, A. S. Khan and H.-J. Kim // Emerg Infect Dis. - 2002. - Vol. 8. - P. 209-210.

130. Leroy, E. M. Human asymptomatic Ebola infection and strong inflammatory esponse [Text] / E. M. Leroy, S. Baize, V. E. Volchkov, P. Debre, J. Lansoud-Soukate and E. Mavoungou // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 2210-2215.

131. Li, G. X. The «double-faced» effect of VC-12 on free-radical-induced haemolysis of human erythrocytes : antioxidant and prooxidant [Text] / G. X. Li, Y. Z. Tang, Z. Q. Liu // J. Pharm Pharmacol. - 2007. - № 59 (5). - P. 739-743.

132. Lip, G. Y. Von Willebrand factor : a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders [Text] / G. Y. Lip, A. Blann // Cardiovascular Research. - 1997.

- № 34 (2). - P. 255-265.

133. Oestereich, L. Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model forCrimean-Congo hemorrhagic fever [Text] / T. Rieger, M. Neumann, C. Bernreuther, M. Lehmann, S. Krasemann, S. Wurr, P. Emmerich, S. Ölschläger, S. Günther // PLoS Negl Trop Dis. 2014 May 1;8(5):e2804. doi: 10.1371/journal.pntd.0002804. eCollection 2014 May.

134. Ozkurt, Z. Crimen-Congo hemorrhagic fever in Eastern Turkey : clinical features, risk factors and efficacy of ribavirin therapy [Text] / Z. Ozkurt, I. Kiki, S. Erol, Z. Ozkurt, I. Kiki, S. Erol, F. Erdem, N. Yilmaz, M. Parlak // J. Infect. -2006. - Vol. 52. - P. 207-215.

135. Park, S. W. Antioxidant and prooxidant properties of ascorbic acid on hepatic dysfunction induced by cold ischemia/reperfusion [Text] / S. W. Park, S. M. Lee // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Feb 12; 580(3):401-6. Epub 2007 Nov 23.

136. Poljsak, B. Strategies for Reducing or Preventing the Generation of Oxidative Stress [Text] / B. Poljsak // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2011. - Vol. 2011. Article ID 194586, 15 pages.

137. Price, M. A role for hydrogen peroxide in the proapoptotic effects of photodynamic therapy [Text] / M. Price, S. R. Terlecky, D. Kessel // Photochemistry and Photobiology. - 2009. - № 85. - P. 1491-1496.

138. Robinson, R. L. Transient parkinsonism in West Nile virus encephalitis [Text] / R. L. Robinson, S. Shahida, N. Madan, S. Rao, N. Khardori // Am. J.Med.

- 2003. - Vol. 115 (3). - P. 252-253.

139. Sadeghi, M. Crimean congo hemorrhagic fever appearance in the north of Iran [Text] / S. A. Asgharzadeh, M. Bayani, E. Alijanpour, M. Javaniyan, A. Jab-bari // Caspian J. Intern Med. - 2013. - № 4 (1). - P. 617-620.

140. Sami Karti, S. Crimean-Congo Hemorrhagic Fever in Turkey [Text] / S. Sami Karti, Z. Odabasi, V. Korten, M. Yilmaz, M. Sonmez, R. Caylan, E. Ak-dogan, N. Eren, I. Koksal, E. Ovali, B. R. Erickson, M. J. Vincent, S. T. Nichol, J. A. Comer, P. E. Rollin, T. G. Ksiazek // Emerg Infect Dis. - 2004. - № 10 (8). - P. 1379-1384.

141. Schleuning, M. Intravenous ribavirin for eradication of respiratory syncytial virus (RSV) and adenovirus isolates from the respiratory and/or gastrointestinal tract in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants [Text] / M. Schleuning, H. Buxbaum-Conradi, G. Jäger, H. J. Kolb // Hematol J. - 2004. - №2 5.

- P. 135-144.

142. Sejvar, J. J. Acute flaccid paralysis and west Nile virus infection [Text] / J. J. Sejvar, A. A. Leis, D. S. Stokic, J. A. Van Gerpen, A. A. Marfin, R. Webb, M. B. Haddad, B. C. Tierney, S. A. Slavinski, J. L. Polk, V. Dostrow, M. Winkelmann, L. R. Petersen // Emerg. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 9 (7). - P. 788-793.

143. Seo, J. H. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS, Korean hemorrhagic fever) [Text] / J. H. Seo, K. H. Park, J. Y. Lim, H.-S. Youn // Pediatr. Nephrol. - 2007. - V. 22 (l). - P. 156-157.

144. Spence, S. A. The role of catalase in gonococcal resistance to peroxy-nitrite [Text] / S. A. Spence, V. L. Clark, V. M. Isabella // Microbiology. - 2012. -№ 158 (Pt 2). - P. 560-570.

145. Spiel, A. O. Von Willebrand factor in cardiovascular disease : focus on acute coronary syndromes [Text] / A. O. Spiel, J. C. Gilbert, B. Jilma // Circulation.

- 2008. - № 117 (11). - P. 1449-1459.

146. Steer, A. Pathogenesis of renal change in epidemic hemorrhagic fever [Text] / A. Steer // The Kidney. Baltimore. - 1966. - P. 476-587.

147. Tasdelen, F. The role of ribavirin in the therapy of Crimean-Congo hemorrhagic fever : early use is promising [Text] / F. Tasdelen, O. Ergonul, L. Doganci, N. Tulek // Eur J. Clin. Microbiol Infect Dis. - 2009. - № 28. - P. 929933.

148. Terecky, S. R. Peroxisomes and aging [Text] / S. R.Terecky, J. Koepke, P. A. Walton // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. - Vol. 1763. - № 12. - P. 1749-1754.

149. Tignor, G. H. Ribavirin efficacy in vivo of Crimen-Congo hemorrhagic fever (CCHF) infection [Text] / G. H. Tignor, C. A. Hanham // Antiviral Res. -1993. - Vol. 22. - P. 309-325.

150. Undyala, V. Targeted intracellular catalase delivery protects neonatal rat myocytes from hypoxia-reoxygenation and ischemia-reperfusion injury [Text] / V. Undyala, S. R. Terlecky, R. S. Vander-Heide // Cardiovasc Pathol. - 2011. -№ 20 (5). - P. 272-280.

151. Valko, M. Metals, toxicity and oxidative stress / M. Valko, H. Morris, M. T. Cronin // Curr. Med. Chcm. - 2005. - Vol. 12, № 10. - P. 1161-1208.

152. Van Amersfoort, E. S. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock [Text] / E. S. Van Amersfoort, T J. C. Van Berkel, J. Kuiper // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - № 16 (3). - P. 379-414.

153. Weber, F. Viral suppression of the interferon system [Text] / F. Weber, O. Haller // Biochimie. - 2007. - № 89. - P. 836-842.

154. Yokozawa, T. M. Effect of Wen-Pi-Tang extract on lung damage by influenza virus infection [Text] / T. Yokozawa, M. Sekiya, E. J. Cho, E. J. Cho, M. Kurokawa and K. Shiraki // Phytomedicine. - 2004. - Vol. 11. - P. 625-632.

155. Young, C. N. Reactive oxgyen species in TNF-alpha-activated primary human keratinocytes : implications for psoriasis and inflammatory skin disease [Text] / C. N. Young, J. Koepke, L. J. Terlecky, M. S. Borkin, L. B. Savoy, S. R. Terlecky // J. of Investigative Dermatology. - 2008. - № 128. - P. 2606-2614.

156. Zelenik, P. A. As(2)O (3) oxidation by vitamin C : cell culture studies [Text] / P. A. Zelenik, J. T. Slejkovec, Van Elteren, I. Falnoga // Biometals. - 2012. - № 25 (1). - P. 103-113. - DOI: 10.1007/s10534-011-9486-6.

157. Zhong, Q. Diabetes increases susceptibility of primary cultures of rat proximal tubular cells to chemically induced injury [Text] / Q. Zhong, S. R. Terlecky, L. H. Lash // Toxicology and Appied Pharmacology. - 2009. - № 241. - P. 1-13.