Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микрофлоры в оценке дисбиоза, прогнозе и лечении больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Топчий, Сергей Николаевич

• Топчий, Сергей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Топчий, Сергей Николаевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о микробиоценозе толстого кишечника и участие метаболитов толстокишечной микрофлоры в обеспечении локальных и системных функций.

1.2. Роль дисбиоза толстой кишки в возникновении гнойно-септических осложнений при хирургическом лечении заболеваний толстой кишки.

1.3. Изменения метаболитов толстокишечной микрофлоры и возможности их определения для ранней диагностики рака толстой кишки.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Изучение короткоцепочечных жирных кислот в слизистой оболочке толстой кишки в норме и у больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки.

3.2. Изучение короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки.

3.3. Изучение короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных раком толстой кишки до и после оперативного лечения на фоне антибактериальной терапии.

Глава 4. Общее заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микрофлоры в оценке дисбиоза, прогнозе и лечении больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки»

В последние десятилетия отмечается тенденция к повышению частоты хирургических заболеваний толстой кишки (ТК), среди которых основное место занимают опухоли, в частности, рак толстой кишки (РТК), травмы толстой кишки (ТТК), спаечная болезнь (СБ) и др. (Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, 2001, Г.И.Воробьев, 2001, В.Л. Ривкин и соавт., 2001).

Наиболее эффективным методом диагностики хирургических заболеваний ТК является эндоскопическое исследование с морфологическим исследованием биоптатов. Однако, получение данных этих исследований не всегда возможно вследствие инвазивности используемых методов, сложности, как подготовки больных, так и проведения исследования (Г.Фромм, М.Роберт, 1998). Ранняя диагностика опухолей ТК затруднена из-за отсутствия доступных скрининговых методов. Поэтому, в настоящее время идет активный поиск простых неинвазивных способов раннего выявления групп риска, определяющих показания к проведению эндоскопического исследования.

Несмотря на совершенствование хирургической тактики и техники, появление новых мощных антибиотиков частота возникновения гнойно-септических осложнений после операций на ТК достигает 15-40% (Сидоренко C.B., Яковлев C.B., 2003, Ханевич М.Д. и соавт., 2003). Летальность при возникновении этих осложнений достигает 30-70% (Султанов Г.А,1998, Латыпов Р.З., 1999, Григорьев Е.Г, 1999). Одной из серьёзных причин неэффективности антибиотикопрофилактики и лечения гнойно-септических осложнений является изменение микробиоценоза ТК, вследствие какого-либо патологического процесса, явившегося фоном или следствием основного заболевания. (Кныш В.И., 1997, Зубков М.И., 2003, В.П. Яковлев, C.B. Яковлев, 2003). Остается неизученным состояние микрофлоры ТК в динамике пред- и послеоперационного периода. Диагностика этих расстройств не проводится из-за длительности, низкой чувствительности методик микробиологических исследований, а также их дороговизны (Шендеров Б.А., 1998, Ардатская М.Д., 2004).

В последнее время широкое распространение получило исследование короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в различных биологических субстратах. КЖК, продуцируемые микрофлорой ТК, оказывают многофакторное влияние на физиологию клеток кишечника. Доказано их участие в энергообеспечении эпителия, процессах роста и дифференцировки колоноцитов, поставке субстратов липо- и глюконеогенеза, поддержании ионного обмена, осуществлении антибактериального эффекта и блокировке адгезии патогенов, активации местного иммунитета, и др. (Ардатская М.Д., 2004). Исследование КЖК методом газожидкостного хроматографического анализа (ГЖХ-анализа) обладает высокой чувствительностью и специфичностью, простотой воспроизведения, возможностью быстрого получения данных, отображает не только состояние микробиоценоза ТК, но и может использоваться в качестве теста оценки эффективности проводимого лечения и индивидуального подбора терапии (Ардатская М.Д., 2004). Это открывает возможности ранней диагностики и коррекции выявленных нарушений у больных с хирургическими заболеваниями ТК.

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и хирургического лечения больных раком толстой кишки, травмами толстой кишки и спаечной болезнью брюшной полости. Задачи исследования:

1. Изучить содержание и профиль КЖК у больных раком толстой кишки, травмой толстой кишки и спаечной болезнью в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) и фекалиях; оценить их патогенетическое и диагностическое значение.

2. Оценить состояние микробиоценоза ТК в пред - и послеоперационном периоде у больных раком толстой кишки, травмой толстой кишки и спаечной болезнью в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) и фекалиях. Оценить возможность использования КЖК в качестве критерия прогноза развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в хирургии ТК.

3. Изучить содержание и профиль КЖК в фекалиях иа фоне проведения антибактериальной терапии и установить возможность их использования в качестве критериев оценки эффективности проводимой профилактики гнойно-воспалительных осложнений и подбора оптимальных антибактериальных препаратов.

4. Изучить возможность использования определения КЖК в фекалиях методом ГЖХ-анализа в качестве неинвазивного скринингового метода диагностики рака толстой кишки.

Научная новизна. В работе впервые изучено содержание КЖК у пациентов с хирургическими заболеваниями ТК в СОТК и фекалиях методом ГЖХ-анализа. Установлены специфические изменения КЖК в СОТК и фекалиях при наличии патологии ТК (РТК, СБ), а также в зависимости от локализации опухоли, глубины прорастания опухолью кишечной стенки и степени дифференцировки опухоли. Установлены качественные изменения спектра КЖК в фекалиях, характеризующие нарушения толстокишечного микробиоценоза у больных раком толстой кишки, травмами толстой кишки и спаечной болезнью в предоперационном периоде. Доказана возможность использования метаболитов кишечной микрофлоры для прогнозирования послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. На основе определения КЖК показана возможность их использования в качестве тест-контроля эффективности проводимой терапии и выбора оптимального антибактериального препарата.

Практическая значимость работы. На основе полученных данных показана возможность использования исследования КЖК в качестве неинвазивного скринингового метода диагностики органической патологии ТК и состояния микробиоценоза у больных с хирургическими заболеваниями ТК. Предложенное исследование дает возможность прогнозировать развитие послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и осуществлять индивидуальный подбор антибактериальных препаратов для их профилактики и контроль эффективности проводимого лечения. Это позволяет снизить их частоту, улучшить ближайшие послеоперационные результаты, а также уменьшить экономические затраты на стационарное и амбулаторное лечение больных, оперированных на ТК. Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на Всероссийской конференции хирургов «Инфекции в хирургии» (Пятигорск, 2001 г.), международном хирургическом конгрессе «Актуальные проблемы современной хирургии» (Москва, 2003 г.), II съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003 г.), И1 конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004 г.), на 7-ом Международном Славяно-Балтийском научно-медицинском форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2005" (Санкт-Петербург, 2005 г.), VI научно-практической конференции поликлинических хирургов Москвы и Московской области «Проблемы амбулаторной хирургии» (Москва, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в центральной печати, 4 работы сданы в печать.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 130 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 162 отечественных и зарубежных источника. Материалы диссертации представлены в 20 таблицах, иллюстрированы 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Топчий, Сергей Николаевич

выводы

1. У пациентов с хирургическими заболеваниями толстой кишки (спаечная болезнь, рак толстой кишки) выявляются качественные и количественные изменения короткоцепочечных жирных кислот в слизистой оболочке толстой кишки и фекальных образцах, характеризующие дисбиотические расстройства пристеночного и просветного толстокишечного микробиоценоза.

2. Спектр короткоцепочечных жирных кислот в кале в предоперационном периоде служит предиктором возникновения гнойно-воспалительных осложнений, а также позволяет оценить эффективность проводимой терапии и провести индивидуальный подбор оптимального антибактериального препарата для их профилактики, что позволило снизить количество гнойно-воспалительных, особенно раневых осложнений.

3. Изменения качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в слизистой оболочке и кале у больных раком толстой кишки имеют характерные особенности при различной локализации опухоли, степени инвазии опухолью стенки толстой кишки и ее дифференцировки. При левосторонней локализации отмечается сочетанное повышение уровня пропионовой и масляной кислот, при правосторонней - изолированно уровня масляной кислоты; при нарастании степени инвазии отмечается повышение уровня масляной кислоты и показателей соотношения изокислот к кислотам; при снижении степени дифференцировки опухоли отмечается повышение уровней пропионовой (в большей степени) и масляной кислот. Изменения качественного состава КЖК указывают на специфические изменения метаболизма опухолевых клеток.

4. Качественные изменения короткоцепочечных жирных кислот в слизистой оболочке и кале у больных раком толстой кишки имеют однонаправленные изменения, выражающиеся в повышении долей пропионовой и масляной кислот, увеличении уровня отношения изокислот к кислотам и отдельно изовалериановой кислоты к валериановой, что позволяет предложить исследования метаболитов в кале в качестве скринингового метода диагностики рака толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Способ определения метаболитов толстокишечной микрофлоры (КЖК) методом ГЖХ-анализа в кале, относится к скрининговым и его целесообразно использовать для массового обследования больных с целью диагностики патологии ТК, прогнозирования послеоперационных осложнений и выбора адекватной антибактериальной терапии.

2. Исследование КЖК необходимо проводить в до- и раннем послеоперациооном периоде. Выявление изменений содержания КЖК в кале, выражающихся в увеличении содержания пропионовой (0,246 ед. и выше), масляной (0,232 ед. и выше) кислот и повышении соотношения изокислот к кислотам с неразветвленной цепью (0,822 ед. и выше) является прогностически неблагоприятным критерием, свидетельствующем о возможности возникновения гнойно-септических осложнений с целью назначения последующего обязательного лечения.

3. Применение амоксициллина/клавуланата целесообразно при сочетанном повышении уровня уксусной (0,661 ед. и выше) и пропионовой (0,229 ед. и выше) кислот. Назначение цефазолина в комбинации с метронидазолом целесообразно при изменении спектра КЖК, характеризующемся увеличением уровня масляной кислоты (0,245 ед. и выше) и повышением соотношения изокислот к кислотам (2,91ед. и выше). Тиенам целесообразно использовать при изменении спектра КЖК, характеризующемся резким повышением уровня пропионовой (0,251 ед. и выше) и масляной (0,239 ед. и выше) кислот и увеличения отношения изокислот к кислотам (1,198 ед). Антибактериальные препараты широкого спектра действия, действующие только на аэробные микроорганизмы не целесообразно использовать, так как они приводят к усугублению дисбаланса между анаэробно/аэробными популяциями микрофлоры и способствуют росту условно-патогенных и патогенных микроорганизмов.

4. Исследование КЖК следует проводить на фоне антибактериальной терапии. При этом изменение показателей КЖК в кале на фоне лечения в сторону формирования нормопрофиля свидетельствует об эффективности проводимой антибиотикопрофилактики и антибактериальной терапии.

5. Изменения состава КЖК в кале, выражающиеся в увеличении содержания пропионовой (с 0,215ед и выше), масляной (с 0,247 ед и выше) кислот, повышении уровня отношения изокислот к кислотам (свыше 0,580 ед) и отношения содержания изовалериановой кислот к валериановой (с 2,439 ед и выше), может являться ранним симптомом РТК и требует эндоскопического дообследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Топчий, Сергей Николаевич, 2006 год

1. 50 лекций по хирургии.// Под ред. B.C. Савельева. — М.: Медиа Медика, 2003. -408 с.

2. Акайзин Э.С. Новые возможности экспресс-диагностики возбудителей гнойной инфекции и быстрой оценки эффективности лечения. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №6. - С.45-47.

3. Акайзин Э.С. Экспресс-диагностика возбудителей гнойной инфекции и быстрая оценка эффективности лечения у больных с осложненной травмой. // Вестник Ивановской Медицинской Академии. 1997, 2. - №4.

4. Аксель Е.М., Давыдов М.М., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции.// Современная онкология. 2001.- том 3, №4.

5. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С.// «Дисбактериоз» кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.

6. Ардатская М.Д., Дубинин A.B., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения.// Терапевтический архив, 2001, №2, С.67-72.

7. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Докторская диссертация. Москва, 2003.

8. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998.- Гл.4.- С.342-365.

9. Бабин В. Н., Домарадский И. В., Дубинин А. В., Кондракова О. А. Новые подходы к разработке лекарственных средств.// Росс. хим. журн. (ЖРХО им. Менделеева). 1996. - т.40. - №2. - С. 125—130 4

10. Бабин В. Н., Домарадский И. В., ДубининА. В., Кондракова О. А. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры.// Росс. хим. журн. (ЖРХО им. Менделеева), 1994, т.38(6), с. 66—78. 4

11. Бабин В.Н, Минушкин О.Н., Дубинин А.В и др./ Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998, №6, с76-82.

12. Белобородова Н.В., Белобородов С.М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма.// Антибиотики и химиотерапия. -2000. Т.45.- №2. С. 28-36.

13. Блохина Н.Г., Пискунова Т.В., Киркин Б.В., Чижиков Б.А. Исследование циклических нуклеотидов при раке, полипах толстой кишки и неспецифических колитах.//Вест. АМН СССР, 1985, №3, С.74-77.

14. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев A.A. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта.// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 66-70.

15. Буянов В.М., Маскин С.С., Коровин А .Я., Наумов А.И. Однорядные кишечные швы и современные шовные материалы в колоректальной хирургии.//Вестник хирургии. 1999. - том 158. №2. - С. 77-82.

16. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург, «Уральский рабочий», 1994.

17. Верещагин Е.И. Модуляция реактивности организма к операционной агрессии: травме, ишемии, эндотоксинемии. Диссертация д-ра мед. наук. Новосибирск, 1998.-246 с.

18. Воробьев Г.И., Ривкин B.JI. Обтурационная непроходимость толстой кишки.// Врач.- 1997, №10-С. 9-12.

19. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Шелыгин Ю.А. Диагностика и лечение рака толстой кишки.// Русский Медицинский журнал. 1998. - Том 6. - №19.

20. Ганс Фромм, Майкл Б. Алберт. Раннее выявление колоректального рака.// Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Том VIII. -№4. - С.79-82.

21. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. Пер. с англ. - М.: МИР, 1982.

22. Григорьев Е.Г., Нестеров И.В., Пак В.Е. Аспекты хирургического лечения колоректального рака.// Тезисы докладов IV Всероссийской конференции с международным участием: актуальные проблемы колопроктологии. Иркутск, 1999. - С.137-138.

23. Дарвин В.В. Внутриполостная гипертензия в нарушении заживления кишечного шва. Дис. доктора мед. наук. М., 1997. - 50 с.

24. Дмитриева Н.В., Смолянская А.З., Петухова И.Н. Раневые инфекции в онкологической клинике.//Наука и технология в России. 1999. - Т.31, №1.-С.27-28.

25. Думанский Ю.В., Башеев В.Х., Семиков Н.Г. Результаты хирургического лечения рака толстой кишки у больных пожилого и старческого возраста./УКлиническая хирургия.- 1989. №2. - С.21-24.

26. Ерюхин И. А., Петров В. П., Ханевич М. Д. Кишечная непроходимость. Руководство для врачей. СПб: Изд - во "Питер", 1999. - 448 с.

27. Зубков М. Н. Антибактериальная профилактика госпитальных хирургических инфекций. // Фарматека, 2003, № 1, с. 62 67.

28. Зорькин A.A. Антибиотикотерапия и антибиотикопрофилактика в колоректальной хирургии.// Журнал современной медицины, №5, 2004.

29. Иванова Ю.В. Коррекция энтеральной недостаточности при хирургическом лечении больных распространенным гнойным перитонитом: Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Донецк.- 2002.- 22 с.

30. Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Дубинин A.B., и др. Патент РФ "Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7 методом газожидкостной хроматографии." N 2145511 от 9.04.1999 г.

31. Кондакова Н.Е. Кишечный дисбиоз и его коррекция у больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки.// Кандидатская диссертация. Москва, 2004.

32. Корепанов В.И. Новые методы операций на толстой кишке и в анальной области. М.: 1995. - 70 с.

33. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника.// Москва, Медицина. 1989. - с 51-78.

34. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей.//Москва, Медицина, 1991г., 240с.

35. Латыпов Р.З. Диагностика и хирургическое лечение хронической спаечной непроходимости кишечника. Диссертация доктора медицинских наук, Уфа, 1999.

36. Ленцнер A.A., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э., Тюри М.Э. и др. Лактофлора и колонизационная резистентность.//Антибиотики и мед. биотехнеология. — 1987. -Т.32.-№3. С. 173-179.24

37. Мельников P.A., Симонов H.H., Правосудов Н.В. и др. Хирургическое лечение рака толстой кишки и факторы, опредёляющие его эффективность.//Хирургия. -1989. -№12. -С. 29-33.

38. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин A.B. Дисбактериоз кишечника. Российский Медицинский журнал, №3, 1999, с 40-45 15

39. Митрохин С. Д., Никушкин Е.В./ Современная система мониторинга за микробной экологией кишечника человека.// Практикующий врач N 13 (2), 1998, с42-44 17

40. Никифоров П.А., Голубева C.B., Базарова М.А., Громков С.С. Использование препарата фортране в подготовке к колофиброскопии и эндоскопическойполипэктомии.// Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Том IX. - №54. - С. 1-4.

41. Осина В.А. Абсорбционная функция толстой кишки в норме и при патологии.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2002. №1. - С.81-85.

42. Основы колопроктологии. Учебное пособие. Под редакцией академика РАМН, профессора Воробьева Г.И. Ростов-на-Дону, 2001.

43. Парфенов А.И. Энтерология. М.: Триада-Х, 2002.

44. Пехото Г.Г. Комплексная профилактика гнойно-септических осложнений в колоректальной хирургии. Канд. диссер., М.: 2001.

45. Прихно H.H. Изучение содержания низкомолекулярных метаболитов толстокишечной микрофлоры при заболеваниях печени и их диагностическое значение. Автореф. Дис. .канд.мед. наук . М., 2002. - 25 с.

46. Рак толстой и прямой кишки. Под ред. В.И. Кныша. М., 1997. - 304 с.

47. Растейнеке JL, Вентареке А. Синтез и противоопухолевые свойства производных 3(4)-хлор-4(3)-12-хлорэтилтиомасляной кислоты.//Химико-фармацевтический журнал. 1999. -Т.ЗЗ. -№3. - С.11-12. 31

48. Рациональная антимикробная терапия. Руководство для практикующих врачей / Под ред. В. П. Яковлева, С. В. Яковлева. М.: Литерра, 2003. - 1008 с.

49. Ривкин В.Л., Бронштейн A.C., Файн С.Н. Руководство по колопРТКтологии. -М.: Медпрактика, 2001. 300 с.

50. Рубцов В.В., Гладков В.В., Митрофанов A.B., Смолянинова P.M. Анализ причин неполного эндоскопического осмотра толстой кишки.// Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. Том VIII. - №4. -С.79-82.

51. Рябцев В.Г., Джейранов Ф.Д., Горбовицкий Е.Б., Депутович С.А., Яценко С.Н., Мамедов М.М. Синдром интоксикации у больных с острой кишечной непроходимостью. // Хирургия. —1990. —№ 7. —С. 63-68.

52. Сайтов М.М., Никитенко В.И., Есипов В.К., Писецкий С.Н. О роли дисбактериоза в развитии хирургической инфекции.// Вестник РАМН. — 1997. -№3. С.17-19.

53. Секачева М.И., Ивашкин В.Т. Скрининг колоректального рака в России.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003.-№4. с. 44- 49.

54. Семенова Э.Э. Короткоцепочечные жирные кислоты толстокишечной микрофлоры у больных неспецифическим язвенным колитом, их значение в формировании клиники и диагностике.Канд. диссер., М.: 2002 г.

55. Сидоренко С. В., Яковлев С. В. Инфекции в интенсивной терапии. М.: Изд - во "Бионика", 2003.-208 с.

56. Султанов Г.А. Хирургическая тактика при раке толстой кишки, осложненном непроходимостью.// Хирургия. 1998. - №2. — С.17-19.

57. Тамм А.О. Какому методу диагностики дисбиоза кишечника отдать предпочтение.//Материалы конференции "Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения". М — С., 1991. — С. 109-110.

58. Тамм А.О., Сийгур У.Х. Клинические и биохимические методы диагностики дисбиоза кишечника.// Материалы конференции "Психолого-деонтологическиеаспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения". — М — С., 1991.-С. 107-109.

59. ТаммА.О., Вия М.П., Микельсаар М.Э, Сийгур У.Х./ Метаболиты кишечной микрофлоры в диагностике дисбиоза кишечника.// Антибиотики и медицинская биотехнология. -№3, 1987, с 191-195.

60. Тец В.В. Справочник по клинической микробиологии.// Санкт-Петербург, 1994, 211с.

61. Тимербулатов В.М., Гайнутдинов Ф.М., Каланов Р.Г. Хирургическое лечение сочетанных заболеваний толстой кишки.//Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. - №4. — С. 62-65.

62. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М., 2001; 295 с.

63. Федоров H.A. Циклические пуриновые нуклеотиды 3,5-АМФ и 3,5-ГМФ как факторы регуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.//Успехи современной биологии, 1975, Т.79, вып.2, с.225-240.

64. Ханевич М. Д., Шашолин М. А., Зязии А. А. Колоректальный рак: подготовка толстой кишки к операции. М.: МедЭкспертПресс; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003.- 136 с.

65. Чернов В.Н., Велик Б.М., Щенило В.М. Системная гемодинамика, дыхательная функция легких и транспорт кислорода у пациентов с острой кишечной непроходимостью и эндотоксикозом // Анестезиол. Реаниматол.-2000,- №2.- С.30-35.

66. Чернов В.Н., Велик Б.М. Выбор хирургического лечения и методов дезинтоксикации у пациентов с острой кишечной непроходимостью.-Хирургия.-1999.-№ 5.- С.45-48.

67. Чернов В.Н., Велик Б.М., Поляк А.И., Васильева Л.И., Брагина Л.Е. Иммуно-микробиологическая характеристика тонкой кишки и транслокации кишечныхбактерий при острой кишечной непроходимости// Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол.- 1999.-№ 4.- С.70-74.

68. Шейман Б.С., Осадчая О.И., Козинец К.Г. Дифференциально-диагностические признаки определения схемы детоксикационной терапии у больных с различной патологией // Лабораторная диагностика. —1999. —N 4. —С. 11-13.

69. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание// Москва, 1998 , в 3 томах

70. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека.// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -№1.- С. 61-65.

71. Энтеросорбция.- Под ред. Н.А.Белякова.- Л.-: Центр сорбционных технологий.-1991.-328 с.

72. Ardizzony S., Porro G.B. Drug 1998; 55:4:519-542/

73. Ahmad M.S., Krishnan S., Ramakrishna B.S., Mathan M., Pulimood A.B., Murthy S.N. Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice.// Gut. 2000. - V.46. - Pp. 493-499.

74. Alam M., T. Midtvedt. Microflora and gactrointestinal peptides. Abstr. XII Intern. Sympos. Gnotobiology. Honolulu, 1996.

75. Anderson J.W. The impact of SCFAs on systemic metabolism./ SCFA and metabolism.// Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium, сотр. by Scheppach W. Strasbourg. - 1993. - Pp. 27.

76. Archer S.Y.; Meng S.; Shei A.; Hodin R.A. p21(WAFl) is required for butyrate-mediated growth inhibition of human colon cancer cells.// Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. -1998.-V.95.-N 12.-Pp. 6791-6.

77. Augenlicht LH, Mariadason JM, Wilson A, Arango D, Yang W, Heerdt BG, Velcich A. Short chain fatty acids and colon cancer.// J Nutr. 2002 Dec; 132 (12):3804S-3808S

78. Barcelo A., Claustre J., Moro F., Chayvialle J-A., Cuber J-C., Plaisancie P. Mucin secretion is modulated by luminal factors in the isolated vascularly perfused rat colon.// Gut.- 2000,- V.46.- Pp.218-224.

79. Basson M.D., Sgambati S.A. Effects of short-chain fatty acids on human rectosigmoid mucosal colonocyte brush-border enzymes.// Metabolism. 1998. - V. 47. - № 2. — Pp. 133-134.

80. Cowley H.M., Hill R.H. Differential effects of SCFA on mucosal structure of the gastrointestinal tract of gnotobiotic mice.// Abstr. Book. XIX Intern. Congress on microbial ecology and disease.- Rome, 1994.

81. Berg R.D. / Bacterial translocation.// In Blum H.E., Bode J.C., Bode C., Sartor R.B.(eds.) Gut and Liver.// Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, pp.47-60.

82. Berg R.D./ Bacterial translocation from the gastrointestinal tract.// Trends Microbiol. 1995, v 3, pp. 149-54.

83. Botta G.A., Arzese A., Minisini R., Trani G. Clin Infect Dis 1994; 18: 4: 260-264.

84. Bounous G.The intentinal factor in MOF and shock//Surgery.- 1990,- Vol.107,№ 1.-P.118-119.

85. Castancio A.M., Bounous G., Balzola F. The role of the intestine in patogenesis of MOF// Riv. Ital. Nutr. Parenteral enterale.-1990.- Vol.8, № 1,- P.l-5.

86. Charney A.N., Engr R.W. Membrane site of action of C02 on colonic sodium absobtion.//A.M.J. Physiol. 1989. - V.256. - Pp. 584-590.

87. Cherbut C. Lactulose and colonic motility .//Annales de Gastroenterologie et d'Hepatologie. 1998. - V. 34. - N 2. - Pp. 85-94.

88. Cherbut C., Aube A.C., Blottiere H.M., Galmiche J.P. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal motility.// Scand. J. Gastroenterology. 1997. - V. 32. -Supp. 222.-Pp. 58-61.

89. Chu S., Montrose M.H. An Na(+)-independet short-chain fatty acid transporter contributes to intracellular pH regulation in murine colonocytes.// J-Gen-Physiol. -1995.-V. 105.-N 5.-Pp. 589-615

90. Clausen M.R., Mortensen P.B. Kinetic studies on colonocyte metabolism of short chain fatty acids and glucose in ulcerative colitis.// Gut. 1995. - V.37. - Pp. 684689.

91. Cummings J. H. Some aspects of dietary fibre metabolism in the human gut.// In: Food and Health: Sci. A. Technol. London// Eds Birch G.G., Parker K.G. Appl. Sci. Publish. Ltd. - 1995. - Pp. 441-458.

92. Cummings J.A. Short chain fatty acides in the human colon. Gut. 1991. - V. 22 -Pp. 763-779.

93. Cummings J.H. SCFA production, absorption and metabolism./ SCFA Production.// Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg. - 1993. - Pp. 6-7.

94. Den-Hond-E; Hiele-M; Evenepoel-P; et al. In vivo butyrate metabolism and colonic permeability in extensive ulcerative colitis.// Gastroenterology. 1998. - V. 115. - N 3.-Pp. 584-90.

95. De Rubertis F.R., Chayoth R, Field J.B. The content and metabolism of cyclic AMP and cyclic GMP in the adenocarcinoma of the human colon.//J.Clin.Invest., 1976,v.5 7,p.641 -649.

96. Edwards-CA; Eastwood-MA. Caecal and faecal short-chain fatty acides and stool output in rats fed on diets containing non-starch polysaccharides.// Br-J-Nutr. 1995. - V.73. -N5. - Pp. 773-81.

97. Emenaker N.J., Basson M.D. Short chain fatty acids differentially modulate cellular phenotype and c-mycprotein levels in primary human nonmalignant and malignant colonocytes.Dig Dis Sci. 2001 Jan;46(l):96-105.

98. Hart C.A. Antibiotic resistance: An increasing problem? Br Med J, 1998; 316: 1255-6 (editorial).

99. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease.// New York: Academic Press, 1983.

100. Hill M.J. (editor) Role of gut bacteria in human toxicology and pharmacology.// Basingstoke: Burgess Science Press; 1995.

101. Hove-H; Norgaard-H; Mortensen-PB. Lactic acid bacteria and the human gastrointestinal tract.// Medical Department CA, Rigshospitalet, Denmark. Eur-J-Clin-Nutr., 1999.- May; 53(5): P. 339-350.

102. Huang N. Katz J.P., Martin D.R., Wu G.D. Cytokine 1997; 9: 1: 27-36.

103. Huang N., Wu G.D. Adv Exp Med Biol 1997; 427: 145-153.

104. Ichikawa-H; Sakata-T. Effect of L-lactic acid, short-chain fatty acids, and pH in cecal infusate on morphometric and cell kinetic parameters of rat cecum.// Dig-Dis-Sci. — 1997.-V. 42.-N 8.-Pp. 1598-610.

105. Jiang — T.; Savaiano DA. Modification of colonic fermentation by bifidobacteria and pH in vitro. Impact on lactose metabolism, short chain fatty acid, and lactate production.//Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - N 11. - Pp. 2370-7.

106. Kim Y.I. Nutr Rev 1998; 56: 1: 17-24.

107. Kim Y.S. Colonic cell differentiation and proliferation. Colonocyte Biology.// Short Chain Fatty Acids.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg. - 1993. - Pp. 16-17.

108. Klein S. Short chain fatty acids and the colon.// Gastroent. 1992. - V.102. - N 34. -P. 456-459.

109. Krupitza G., Harant H., Dittrich E. et al. Carcinogenesis 1995; 16:5:1199-1205.

110. Kuhbacher T., Schreiber S., Runkel N. Int J Colorectal 1998; 13: 5-6: 196-207.

111. Macfarlane G.T., Macfarlane S./ Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria.// Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32(Suppl. 222), pp.3-9.

112. Maclver D.H., McNally P.G., Ollerenshaw J.D. et al. J Hum Hypertension 1990; 4: 5: 485-490.

113. McNeil N.I., Cummings J.A., James W.P.T. Short chain fatty acid absorbtion by human large intestine.// Gut. 1978. - V.19. - Pp. 819-822.

114. Miller-TL., Wolin-MJ. Pathways of acetate, propionate, and butirate formation by the human fecal microbial flora.// Appl-Environ-Microbiol. 1996. - V.62. - N5. - Pp. 1589-92.

115. Miragliotta G., Mosca A., Del Prete R. Med Hypotheses 1993; 41: 5: 462-464.

116. Miragliotta G., Mosca A., Minoia G.M., Del Prete R. Microbios 1993; 75: 233-240.

117. Parkin D., Pisani P., Ferlay J.//Cancer J. Clin. 1999; 49: 33-64.

118. Riul I., Arzese A., Trani G., Botta G.A. Interference of Short Chain Fatty Acids Produced by Anaerobie with endocellular Pathogens: an Experimental model.//Abstract book.// XIX Intern. Congress Microb. Ecology and Disease. Rome. - 1994.

119. Roediger WE. Famine, fiber, fatty acides, and failed colonic absorption: does fiber fermentation ameliorate diarrhea?//JPEN.J.Parenter.Nutr. - 1994. - V. 18. - N 1. - Pp. 4-8.

120. Roediger W.E.W. Short chain fatty acids as metabolic regulators of ion absorbtion in the colon.// Acta. Vet. Scand. 1989. - V.86. - Pp. 116-125.

121. Roediger W.E.W. The starved colon-diminished mucosal nutrition, diminished absorbtion, and colitis.// Dis. Col and Rect. 1990. - V. 33. -N 10. - Pp. 858-862. 105

122. Rothstein R.D., Rombeau J.L. Gastroenterol North Am 1998; 7: 387-401.

123. Salminen S., Isolauri E., Onela T.I Gut flora in normal and disordered states.// Chemotherapy 1995; 41 (Suppl 1), pp. 5-15.

124. Salminen S., Salminen E./ Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection.// Scand. J. Gastroenterol 1997; 32 Suppl 222, pp. 45-48.

125. Salyers A.A. / Bacteroides of the human lower intcstianal tract.// Ann. Rev. Microbiol., Vol 38, pp. 293-313,1984.

126. Sandle G.I. Segmental differences in colonic function.// Short Chain Fatty Acids.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg. -1993.-Pp. 8-9.

127. Sartor R.B., Lichtman S.N. / Hepatic injury and biliary tract diseases associated with small intestinal bacterial overgrowth./ Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, pp. 241-250.

128. Schepach W. et al. The contribution of the large intestine to blood acetate in man.// Clin. Sci. 1991. - V.80. - Pp. 557-558.

129. Schreiber S. Aspects of the ummunology of inflammstory bowel diseasese.// Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseasese. Nantes, 1997.-Pp. 133-171.

130. Segal I. Eur JCancer 1998; 7: 5: 387-391.

131. Sellin-J; Shelat-H. Short-chain fatty acid (SCFA) volume regulation in proximal and distal rabbit colon is different.// J-Membr-Biol. 1996. - V. 150 - N 1. - Pp. 83-88. 122

132. Short Chain Fatty Acides.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg, 1993. - 50 p.

133. Siavoshian S. At al. Butyrate and trichostatin A effects on the proliferation/differentiation of humen intestinal epithelial cells: induction of cyclin D3 andp21 expression.// Gut.-2000.-V.46.-Pp. 507-514.

134. Simpson E.J., Chapman M.A.S., Dawson J., Macdonald I.A., Cole A. In vivo measurement of colonic butyrate metabolism in patients with quiescent ulcerative colitis.// Gut. 2000. - V. 46. - Pp. 73-77.

135. Song F., Glenny A. M. Antimicrobial prophylaxis in colorectal surgery: a systematic review of randomized control trials. // Br. J. Surg., 1998; 85: 1232 1241.

136. Schpach W, Muller YG, Boxberger F, et al. Histological changes in the colonic mucosa following irrigation with short-chain fatty acid. Gastroenterol Hepatol 1997;9:163-68.

137. Stephen A.M. Propionate and its role in lipid metabolism.// Short Chain Fatty Acids.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg. -1993.-Pp. 27-28.

138. Tannock G.W. Normal microflora.// London: Chapman & Hall, 1995.

139. Torkelson S., White B., Faller D.V. et al. Blood Cells Mol Dis 1996; 2: 150-158.

140. Toshio M., Toshihiro Y., Akihiro M. et al. J Jap Soc Food Technol 1994; 41:10.

141. Van der Waaij D., Manon W.L., Arends J.P., Vries-Hopers H.G. Clinical use of selective decontamination: concept//Intensive.Care Med.- 1990.- Vol.16,№ 3.- P.212-215.

142. Vanderhoof J.A. Immunonutrition: the role of carbohydrates.// Nutrition. — 1998. — V. 14.-N 7-8. -Pp. 595-8.

143. Vecchia M.G., Carnelos-Filho M., Fellipe C.R., Curi R., Newsholme E.A. Acetate and propionate potentiate the antiproliferative effect of butyrate on Rbl-2H3 growth.// Gen-Pharmacol. 1997. - V. 29. -N 5. - Pp. 725-8.

144. Velazquez O.C., Seto R.W., Choi J. et al. Butyrate inhibits deoxycholate-induced increase in colonic mucosal DNA and protein synthesis in vivo.// Dis-Colon-Rectum. 1997. - V.40. -N 11.-Pp. 1368-75.

145. Wang J., Friedman E.A. Short-chain fatty acids induce cell cycle inhibitors in colonocytes.// Gastroenterology. 1998.- Vol.114. N 5. - Pp. 940-6.

146. Wisker E., Feldheim W. Energy value of fermentation.// Short Chain Fatty Acids.// Falk Symposium, comp. by Scheppach W. — Strasbourg. 1993.

147. Wolever T.M.S. SCFAs and carbohydrate metabolism.// Short Chain Fatty Acids.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg. -1993.-Pp. 28.

148. Wollowski I., Rechkemmer G., Pool-Zobel B. L. Protective role of probiotics and prebiotics in colon cancer.// American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 73, No. 2, 451S-455s, February 2001.

149. Zabranska J., Dohanyos M. Methods of invastigation of metabolism of anaerobic microorganisms.// ActaHydrochim. Hydrobiol. 1987. -V. 15. -N 1. -Pp. 568-69.