Роль некоторых провоспалительных, гемодинамических и клинических факторов в повреждении тубулоинтерстициальной ткани почек у пациентов с подагрой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Уразаева, Лилия Ильдусовна

• Уразаева, Лилия Ильдусовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Уразаева, Лилия Ильдусовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на патогенез подагры

1.2. Гиперурикемия - ведущий фактор повреждения почек среди пациентов

с подагрой

1.3. Маркеры почечного повреждения

1.4. УЕОБ-Л - перспективный маркер эндотелиальной дисфункции среди пациентов с подагрой

1.5. ФПР как маркер нарушения внутрипочечной гемодинамики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов в подгруппах

2.4. Общая характеристика группы контроля

2.5. Специальные методы обследования

2.6. Методика анализа результатов исследования

2.7. Статистический анализ полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка функционального почечного резерва у пациентов с подагрой

3.2. Исследование специфических маркеров повреждения почек в моче (р2-микроглобулины и К1М-1) пациентов с подагрой без признаков ХБП

3.3. Изучение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и моче

пациентов с подагрой без признаков ХБП в межприступный период

3.3.1. Определение уровня мМСР-1 у пациентов с подагрой без признаков ХБП

3.3.3. Определение уровня ГЬ-17А у пациентов с подагрой без признаков ХБП

3.4. Исследование маркера эндотелиальной дисфункции (УЕОБ-Л) в сыворотке крови и моче у пациентов с подагрой

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль некоторых провоспалительных, гемодинамических и клинических факторов в повреждении тубулоинтерстициальной ткани почек у пациентов с подагрой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Подагра - наиболее частая воспалительная артропатия по всему миру, заболеваемость которой удвоилась за последние десятилетия [195]. Так, в России 1-2% населения, преимущественно мужчины трудоспособного возраста, страдают данной нозологией [51, 19]. Результаты эпидемиологических исследований последних лет свидетельствуют об истинном увеличении распространенности подагры, не обусловленном улучшением ее диагностики.

По современным представлениям подагра - это системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с нарушением мочекислого (пуринового) обмена и повышением содержания в крови мочевой кислоты, обусловленным внешнесредовыми и/или генетическими факторами, с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) и протекающее с рецидивирующими приступами острого артрита, кристаллиндуцированными синовитами, образованием подагрических тофусов [1], повреждением почек с вовлечением интерстиция, кровеносных сосудов и/или мочекислым нефролитиазом [108].

Ранее считалось, что повреждение почек солями моноурата натрия представляет собой позднее осложнение подагры, однако современные данные указывают на раннее или даже опережающее суставной процесс поражение тубулоинтерстиция [29]. Особенностью подагрической нефропатии является постепенное течение заболевания со скудной клинической и лабораторно-инструментальной динамикой. Поэтому уратная нефропатия в течении длительного времени может оставаться незамеченной. Отсутствие острого артрита, длительный межприступный период, отсутствие клиники тубулоинтерстициального нефрита создают впечатление «благополучности» болезни, что приводит к нежеланию больного обращаться к врачу.

В то же время перечень маркеров повреждения почек, применяемый в рутинной практике врача терапевта, на сегодняшний день весьма скромен (протеинурия легкой степени тяжести, которая служит признаком тяжелого повреждения; гиалиновые цилиндры; снижение концентрационной способности почек, умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и свидетельствует о длительно текущем процессе [71].

Таким образом, отсутствие ранних маркеров повреждения почек при подагре наряду со скудной клинической картиной приводит к поздней диагностике уратной нефропатии, как правило, уже на стадии хронической болезни почек (ХБП) 3 [169, 223, 98, 52].

Прогрессирующий рост ХБП среди больных с подагрой в очередной раз убеждает о необходимости изучения факторов, влияющих на повреждение ТИТ почек и поиска ранних неинвазивных маркеров диагностики уратной нефропатии.

Единственным признанным на сегодняшний день ранним, высокоспецифичным и чувствительным маркером повреждения проксимальных канальцев почек является KIM-1. В последние десятилетия данный протеин широко изучается при ХБП различной этиологии, такой, к примеру, как диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит, люпус-нефрит, гипертоническая нефропатия, и зарекомендовал себя как ранний специфический маркер хронического ишемического повреждения канальцев [114, 205]. Несмотря на то, что уратная нефропатия характеризуется повреждением канальцевого аппарата почек, работ по изучению KIM-1 среди пациентов с подагрой без признаков ХБП на сегодняшний день нет.

Полученные экспериментальные данные последних лет указывают, что центральным звеном в развитии и прогрессировании кристаллиндуцированного тубулоинтерстициального нефрита является активация солями моноурата натрия различных клеток почек (эндотелиальные, мезенхимальные, клетки канальцевого эпителия, интерстициальные и подоциты) с экспрессией провоспалительных цитокинов / хемокинов [95, 193, 151], определение которых в моче больных подагрой позволило бы диагностировать раннюю уратную нефропатию.

Немаловажна и роль эндотелиальной дисфункции в формировании повреждения почек при подагре. Исследования последних лет доказывают первостепенную роль VEGF-А в патогенезе эндотелиальной дисфункции перитубулярных капилляров как одного из этапов формирования ХБП, в том числе и уратного генеза. Кроме того, известная роль иАПФ, аллопуринола на эндотелиальную функцию почек в очередной раз убеждает о необходимости изучения VEGF-A и среди пациентов с подагрой [116, 133].

Таким образом, определение в моче больных подагрой без признаков ХБП эндотелиального фактора роста может быть не только перспективной диагностикой раннего повреждения почек, но и откроет новые возможности в лечение больных данной нозологии.

Несмотря на то, что в последние годы появилась возможность исследовать данные биомаркеры в сыворотке и моче больных, в настоящее время, кроме немногочисленных экспериментальных работ, демонстрирующих локальную почечную экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов эндотелиального роста на модели «уратной» почки, отсутствуют клинические исследования цитокинов в моче среди пациентов с подагрой без признаков ХБП.

Еще одной причиной углубленного изучения факторов, влияющих на повреждение почек при подагре явилось достаточно частое сочетание ее с артериальной гипертензией (АГ), метаболическим синдромом (МС), инсулинорезистентностью, сахарным диабетом (СД) 2 типа, ишемической болезнью сердца, ожирением, дислипидемией, которые могут самостоятельно вносить вклад в повреждение клубочкового аппарата почек [18, 37, 31].

Таким образом, изучение ранних биомаркеров повреждения тубулоинтерстиция среди пациентов с подагрой наряду с оценкой внутрипочечной гемодинамики, сопутствующей коморбидной патологии, с одной стороны, способствует расширению представлений об этапах формирования уратной нефропатии, факторов влияющих на нее; с другой стороны, позволит осуществлять раннюю диагностику повреждения почек при подагре,

своевременно назначить нефропротективную терапию, а также мониторировать активность патологического процесса в почках.

Цель исследования: определить факторы, влияющие на тубулоинтерстициальное повреждение почек у пациентов с подагрой вне обострения.

Задачи исследования

1. Изучить состояние функционального почечного резерва среди пациентов с подагрой, не имеющих признаков нефропатии.

2. Определить у пациентов с подагрой экскрецию с мочой специфического маркера повреждения проксимальных канальцев KIM-1 и маркера эндотелиальной дисфункции - VEGF-A.

3. У пациентов подагрой в межприступный период исследовать в сыворотке крови и моче провоспалительные цитокины ГЬ-15, ГЬ-17А, 1Ь-6 и МСР-1.

4. Изучить взаимосвязь функционального почечного резерва, биомаркеров повреждения почек и провоспалительных цитокинов между собой и с клинико-лабораторными показателями.

Научная новизна

1. Впервые проведена оценка провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и моче пациентов с подагрой без признаков ХБП в межприступный период и определена роль их в патогенезе повреждения почек.

2. Впервые среди пациентов с подагрой без признаков ХБП в период клинико-лабораторной ремиссии проведена комплексная оценка каждого компартмента почки, включающая определение внутрипочечной гемодинамики в острой пробе с допамином, мочевых уровней провоспалительных цитокинов - ГЬ-

17А, 1Ь-15 и МСР-1; маркера повреждения проксимальных канальцев - ИМ-1; маркера эндотелиальной дисфункции - VEGF-A.

3. В работе впервые представлена взаимосвязь между уровнем мочевой кислоты и функциональным почечным резервом, маркерами тубулоинтерстициального повреждения - МСР-1, VEGF-A, что предполагает непосредственное участие мочевой кислоты в раннем поражении почек у пациентов с подагрой без признаков ХБП.

4. Продемонстрировано, что кардиоваскулярные факторы риска, такие как артериальная гипертония, гиперлипидемия, индекс массы тела, метаболический синдром, возраст пациента, не оказывают влияние на раннее повреждение почечной ткани у пациентов с подагрой.

Практическая значимость

1. Результаты проведенного исследования позволяют рассматривать тяжесть гиперурикемии как основной пусковой фактор в повреждении почечной паренхимы среди пациентов с подагрой без признаков ХБП, что позволит пересмотреть показания к гипоурикемической терапии у данной категории больных.

2. На основании полученных результатов установлено, что определение в моче МСР-1, ГЬ-17А, 1Ь-15 и К1М-1 является информативным неинвазивным методом оценки раннего повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек при подагре.

3. Определение ранних маркеров повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек позволяет выделить группу риска формирования почечного повреждения и таким образом проводить у данной категории больных раннюю нефропротективную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Раннее воспалительное повреждение почечной ткани, эндотелиальная и клубочковая дисфункции у больных подагрой определяются тяжестью гиперурикемии, но не гемодинамическими и метаболическими факторами.

2. У больных подагрой, не имеющих критерии хронической болезни почек, выявлены признаки как воспалительного повреждения тубулоинтерстициального аппарата почек, что демонстрируется повышенным мочевым уровнем провоспалительных цитокинов - МСР-1, IL-17A, IL-15 и маркера повреждения проксимальных канальцев - KIM-1, так и эндотелиальной дисфункции, маркером которой является VEGF-A.

Внедрение полученных результатов

Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического и ревматологического отделений МСЧ ФГАОУ ВО КФУ Основные положения работы используются в процессе последипломного образования врачей терапевтов и ревматологов на кафедре госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на 88-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2014); IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014); Европейском конгрессе по нефрологии (Амстердам, Нидерланды, 2014); Всемирном конгрессе по нефрологии (Кейптаун, ЮРА, 2015); Российском молодежном форуме студентов и молодых ученых «Великая Победа» (Казань, 2015); Национальном конгрессе ревматологов (Казань, 2015); расширенном заседании кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» МЗ РФ и Open Lab «Генные и клеточные технологии» ИФМиБ ФГАО ВО КФУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личное участие

Автор непосредственно участвовал в формировании группы и клиническом обследовании пациентов. Специальные методы исследования осуществлялись при непосредственном личном участии диссертанта. Планирование исследования по всем разделам диссертационной работы, обзор научной литературы, написание всех глав диссертации произведен лично автором. Диссертант принимал участие в формировании дизайна исследования, выборе методов, определении целей и задач, формулировке выводов, практических рекомендаций, положений, выносимых на защиту. Самостоятельно осуществлены статистическая обработка и анализ полученных данных. Вклад диссертанта является определяющим при написании научных работ по теме диссертационного исследования.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения. Работа содержит 8 таблиц, 19 рисунков. Список использованной литературы состоит из 224 пункта, из них 58 - работы отечественных авторов, 166 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на патогенез подагры

Подагра - системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с нарушением мочекислого (пуринового) обмена и повышением содержания в крови мочевой кислоты, обусловленным внешнесредовыми и/или генетическими факторами, с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия (МУН), протекающее с рецидивирующими приступами острого артрита, кристаллиндуцироваными синовитами, образованием подагрических тофусов [4, 5, 24, 42], заболеванием почек с вовлечением интерстиция, кровеносных сосудов и/или мочекислым нефролитиазом [108].

Подагра - наиболее частая воспалительная артропатия по всему миру, заболеваемость которой удвоилась за последние десятилетия [22, 16]. Эпидемиологические данные свидетельствуют об истинном увеличении распространенности болезни, не обусловленном улучшением ее диагностики [168, 20].

По данным популяционных исследований, проведенных в Германии, подагра - наиболее частая причина воспалительного артрита у мужчин старше 30 лет, на долю которой приходится 1,4% общей заболеваемости [59, 146]. В Великобритании данной патологией страдает 2,4% взрослого населения [169]. Распространенность подагры в США составляет 3,9% взрослого населения [224], в России - 1-2% населения, преимущественно мужчины [51].

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении распространенности подагры не только в странах с высоким экономическим уровнем жизни, но и в регионах, в которых ранее это заболевание

считалось достаточно редким [168, 1]. Так, к примеру, распространенность подагры в Тайване составляет 6,24% [75].

Общеизвестно, что уратная нефропатия как вариант тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) считается одним из основных системных проявлений подагры наряду с мочекаменной болезнью (МКБ) почек, определяющая тяжесть течения и, в итоге, прогноз заболевания [12].

Так, по данным эпидемиологических исследований повреждение почек при подагре встречается у 30-50% больных [51] и служит причиной смерти в 25% случаев [23].

Ранее считалось, что повреждение почек представляет собой позднее осложнение подагры, однако современные данные указывают на раннее или даже опережающее суставной процесс поражение тубулоинтерстиция [29]. Проведение углубленных клинико-лабораторных и инструментальных исследований позволяет выявить различные нарушения функций почек (СКФ, почечного кровотока и канальцевой реабсорбции) у 93,6% больных подагрой [34]. По данным А.Л. Арьева и соавт., уратная нефропатия регистрируется у 1/3-2/3 всех больных подагрой, а при проведении пункционной биопсии почек - у 100% [3]. Более того, исследования последних лет выявили микротофусы в структурах позвоночника [64, 15], связочном аппарате [144], биоптате слизистой оболочки желудка [43] уже на раннем этапе развития подагры, в связи с чем подагру в настоявшее время рассматривают как хроническое системное заболевание, протекающее с постоянным образованием и накоплением микротофусных структур в различных органах и тканях. Осознание этого факта привело к необходимости поиска новых ранних маркеров диагностики повреждения органов-мишеней, в том числе и почек, как основного органа выведения мочевой кислоты. Общепринятыми клинико-лабораторными маркерами подагрической нефропатии являются протеинурия легкой степени тяжести, гиалиновые цилиндры осадка мочи, низкий удельный вес мочи, умеренное снижения СКФ и свидетельствуют о длительно существующем процессе [34].

Так, в США среди пациентов с подагрой выявлены вторая и более поздние стадии ХБП в 71% случаев [223]. В недавно проведенном в США ретроспективном исследовании 3929 больных подагрой ХБП выявлена у 1536 пациентов, что соответствует 39%, а это почти каждый второй случай [98]. По данным мета-анализа Matthew J Roughley и соавт. распространенность ХБП 3 стадии и более у пациентов с подагрой составила 24%. При этом, у пациентов с подагрой в сравнении с здоровыми риск возникновения ХБП 3 стадии и более в 2 раза больше. В том же исследовании была доказана связь подагры с ХБП, однако не были проведены значимые проспективные исследования для определения природы этих связей и механизмов, лежащих в их основе [169].

Отсутствие четких диагностических критериев выявления ранней подагрической нефропатии, вероятно, связано с постепенным проявлением признаков повреждения почек, которые могут долго оставаться незамеченными из-за отсутствия ярких клинических проявлений. Состояние гиперурикемии некоторое время компенсируется увеличением канальцевой секреции МК. Компенсаторное возрастание экскреции МК почками, с одной стороны, в определенной мере сдерживает прогрессирование подагры, а с другой стороны, способствует развитию нефропатии, что в конечном итоге приводит к снижению выведения МК и прогрессированию заболевания [34].

Таким образом, новая информация о патогенезе, клинических проявлениях и эпидемиологии подагры требует усиления ее изучения для улучшения диагностики и тактики ведения больных [43].

1.2. Гиперурикемия как ведущий фактор повреждения почек среди пациентов с подагрой

Недостаточно изучена роль мочевой кислоты в патогенезе подагрической нефропатии. Многие исследователи не считают гиперурикемию причинным фактором заболевания почек, также как и в отношении сердечно-сосудистых

заболеваний, объясняя это следующими факторами: во-первых, интерстициальные повреждения и ангиосклероз, наблюдаемые в образцах биопсии почки больных подагрой, подобны тому, что можно обнаружить при гипертонической болезни почек [121]. Действительно, авторы нескольких исследований, проведенных в 1970-х и 1980-х годах, предположили, что гиперурикемия (>10 мг/дл у женщин или >13 мг/дл у мужчин) при отсутствии гипертензии, а также пожилого возраста не была связана с каким-либо риском прогрессирования болезни почек [96, 66, 219, 220]. Во-вторых, гиперурикемия часто ассоциирована со многими другими факторами риска, в том числе пожилым возрастом, мужским полом, ожирением и гиперинсулинемией [166]; поэтому трудно изолированно оценить эффект мочевой кислоты из-за возможных комплексных взаимодействий ее с другими факторами риска. В-третьих, отложения кристаллов мочевой кислоты в ТИТ почек являются незначительными и, как правило, несут очаговый характер, что не может объяснить часто диффузное повреждение паренхимы почек пациентов с подагрой [158].

Наконец, хотя некоторые исследования сообщили об улучшении функции почек с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие приема аллопуринола у пациентов с подагрой, остается неясным, является ли это результатом лучшего контроля уровня МК или следствием меньшего приема НПВС [161, 163]. Другие исследования не обнаружили эффекта от снижения уровня МК сыворотки крови. Однако большинство этих исследований были либо не рандомизированными, либо краткосрочными [170].

Таким образом, многие ученые посчитали термин подагрической нефропатии неправильным и пришли к выводу, что уровень мочевой кислоты имел мало общего с повреждением почек, присутствующим у этих пациентов.

Как следствие ранее упомянутых исследований, большинство ученых не считают уровень мочевой кислоты важным фактором риска развития повреждения почек [106].

Однако в отношении солей моноурата натрия ученые придерживаются иного мнения.

Известны механизмы повреждающего действия солей моноурата натрия на тубулоинтерстициальный аппарат почек, которое является пусковым механизмом в формировании воспалительной реакции у данной категории больных [39, 78, 215]. Определяющий вклад в развитие и прогрессирование интерстициального поражения при этом вносит Т-клеточная и макрофагальная инфильтрация, основным хемоаттрактантом которой является представитель СС-семейства хемокинов МСР-1, играющий ключевую роль в формировании инфильтрата в ткани почки [212].

На модели кристаллиндуцированного ТИН было выявлено, что различные клетки почек (эндотелиальные, мезенхимальные, клетки канальцевого эпителия, интерстициальные и подоциты) продуцируют провоспалительные цитокины/хемокины, такие как IFN-y, IL-1P, IL-1a, TNF-a, которые в свою очередь активируют синтез хемокинов RANTES, MCP-1, IP-10, макрофагальный белок воспаления MIP-ip, GRO-a, SDF-1a, в ответ на повреждение солями моноурата натрия [95, 193].

Ряд исследователей в работах in vivo (на модели уратной нефропатии) обнаружили и противовоспалительные хемокины, такие как TGF-P, HGF, IL-1ra [177], что предполагает включение компенсаторных реакций иммунной системы, направленных на восстановление клеточного повреждения тубулоинтерстиция.

Помимо непосредственного участия провоспалительных хемокинов в патогенезе уратной нефропатии, в литературе активно обсуждается роль инфламмосомы NLPR3 в повреждении ТИТ. В частности, было обнаружено, что кристаллиндуцированное повреждение эпителия канальцев при подагре ведет к активации воспалительной реакции через инфламмосому NLPR3, которая стимулирует экспрессию цитокинов IL-18 и IL-1P, они же в свою очередь повышают экспрессию различных провоспалительных хемокинов и цитокинов, запускающих последовательно повторяющиеся процессы мезенхимального воспаления, что способствует интерстициальному фиброзу в дополнение к постоянной эпителиальной атрофии вследствие воспаления [137]. Более того, Kim S.M. et al. продемонстрировали, что непосредственно мочевая кислота, а не ее

соли и/или кристаллы усиливают диабетическое поражение почек, активируя NLRP3 в макрофагах, способствуя тем самым секреции хемокинов в клетках проксимальных канальцев. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что гиперурикемия играет самостоятельную роль в прогрессировании диабетической нефропатии с помощью макрофагов и клеток прокимальных канальцев [124].

С другой стороны, недавние экспериментальные и клинические исследования доказали, что ГУ является общепопуляционным и независимым фактором риска развития ХБП [129].

Так, результаты многочисленных работ in vivo показали, что мягкая ГУ приводит к активации РААС и повреждению почек механизмами, не связанными с отложением кристаллов в почечной ткани [138, 139, 153].

В недавнем исследовании среди 6400 пациентов с нормальной функцией почек было выявлено 2,9-кратное увеличение риска развития почечной недостаточности в течение 2-х лет у мужчин и 10,0-кратное - среди женщин, у которых уровень мочевой кислоты (МК) был более чем 8,0 мг/дл, по сравнению с исследуемыми у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был менее 5,0 мг/дл. Было доказано, что риск развития почечной недостаточности не зависел от возраста, индекса массы тела, систолического артериального давления, уровня общего холестерина, сывороточного альбумина, глюкозы, протеинурии и гематурии, курения, употребления алкоголя, физических нагрузок [109, 113, 186].

Аналогичные результаты были получены в когортном исследовании, в котором участвовало 49 000 мужчин. Tomita M. и соавт. доказали, что повышенный уровень мочевой кислоты, в отличие от протеинурии, был независимо связан с развитием почечной недостаточности [196].

Weiner D.E. и соавт. выявили, что даже у здоровых лиц с умеренно нормальными показателями МК в крови (416-529ммоль/л) риск развития ХБП высок [210]. Значение ГУ в развитии ХБП у лиц с изначально нормальной функцией почек установлено и в других эпидемиологических исследованиях [159, 77].

Экспериментальные и клинические исследования подтверждают самостоятельную роль мочевой кислоты в повреждении почечной ткани не зависимо от наличия солей моноурата натрия в паренхиме и/или канальцах почек и/или наличия гипертензии [105].

Eun-Sun Ryu и соавт. в исследованиях in vitro продемонстрировали прямое повреждающее действие МК на эпителий канальцев почек с трансформацией в мезенхимальные клетки, что было расценено авторами, как и ранее другими исследователями, в качестве потенциального механизма раннего фиброзирования канальцев [92].

Интересные данные были получены Eswar Krishnan и соавт. Исследователи доказали, что среди пациентов с подагрой без признаков ХБП риск развития повреждения почек достоверно больше среди тех из них, у кого уровень МК больше 386,7 мкмоль/л [129].

На основании проведенных многочисленных экспериментальных и клинических исследований возникла гипотеза о значении ГУ как фактора риска, активатора в прогрессировании болезни почек. Исследования последних лет предполагают, что механизм повреждающего действия МК кроется в ее провоспалительном эффекте. Так, Crian T. O. et al. обнаружили, что ГУ приводит к активации макрофагов, которые, в свою очередь, синтезируют провоспалительные цитокины, которые и являются причиной повреждения органов и тканей задолго до формирования депозитов моноурата натрия [173, 174, 83].

Было выявлено, что ранние повреждения почек при подагре могут быть связаны со способностью МК индуцировать сосудистые и воспалительные изменения в почках через активацию циклооксигеназы-2 и ренин-ангиотензиновой системы [139], что провоцирует дисфункцию эндотелия перитубулярных капилляров, в том числе и сосудов почечных клубочков, представляя собой один из приоритетных механизмов развития уратной нефропатии [117, 145, 118, 119].

Непосредственное участие МК в повреждение клубочкового аппарата доказали и Richard J. Johnson и соавт. в экспериментальном исследовании на

модели уратной нефропатии. Ученые доказали, что повышение уровня мочевой кислоты у крыс может вызвать клубочковую гипертензию и почечную недостаточность [167].

Известно, что ГУ оказывает не только прямое повреждающее воздействие на ТИТ почек, но и опосредованно усугубляет или вызывает АГ, тем самым приводя к развитию оксидативного стресса и, как следствие, формированию эндотелиальной дисфункции с экспрессией ряда как провоспалительных маркеров, так и факторов роста, которые активно изучаются в настоящее время [145, 50, 49, 53].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уразаева, Лилия Ильдусовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андросова, С.О. НЕФРОЛОГИЯ. Национальное руководство. Краткое издание / С.О. Андросова, И.М. Балкаров, М.М. Батюшин и др.; Научное общество нефрологов России, Ассоциация медицинских обществ по качеству. -М., 2014. - 608 с.

2. Арутюнов, Г.П. Оценка почечной функции, степени поражения клубочкового аппарата и тубулоинтерстициальной ткани почек у больных с гипертонической болезнью / Г.П. Арутюнов, Л.Г Оганезова, А.В. Соколова // Клиническая нефрология. - 2011. - №6. - С. 6-24.

3. Арьев, А.Л. Возраст и патология почек у пациентов с хроническим подагрическим артритом / А.Л. Арьев, Н.А. Куницкая // Нефрология. - 2013. -Т. 17, № 1. - C. 94-97.

4. Барскова, В.Г. Диагностика и лечение подагры. В фокусе - растительный комплекс «Урисан» / В.Г. Барскова. - Москва, 2009. - 24 с.

5. Барскова, В.Г. Хроническая подагра: причины развития, клинические проявления, лечение / В.Г. Барскова // Терапевтический архив. - 2010. - № 1. -С. 68-73.

6. Бобкова, И.Н. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите / И.Н. Бобкова // Терапевтический архив. - 2007. - №6. - С. 10-15.

7. Болотова, Е.В. Особенности факторов риска хронической болезни почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Е.В. Болотова, А.В. Дудникова // Нефрология. - 2015. - Т. 19,№ 5. - С. 33-41.

8. Бугрова, О.В. Роль нарушений внутрипочечной гемодинамики в прогрессировании почечного поражения у больных системной склеродермией / О.В. Бугрова // Вестник ОГУ 2002. - № 5. - С. 122-124.

9. Будайчиева, А.Б. Клиническое значение функционального ренального резерва у больных нефротическим гломерулонефритом / А.Б. Будайчиева, P.P. Калиев // Вестник КРСУ 2003. - Т. З, № 7. - С. 42-47.

10. Гоженко, А.И. Методика определения почечного функционального резерва у человека / А.И. Гоженко, Н.И. Куксань, Е.А. Гоженко // Нефрология. 2001. - Т. 5, № 4. - С. 70-73.

11. Денисенко, И.Л. Определение почечного функционального резерва / И.Л. Денисенко, JI.H. Акимова, Т.О. Абисова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 1.- С. 17-18.

12. Денисов, И.С. Исходы подагры. Обзор Литературы. Часть II. Коморбидные заболевания, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и смерти при подагре / И.С. Денисов, М.С. Елисеев, В.Г. Барскова // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 51 (6). - С. 703-710.

13. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системные гипертензии. - Москва, 2010. - С. 5-26.

14. Дударева, М.В. Отдаленные исходы и формирование хронической почечной недостаточности у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом / М.В. Дударева, Л.Т. Пименов // Терапевтический архив. - 2008. -№ 6. - С. 59-62.

15. Елисеев, М.С. Поражение позвоночника при подагре / М.С. Елисеев // РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 2. - С. 85-89.

16. Елисеев, М.С. Как контролировать подагру / М.С. Елисеев // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 32. - С. 24-30.

17. Елисеев, М.С. Новые международные рекомендации по диагностике и лечению подагры / М.С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№ 52 (2). - С. 141-146.

18. Елисеев, М.С. Динамика клинических проявлений подагры у мужчин (данные 7-летнего ретроспективного наблюдения) / М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, И.С. Денисов // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 5. - С. 10-15.

19. Елисеев, М.С. Распространенность и клинические особенности подагры и болезни депонирования пирофосфата кальция у пациентов с острым артритом / М.С. Елисеев, С.А. Владимиров // Научно-практическая ревматология.

- 2015. - Т. 53, № 4. - С. 375-378.

20. Елисеев, М.С. Классификационные критерии подагры (рекомендации ACR/EULAR) / М.С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. - 2015. -Т. 53, № 6. - С. 581-585.

21. Елисеев, М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры / М.С. Елисеев // РМЖ. - 2015. - Т. 23, № 7. - С. 410-414.

22. Есаян, A.M. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом / A.M. Есаян, А.Г. Кучер, И.Г. Каюков и др. // Терапевтический архив. - 2002. - № 6. - С. 19-24.

23. Ильина, А. Е. Подагра, гиперурикемия и кардиоваскулярный риск /

A.Е. Ильина, В.Г. Барскова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. -2009. - № 1. - С. 56-62.

24. Ильина, А.Е. Применение лозартана у больных подагрой / А.Е Ильина,

B.Г. Барскова, Е.Л. Насонов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008.

- № 2. - С. 51-54.

25. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. -М.: Реафарм, 2003. - С. 7-16.

26. Козлова, Л.К. Почечная гемодинамика у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / Л.К. Козлова, В.В. Багирова // Российский педиатрический журнал. - 2001. - № 1. - С. 34-39.

27. Крайдашенко, О.В. Роль биомаркеров в оценке характера повреждения почек у больных гипертонической болезнью / О.В. Крайдашенко, М.А. Долинная // Клиническая нефрология. - 2014. - № 3. - С. 23-25.

28. Кудаева, Ф.М. Современные представления о факторах, обусловливающих поражение почек при подагре / Ф.М. Кудаева, В.Г Барскова, А.В. Гордеев // Терапевтический архив. - 2005. - № 5. - С. 90-95.

29. Куницкая, Н.А. Особенности нарушений липидного обмена у пациентов пожилого возраста с подагрой / Н.А. Куницкая // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3. - С. 106-109.

30. Кутырина, И.М. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек / И.М. Кутырина, В.А. Рогов, М.В. Шестакова и др. // Терапевтический архив. - 1992. - № 6. - С. 10-15.

31. Кушнаренко, Н.Н. Фильтрационная способность почек у больных подагрой / Н.Н. Кушнаренко, Т.А. Медведева, А.В. Говорин и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2016. - № 12 (4). - С. 380-384.

32. Кушнаренко, Н.Н. Некоторые особенности цитокинового статуса у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, П.П. Терешков // Медицинская иммунология. - 2011. - № 6. -С. 627-630.

33. Лебедева, М.В. Оптимизация антигипертензивной терапии и функции эндотелия у больных подагрой и хроническим уратным тубулоинтерстициальным нефритом / М.В. Лебедева, Т.Ю. Стахова, Л.И. Зайцева и др. // Терапевтический архив. - 2010. - № 6. - С. 43-46.

34. Максудова, А.Н. Подагра / А.Н. Максудова, И.Г. Салихов, Р.А. Хабиров и др. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. -110 с.

35. Мальцев, С.В. Состояние парциальных функций почек при дисметаболических нефропатиях у детей / С.В. Мальцев, Т. В. Михайлова, С.С. Винокурова // Педиатрия. - 2006. - № 5. - С. 13-17.

36. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 года, на Правлении ОССН 31 марта 2013 и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 года / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов // Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 7 (81). - С. 379-472.

37. Марусенко, И.М. Метаболический синдром у больных подагрой / И.М. Марусенко, В.Г. Барскова, М.С. Елисеев и др. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51, № S. - С. 98-99.

38. Мухин, И.В. Изменение почечного функционального резерва под влиянием системной энзимотерапии у больных хроническим гломерулонефритом / И.В. Мухин, Г.А. Игнатенко, В.Ю. Николенко // Нефрология. 2003. - № 2. - С. 38 - 40.

39. Мухин, Н.А. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома / Н.А. Мухин, В.В. Фомин, М.В. Лебедева // Терапевтический архив. -2011. - № 6. - С. 5-13.

40. Мухин, Н.А., Урикозурическое действие лозартана / Н.А. Мухин, И.М. Балкаров, С.В. Моисеев и др. // Клиническая фармакология и терапия. -2003. - № 5. - С. 59-63.

41. Насонов, Е.Л. Механизмы развития подагрического артрита / Е.Л Насонов, В.А Насонова, В.Г. Барскова // Терапевтический архив. - 2006. -№ 6. - С. 77-84.

42. Насонов, Е.Л. Ревматология. Национальное руководство / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с.

43. Насонова, В.А. Выявление кристаллов моноурата натрия в биоптатах слизистой оболочки желудка у больных с подагрой / В.А. Насонова, М.М. Захарова, В.Г. Барскова и др. // Терапевтический архив. - 2004. - № 6. -С. 47-51.

44. Недогода, С.В. Гиперурикемия и поражение почек у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / С.В. Недогода [Электронный ресурс] // http://medpro.ru. (дата обращения 10.01.2016).

45. Постникова, Г.А. Клинические особенности нефропатий и состояние внутрипочечной гемодинамики у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. канд. мед. наук / Г.А. Постникова; Ярославская гос. мед. академия. - Ярославль, 2003. - 25 с.

46. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

47. Рекомендации всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Журнал «Системные гипертензии». - 2010. - № 3. - 34 с.

48. Рытикова, Н.С. Исследование функции почек / Н.С. Рытикова, М.А. Смирнова, Н.В. Уголькова и др. // Каталог БиоХимМак. - 2007. - Т. 2, № 4. -С. 594-597.

49. Синютина Е.А. Гиперурикемия при хронической сердечной недостаточности. Кардиоренальные эффекты аллопуринола / Е.А. Синютина, Л.Г. Александрия, Т.Г. Траянова и др. // Клиническая нефрология. - 2012. - № 4. -С. 46-50.

50. Стахова, Т.Ю. Клиническое значение определения маркеров дисфункции эндотелия (эндотелин-1, микроальбуминурия) и поражения тубулоинтерстициальной ткани ф2-микроальбумин, моноцитарный хемотаксический белок-1) у пациентов с артериальной гипертонией и нарушением обмена мочевой кислоты / Т.Ю. Стахова, А.В. Щербак, Л.В. Козловская и др. // Терапевтический архив. - 2014. - № 6. - С. 45-51.

51. Шилов, Е.М. Нефрология / Е.М. Шилов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -

696 с.

52. Шутов, А.М. Хроническая болезнь почек - глобальная проблема XXI века / А.М. Шутов // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 5. - С. 5-10.

53. Щербак, А.В. Гиперурикемия и проблема хронической болезни почек. / А.В. Щербак, Л.В. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Терапевтический архив. -2013. - № 6. - С. 100-104.

54. Хакимова, Д.М. Состояние функционального почечного резерва и парциальных функций почек у больных с артериальной гипертензией / Д.М. Хакимова, И.Г. Салихов, А.Н. Максудова // Нефрология и диализ. - 2010. -Т. 12, № 4. - С. 295-298.

55. Хуснутдинова, Л.А. Исследование функционального резерва почек у здоровых лиц при применении допамина / Л.А. Хуснутдинова, А.Н. Максудова,

Д.М. Хакимова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 4. -С. 16-18.

56. Хуснутдинова, Л.А. Значение функционального почечного резерва при хронических заболеваниях почек / Л.А. Хуснутдинова, А.Н. Максудова, И.Г. Салихов // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т 90, № 3. - С. 425-427.

57. Чеботарева, Н.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста pi (TGF-pi) у больных ХГН как метод оценки процессов фиброгенеза в почке / Н.В. Чеботарева, И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская // Клиническая нефрология. -2010. - № 4. - С. 45-51.

58. Ярилин, А.А. Иммунология: учеб. / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

59. Annemans, L. Gout in the UK and Germany: Prevalence, comorbidities and management in general practice 2000-2005 / L. Annemans, E. Spaepen, M. Gaskin, M. Bonnemaire et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - № 67 (7). -P. 960-966.

60. Arababadi, M.K. Nephropathic complication of type-2 diabetes is following pattern of autoimmune diseases? / M.K. Arababadi et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. -2010. - № 87. - P. 33-37.

61. Athyros, V.G. Uric acid, chronic kidney disease and type 2 diabetes: A cluster of vascular risk factors / V.G. Athyros, D.P. Mikhailidis // J. Diabetes Complications. - 2014. - № 28. - P. 122-123.

62. Ayerden, E.F. The relationship between vascular endothelial growth factor (VEGF) and microalbuminuria in patients with essential hypertension / E.F. Ayerden, E. Haksun, D.B. Ulver et al. // Intern. Med. - 2008. - № 47 (17). - P. 1511-1516.

63. Barai, S. Functional renal reserve capacity in different stages of chronic kidney disease / S. Barai, S. Gambhir, N. Prasad // Nephrology. - 2010. - № 15. -P. 350-353.

64. Barrett, K. Tophaceous gout of the spine mimicking epidural infection; case report and review of the literature / K. Barrett, M.L. Miller, J.T. Wilson // Neurosurgery.

- 2001. - № 48 (5). - P. 1170-1173.

65. Basile, D.P. Renal ischemia reperfusion inhibits VEGF expression and induces ADAMTS-1, a novel VEGF inhibitor / D.P. Basile, K. Friedrich, B. Chelladurai et al. / Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - № 294. - P. 928-936.

66. Berger, L. Renal function in gout. IV. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies / L. Berger, T. Yu // Am. J. Med. - 1975. - № 59.

- P. 605-613.

67. Bi-Cheng, Liu. Application of Antibody Array Technology in the Analysis of Urinary Cytokine Profiles in Patients with Chronic Kidney Disease / Liu Bi-Cheng, Zhan Lu, Lv Lin-li et al. // Am. J. Nephrol. - 2006. - № 26. - P. 483 - 490.

68. Bosch, J.P. Renal functional reserve in humans: Effect of protein intake on glomerular filtration rate / J.P. Bosch, A. Saccaggi, A. Lauer et al. // Am. J. Med. -1983. - V. 75. - P. 943-950.

69. Brott, D.A. Characterization of renal biomarkers for use in clinical trials: effect of preanalytical processing and qualification using samples from subjects with diabetes / D.A. Brott, S.T. Furlong, S.H. Adler et al. // Drug Des. Devel. Ther. - 2015. -№ 9. - P. 3191-3198.

70. Berger, L.T. Renal function in gout. IV. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies / L.T. Berger //Am J Med. - 1975. - № 59. - P. 605- 613.

71. Braden, G.L. Tubulointerstitial diseases / G.L. Braden, M.H. O Shea, J.G. Mulhern // Am. J. Kidney Dis. - 2005. -№ 46. - P. 560-572.

72. Brooks, P. Hochberg Outcome measures and classification criteria for the rheumatic diseases. A compilation of data from OMERACT (outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR (International League of Associations for Rheumatology), regional leagues and other groups / P. Brooks Hochberg // Rheumatology. - 2001. - № 40. - P. 896 - 906.

73. Cavalcanti, N.G. Cytokine Profile in Gout: Inflammation Driven by IL-6 and IL-18? / N.G. Cavalcanti, C.D. Marques, E. Lins et al. // Immunol Invest. - 2016. -№ 45 (5). - P. 383-395.

74. Cortvrindt, C. The role of interleukin-17A in the pathogenesis of kidney diseases / C. Cortvrindt, R. Speeckaert, A. Moerman et al. // Pathology. - 2017. -№ 49 (3). - P. 247-258.

75. Chang-Fu, Kuo Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study / Chang-Fu Kuo, Matthew J Grainge, Lai-Chu et al. // Arthritis Res. Ther. - 2015. - № 23. - P. 1-10.

76. Choe, J.Y. Radiographic bone damage in chronic gout is negatively associated with the inflammatory cytokines soluble interleukin 6 receptor and osteoprotegerin / J.Y Choe, G.H. Lee, S.K. Kim // J Rheumatol. - 2011. - № 38. - P. 485-491.

77. Chonchol, M. Relationship of uric acid with progression of kidney disease / M. Chonchol, M.G. Shlipak, R. Katz et al // Am. J. Kidney Dis. - 2007. - № 50. - P. 239-247.

78. Chen, C.J. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated monosodium urate crystals / C.J. Chen, Y. Shi, A. Hearn et al. // J. Clin. Invest. - 2006. - № 116 (8). - P. 2262-2271.

79. Coca, S.G. Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: a systematic review / S.G. Coca, R. Yalavarthy, J. Concato et al // Kidney Int. - 2008. - № 73. - P. 1008-1016.

80. Cockwell, P. In situ analysis of C-C chemokine mRNA in human glomerulonephritis / P. Cockwell, A.J. Howie, D. Adu et al. // Kidney Int. - 1998. -№ 54( 3). - P. 827-836.

81. Colvin, B.L. Chemokines, their receptors, and transplant outcome / B.L. Colvin, A.W. Thomson // Transplantation. - 2002. - № 74. - P. 149-155.

82. Conforti-Andreoni, C. Uric Acid-Driven Th17 Differentiation Requires Inflammasome-Derived IL-1 and IL-18 / C. Conforti-Andreoni, S. Roberto, H.L. Qian et al. // The Journal of Immunology. - 2011. - № 187. - P. 5842-5850.

83. Crian, T.O. Soluble uric acid primes TLR-induced proinflammatory cytokine production by human primary cells via inhibition of IL-1Ra / T.O. Crian, M.C. Cleophas, M. Oosting et al. // Ann Rheum Dis. - 2016. - № 75 (4). - P. 755-762.

84. Davidson, M.B. Clinical implications of insulin resistance syndromes / M.B. Davidson // Am. J. Med. - 1995. - № 99. - P. 420-426.

85. Dalbeth, N. Survey definitions of gout for epidemiologic studies: comparison with crystal identification as the gold standart / N. Dalbeth, H.R. Schumacher, J. Fransen et al. // Arthritis Care & Research. - 2016. - T. 68, № 12. - P. 1894-1898.

86. Dalla Vestra, M. Acute-phase markers of inflammation and glomerular structure in patients with type 2 diabetes/ M. Dalla Vestra, M. Mussap, P. Gallina et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - № 16 (1). - P. 78-82.

87. De Nicola, L. Renal functional reserve in treated and untreated hypertensive rats / L. De Nicola, R.C. Blantz, F.B. Gabbai // Kidney Int. - 1991. - № 40 (3). -P. 406-412.

88. Desgeorges, A. Concentrations and origins of soluble interleukin 6 receptor-alpha in serum and synovial fluid / A. Desgeorges, C. Gabay, P. Silacci et al. // J. Rheumatol. - 1997. - № 24. - P. 1510-1516.

89. Donderski, R. Analysis of relative expression level of VEGF, HIFla and CTGF genes in chronic glomerulonephritis / R. Donderski, J. Szczepanek, K. Domagalski et al. // Kidney Blood Res. - 2013. - Vol. 38. - P. 83-91.

90. Eknoyan G. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease / G. Eknoyan, N. Lameire, Kai-Uwe Eckardt et al. // Kidney Int. Suppl. - 2013. - № 3. - P. 1- 150.

91. Eremina, V. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases / V. Eremina, M. Sood, J. Haigh et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - № 111. - P. 707-716.

92. Eun-Sun, R. Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease / R. Eun-Sun, M.J. Kim, H.S. Shin et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2013. - № 304. - P. 471-480.

93. Fehniger, T.A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease / T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri // Blood. - 2001. - № 97. - P. 14-32.

94. Feigerlova, E. IL-6 signaling in diabetic nephropathy: from pathophysiology to therapeutic perspectives / E. Feigerlova, S.F. Battaglia-Hsu // Cytokine Growth Factor Rev. - 2017. - doi:10.1016/j.cytogfr.2017.03.003.

95. Feng, L. Blocking macrophageinfiltration in rats with tubulointerstitial nephritis (TIN) with monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) receptor antagonist (RA) [Abstract] / L. Feng, Y Xia, S. Chen, C.B. Wilson // J. Am. Soc. Nephrol. - 1998. - № 9. - P. 494.

96. Fessel, W.J. Renal outcomes of gout and hyperuricemia / W.J. Fessel // Am. J. Med. - 1979. - № 67. - P. 74-82.

97. Fu, W.J. Urinary tubular biomarkers in short-term type 2 diabetes mellitus patients: a cross-sectional study / W.J. Fu, S.L. Xiong, Y.G. Fang et al. // Endocrine. -2012. - № 41. - P. 82-88.

98. Fuldeore, M.J. Chronic kidney disease in gout in a managed care setting / M.J. Fuldeore, A.A. Riedel, V. Zarotsky et al. // BMC Nephrology. - 2011. - № 12. - P. 1-9.

99. Goicoechea, M., Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk / M. Goicoechea, S.G. Vinuesa, U. Verdalles et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - № 10. - P. 1388-1393.

100. Grainger, R. Hyperuricaemia elevates circulating CCL2 levels and primes monocyte trafficking in subjects with inter-critical gout / R. Grainger, R.J. McLaughlin, A.A. Harrison. et al. // Rheumatology. - 2012. - № 52. -P. 1018-1021.

101. Grover, P.S. Pes Anserine Bursitis. An Extra - articular manifestation of gout / P.S. Grover, K.S. Rakhra // Bull. NYU. HosP. Joint Dis. - 2010. - Vol. 68, № 1. -P. 46-50.

102. Gutman, A.B. Views on the pathogenesis and management of primary gout-1971 / A.B. Gutman // J. Bone Joint Surg. - 1972. - Vol. 54A. - P. 357-372.

103. Hirai, Y. IL-17 stimulates granulocyte colony-stimulating factor production via ERK1/2 but not p38 or JNK in human renal proximal tubular epithelial cells /

Y. Hirai, M. Iyoda, T. Shibata et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2012. - № 302. -P. 244-250.

104. Hoieggen, A. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study / A. Hoieggen, M. H. Alderman, S.E. Kjeldsen et al. // Kidney Int. -2004. - № 65. - P. 1041-1049.

105. Hsu, C.Y Risk factors for end-stage renal disease: 25-year follow-up / C.Y. Hsu, C. Iribarren, C.E. McCulloch et al. // Arch Intern Med. - 2009. -№ 169. -P. 342-350.

106. Hunsicker, L.G. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study / L.G. Hunsicker, S. Adler, A. Caggiula et al // Kidney Int. - 1997. - № 51. - P. 1908-1919.

107. Ichimura, T. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putativeepithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobylindomain, is up-regulated in renal cells after injury / T. Ichimura, J.V. Bonventre, V. Bailly et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - №7. - P. 4135-4142.

108. Inokuchi, T. Plasma interleukin (IL-18) (interferon-y-inducing factor) and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18 / T. Inokuchi, Y Moriwaki, H. Tsutsui et al. // Cytokine 33. - 2006. - P. 21-27.

109. Iseki, K. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects / K. Iseki, S. Oshiro, M. Tozawa et al// Hypertens Res. - 2001. - № 24. - P. 691-697.

110. Jiang, X. Oxidized low density lipoprotein and inflammation in gout patients / X. Jiang, M. Li, Q. Yang et al // Cell Biochem Biophys. - 2014. - № 69. - P. 65- 69.

111. Jie, K.E. Progenitor cells and vascular function are impaired in patients with chronic kidney disease / K.E. Jie, M.A. Zaikova, M.W.T. Bergevoet et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - № 25. - P. 1875-1882.

112. Jin, W. IL-17 cytokines in immunity and inflammation / W. Jin, C. Dong // Emerging Microbes and Infections. - 2013. - Vol. 2. - P. 1-5.

113. Johnson, R.J. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? / R.J. Johnson, T. Nakagawa, D. Jalal et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2013. -№ 28 (9). - P. 2221-2228.

114. Jungbauer C.G. Kidney injury molecule-1 and N-acetyl-ß-D-glucosaminidase in chronic heart failure: possible biomarkers of cardiorenal syndrome / C.G. Jungbauer, C. Birner, B. Jung et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - Vol. 13 № 10. -P. 1104-1110.

115. Kalavrizioti, D. T helper (Th)-cytokines in the urine of patients with primary glomerulonephritis treated with immunosuppressive drugs: Can they predict outcome? / D. Kalavrizioti, M. Gerolymos, M. Rodi et al. // Cytokine. - 2015. -№ 76 (2). - P. 260-269.

116. Kanbay, M. Serum uric acid independently predicts cardiovascular events in advanced nephropathy / M. Kanbay, M.I. Yilmaz, A. Sonmez et al. // Am. J. Kidney Dis.

- 2011. - № 58 (3). - P. 398-408.

117. Kanellis, J. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease / J. Kanellis, D.H. Kang // Semin. Nephrol. - 2005.

- № 25. - P. 39-42.

118. Kang, D.H. Uric acid and chronic renal disease: possible implication of hyperuricemia on progression of renal disease / D.H. Kang, T. Nakagawa // Semin Nephrol. - 2005. - № 25. - P. 43-49.

119. Kang, D.H. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells / D.H. Kang, S.K. Park, I.K. Lee et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - № 16 (12). - P. 3553-3562.

120. Kellum, J.A. KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury /J. A. Kellum, P. Aspelin, R.S. Barsoum et al. // Kidney Int. Suppl. - 2012. - № 2. - P. 1-138.

121. Kelton, J. A rapid method for the diagnosis of acute uric acid nephropathy / J. Kelton, W.N. Kelley, E.W. Holmes // Arch Intern Med. - 1972. - № 138. -P. 612-615.

122. Khosla, U.N. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and vasoconstriction / U.N. Khosla, S. Zharikov, J.I. Finch et al. // Kidn. Intern. - 2005. -№67. - P. 1739-1742.

123. Kim, S.S. Clinical implication of urinary tubular markers in the early stage of nephropathy with type 2 diabetic patients / S.S. Kim, S.H. Song, I.J. Kim et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - P. 251-257.

124. Kim, S.M. Targeting T helper 17 by mycophenolate mofetil attenuates diabetic nephropathy progression / S.M. Kim, S.H. Lee, A. Lee et al. // Transl. Res. -2015. - № 166 (4). - P. 375-383.

125. Kitching, A.R. The emergence of Th 17 cells as effectors of renal injury / A.R. Kitching, S.R. Holdworth // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - № 22. - P. 235-238.

126. Komlosi, P. Tubuloglomerular feedback mechanisms in nephron segments beyond the macula densa / P. Komlosi, P.D. Bell, Z.R. Zhang // Curr. Opion Nephrol. Hypertens. - 2009. - № 18. - P. 57-62.

127. Korn T. IL17 and Th17 Cells / T. Korn, E. Bettelli, M. Oukka et al. // Annu Rev. Immunol. - 2009. - № 27. - P. 485-517.

128. Kotake, S. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis / S. Kotake, N. Udagawa, K. Takahashi et al. // J. Clin. Invest. - 1999. - № 103. - P. 1345-1352.

129. Krishnan, E. Serum urate and incidence of kidney disease among veterans with gout / E. Krishnan, K.S. Akhras, H. Sharma et al. // J. Rheumatol. - 2013. -№ 40 (7). - P. 1166-1172.

130. Kuo, H.L. IL-17 and CD40 ligand synergistically stimulate the chronicity of diabetic nephropathy / H.L. Kuo, C.C. Huang, Lin T.Y. // Nephrol. Dial Transplant. -2017. - Mar 1. doi: 10.1093/ndt/gfw397

131. Lai, S. Inflammatory cells in tissues of gout patients and their correlations with comorbidities / S. Lai, X. Zhou // Open Rheumatol. - 2013. - № 7. - P. 26-31.

132. Landmesser, U. The clinical significance of endothelial dysfunction / U. Landmesser, H. Drexier // Curr. Opin. Cardiol. - 2005. - № 20 (6). - P. 547-551.

133. Lindenmeyer, M.T. Interstitial vascular rarefaction and reduced VEGF-A expression in human diabetic nephropathy / M.T. Lindenmeyer, M. Kretzler, A. Boucherot et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - № 18. - P. 1765-1776.

134. Lopes-Novoa, J.M. Common pathophysiological mechanisms of chronic kidney disease: Therapeutic perspectives / J.M. Lopes-Novoa, C. Martinez-Salgado, A.B. Rodriguez-Pena et al. // Pharmacol Ther. - 2010. - № 128. -P. 61-81.

135. Madhur, M.S. Interleukin 17 promotes angiotensin Il-induced hypertension and vascular dysfunction / M.S. Madhur et al. // Hypertension. - 2010. - № 55. -P. 500-507.

136. Mayer, G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic renal disease / G. Mayer // Nephrol Dial Transplant. - 2011. - Vol. 26. -P. 1132-1137.

137. Mazali, F.C. Use of uric acid-lowering agents limits experimental cyclosporine nephropathy / F.C. Mazali, R.J. Johnson, M. Mazzali // Nephron. ExP. Nephrol. - 2012. - № 120. - P. 12-19.

138. Mazzali, M. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism / M. Mazzali, J. Hughes, Y.G. Kim, J.A. Jefferson et al. // Hypertension. - 2001. - № 38 (5). - P. 1101-1106.

139. Mazzali, M. Hyperuricemia induces a primary renal arterioloparthy in rats by a BP-independent mechanism / M. Mazzali, J. Kanellis // Am J Physiol - Renal Physiol. - 2002. -№ 282 (561-566). - P. 991-997.

140. Martin, W.J. Differences in MSU-induced superoxide responses by neutrophils from gout subjects compared to healthy controls and a role for environmental inflammatory cytokines and hyperuricemia in neutrophil function and survival / W.J. Martin, R. Grainger, A. Harrison et al. // J. Rheumatol. - 2010. -№ 37 (6). - P. 1228-1235.

141. Martin, W.J. Monosodium urate monohydrate crystal-recruited noninflammatory monocytes differentiate into M1-like proinflammatory macrophages in a peritoneal murine model of gout / W.J. Martin, O. Shaw, X. Liu et al. // Arthritis Rheum. - 2011. - № 63 (5). - P. 1322-1332.

142. Martinon, F. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome / F. Martinon, V. Petrilli, A. Mayor et al. // Nature. - 2006. -№ 440 (7081). - P. 237-241.

143. Mazali, F.C. Use of uric acid-lowering agents limits experimental cyclosporine nephropathy / F.C. Mazali, R.J. Johnson, M. Mazzali // Nephron. Exp. Nephrol. - 2012. - № 120. - P. 12-19.

144. Melloni, P. An unusual case of tophaceous gout involving the anterior cruciate ligament / P. Melloni, R. Vails, M. Yuguero et al.// Arthroscopy. - 2004. -№ 20 (9). - P. 117-121.

145. Mercuro, G. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk / G. Mercuro, C. Vitale, E. Cerquetani et al. // Am. J. Cardiol. - 2004. - № 94 (7). - P. 932-935.

146. Mikuls, T.R. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999 / T.R. Mikuls, J.T. Farrar et al. // Ann. Rheum Dis. -2005. - № 64. - P. 267-272.

147. Minseon, P. Renal hyperfiltration as a novel marker of all-cause mortality / P. Minseon, Y Eunsil, Lim Youn-Hee et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - № 26. - P. 1-8.

148. Mohammadi-Karakani A. Determination of urinary enzymes as a marker of early renal damage in diabetic patients / A. Mohammadi-Karakani, S. Asgharzadeh-Haghighi, M. Ghazi-Khansari et al.// J. Clin. Lab. Anal. - 2007. - № 21. - P. 413-417.

149. Mohamed, R. Low-Dose IL-17 Therapy Prevents and Reverses Diabetic Nephropathy, Metabolic Syndrome, and Associated Organ Fibrosis / R. Mohamed, C. Jayakumar, F. Chen et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - № 27. - P. 1-21.

150. Mucino, M.J. Renal Functional Reserve and Renal Recovery after Acute Kidney Injury / A. Sharma, M.J. Mucino, C. Ronco // Nephron Clin Pract. - 2014. -№ 127. - P. 94-100.

151. Mulay, S.R. Molecular mechanisms of crystal-related kidney inflammation and injury. Implications for cholesterol embolism, crystalline nephropathies and kidney stone disease / S.R. Mulay, A. Evan, H.J. Anders // Nephrol Dial Transplant. - 2014. -Vol. 29. - P. 507-514.

152. Mylona, E.E. Enhanced interleukin-lbeta production of PBMCs from patients with gout after stimulation with Toll-like receptor-2 ligands and urate crystals / E.E. Mylona, M. Mouktaroudi, T.O. Crisan et al. // Arthritis Res Ther. - 2012. - № 14. -P. 1-10.

153. Nakagawa, T. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat / T. Nakagawa, M. Mazzali, D-H. Kang et al. // Am. J. Nephrol. - 2003. - Vol. 23. - P. 2-7.

154. Nath, K.A. Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage / K.A. Nath // Am. J. Kidney Dis. - 1992. - № 20. - P. 117.

155. Navarro, J.F. Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy: effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration / J.F. Navarro, F.J. Milena, C. Mora et al.// Am. J. Nephrol. - 2006. -№ 26. - P. 562-570.

156. Nauta, F.L. Glomerular and tubular damage markers are elevated in patients with diabetes / F.L. Nauta, W.E. Boertien, S.J.L Bakker et al. // Diabetes Care. - 2011. -№ 34. - P. 975-981.

157. Norlander, A.E. Interleukin-17A Regulates Renal Sodium Transporters and Renal Injury in Angiotensin II-Induced Hypertension / A.E. Norlander, M.A. Saleh, N.V Kamat et al. // Hypertension. - 2016. - № 68 (1). - P. 167-174.

158. Nickeliet, V. Uric acid nephropathy and end-stage renal disease-review of a non-disease / V. Nickeliet, M.J. Mihatsch // Nephrol. Dial Transplant. - 1997. - № 12. -P. 1832-1838.

159. Obermayr, R.P. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease / R.P. Obermayr, C. Temml, G. Gutjahr et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - № 19. -P. 2407-2413.

160. Ogata, N. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. / N. Ogata, S. Fujimori, Y Oka et al.// Nucleosid. Nucleotid. Nucl. Acids. - 2010. - № 29 (4-6). - P. 321-324.

161. Patial, R.K. Nonoliguric acute renal failure in gout / R.K. Patial, V.K. Sehgal // Indian. J. Med. Sci. - 1992. - № 46. - P. 201-204.

162. Pecoits-Filho, R. Associations between circulating inflammatory markers and residual renal function in CRF patients / R. Pecoits-Filho, O. Heimburger, P. Barany et al.// Am. J. Kidney Dis. - 2003. -№ 41. - P. 1212-1218.

163. Perez-Ruiz, F. Improvement of renal function in patients with chronic gout after proper control of hyperuricemia and gouty bouts / F. Perez-Ruiz, M. Calabozo, A.M. Herrero-Beites et al. // Nephron. - 2000. - № 86. - P. 287-291

164. Prodjosudjadi, W. Production and cytokine-mediated regulation of monocyte chemoattractant protein-1 by human proximal tubular epithelial cells / W. Prodjosudjadi, J.S. Gerritsma, N. Klar-Mohamad et al. // Kidney Int. - 1995. -№ 48. - P. 1477-1486.

165. Qin, Y. Effect of simvastatin on expression of IL17, HMGB1 and TLR4 in LN kidney tissues of rats / Y Qin, Y.T. Sun, L.X. Xia et al. // Asian Pac. J. Trop. Med. -2014. - № 7 (10). - P. 792-795.

166. Rich, M. Uric acid: Is it a risk factor for cardiovascular disease / M. Rich // Am. J. Cardiol. - 2000. - № 85. - P. 1018-1021.

167. Richard, J. Johnson, Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? / Richard J. Johnson, Takahiko Nakagawa, Diana Jala et al. // Nephrol. Dial Transplant. - 2013. - № 28. - P. 2221-2228.

168. Roddy, E. Epidemiology of gout / E. Roddy, M. Doherty // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - № 12. - P. 1-11.

169. Roughley, M.J. Gout and risk of chronic kidney disease and nephrolithiasis: meta-analysis of observational studies / M.J. Roughley, J. Belcher, C.D. Mallen et al.// Arthritis Res Therapy. - 2015. - Vol. 17 (1). - P. 1-12.

170. Rosenfeld, J.B. Effect of longterm allopurinol administration on serial GFR in normotensive and hypertensive hyperuricemic individuals / J.B. Rosenfeld // Adv. Exp. Biol. Med. - 1974. - № 41. - P. 581-596.

171. Rudnicki, M. Hypoxia response and VEGF-A expression in human proximal tubular epithelial cells in stable and progressive renal disease / M. Rudnicki, P. Perco, J. Enrich et al. // Lab. Invest. - 2009. - № 89. - P. 337-346.

172. Ryu, E.S. Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease / E.S. Ryu, M.J. Kim, H.S. Shin et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2013. - № 1.- P. 471-480.

173. Ruggiero, C. Uric acid and inflammatory markers / C. Ruggiero, A. Cherubini, A. Ble et al. // Eur. Heart J. - 2006. - № 27 (10). - P. 1174-1181.

174. Ruggiero, C. Usefulness of uric acid to predict changes in C-reactive protein and interleukin-6 in 3-year period in Italians aged 21 to 98 years / C. Ruggiero, A. Cherubini, E. Miller et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - № 100 (1). - P. 115-121.

175. Sanchez-Lozada, L.G. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. / L.G. Sanchez-Lozada, E. J. Tapia Santamaria et al. // Kidney Int. - 2005. - № 67 (1). - P. 237-247.

176. Sangeeta, H. Urinary cytokines after hematopoietic cell transplantation: Evidence for renal inflammation in the pathogenesis of proteinuria and kidney disease / H. Sangeeta // Bone Marrow Transplant. - 2014. - Vol.49 (3). - P. 403-409.

177. Segerer, S. Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic Science To Pathophysiologic and Therapeutic Studies / S. Segerer, P. Nelson et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2000. - № 11. - P. 152-176.

178. Segerer, S. The role of chemokines and chemokine receptors in progressive renal diseases / S. Segerer // Am. J. Kidney Dis. - 2003. - № 41. - P. 15-18.

179. Segere, S. Chemokines and chemokine receptors in renal pathology / S. Segere, C.E. Alpers // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2003. - № 12. - P. 243-249.

180. Segasothy, M. Chronic nephrotoxicity of antiiflammatory drugs used in the treatment of arthritis / M. Segasothy, G.L. Chin, K.K. Sia et al.// Br J. Rheumatol. -1995. -Vol. 34. -P. 162-165.

181. Seidell, J. Obesity in Europe / J. Seidell // Obes Res. - 1995. - № 3 (Suppl 2). - P. 89- 93.

182. Schneider, A. Monocyte chemoattractant protein-1 mediates collagen deposition in experimental glomerulonephritis by transforming growth factor-beta / A. Schneider, U. Panzer, G. Zahner et al. // Kidney Int. - 1999 - № 56 (1). - P. 135-144.

183. Schrijvers, B.F. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal pathophysiology / B.F. Schrijvers, A. Flyvbjerg, A.S. De Vriese // Kidney Int. -2004. - № 65. - P. 2003-2017.

184. Shinozaki, M. IL-15, a survival factor for kidney epithelial cells, counteracts apoptosis and inflammation duringnephritis / M. Shinozaki, J. Hirahashi, T. Lebedeva et al. // J. Clin Invest. - 2002. - Vol. 109 (7). - P. 951-960.

185. Shulman, K. Expression of vascular permeability factor (VPF/VEGF) is altered in many glomerular diseases / K. Shulman, S. Rosen, K. Tognazzi // J Am Soc Nephrol. - 1996. - № 7. - P. 661- 666.

186. Sonoda, H. Uric acid levels predict future development of chronic kidney disease / H. Sonoda, H. Takase, Y. Dohi et al. // Am. J. Nephrol. - 2011. - № 33. -P. 352- 357.

187. Stakhova, T.YU. Clinical value of the determination of markers for endothelial dysfunction (endothelin-1, microalbuminuria) and tubulointerstitial tissue lesion (p2-microglobulin, monocyte chemotactic protein-1) in hypertensive patients with uric acid metabolic disorders / T.YU. Stakhova, A.V. Shcherbak, L.V. Kozlovskaya et al. // Terapevticheskii arkhiv. - 2004. - № 6. - P. 45-51.

188. Stangou, M. Detection of multiple cytokines in the urine of patients with focal necrotising glomerulonephritis may predict short and long term outcome of renal function / M. Stangou , A. Papagianni , C. Bantis et al. // Cytokine. - 2012. - № 57. - P. 120-126.

189. Stern, J. Weighting the options: criteria for evaluating weight-management programs. The Committee to Develop Criteria for Evaluating the Outcomes of Approaches to Prevent and Treat Obesity / J. Stern, J. Hirsch, S. Blair et al. // Obes Res. - 1995. - № 3 (6). - P. 591-604.

190. Sumarac-Dumanovic, M. Increased activity of interleukin-23/interleukin-17 proinflammatory axis in obese women / M. Sumarac-Dumanovic et al. // Int J. Obes (Lond). - 2009. - №33. - P. 151-156.

191. Summers, S.A. Th1 and Th 17 cells induce proliferative glomerulonephritis / S.A. Summers, O.M. Steinmetz, M. Li et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - № 20. -P. 2518-2524.

192. Suzuki, D. In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy / D. Suzuki, M. Miyazaki, R. Naka et al. // Diabetes. - 1995. - № 44. - P. 1233-1238.

193. Tang, W.W. Cytokine expression, upregulation of intercellular adhesion molecule-1, and leukocyte infiltration in experimental tubulointerstitial nephritis / W.W. Tang, L. Feng, J.C. Mathison et al.// Lab. Invest. - 1994. - № 70. - P. 631-638.

194. Tarng, D.C. Renal function in gout patients / D.C. Tarng, H.Y Lin, M.L. Shyong et al. // Am. J. Nephrol. - 1995. - № 15 (1). - P. 31-37.

195. Taylor, W.J. Performance of classification criteria for gout in early and established disease / W.J. Taylor, M. Brown, J. Fransen et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - T. 75, № 1. - P. 178-182.

196. Tomita, M. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers / S. Mizuno, H. Yamanaka et al. // J. Epidemiol. -2000. - № 10. - P. 403-409.

197. Turner, J.E. IL-17A production by renal y5 T cells promotes kidney injury in crescentic GN / J.E. Turner // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - № 23 (9). - P. 14861495.

198. Umekawa, T. Increased expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) by renal epithelial cells in culture on exposure to calcium oxalate,phosphate and uric acid crystals / T. Umekawa, N. Chegini, S.R. Khan // Nephrol. Dial Transplant. - 2003. - № 18. - P. 664-669.

199. Van Snick, J. Interleukin-6: An overview / J. Van Snick //Annu Rev. Immunol. -1990. - № 8. - P. 253- 278.

200. Vaidya, V.S. Urinary kidney injury molecule - 1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury / V.S. Vaidya, N.A. Bobadila, J.V. Bonventre // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2006. -Vol. 290, № 2. - P. 517-529.

201. Vaidya, V.S. A rapid urine test for early detection of kidney injury / V.S. Vaidya, G.M. Ford , S.S. Waikar et al. // Kidney Int. - 2009. - Vol. 76, № 1. -P. 108-114.

202. Vaidya, V.S. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes is associated with lower levels of urinary tubular injury biomarkers, kidney injury molecule-1, and N-acetyl-ß-D-glucosaminidase / V.S. Vaidya, M.A. Niewczas, L.H. Ficociello et al. // Kidney Int. - 2011. - № 79 (4). - P. 464-470.

203. Viedt, C. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor kB and Activating protein-1 / C. Viedt, R. Dechend, J. Fei et al.// J. Sm. Soc. Nephrol. - 2002. -№ 13. - P. 1534-1547.

204. Viedt, C. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does it more than simply attract monocytes? / C. Viedt, S. Orth // Nephrol. Dial Transplant. -2002. - № 17. - P. 2043-2047.

205. Waanders, F. Effect of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibition, Dietary Sodium Restriction, and/or Diuretics on Urinary Kidney Injury Molecule 1 Excretion in Nondiabetic Proteinuric Kidney Disease: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial / F. Waanders et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2009. -Vol. 53, № 1. - P. 16-25.

206. Wada, T. Up-regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubulointerstitial lesions of human diabetic nephropathy / T. Wada, K. Furuichi, N. Sakai et al. // Kidney Int. - 2000. - № 58 (4). - P. 1492-1499.

207. Wada, T. Chemokines: new target molecules in renal diseases / T.Wada, H. Yokoyama, K. Kobayashi // Clin Exp Nephrol. - 2000. - № 4. - P. 273-280.

208. Wallace, S.L. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout / S.L. Wallace, H. Robinson, A.T. Masi et al. // Arthritis Rheum. - 1977. -№ 20. - P. 895-900.

209. Weiler, M. Interleukin-15, a leukocyte activator and growth factor, is produced by cortical tubular epithelial cells / M. Weiler, B. Rogashev, T. Einbinder et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1998. - № 9 (7). - P. 1194-1201.

210. Weiner, D.E. Uric acid and incident kidney disease in the community / H. Tighiouart, E.F. Elsayed et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. -№ 19. - P. 12041211.

211. Wolkow, P.P. Association of urinary inflammatory markers and renal decline in microalbuminuric type 1 diabetics / P.P. Wolkow, M.A. Niewczas, B.Perkins et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - № 19. - P. 789-797.

212. Worawichawong, S. Urine Epidermal Growth Factor, Monocyte Chemoattractant Protein-1 or Their Ratio as Biomarkers for Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy in Primary Glomerulonephritis / S. Worawichawong, P. Radinahamed, D. Muntham et al. // Kidney Blood Press Res. - 2016. - № 41. - P. 997-1007.

213. World Health Organization (WHO). Obesity: prevention and management of the global epidemic. Report of the WHO Consultation // World Health Organ Tech Rep Ser. - 2000. - № 894. - P. 1-253.

214. World Health Organization (WHO). Prevention and management of the global epidemic of obesity. Report of the WHO Consultation on Obesity - Geneva: WHO, 1997. - 268 p.

215. Yang Zhou. Uric Acid Induces Renal Inflammation via Activating Tubular NF-kB Signaling Pathway / Yang Zhou, Li Fang, Lei Jiang et al. // PLOS ONE. - 2012. -Vol. 7. - P. 1-10.

216. Ying, L. Renal effects of omapatrilat and captopril in salt-loaded, nitric oxide-deficient rats / L. Ying, M. Flamant, S. Vandermeersch et al. // Hypertension. -2003. -№ 42 (5). - P. 937-944.

217. Yu, T. Absence of donor Th17 leads to augmented Th1 differentiation and exacerbated acute graft-versus-host disease / T. Yu, D. Zhao, C.L. Lin et al. // Blood. -2008. - № 1. - P. 2101-2110.

218. Yu, S. High Concentrations of Uric Acid Inhibit Angiogenesis via Regulation of the Kruppel-Like Factor 2-Vascular Endothelial Growth Factor-A Axis by miR-92a / S. Yu, Q. Hong, Y Wang et al. // Circ. J. - 2015. - № 79. - P. 2487-2498.

219. Yu, T. Renal function in gout. V. Factors influencing the renal hemodynamics / T. Yu, L. Berger, D.J. Dorph et al. // Am J Med. - 1979. - № 67. -P. 766-771.

220. Yu, T. Impaired renal function in gout. Its association with hypertensive vascular disease and intrinsic renal disease. / T. Yu, L. Berger // Am. J. Med. - 1982. -№ 72. - P. 95-100.

221. Yu, R. The Inhibitory Effect of Rapamycin on Toll Like Receptor 4 and Interleukin 17 in the Early Stage of Rat Diabetic Nephropathy / R. Yu, H. Bo, V. Villani et al. // Kidney Blood Press Res. - 2016. - № 41 (1). - P. 55-69.

222. Zhou, Z. Genetic Analysis of IL-17 Gene Polymorphisms in Gout in a Male Chinese Han Population / Z. Zhou, X. Li, H. Li et al. // PLOS ONE. - 2016. - Feb 18, № 11 (2). - P. 1 -10.

223. Zhu, Y Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008 / Y. Zhu, B.J. Pandya, H.K. Choi // Am. J. Med. -2012. - № 125 (7). - P. 679 - 687.

224. Zhu, Y Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008 / Y Zhu, B.J. Pandya, H.K. Choi // Arthritis Rheum. - 2011. - № 63 (10). - P. 3136 - 3141.

Список иллюстративного материала

Таблица 2.1 - Классификация КОЮО 2012................................................36

Таблица 2.2- Классификация ожирения в зависимости от ИМТ....................38

Таблица 2.3 - Клиническая характеристика пациентов, включенных в

исследование......................................................................................41

Таблица 2.4 - Сравнительная лабораторная характеристика пациентов с подагрой

без признаков ХБП и с ХБП 2-3 стадии.....................................................43

Рисунок 3.1 - Значение ФПР в подгруппах пациентов с подагрой....................49

Рисунок 3.2 - Частота распределения ФПР среди пациентов с подагрой

без признаков ХБП...............................................................................50

Таблица 3.1 - Клинико-лабораторная характеристика пациентов в группах 1А и

1Б...................................................................................................50

Рисунок 3.3 - Корреляционная связь ФПР и показателей МК крови среди

пациентов с подагрой без признаков ХБП..................................................51

Рисунок 3.4 - Значение мК1М-1 среди пациентов с подагрой без ХБП

и в группе контроля..............................................................................52

Рисунок 3.5 - Значения мК1М-1 в группах.................................................53

Таблица 3.2 - Уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и моче

пациентов с подагрой в сравнении с группой контроля...............................55

Рисунок 3.6 - Значение МСР-1 в моче у пациентов с подагрой без признаков ХБП

в сравнении с группой контроля............................................................57

Рисунок 3.7 - Значение МСР-1 в различных группах....................................58

Рисунок 3.8 - Зависимость концентрации мМСР-1 от уровня МК в крови среди

пациентов с подагрой без признаков ХБП................................................59

Рисунок 3.9 - Значение 1Ь-15 в моче у пациентов с подагрой без признаков ХБП

в сравнении с группой контроля.............................................................60

Рисунок 3.10 - Значение !Ь-15 в различных группах.....................................61

Рисунок 3.11 - Значение 1Ь-17А в моче у пациентов с подагрой без признаков ХБП

в сравнении с группой контроля..............................................................62

Рисунок 3.12 - Значения м1Ь-17А в группах...............................................63

Рисунок 3.13 - Значение УЕОБ-А в моче у пациентов с подагрой без признаков

ХБП в сравнении с группой контроля.......................................................64

Таблица 3.3 - Значения УЕОБ-Л в сыворотке и моче у пациентов с подагрой

и ХБП 2-3 стадии по сравнению с группой контроля....................................65

Рисунок 3.15 - Зависимость уровня мУЕОБ-А от показателей МК крови среди

пациентов с подагрой...........................................................................66

Рисунок 3.16 - Взаимоотношение между провоспалительным маркером мМСР-1 и показателем эндотелиальной дисфункции - мУЕОБ-Л - среди пациентов

с подагрой; при р<0,05..........................................................................67

Таблица 1 - Показатели лабораторных данных больного К.........................70

Рисунок 4.1 - Значения мМСР-1, м1Ь-17Л,м1Ь-15 и мК1М-1 в подгруппах......75

Рисунок 4.2 - Взаимосвязь маркеров почечного повреждения мУЕОБ-Л и мК1М-1

с уровнем МК сыворотки крови среди пациентов с подагрой..........................77

Рисунок 4.3 - Взаимосвязь маркеров повреждения почек мМСР-1, мК1М-1, мУЕОБ-А и е1Ь-6 между собой среди пациентов с подагрой в межприступный период..............................................................................................79