Роль нарушений вегетативной регуляции и мышечного метаборефлекса в снижении физической работоспособности и влияние на них терапии бета-адреноблокаторами у больных постинфарктным кардиосклерозом с хрон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Молчанова, Ирина Владимировна

• Молчанова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молчанова, Ирина Владимировна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Хроническая сердечная недостаточность: актуальность проблемы, этиология, патогенез.

1.2 Факторы, определяющие снижение физической работоспособности при ХСН.

1.2.1 Оценка физической работоспособности. Прогностическое значение проб.

1.2.2. Факторы, определяющие снижение ФР у больных с ХСН.

1.2.2.1. Роль нарушения центральной гемодинамики и периферического кровообращения в снижении ФР.

1.2.2.2. Роль нейрогормональной активации в снижении физической работоспособности у больных с ХСН. ВСР и методы ее оценки.

1.2.2.3. Роль мышечной дисфункции в снижении ФР.

1.2.2. Механизмы, ответственные за неадекватно повышенную вентиляцию при ХСН.

1.2.3. Роль мышечного метаборефлекса в снижении ФР. Механизмы, ответственные за его активацию у больных с

1.3. Медикаментозные и немедикаментозные методы лечения

1.3.1. Механизм повышения ФР посредством физических упражнений.

1.3.2. Механизмы действия ББ при ХСН. Влияние ББ на вегетативную регуляцию у больных с ХСН.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование.

2.2. Методы исследования больных.

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Нарушение вентиляционного и гемодинамического ответа на физическую нагрузку у больных с ХСН.

3.1.1.Переносимость и возможность выполнения нагрузочных тестов.

3.1.2. Показатели ФР: повседневная активность (индекс DASI), тест бминутной ходьбы, проба на тредмиле с газовым анализом у больных с ХСН по сравнению с больными без ХСН.

3.1.3. Исследование показателей мышечного метаборефлекса при выполнении теста РДН с газовым анализом у больных с ХСН и без ХСН.

3.1.4. Показатели ВСР у больных с ХСН по сравнению с больными без ХСН.

3.2. Показатели ФР, активность метаборефлекса и ВСР в зависимости от тяжести ХСН.

3.2.1. Показатели ФР, активность метаборефлекса у больных с ХСН различных ФК по сравнению с больными без

3.2.1.1.Корреляции между VE/VC02, активностью метаборефлекса и показателями ФР.

3.2.2. Показатели ВСР в покое и проведении АОП у больных с ХСН различных ФК по сравнению с больными без ХСН.

3.2.2.1. Корреляции между показателями ВСР и ФВ ЛЖ, показателями ФР, VE/VC02, активностью метаборефлекса, у больных с ХСН.

3.2.3. Взаимосвязи эффективности вентиляции и активности мышечного метаборефлекса с показателями ФР у больных с ХСН, принимающих и не принимающих ББ.

3.2.3.1. Сравнительная характеристика больных с ХСН, получавших и не получавших ББ.

3.2.3.2. Корреляции между показателями ФР, эффективностью вентиляции, активностью мышечного метаборефлекса в зависимости от приема бета-адреноблокаторов.

3.2.3.3. Показатели ВСР у обследуемых больных в зависимости от приема бета-адреноблокаторов.

3.3. Влияние терапии метопрололом у больных с ХСН на показатели

ФР, ВСР , эффективность вентиляции и уровень метаборефлекса.

3.3.1. Динамика показателей ЭХО-КГ, субмаксимальных и максимальных нагрузочных тестов, эффективности вентиляции, активности мышечного метаборефлекса на фоне терапии бетаадреноблокаторами.

3.3.2. Динамика показателей ВСР на фоне приема ББ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль нарушений вегетативной регуляции и мышечного метаборефлекса в снижении физической работоспособности и влияние на них терапии бета-адреноблокаторами у больных постинфарктным кардиосклерозом с хрон»

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Распространенность клинически выраженной ХСН составляет не менее 2%, а у людей старше 65 лет достигает 6-10% [154]. В этой возрастной группе сердечная недостаточность является самой частой причиной госпитализаций [154]. Особое значение ХСН обусловлено ее крайне неблагоприятным прогнозом: летальность больных с ХСН достигает 20-30%. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этого состояния, более половины пациентов умирает в течение 5 лет с момента постановки диагноза, а среди больных с тяжелой ХСН половина умирает уже в течение первого года [154].

Снижение физической работоспособности (ФР) - одно из основных клинических проявлений ХСН, а его степень отражает тяжесть и прогноз этого состояния [70]. Наиболее распространенными симптомами, лимитирующими выполнение физических нагрузок, являются одышка и слабость, вместе с тем патогенез этих симптомов при хронической сердечной недостаточности остается неясным [5][30[78]. Хотя в основе развития ХСН чаще всего лежит нарушение сократительной функции левого желудочка, нарушения ФР не обязательно напрямую обусловлены изменениями центральной гемодинамики. Некоторые факты позволяют предполагать, что большее значение, особенно у тяжелых больных, имеют регуляторные и периферические изменения: 1) функция левого желудочка, определяемая в покое, не отражает сократительный резерв сердца и слабо связана с показателями ФР [72][151]; 2) улучшение центральной гемодинамики под влиянием терапии может быть быстрым, но это не сопровождается одновременным ростом ФР [174], и, наоборот, воздействия на периферический метаболизм, такие как физические тренировки (в том числе, малой мышечной массы), приводят к повышению ФР и уменьшению клинических проявлений без влияния на сердечный выброс [39][127]; 3) ни давление заклинивания легочных капилляров, ни уровень лактата крови при нагрузке не определяют появления и тяжести одышки, что может свидетельствовать о более сложном взаимодействии легочного кровообращения и ограничения ФР и указывать на недостающее звено в механизме снижения ФР [149] [166].

Показано, что у больных с ХСН повышена вентиляционная реакция на нагрузку, что выражается при пробах с физической нагрузкой и газовым анализом в ненормально высоком вентиляционном эквиваленте С02 (VE/VC02) [60] [78] [122]. По данным ряда авторов повышение VE/VC02 коррелирует с субъективной тяжестью одышки, снижением ФР (по пиковому потреблению кислорода), вегетативной дисфункцией и неблагоприятным прогнозом [75][122][163]. Предполагаемые причины снижения эффективности вентиляции включают нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений [60][163], а также активацию механизмов стимуляции дыхания, в том числе, мышечного метаборефлекса [133]. Его суть заключается в том, что сигналы от мышечных рецепторов, которые реагируют на метаболиты, накапливающиеся при работе, стимулируют вегетативные и дыхательные центры, и это обеспечивает увеличение доставки кислорода работающей мышце [125][127][128]. Предполагается, что активация мышечных метаборецепторов у больных с ХСН, приводя к гиперстимуляции циркуляторных и респираторных реакций на нагрузку, является одной из причин избыточной вентиляции (одышки) и повышенной мышечной утомляемости. «Мышечная гипотеза» прогрессирования ХСН предполагает, что метаборефлекс, связывая изменения метаболизма и функции скелетных мышц с появлением субъективных ощущений (слабостью, одышкой), гиперпноэ, вазоконстрикцией и прочими изменениями, обусловленными повышением симпатического тонуса, может играть ключевую роль не только в развитии симптомов, ограничивающих активность, но и в прогрессировании ХСН, поддерживая и стимулируя порочный круг компенсаторных механизмов [71] [128] [137]. Таким образом, гиперактивность метаборефлекса может быть потенциальной мишенью терапевтического воздействия, направленного в конечном итоге на уменьшение симптомов, улучшение состояния вегетативной регуляции и даже замедление прогрессирования ХСН [38][111].

Данная гипотеза нуждается в подтверждении, поскольку к настоящему времени имеются лишь единичные исследования мышечного метаборефлекса при ХСН, проведенные на малых группах пациентов, и их результаты не всегда однозначны [127][133]. Наличие избыточной легочной вентиляции [56] [122], скелетной миопатии [64][120], нейрогуморального дисбаланса с развитием гиперсимпатикотонии [35] [62] [67] и нарушением целого ряда рефлекторных механизмов [130] при ХСН не вызывает сомнений, однако убедительные доказательства их взаимосвязи и роли в снижении ФР и возникновении симптомов ХСН отсутствуют. Вместе с тем, лучшее понимание патофизиологии симптомов ХСН может отразиться на стратегии и тактике лечения пациентов.

В последние годы бета-адреноблокаторы (ББ) вошли в стандарт терапии ХСН в качестве одного из основных патогенетических средств [43]. Их благоприятные эффекты включают снижение смертности, замедление прогрессирования и уменьшение симптоматики ХСН, возможность реверсии ремоделирования и повышение сократимости левого желудочка [3][8][10]. Вместе с тем, оценки влияния ББ на физическую работоспособность остаются противоречивыми: имеются данные как о возрастании, так и о снижении или отсутствии изменений ФР, в том числе, в зависимости от методов ее определения, этиологии ХСН, продолжительности лечения и типа ББ [21][53][152]. Клиническое и прогностическое значение различных показателей ФР (функционального класса ХСН, тестов с дозированной ходьбой, вопросников активности и «золотого стандарта» - потребления кислорода при нагрузке), а также их соотношения были установлены до начала применения ББ при ХСН. Вместе с тем, многообразные эффекты данного класса препаратов в отношении как гемодинамических (центральных), так и регуляторных и периферических механизмов могут в значительной степени изменять значимость этих показателей. В частности, появились данные о том, что терапия карведилолом снижает прогностическую значимость такого важного предиктора, как потребление кислорода при нагрузке [107]. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования влияния терапии ББ на ФР и различные механизмы ее обеспечения, в том числе периферические и регуляторные.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить роль нарушений вегетативной регуляции и активации мышечного метаборефлекса в снижении физической работоспособности и влияние на них терапии бета-адреноблокаторами у больных постинфарктным кардиосклерозом с ХСН.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сопоставить показатели активности мышечного метаборефлекса и эффективности легочной вентиляции у больных постинфарктным кардиосклерозом при наличии и отсутствии ХСН.

2. Сопоставить степень активации мышечного метаборефлекса, нарушения легочной вентиляции, снижения физической работоспособности и вегетативного дисбаланса у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (I ФК ХСН), клинически выраженной ХСН (II и III ФК) и нормальной сократительной функцией левого желудочка.

3. Оценить корреляционные связи между активностью мышечного метаборефлекса, нарушением легочной вентиляции и снижением физической работоспособности у больных с ХСН, принимающих и не принимающих бета-адреноблокаторы.

4. Изучить влияние терапии метопрололом на уровень активности мышечного метаборефлекса, легочную вентиляцию, физическую работоспособность и показатели ВСР у больных с ХСН.

5. Определить соотношения между различными показателями функционального статуса (ФК ХСН, результаты теста бминутной ходьбы, индекс повседневной активности и пиковое потребление кислорода) у больных с ХСН на фоне терапии метопрололом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с использованием метода региональной циркуляторной окклюзии при парных тестах ручной динамической нагрузки показано, что у больных с постинфарктным кардиосклерозом и ХСН имеются признаки гиперактивации мышечного метаборефлекса по сравнению с больными постинфарктным кардиосклерозом с нормальной глобальной сократимостью левого желудочка.

Впервые оценена степень нарушения мышечного метаборефлекса и эффективности вентиляции у больных с ХСН различных ФК.

Впервые исследовано влияние терапии ББ на уровень активности мышечного метаборефлекса и эффективность легочной вентиляции при ХСН.

Впервые изучены соотношения между различными показателями ФР, наиболее часто используемыми для определения функционального статуса больных ХСН (дистанция за 6 минут, индекс повседневной активности DASI, пиковое потребление кислорода) на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

Впервые показано, что у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью, начиная со II ФК, наличие симптомов ассоциировано со значимым снижением эффективности вентиляции и активацией мышечного метаборефлекса по сравнению с пациентами с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, что подтверждает предположение о ведущей роли вентиляционных и рефлекторных нарушений в патогенезе одышки при ХСН.

Практическая ценность исследования

Установлено, что значение эффективности легочной вентиляции VE/VC02 одинаково как при максимальной физической нагрузке на тредмиле, так и при ручной динамической нагрузке. Это позволяет использовать пробу с ручной динамической нагрузкой для определения данного независимого прогностического предиктора в качестве альтернативы стандартному нагрузочному тесту при невозможности его выполнения.

Установлено, что на фоне терапии ББ при отсутствии существенной динамики пикового потребления кислорода улучшаются субмаксимальные показатели физической работоспособности: результаты теста бминутной ходьбы и повседневная активность.

Выявлено, что установленные ранее соотношения широко используемых субмаксимальных показателей ФР (ФК ХСН, дистанция за 6 минут, индекс повседневной активности) с «золотым стандартом» максимальной ФР (пиковое потребление кислорода) имеют значение только у больных с ХСН, не принимающих ББ. Терапия ББ нарушает взаимосвязи между указанными параметрами, поэтому для оценки функционального статуса пациентов, принимающих ББ, следует использовать сочетание субмаксимальных и максимальных тестов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация диссертации: Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании Кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППО, Отдела кардиологии НИЦ и клиники кардиологии ММА им. И.М. Сеченова 09 декабря 2004 года. Материалы исследования были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2004).

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 32 отечественных и 145 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 35 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Молчанова, Ирина Владимировна

выводы

1. У больных постинфарктным кардиосклерозом с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с больными без хронической сердечной недостаточности снижена вариабельность сердечного ритма, повышена активность мышечного метаборефлекса и снижена эффективность легочной вентиляции.

2. У больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка по сравнению с лицами с нормальной глобальной сократимостью ЛЖ снижены показатели физической работоспособности: повседневная активность, результаты теста 6-минутной ходьбы, пиковое потребление кислорода и потребление кислорода на уровне анаэробного порога. По эффективности легочной вентиляции (VE/VCO2) и активности мышечного метаборефлекса эти две группы пациентов существенно не различаются. У пациентов с клинически выраженной ХСН (II и III ФК), наряду с дальнейшим снижением физической работоспособности, выявлены чрезмерная вентиляционная реакция на нагрузку и признаки активации метаборефлекса.

3. У больных с ХСН, не принимающих бета-адреноблокаторы, УЕ/УС02 коррелирует с показателями активности мышечного метаборефлекса, а параметры физической работоспособности (дистанция за 6 мин, ут, индекс повседневной активности и пиковое потребление кислорода) коррелируют с VE/VС02 и активностью метаборефлекса. У пациентов с ХСН, принимающих бета-адреноблокаторы, корреляции показателей физической работоспособности с эффективностью легочной вентиляции и активностью мышечного метаборефлекса исчезают или менее значимы.

3.4. У больных с ХСН на фоне терапии метопрололом возрастает толерантность к нагрузкам малой и средней интенсивности (индекс повседневной активности DASI, результаты теста 6-минутной ходьбы) без существенного изменения пикового потребления кислорода. Это ассоциировано с ростом эффективности легочной вентиляции, снижением активности мышечного метаборефлекса и степени вегетативного дисбаланса (по данным вариабельности сердечного ритма и активной ортостатической пробы).

3.5. Достоверные корреляции средней силы между ФК ХСН, индексом повседневной активности DASI, и дистанцией, проходимой за 6 минут, с одной стороны и пиковым потреблением кислорода - с другой, определяются у больных с ХСН, не принимающих бета-адреноблокаторы, и исчезают на фоне приема последних. Взаимосвязи ФК ХСН, повседневной активности и результатов теста 6-минутной ходьбы теста сохраняются на фоне приема бета-адреноблокаторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатель эффективности вентиляции (VE/VCO2), применяемый в качестве прогностического предиктора при ХСН, можно определять с помощью ручной динамической нагрузки при невозможности выполнения больными проб с физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре.

2. Для оценки функционального состояния больных с ХСН и его динамики, особенно на фоне приема бета-адреноблокаторов, следует применять исследование максимальной физической работоспособности в условиях спироэргометрии в комплексе с определением субмаксимальной работоспособности по результатам теста бминутной ходьбы или вопросника DASI.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молчанова, Ирина Владимировна, 2005 год

1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средст на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточность. Автореферат дисс. . .д-ра мед. наук. 1997;241

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Медпресс-информ. 2002

3. Арутюнов Г.П. Роль бета-адреноблокаторов в лечении сердечной недостаточности. Данные новых клинических исследований по карведилолу. Сердечная недостаточность. 2002. Том 3, №1(11):27-28

4. Баевский P.M., Иванов Г.Г., Рябыкина Г.В. Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России (по материалам международного симпозиума " Компьютерная ЭКГ на рубеже столетий". Москва, 1997. Вестник аритмологии 1999, №14: 71-76

5. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2001, №2: 84-89

6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность. 2000 Том 1, №2

7. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей. Медицина 1991; 632

8. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. Киев "Морион" 1999; 34-35

9. Всероссийская конференция Общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность 2002". Тезисы докладов. Москва, 2002: 121-122

10. Ю.Гасилин В.С, Карнута Г.Г., Чернышева Г.В. Подходы к применению бета-адреноблокаторов при ХСН. Кардиология 1998; 11:75-80

11. П.Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В., Сторожаков Г.И. Методики исследования качества жизни у больных ХСН. Сердечная недостаточность Том 1/N2/2000, 22:06-46

12. Гриппи М. А. Патофизиология легких, М, 1997

13. Классификация ХСН ОССН 2002 (с комментариями и приложениями). Сердечная недостаточность. 2003. Том 4. -№2.

14. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. М., 1998. С 182

15. Мареев В.Ю. "Терапия сердечной недостаточности бета-адреноблокаторами". Кардиология 1998;12:4-10

16. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium medicum/ 1999/ №3, С.109-146

17. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Фомин И.В., и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХАХСН). Журнал Сердечная недостаточность 2003, т. 4, №1, стр. 17-18.

18. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца. Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм. Челябинск. 1998

19. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. Иваново, 2000

20. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность 2003, том 6, №6 (16): 261-280.

21. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. Монография. Москва. " Оверлей" 2001;77-79

22. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца. Кардиология. 1996;10:77-79

23. Скворцов А.А., Мареев В Ю. Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? Cosilium medicum 2001;№3:79-82

24. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. "О современных подходах к диагностике и лечению ХСН". Кардиология 2002;6:68-74

25. Смирнов В.М. «Физиология человека», 2001.

26. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. Москва 1998: 370-371

27. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения. Кардиология 1997;5:63-69

28. Фомина И.Г., Синицына М.Г., Нагиева А.З и др. Изменения сократительной функции правого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечнойнедостаточностью. Сердечная недостаточность. 2001. Том 2; №6:277-280

29. Чазов Е.И. «Болезни сердца и сосудов», 1992: 198-210

30. Adamopoulos S, Coats AJS. Physical training improves skeletal muscle metabolism in patients with CHF. J Am Coll Cardiol 1993;21:1101-1106

31. Adams V.,Jiang H., Yu J., et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patiens with CHF is associated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 1999,33:962-965.

32. Anker SD, Coats AJS. Cardiac cachexia: a syndrom with impaired survival and immune and neuroendocrine activation. Chest 1999; 115: 836-47

33. Anker SD, Swan JW, Volterrani M et al. The influence of muscle mass, strength, fatigability & blood flow on exercise capacity in cachectic & non-cachectic patients with CHF. Eur. Heart J. 1996, 18.

34. Bauer KM, Iwamoto GA et al. Discharge patterns of ventrolateral medullary neurons during muscular contraction. Am J Physiol. 1990, 259:R606-11.

35. Belardinelli R, Georgiou D, Scocco V et al. Low intensity exercise training in patients with CHF. J Am.Coll Cardiol. 1995;26;975-982

36. Belardinelli R. Exercise training in heart failure patients. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 2002: 209-220.

37. Beniaminovitz A., Lang C., Lamanca J et al Selective low-level leg muscle training alleviates dyspnea in patients with heart failure. Circulation 2000; 23: 1231-1237

38. Bigard A, Boehm E, Veksler V, et al. Muscle unloading induces slow to fast transitions in myofibrillar but not mitochondrial properties.

39. Relevance to skeletal muscle abnormalities in heart failure/ J Mol Cell Cardiol 1998;30:2391-2401

40. Bittner V, Weiner DH, Yusuf S, et al For the SOLVD Investigators. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. JAMA 1992;270:1702-1708

41. Braunwald E. Heart disease 6 th. Ed. 2001.

42. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W et al. Decreased catecholamines sensitivity & |3-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Engl. J Med. 1982, 307: 205-11.

43. Bristow MR. Mechanisn of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997;80:L26-40

44. Buller NB, Poole-Wilson PA. Mechanism of the increased ventilatory response to exercise in patient with CHF. Br. Heart J. 1990, 63: 281283.

45. Buller NP, Jones D, Poole-Wilson PA. Direct measurement of skeletal muscle fatigue in patients with CHF. Br. Heart J. 1991, 65: 20-24.

46. Cahalin L.M. The six-minute walk test predicts peak oxygen uptake and survival in patients with advanced HF. Chest 1996; 110:325-332

47. Caiman КС. Cancer cachexia. Br J Hosp Med 1982;26:28-34

48. Chua TP, Clark Al, Amadi AA, Coats AJS. The relationship between chemosensitivity & the ventilatory response to exercise in CHF. J Am Coll. Cardiol. 1996, 27: 650-7.

49. Chua TP,Ponikovski P,Harrington D et al. Clinical correlates and prognostic significance of the ventilatory response to exercise in CHF. J Am Coll Cardiol 1997;29:1585-1590

50. CIBIS-II Investigators and Commitees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIC). Circulation 1994; 90:1765-1773

51. Cleland JG, Swedberg K. Influence of aetiology on the effects of treatment of heart failure. J Cardiovasc Risk 1999; 6: 131-139

52. Clare A.L., Poole-Wilson P.A., Coats A.J.S. Effects of motivation of the patient on indices of exercise capacity in CHF. Br Heart J 1994; 71:162165

53. Clark AL, Piepoli M, Coats AJS. Skeletal muscle & the control of ventilation on exercise: evidence for metabolic receptors. Eur. J Clin Invest. 1995,25: 299-305.

54. Clark AL, Poole-Wilson PA, Coats AJS. Exercise limitation in CHF: central role of the periferi. J Am Coll Cardiol. 1996, 28: 1092-102.

55. Cleland JG, Dargil HJ, Ford I. Mortality in heart failure: clinical variables of prognostic value. Br. Heart J 1987, 58: 572-82.

56. Coats AJS, Adamopoulos S et al. Controlled trial of physical training in CHF. Circulation 1992; 85: 2119-2131

57. Coats AJS, Clark AL, Piepoli M, Volterrani M et al. Symptoms & quality of life in heart failure: the muscle hypothesis. Br. Heart J. 1994, 72: S36-S39.

58. Coats AJS. Grading heart failure and predicting survival: Slope of VE versus CO2. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 2002: 53-62.

59. Cohen-Solal A., Logeart D., Guiti C. et al. Cardiac & peripheral responses to exercise in patients with CHF. Eur. Heart J. 1999, 20: 93145.

60. Cohn JN, Levine ТВ, Olivari MT et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. N Engl. J Med. 1984,311: 819-23.

61. Drexler H, Hornig D. Endothelial dysfunction in human disease. J Mol Cell Cardiol. 1999,31: 51-60.

62. Drexler H, Riede H, Munzel T, Konig H et al. Alterations of skeletal muscle in CHF. Circulation. 1992, 85: 1751-9.

63. Eldridge FL, Millhorn DE et al. Stimulation by central command of locomotion, respiration & circulation during exercise. Respiratory

64. Physiology. 1985, 59: 313-317.

65. Farrar D.J., Woodard J.C., Chow E. Pacing-induced dilated cardiomyopathy increases left-to-right ventricular systolic interaction. Circulation 1985; 72:536-546

66. Ferrari R., Mastorilli F., G. Pasanisi et al. Neurohormonal modulation in CHF. Eur. Heart J Suppl D. 2002, 4:D3-D11.

67. Ferrari R, Bachetti T, Agnoletti L et al. Endothelial function & dysfunction in heart failure. Eur. Heart J. 1998, 19(Suppl G): G41-7.

68. Fitts RH. Cellular mechanisms of muscle fatigue. Physiol Rev. 1994, 74: 49-94.

69. Floras JS. Clinical aspects of sympathetic activation & parasympathetic withdrawal in heart failure. J Am. Coll. Cardiol. 1993, 4(Suppl A): 72A-84A.

70. Franciosa JA, Park M, Levine ТВ. Lack of correlation between exercise capacity and indices of resting left ventricular perfomance in patients with coronary artery disease. J Am Coll. Cardiol. 1994, 23: 358-63.

71. Francis N, Cohen-Solal A et al. Peripheral muscle ergoreceptors & ventilatory response during exercise recovery in heart failure. American Journal ofPhysiology. 276, H913-17.

72. Gandevia SC, Hobbs SF. Cardiovascular responses to static exercise in man: central & reflex contributions. J Physiol. 1990, 430.

73. Gitt A.K, Bergmeier C., Kleemann T,et al. Different prognostic value of the oxygen uptake and the ventilatory efficacy in the risk stratificationof HF patients with and without chronic beta-blocker therapy. J Am Coll Cardiol. 2001;37;212A. Abstract

74. Grassi G., Seravalle G., Cattaneo BM et al. Sympathetic activation & loss of reflex sympathetic control in mild congestive heart failure. Circulation. 1995, 92: 2306-11.

75. Grieve DA, Clark AL, McCann GP et al. The ergoreflex in patients with chronic stable heart failure. Int J Cardiol. 1999, Feb 28, 68(2): 157-64.

76. Guazzi M. Exercise testing to monitor heart failure treatment. From: Wasserman K. (ed): Cardiopulmonary Exercise Testing and Cardiovascular Health. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 2002: 221-238.

77. Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J. 2001. - Vol. 22.- P.l 527-1560.

78. Hambrecht R, Niebauer J et al. Physical training in patients with stable CHF. Effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscles. J Am Coll Cardiol 1985;25:1239-1249

79. Hammond RL, Augustyniak RA, Possi NF et al. Heart failure alters the strength & mechanisms of the muscle metaboreflex. Am J Physiol Heart С ire Physiol. 2000, Mar 278: H818-28.

80. Haynes WG, Webb DJ. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health & disease. J Hypertens. 1998, 16: 1081-88.

81. Hlatky M.A., Boineau R.E. et al A brief self-administered questionnaire to determine functional capacity (The Duke Activity Status Index). Am J Card 1989;64:651-654

82. Iwamoto GA, Waldrop TG, Kaufman MP, Botterman BR et al. Pressor reflex evoked by muscular contaction: contributions by neuraxis levels. J App Physiol. 1985, 59: 459-67.

83. Sanderson JE, Skiva KW et al. Comparison of Carvedilol and Metoprolol on baroreceptor gain in heart failure. Abstract: 1227-170,2001. Vol 37, Number 2, Suppl A, Pages 1A-648A.

84. Kao FF. An experimental study of the pathways involved in exercise hyperpnoea employing cross-circulation techniques. In: Cunningham DC, Lloyd BB, eds. The regulation of Human Respiration. Oxford UK: Blackwell. 1963, 461-502.

85. Katz SD, Biasucci L, Sabba С et al. Impaired endothelium-mediated vasodilation in the peripheral vasculature of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1992, 19: 918-25.

86. Katz SD. Mechanisms & implications of endothelial dysfunction in congestive heart failure. Curr Opin Cardiol. 1997, 12: 259-64.

87. Kinugawa T, Tomikura J, Ogino К et al. Relation between neurohormonal activation & enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic congestive heart failure. Excerpta Medica Inc.2002.

88. Lipkin DP, Jones DA, Round JM, Poole-Wilson HF. Abnormalities of skeletal muscle in patients with CHF. Int J Cardiol. 1988, 18: 187-95.

89. Lipkin DP, Perrins J et al. Respiratory gas exchange in the assessment of patients with impaired ventricular function. Br. Heart J. 1985, 54: 321-328.

90. Mac Closki DI & Mithell JH. The regulation of respiration & circulation during the initial stages of muscular work. Journal of Physiology. 1972, 224:173-186.

91. Mancia G., Seravalle G., Giannattasio C. et al. Reflex cardiovascular control in congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1992, 69: 176-236.

92. Mancini D.M, Wilson J.R et al. In vivo magnetic resonance spectroscopy measurement of deoxymyoglobin during exercise in patiens with HF. Circulation 1994;90;500-508

93. Mancini DM, Coyle E, Coggan A, et al. Contribution of intrinsic skeletal muscle changes to 31P NMR skeletal muscle abnormalities in patients with CHF. Circulation 1989; 80: 1338-1346.

94. Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W et al. Value of peak exercise consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation. 1991, 83: 778-786.

95. Mancini DM, Ferraro N, Tuchler M et al. Detection of abnormal calf muscle metabolism in patients with heart failure using phosphorus-31 nuclear magnetic resonance. Am J Cardiol. 1988, 62: 1234-1240.

96. Mancini DM, Walter G, Reichek N, Lenkinski R et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance & altered muscle metabolism in heart failure. Circulation. 1992, 85: 1364-73.

97. Maskin CS, Kugler J, Sonnenblick EN. Acute inotropic stimulation with dopamine in severe congestive heart failure: Beneficial hemodynamic effect at rest but not during maximal exercise. Fm J Cardiol 1983, 52: 1028-1032

98. Massie BM, Conway M et al. Skeletal muscle metabolism during exercise under ischemic conditions in congestive heart failure: evidencefor abnormalities unrelated to blood flow. Circulation. 1998, 78: 320326.

99. Massie BM, Conway M, Yonge R, et al. Skeletal muscle metabolism in patient with congestive heart failure: relation to clinical severity and blood flow. Circulation. 1987; 76 1009-19.

100. Massie BM. Neurohormonal blockade in CHF. How much is enough? Can there be too much? Am Coll Cardiol. 2002.

101. Minotti JR, Johnson EC, Hudson TL et al. Skeletal muscle response to exercise training in congestive heart failure. J Appl Physiol 1993; 75:373-381

102. Minotti JR, Johnson EC, Hudson TL, et al. Training-induced skeletal muscle adaptations are independent of systemic adaptations. J Appl Physiol 1990; 68; 289-294

103. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanisms of muscle wasting. The role of ubiquitin-proteasome pathway. N Engl J Med. 1996, 335: 1897-1905.

104. Monchamp T, William Y., Frishman. Exercise as a treatment modality for congestive heart failure. Heart disease 2002;4:110-116

105. Mortara A., La Rovere MT, Pinna GD et al. Arterial baroreflex modulation on heart rate in CHF: clinical & hemodynamic correlates & prognostic implications. Circulation. 1997, 96.

106. Mortara A., La Rovere MT, Signorini MG et al. Can power spectral analysis of heart rate variability identify a high risk subgroup of congestive heart failure patients with excessive sympathetic activation? Br. Heart J. 1994,71:422-30.

107. Myers J, Gullestad L, Vagelos R et al. Clinical, hemodynamic & cardiopulmonary exercise test determinants of survival in patients referred for evolution of heart failure. Ann. Intern. Med. 1998, 129: 286-93.

108. Narkiewicz K, Pesek CA, Van de Borne PJ et al. Enhanced sympathetic & ventilatory responses to central chemoreflex activation in heart failure. Circulation. 1999, 100: 262-67.

109. Nishiyasu Т., Tan N., Morimoto K. et al. Cardiovascular & numoral responses to sustained muscle metaboreflex activation in humans. J Appl. Physiol. 1998, 84.

110. Notarius CF, Atchinson DJ, Floras JS. Impact of heart failure & exercise capacity on sympathetic response to handgrip exercise. Am J Physiol. 2001, 280:H969-976.

111. Notarius CF, Atchison DJ, Floras JS et al. Effect of adenosine receptor blockade with caffeine on sympathetic response to handgrip exercise in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Sept 281: H1312-8.

112. Okita K, Yonezawa K, Nishijima H et al. Skeletal muscle metabolism limits exercise capacity in patients with CHF. Circulation. 1998, 98: 1886-91.

113. Opasich C, Ambrosino N, Felicetty G, et al. Heart failure related myopathy. Eur Heart J 1999; 20: 1991-2000

114. Opasich C, Pinna GD, Bobbio M et al. Peak exercise oxygen consumption in CHF: toward efficient use in individual patient. J Am. Coll. Cardiol. 1998,31: 766-75.

115. Ponikowski PP, Francis DP, Davies LC et al. Enhanced ventilatory response to exercise in patients with CHF & preserved exercise tolerance. Circulation. 2001, 103: 967-972.

116. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20.

117. Poole-Wilson PA, Cleland JG, Di Lenarda AD et al. Rationale and designe of the Carvedilol or Metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET. European Journal of heart failure 2002. Vol 4, Number 321-329

118. Piepoli M, Clark AL, Coats AJS. Muscle metaboreceptor in the hemodynamic, autonomic & ventilatory responses to exercise in men. Am J Physiol. 1995, (Heart Circ Physiol 38): H1428-H1436.

119. Piepoli M, Ponikowski P., Wensel R et al. Ergoreflex overactivation predicts reduced baroreflex sensitivity & autonomic abnormalities in CHF patients. Eur. Heart J, 22 Abstr Suppl Sept 2001, page 548.

120. Piepoli M, Clare A, Volterrani M et al. Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic and ventilatory responses to exercise in patients with CHF. Effects of physical trraining. Circulation, 1996; 63:940-952

121. Piepoli M, Ponikowski P, Clare A et al. A neural link to explain the "muscle hypothesis" of exercise intolerance in chronic heart failure. Am Heart J 1999 137:1037-1042

122. Ponikowski P, Anker SD, Chua TP et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in CHF secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1997, 79: 1645-1650.

123. Ponikowski P., Chua ТР., Piepoli M et al. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex & autonomic imbalance in CHF. Circulation. 1997, 96.

124. Ponikowski P., Piepoli M., Chua ТР., Anker S.D. et al. The impact of cachexia on cardiorespiratory reflex control in CHF. Eur. Heart Journal. 1999, 20: 1667-1675.

125. Ponikowski PP, Anker SD, Davies С et al. Limb lean tissue relates to exercise intolerance & muscle reflex in CHF patients. Eur. Heart J. 22, Abstr. Suppl. Sept. 2001, page 405.

126. Ponikowski PP, Chua ТР., Francis DP. et al. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status & cardiorespiratory reflex control in CHF. Circulation. 2001, 104: 2324-2330.

127. Ponikowski PP., Chua ТР., Piepoli MF et al. Augmented peripheral chemosensitivity better than depressed baroreflex sensitivity predicts poor outcome in in patients with CHF Circulation. 1998, 98:1210. Abstract

128. Rybicki KJ, Kaufman MP et al. Arterial pressure responses to increasing interstitial potassium in hindlimb muscle of dogs. Am J Physiol. 1984, 259:R606-11.

129. Schaufelberger M, Eriksson BO, Held P et al. Skeletal muscle metabolism during exercise in patients with CHF. Heart. 1996, 76: 2929-34.

130. Scott AC, Francis DP, Davies LC et al Contribution of skeletal muscle ergoreceptors in the human leg to respiratory control in chronic heart failure. J Physiol. 2000; 529(3):863-870

131. Scott AC, Davies LC, Capucci A et al. The relationship between skeletal muscle metaboreceptors in the upper & lower limbs & the respiratory control in heart failure. Eur. Heart J. 22, Abstr. Suppl. Sept. 2001, page 297.

132. Scott AC, Davies LC, Francis DP et al. Role of skeletal muscle afferents in the respiratory control in CHF. Eur. Heart J, 22 Abstr Suppl Sept 2001, page 405.

133. Scott AC, Francis DP, Davies LC et al. Chemical mediators of exaggerated muscle ergoreflex activity in CHF: role of prostaglandins & hydrogen ions in reflex ventilatory control. Eur Heart J. 22, Abstr. Suppl. Sept. 2001, page 297.

134. Selvais P, Robert A, Ahn S et al. Direct comparison between endothelin-1, N-terminal proatrial natriuretic factor and brain natriuretic peptide as prognostic markers of survival in congestive HF. J Card FAIL 2000;6:201-207

135. Shoemaker JK, Nay lor HL et al. Blood flow dynamics in heart failure. Circulation. 1999 Jun 99: 3002-8.

136. Silber DH, Sutliff G, Yang QX et al. Altered mechanisms of sympathetic activation during rhythmic forearm exercise in heart failure. J Appl Physiol. 1998, 84: 1551-9.

137. Stebbins CL, Muruoka Y et al. Prostaglandins contribute to reflex evoked by static muscular contraction. Circ Res. 1986, 59: 645-54.

138. Sterns DA, Ettinger JM, Gray KS et al. Skeletal muscle metaboreceptor exercise responses are attenuated in heart failure. Circulation. 1991, 84: 2034-2039.

139. Sullivan MJ, Dusha B, Klitgaard H, et al. Altered expression of myosin heavy chain in human skeletal muscle in CHF. Med Sci Sports Exerc 1997;27: 860-866.

140. Sullivan MJ, Green HJ, Cobb FR. Skeletal muscle biochemistry & histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation. 1990, 81: 518-27.

141. Sullivan MJ, Higginbotham MB,Cobb FR. Increased exercise ventilation in patients with CHF: intact ventilatory control despite haemodynamic and pulmonary abnormalities. Circulation 1998;77:552-559

142. Sullivan MJ, Higginbotham MB, Cobb FR. Exercise training in patients with CHF delays ventilatory anaerobic threshold & improves submaximal exercise performance. Circulation. 1989, 79: 324-329.

143. Sutliff GM, Sinoway LI et al. Rhythmic exercise leads to muscle metaboreflex activation in heart failure but not in controls. Circulation. 1994, 90(Suppl I). 1-539. Abstr.

144. Szlachcic JB, Massil BM, Kramer BL et al. Correlates & prognostic implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure Am. J Cardiol. 1985; 55:1037-1042

145. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN Randomized Trial.

146. The MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in cronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-2007

147. The Task Force of the Europeam Society of Cardiology. Guidelines for the treatment of heart failure. Eur Heart J 1997;18:736-53

148. Tibes U. Reflex inputs to the cardiovascular & respiratory centers from dynamically working canine muscles: some evidence for involment of group III or IV fibers. Circ Res. 1997, 41: 332-41.

149. Van de Borne H, Montano N, Pagani M et al. Absence of low-frequency variability of sympathetic nerve activity in severe heart failure. Circulation. 1997, 95: 1449-54.

150. Volterrani M, Clark AL, Ludman PF et al. Predictors of exercise capacity in CHF. Eur. Heart J. 1994, 14: 801-9.

151. Von During M, Andres KH. Ultrastructure of fine afferent fibre terminators in muscle & tendon of the cat. In Hamman W, Iggo A, editors: Sensory receptor mechanisms. Singapore: World Scientific. 1984, p.15-23.

152. Waagstein F., Bristow MR., Swedberg K. Et al Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoplolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-1446

153. WalshD. Dyspnoea in advanced cancer. Lancet. 1993, 342: 450-1.

154. Wasserman K, Hansen J.E, Sue D.Y. et al. Principles of exercise testing and interpretation. 2nd ed. Malvern, PA: Lea and Febiger;1994

155. Wasserman K, Yong-Yu Zhang, Gitt A et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure. Circulation 1997; 96:2221-2227

156. Wasserman K. Cardiopulmonary exercise testing and Cardiovascular health, 2002: 124-131

157. Weber K, Kinasewitz et al. Oxygen utilization and ventilation during exercise in patients with CHF. Circulation 1982; 65:1213-1223.

158. Weber K. What can we learn from exercise testing beyond the detection of myocardial ischaemia? Clin Cardiol 1997; 20:684-96

159. Weber KT, Wilson JR, Janicki J, Likoff MJ. Exercise testing in the evaluation of patient with CHF. Am Rev Respir Dis. 1984, 129: S60-2.

160. Wei Cm, Lerman A, Rodeheffer RJ et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation. 1994, 89: 1580-6.

161. Westerblad H, Allen DG, Lannergren J. Muscle fatigue: lactic acid or inorganic phosphate the major cause? News-Physiol Sci. 2002 Feb, 17: 17-21.

162. Wiener DH, Fink LI, Maris J et al. Abnormal skeletal muscle bioenergetics during exercise in HF: Role of reduced muscle blood flow. Circulation 1986; 73:1127-1136

163. Wilson JR, Falcone R, Ferraro N et al. Mechanism of skeletal muscle underperfusion in a god model of low output heart failure. Am J Physiol. 1986, 251: H227-35.

164. Wilson JR, Mancini DM, Dunkman WB. Exertional fatigue due to skeletal muscle dysfunction in patients with CHF. Circulation. 1993, 87: 470-5.

165. Wilson JR, Martin JL, Ferraro N, Weber KT. Effect of hydralazine on perfusion and metabolism in the leg during upright bicycle exercise in patients with CHF. Circulation 1983: 68: 425-432

166. Wilson JR, Martin JL, Ferraro N. Impaired skeletal muscle nutritive flow during exercise in patients with congestive heart failure: Role of cardiac pump dysfunction as determined by the effect of dobutamine. Am J Cardiol 1984: 53:1308-1315

167. Wilson JR, Martin JL, Schwartz D, Ferraro N. Exercise intolerance in patients with CHF: role of impaired nutritive flow to skeletal muscle. Circulation. 1984, 69: 1079-87.

168. Wilson JR, Rayos G. Yeoh T-K et al. Dissociation between peak exercise oxygen consumption & hemodynamic dysfunction in potential heart transplant candidates. J Am Coll Cardiol. 1995, 26: 429-35.

169. Working Group on Cardiac Rehabilitation & Exercise Physiology & Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for exercise testing in CHF patients. Eur. Heart J, 2001;22:37-45