Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Затуловская, Юлия Александровна

• Затуловская, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Затуловская, Юлия Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологическая роль меди

1.1.1. Купроэнзимы

1.1.2. Транспортная система меди

1.1.3. Гомеодинамика меди и медь-зависимый сигналинг

1.2. Эмбриональный и взрослый типы метаболизма меди

1.3. Надпочечники

1.6.1. Строение надпочечников

1.6.2. Гормоны надпочечников

1.6.3. Место надпочечников в общем метаболизме меди у млекопитающих

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Оборудование

2.2. Материалы

2.3. Лабораторные животные

2.4. Методы исследования

2.4.1. Экспериментальные методы

2.4.2. Компьютерные методы

2.4.3. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние адреналэктомии на метаболизм меди у крыс

3.1.1. Изменения статуса меди в сыворотке крови крыс после АЭ

3.1.2. Изменение концентрации меди в органах и субклеточных фракциях печени АЭ крыс

3.1.3. Влияние АЭ на распределение меди в цигозоле гепагоцитов

3.1.4. Исследование митохопдриальной фракции гепатоцитов АЭ и контрольных крыс

3.1.5. Влияние АЭ на гетерогенность популяции митохондрий печени крыс

3.1.6. Исследование транскрипционной активности генов, кодирующих белки МСМ, в печени АЭ крыс

3.2. Характеристика метаболизма меди в надпочечниках

3.2.1. Концентрация меди в печени и надпочечниках крыс в период раннего постнатального развития

3.2.2. Статус меди в сыворотке крови крыс в период раннего постнатального развития

3.2.3. Изменение профилей экспрессии генов, ассоциированных с метаболизмом меди, в течение онтогенеза

3.2.4. Содержание белков, участвующих в метаболизме меди, в печени и надпочечниках крыс в течение раннего онтогенеза

3.2.5. Схемы метаболизма меди в гепатоцитах и надпочечниках крыс

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААС - атомная абсорбционная спектроскопия

АГ - аппарат Гольджи

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

АЭ - адреналэктомия

АЭ-крысы - адреналэктомированные крысы ВТММ - взрослый тип метаболизма меди

ГФИ-ЦП - церулоплазмин, связанный с мембраной через гикозилфосфатидилинозитоловый якорь ДСН - додецилсульфат натрия ДТТ - дитиотреитол

JIO-крысы - ложнооперированные крысы

МСМ/ТСМ - метаболическая/транспортная система меди

МТ - металлотионеин

МЭ - (3-меркаптоэтанол

н.п. - нуклеотидная пара

НЦМ - нитроцеллюлозная мембрана

ПААГ - полиакриламидный гель

СОД - супероксиддисмутаза

ЦП - церулоплазмин

ЦО - цитохром с оксидаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭТММ - эмбриональный тип метаболизма меди

АТР7А/АТР7В - соответственно АТФаза Менксса и АТФаза Вильсона

РАМ - пептидилглицин а-амидирующая монооксигеназа

PBS - фосфатно-солевой буфер

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

По классификации элементов живого медь входит в группу микроэлементов и является одновременно обязательным компонентом всех организмов и токсическим агентом. Незаменимость меди для млекопитающих обусловлена тем, что она является каталитическим и структурным ко-фактором ферментов, контролирующих базовые метаболические процессы [208]. Осуществление каталитических функций меди связано с изменением состояния окисления Cu(I)<->Cu(II). Активные центры купроэнзимов имеют высоко аффинные сайты связывания атомов меди с большим координационным числом. Они прочно удерживают медь в обоих состояниях окисления [195]. Вис координационных сфер ионы меди индуцируют образование свободных радикалов кислорода, которые, действуя подобно ионизирующему излучению, вызывают окислительный стресс [113]. Из внеклеточной среды к местам формирования купроэнзимов медь безопасно доставляется с помощью медь-транспортных белков. Они принадлежат различным семействам, относятся к интегральным мембранным или растворимым белкам, расположены в плазматической мембране, цптозоле, митохондриях, аппарате Гольджи, лизосомах [152]. Медь-гранспортные белки содержат разнообразные Си(1)-связывающие мотивы: с маленьким и большим координационным числом, с высокой и низкой аффинностью, с различной комбинацией лигандов. Каждый из них удерживает атом меди, но при локальном изменении окислителыю-восстаиовптельного потенциала или рН среды, в присутствии другого транспортера меди в апо-формс или апо-купроэпзима атом меди может быть легко передан. Передача меди происходит при прямом специфическом взаимодействии транспортеров в направлении снижения энергии связывания. Медь, теряемая в результате врожденных дефектов транспортеров или активных центров купроэнзимов, аккумулируется в клетках и провоцирует развитие онкологических и нейродегенеративных заболеваний [70].

Биологическая роль меди не ограничивается участием в биокатализе. Внутриклеточные и внеклеточные локальные изменения концентрации меди контролируют сигнальные пути [23; 95; 144; 212], модулируют работу рецепторов факторов роста, у-амииомасляной кислоты, глутамата, (3-аминобутириловой кислоты и способствуют работе потенциал-управляемого Са(П)-канала [61; 67]. Таким образом, медь можно отнести к сигнальным молекулам. Выполнение этой функции требует двух условий: (1) существование медь-регулируемых сенсоров и (2) наличие пула меди, который аккумулирует и легко освобождает ее. У млекопитающих к медь-регулируемым сенсорам относятся транскрипционный фактор 8р1 [123] и семейство лизилоксидазо-подобных белков (ЪОХЫ-4), дисбаланс функции которых приводит к ускорению роста опухолей [153]. Контроль над локальными изменениями концентрации внутриклеточной меди обеспечивает система металлотиоиеии/глутатион/СОММ01, которая связывает медь и затем распределяет ее между купроэнзимами, депонирует или способствует выведению [59; 218]. Изменение уровня содержания меди в циркуляции зависит от активности гена церулоплазмина (ЦП) в печени, контролирующего статус меди в крови и обеспечивающего медью клетки других органов. Периферические органы, нуждающиеся в меди, индуцируют ее освобождение из печени в кровоток через транс-факторы, природа которых остается не известной [20; 105]. С другой стороны, показано, что медь в надпочечники поступает по механизму, сходному с таковым в печени [78; 234], а адреналэктомия задерживает экскрецию меди в желчь [60; 75; 181]. Эти факты позволяют предположить, что надпочечники контролируют метаболизм меди в печени, однако сведения о метаболизме меди в самих надпочечниках отсутствуют. Изучение метаболизма меди в них и влияния адреналэктомии на молекулярно-генетические механизмы, контролирующие баланс меди в печени, является вкладом в общее понимание механизма, поддерживающего гомеодипамику меди в организме млекопитающих.

Цель

Целью настоящего исследования было изучение влияния надпочечников на метаболизм меди в печени, и особенностей метаболизма меди в печени и надпочечниках в течение постнатального развития.

Задачи

1. Оценить изменение показателей статуса меди в сыворотке крови крыс после проведения адреналэктомии (АЭ).

2. Сравнить метаболизм меди в печени контрольных и АЭ крыс: определить концентрацию и внутриклеточное распределение меди в гепатоцитах, оценить активность генов медьтранспортных белков и купроэнзимов на уровне транскрипции, трансляции и ферментативной активности.

3. Изучить особенности эмбрионального типа метаболизма меди и его переключения на взрослый тип в печени крыс.

4. Охарактеризовать метаболизм меди в надпочечниках крыс на разных сроках онтогенетического развития.

Научная новизна

Охарактеризован метаболизм меди в организме АЭ крыс. Показано, что АЭ не вызывает изменения уровня экспрессии генов, ассоциированных с обменом меди, но приводит к повышению показателей статуса меди в сыворотке крыс, накоплению меди в печени, а также перераспределению меди между клеточными компартментами гепатоцитов. Продемонстрировано нарушение металлирования СОД1 и увеличение нагрузки медыо металлотионеина (МТ), выполняющего функцию клеточного депо меди. АЭ приводит к изменению митохондриального протеома. Показана неоднородность популяции митохондрий в клетке. Выделена и очищена фракция митохондрий, седиментирующая с ядерной фракцией. В результате АЭ в данной фракции митохондрий происходит снижение отношения мтДНК/субъединица 4 цитохром-с-оксидазы (СОХ4).

В работе показано, что накопление меди в гепатоцитах крыс в период эмбрионального типа метаболизма меди начинается в ядрах, однако после 5-го дня жизни основная часть меди переносится в митохондриальную фракцию. Метаболизм меди в печени новорожденных крыс, по сравнению с взрослыми животными, характеризуется низкой активностью генов Ctrl, Ср, Ces, отсутствием экспрессии гена Atp7b, геи Mtla экспрессируется активно.

В надпочечниках концентрация меди сразу после рождения начинает снижаться, и уже к 5-му дню жизни содержание меди достигает значения, характерного для взрослых животных. Экспрессия генов медьтранспортных белков и купроэнзнмов соответствует таковой для клеток негепатоцитарных рядов: и у новорожденных, и у взрослых крыс активен только ген Atp7ci, но не Atp7b, активна экспрессия гена Ctrl, ген Ср экспрессируется, но продуцируется лишь мРНК, кодирующая сплайс-изоформу ЦП (ЦП, заякоренный в мембрану через гликозилфосфатидилинозитоловый якорь [ГФИ-ЦГ1]).

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе впервые показано, что 1) у млекопитающих надпочечники осуществляют надорганную регуляцию гомеодинампки меди, и 2) как у новорожденных, так и у взрослых млекопитающих метаболизм меди в надпочечниках отличается от метаболизма меди в печени и сходен с таковым в клетках негепатоцитарных рядов. Изучение механизмов, лежащих в основе этих процессов, представляется важной фундаментальной задачей. Даже незначительное нарушение в экспрессии генов медь-связывающих белков приводит к развитию тяжелых заболеваний (опухолевый рост, нейродегенерация, диабет, остеопороз и др.). Знания о метаболизме меди в отдельных органах и его специфическом изменении в течение онтогенеза являются важными для установления этапов, нарушения в которых могут приводить к развитию патологических процессов. Кроме того, полученные данные в дальнейшем могут способствовать выяснению причин повышения концентрации меди в печени и

повышения уровня ЦП в крови при некоторых патологических состояниях, например, при росте опухолей.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено на лабораторных грызунах с применением современных методов биохимии и молекулярной биологии: ОТ-ПЦР, ПЦР, электрофорез в Г1ААГ и агарозном геле, иммуноэлектрофорез, 20-электрофорез, иммупоблотинг, определение активности ферментов спектрофотомегрически и в геле, хроматография, иммунопреципитация, дифференциальное

центрифугирование, равновесное ультрацентрифугирование,

спектрофотометрическое определение концентрации общего белка и РНК, атомно-абсорбциопная спектрометрия. Использованы методы статистического компьютерного анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Надпочечники влияют на метаболизм меди в печени. У АЭ крыс происходит повышение содержания ЦП и уровня его (ферр)оксидазной активности в сыворотке крови. В гепатоцитах увеличивается общая концентрация меди. Медь аккумулируется в цитозоле в составе МТ и низкомолекулярного комплекса, ее содержание в митохондриях снижается, нарушается металлирование цптозольных и секреторных купроэнзимов, изменяется протеом митохондрий.

2. В период эмбрионального типа метаболизма меди (ЭТММ) медь, аккумулированная в печени, перераспределяется между ядром и митохондриями. Перераспределение меди между органеллами не сопровождается изменением профиля или уровня активности генов, участвующих в обмене меди. У новорожденных металлирование СОД1 осуществляется без участия CCS. Переключение на взрослый тип метаболизма меди (ВТММ) сопровождается изменением профиля и уровня активности генов метаболизма меди: репрессируется ген Atp7a и

активируется ген Atp7b, активность генов Ср, Ctrl и Ces повышается, активность генов Mtla понижается. 3. В процессе постнатального онтогенеза профиль и активность генов метаболизма меди в надпочечниках не претерпевает значительных перестроек. Метаболизм меди в них сходен с таковым в клетках негепатоцитарных рядов.

Степень достоверности и апробация результатов

Данные были получены при помощи разнообразных экспериментальных подходов, релевантным поставленным задачам, на репрезентативных группах животных. Результаты экспериментов характеризовались воспроизводимостью, они были подвергнуты статистической обработке.

Результаты исследования были доложены на российских и международных конференциях: 15-ая Путинская международная школа-конференция молодых ученых "Биология - наука 21 века" (Пущино, 2011), 1 Ith International Symposium of Metal Ions in Biology and Medicine (Кембридж, Великобритания, 2011), 16-ая Пущинская международная школа-конференция молодых ученых "Биология -наука 21 века" (Пущино, 2012), 8th International Copper Meeting "Copper in Biology" (Альгеро, Италия, 2012), International Workshop on Human Disorders of Copper Metabolism: Recent Advances and Main Challenges (Балтимор, США, 2013), Молодежная научная конференция в рамках Политехнического молодежного фестиваля науки (Санкт-Петербург, 2013), 38th FEBS Congress 2013 "Mechanisms in Biology" (Санкт-Петербург, 2013), 42-ая Теоретическая и практическая конференция с международным участием "Неделя науки в СПбГУ" (Санкт-Петербург, 2013), The FEBS EMBO 2014 Conference (Париж, Франция, 2014), 4-ый Съезд физиологов СНГ "Физиология и здоровье человека" (Сочи - Дагомыс, 2014).

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Биологическая роль меди 1.1.1. Купроэнзимы

У млекопитающих число купроэизимов значительно меньше, чем ферментов, содержащих в качестве ко-факторов ионы железа или цинка. Однако их роль в метаболизме так значительна, что по биологическому значению медь не уступает ни цинку, ни железу. Список основных купроэизимов млекопитающих приведен в таблице 1.1. Он свидетельствует, что купроэнзимы контролируют базовые процессы клетки. Так, они составляют часть аптиоксидантной системы (Си2+/Еп2+-супероксиддисмутаза, СОД1 и СОДЗ), участвуют в окислительном фосфорилировании (цитохром-с-оксидаза, ЦО), контролируют посттрансляционное созревание нейропептидов (пептидилглицин а-гидроксилирующая монооксигеназа, ПМГ), синтез нейромедиаторов (допамин-Р-гидроксилаза, ДБГ) и меланина (тирозиназа), формирование соединительной ткани (лизилоксидаза). Важную роль в двунаправленном транспорте железа играют купроэнзимы семейства голубых мультимедных оксидаз - церулоплазмин, гефестин и циклопен.

Таблица 1.1 - Основные купроэнзимы млекопитающих, их функции, а также нарушения, вызываемые их дефицитом

Купроэнзимы Локализация Основные функции Основной продуцирующий орган Нарушения, вызываемые дефицитом

1 2 3 4 5

Секреторный церулоплазмин (ЦП, ферроксидаза) Кровь, СМЖ, молоко, и другие внеклеточные жидкости Окисление Ре(П)—>Ре(Ш) при встраивании железа в апо-трансфсррин; окисление аминов, транспорт меди Печень, молочная железа Ацерулоплазминемия (характеризуется клинической триадой: ретинобластома, сахарный диабет, неврологические расстройства)

1 2 3 4 5

ГФИ-ЦП* (сплайс-изоформа ЦП, заякоренная в мембране) Плазматическая мембрана клеток негепатоци-тарного ряда Окисление Ре(П)—>Ре(Ш) при мобилизации Ре(П) из клетки Мозг, семенники Нарушение метаболизма железа

Гефестин (ЦП-подобный белок, ферроксидаза) Плазматическая мембрана Транспорт пищевого железа в кровоток Энтероциты Х-сцепленная анемия

Циклопен (ЦП-подобный белок, ферроксидаза) Внутриклеточные мембраны Транспорт железа из плаценты к плоду Плацента Медь-зависимая анемия плода

СОД1 (Си27гп24"- суиероксиддисму- таза) Цитозоль, ядерный матрикс, лизосомы, пероксисомы, митохондрии Диспропорционирует два супероксидных аниона в кислород и перекись водорода Все клетки Оксидативный стресс, семейная форма АЛС** (2% больных АЛС)

содз (Си2,/гп2+- супероксиддисму-таза) Внеклеточные жидкости (кровь, склера и др.) То же Сосуды, легкие, плацента и другие То же

Цитохром-о оксидаза (ЦО) Внутренняя мембрана митохондрий Переносит электроны от цитохрома с на 02, перекачивает протоны в межмембранное пространство Все клетки Дефицит АТФ и снижение всех функций организма

Протеинлизин-6- оксидаза (лизнлоксидаза) Внеклеточный матрикс Дезаминирует II-гругшы остатков лизина в тропоколлагене и тропоэластине, обеспечивая образование ковалентных сшивок между субъединицами этих белков Фибробласты Дефекты сосудов, костей, хрящей, сухожилий

Пептиднлглицин а-гидроксилирующая монооксигеназа (РИМ) Везикулы, мембраносвя-занная и растворимая формы Амидирует С-концевой глицин в нейроиептидах, образующихся из их предшественников Гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковая система Снижение продукции энкефалинов, множественные нарушения систем организма

Дофамин-Р-гидроксилаза (ДБГ) Везикулы, мембраносвя-занная и растворимая формы Превращает диоксифенилаланин (ДОПА) в норадреналин Мозг 11ейролоп1ческие дефекты, гипотермия, гипотензия

'Гирозиназы (фенол оксидазы) Меланосомы Синтез меланина из тирозина Мозг, кожа Депигментация, нарушение нейрогенеза

*ГФИ - гликозилфосфатидилинозитоловый якорь; **АЛС - амиотрофический

латеральный склероз.

Церулоплазмин (ЦП) - голубой белок сыворотки крови, связывающий до 95% сывороточной меди [176]. ЦП является а-гликопротеином, состоящим из единственной полипептидной цепи, содержащей 1046 аминокислотных остатков. Молекулярный вес белка составляет около 132 кДа, однако может варьировать в зависимости от состава углеводных компонентов [112]. Процесс созревания белка в гепатоцитах включает посттрансляцнонное N-гликозилирование, в результате которого ЦП получает три олигосахаридные цепи, содержащие остатки сиаловых кислот. Две из этих цепей являются двухаитенными и одна трехантенной. Клонирование и сравнительная характеристика первичной структуры ЦП человека, крысы и мыши показала, что их аминокислотные последовательности совпадают на 90% [62]. Гликозилирование не является необходимым для встраивания атомов меди в молекулу ЦП, однако играет роль в обороте белка в организме, а также в осуществлении ферментативной активности [83].

Молекула ЦП содержит шесть сайтов для связывания меди. Атомы меди типа I связываются трииуклеарным кластером, располагающимся между доменами 1 и 6 и составленным сайтами связывания меди доменов 2, 4 и 6. Перенос заряда между содержащими серу остатками цистеина и атомами меди в данном кластере обеспечивает поглощение при 610 нм, благодаря чему раствор ЦП приобретает характерное голубое окрашивание [35]. Данный участок, связывающий три атома меди, важен не только для каталитической активности фермента, но также и для поддержания стабильности его структуры [214]. Кроме того, вблизи сайтов связывания меди доменов 4 и 6 располагаются также сайты, ответственные за связывание железа [187]. Второй трннуклеарныи центр молекулы ЦП сформирован одним сайтом связывания меди типа II, а также двумя сайтами, координирующими медь типа III [35].

Основным местом синтеза ЦП являются гепатоциты, однако он происходит также в селезенке, легких, яичниках и мозге [62]. В дополнение к 6 тесно связанным атомам меди молекула новосинтезированного ЦП содержит также лабильные атомы меди, которые ЦП транспортирует к клеткам других органов, нуждающихся в меди. Было показано, что примерно 10% сывороточного ЦП

взрослого человека представлено формой апо-ЦП, не обладающей ферментативной активностью [84].

Роль ЦП в организме не ограничивается его медь-транспортной функцией. ЦП является также белком острой фазы, при воспалении его содержание в сыворотке крови возрастает в 2 - 3 раза [83]. Кроме того, ЦП является оксидазой, осуществляющей окисление широкого спектра субстратов, включая биогенные амины, некоторые фенолы, липопрогеины низкой плотности, гормоны и нейромедиаторы [145; 232; 233].

ЦП играет также важную роль в метаболизме железа, что было впервые показано в эксперименте, проведенном на свиньях, получавших недостаточное количество пищевой меди. У животных развивалась анемия, связанная с дефицитом железа, которая могла быть скорректирована только введением меди, в то время как увеличение количества железа в пище не оказывало эффекта [119; 192]. Кроме того, исследования, показавшие, что перфузированиая печень собаки отвечает на введение холо-ЦП высвобождением ионов железа из гепатоцитов, подтвердили роль ЦП как важнейшей ферроксидазы [162]. Ферроксидазная функция ЦП заключается в окислении ионов Ре(П), экскретированных из клеток печени белком ферропортнном, единственным известным экспортером железа у человека. ЦП осуществляет окисление Ре(Н) до ионов Ре(Ш), которые способен связывать траисфсррин, основной переносчик железа в плазме крови [51; 80; 219]. Помимо ЦП ферроксидазной активностью обладают также белки гефестии и циклопен. Гефестин осуществляет окисление железа в энтероцитах, способствуя переносу пищевого железа в кровоток, в то время как циклопен наиболее активен в трофобластах плаценты, обеспечивая поступление ионов железа от матери к развивающемуся плоду [219].

Мутации в гене Ср, кодирующем ЦП, приводят к развитию аутосомно-рецессивного заболевания ацерулоплазминемии [80]. Наиболее серьезным физиологическим дефектом при данном заболевании является отсутствие холо-ЦП, обладающего ферментативной активностью. У пациентов наблюдается накопление железа в различных органах, включая печень, поджелудочную

железу, мозг, что в долгосрочной перспективе приводит к развитию диабета, дегенерации сетчатки и неврологическим нарушениям [81; 220; 230].

Медь-зависимая цитохром-с-оксидаза (ЦО) является терминальным участником цепи переноса электронов во всех аэробных клетках - комплекс IV дыхательной цепи. Он располагается на внутренней мембране митохондрий эукариот, а также встроен в плазматическую мембрану многих прокариотических клеток [31; 135; 173; 199]. В активном центре белка происходит восстановление молекулярного кислорода до воды. Образовавшуюся в ходе окислительно-восстановительной реакции свободную энергию ЦО использует для переноса протонов через мембрану, формируя электрохимических протонный градиент, необходимый для синтеза АТФ [16; 90; 228].

Опираясь на результаты кристаллографических исследований, до недавнего времени считали, что эукариогическая ЦО состоит из 11 — 13 полипептидных субъедипиц: 11 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, 13 у млекопитающих [64; 210; 211]. Однако в 2012 году исследование, проведенное Balsa с соавторами, показало, что белок NDUFA4, считавшийся ранее компонентом NADH-дегидрогеиазпого комплекса дыхательной цепи [36], на самом деле является частью комплекса ЦО [22]. Авторы отмечают, что следов NDUFA4 не было выявлено в кристаллографических исследованиях комплекса ЦО, и предполагают, что потеря этого белка происходит в процессе очистки белкового комплекса при подготовке к выращиванию кристаллов.

Субъединицы СОХ1, СОХ2 и СОХЗ комплекса ЦО млекопитающих представлены крупными гидрофобными трансмембранными белками, которые кодируются митохондриальным геномом [64]. Они образуют каталитический центр фермента, в состав которого входя ]- сайты связывания металлов. Медь и гем А, уникальный гем, обнаруженный исключительно в составе ЦО, формируют три окислительно-восстановительных центра: СиА центр в составе субъединицы СОХ2 и CuB/гем АЗ бинуклеарный центр в субъединице СОХ1. Оставшиеся субъединицы - небольшие белки, кодирующиеся ядерной ДНК. Они окружают каталитический центр фермента и служат для сборки и поддержания

работоспособности комплекса, а также участвуют в защите каталитического центра от активных форм кислорода (АФК).

Дефицит ЦО является наиболее распространенной причиной мигохондриальных энцефалопатии - гетерогенной группы заболеваний, характеризующихся нарушением аэробного дыхания. Большая часть генетических дефектов ЦО вызвана мутациями ядерных генов, и все они связаны с процессом сборки комплекса. Это мутации генов, кодирующих факторы SC01 и SC02, необходимые для встраивания меди в субъединицу СОХ2; СОХЮ и СОХ 15, участвующие в биосинтезе гема A; SURF1, фактор ранних этапов сборки, и другие [64; 167]. Белок СОХ17 необходим для доставки ионов меди в митохондрии к комплексу ЦО. Мыши с нокаутом гена, кодирующего этот белок, не были способны сформировать работающий комплекс, что приводило к гибели эмбрионов на 8.5 - 10 день внутриутробного развития [205].

Супероксиддисмутазы (СОД) - семейство белков, осуществляющих дисмутацию супероксид-радикала до перекиси водорода и молекулярного кислорода. СОД являются основным компонентом антпоксидантной защиты организма, нейтрализующей постоянно образующиеся АФК. Известно, что дрозофилы, а также микроорганизмы, лишенные СОД, являются более уязвимыми к действию АФК [125].

У млекопитающих известны следующие изоформы белка: цитоплазматическая Си/2п-СОД1 (СОД1), митохондриальная Mn-СОД (СОД2) и внеклеточная секреторная Cu/Zn-СОД (СОДЗ). Первое описание супероксиддисмутазной активности у белка, известного ранее как эритрокупреин (у человека) или гемокупреин (у быка), было сделано в 1969 году [136]. Авторы показали, что СОД1 содержит атомы меди, необходимые для его функциональной активности. СОД1 является очень стабильным гомодимерным белком с молекулярной массой 32 кДа. Он встречается преимущественно в цитоплазме клеток, но был обнаружен также в ядре и пероксисомах [44]. В печени крыс СОД1 был также обнаружен в межмембранном пространстве митохондрий [157]. Каждый мономер СОД1 содержит каталитический ион меди, а также ион цинка,

необходимый для формирования устойчивой структуры белка [188]. Мутации в гене Socll, кодирующем белок СОД1, приводят к развитию семейного амиотрофического латерального склероза (AJTC). Это нейродегенеративное заболевание, связанное с агрегацией мутаптпого СОД1 в цитоплазме клеток и приводящее к гибели моторных нейронов коры, ствола мозга и спинного мозга [98; 193; 200]. Кроме того, СОД1 необходима для поддержания функционирования нервно-мышечных контактов в конечностях. Нокаут гена Socll у мышей приводит к развитию хронической периферической нейропатии, затрагивающей в первую очередь аксоны моторных нейронов в дистальных отделах конечностей [63]. Физиологическая моторная недостаточность у людей проявляется уже в возрасте 6-7 месяцев.

Доставку иона меди к СОД1, а также встраивание металла в активный центр фермента осуществляет специфический шаперон CCS (Copper Çhaperone for SOD1) [46; 47]. Дефицит пищевой меди у грызунов вызывает снижение содержания белка и уровня активности СОД1. В то же время, уровень CCS возрастает в печени, почках, сердце и даже в мозге, где уровень СОД1 остается неизменным. То есть, изменение содержания CCS связано с изменением статуса меди, но не зависит прямо от содержания СОД1 [179]. Таким образом, уровень белка CCS может быть использован для оценки статуса меди у млекопитающих.

Внеклеточная Си" /Zn" -суперокснддисмутаза (СОДЗ) представляет собой 135 кДа гомотетрамер [133]. В составе белка выделяют ipn функциональных домена: участок N-гликозшшрования, повышающий растворимость СОДЗ, активный сайт, на 50% гомологичный СОД1, и гепарин-связывающий домен, участвующий в связывании с гепарансульфат протеогликанами, происходящем на поверхности клеток и во внеклеточном пространстве [89]. Было показано, что у человека ген Sod3 активно экспресспруется в легких, кровеносных сосудах, дыхательных путях, коже, почках, матке и сердце [86; 116].

Пеппшдилглицип а-имидирующая мопооксигепаза (РАМ) - купроэнзим, функцией которого является а-амидирование предшественников многих пептидных гормонов до биологически активных форм [55]. Фермент РАМ

состоит из двух каталитических доменов: иептидилглицин а-гидроксилпрующей монооксигеназы (РИМ) и лиазы (PAL). В состав РНМ входит ион меди. Этот домен катализирует гидроксилирование глицина, находящегося на С-конце многих неактивных форм нейропептидов. На следующем этапе созревания гормона PAL последовательно гидролизует гидроксилированный пептид, продуцируя амидированный пептид [57; 108]. РАМ участвует в посттрансляционной модификации многих важных нейропептидов, включая окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, вазоактивный интестинальный пептид, вещество Р, пейропептид Y, холецистокинин, гастрин, и многие другие [57; 178].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Затуловская, Юлия Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Березов, Т.Т. Биологическая химия: учебник / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин -М: Медицина, 1998. - 704 с.

2. Гюлиханданова, Н.Е. Регуляция гена церулоплазмина у млекопитающих / U.E. Гюлиханданова, II.В. Цымбаленко, H.A. Платонова, П.С. Бабич, JI.B. Пучкова // БЭМБ. - 2004. - Т. 137, № 5. - С. 485-489.

3. Жигулева, Э.А. Некоторые свойства фетального церулоплазмина человека / Э.А. Жигулева, C.B. Мокшина, Л.В. Пучкова, B.C. Гайцхоки // БЭБМ. - 1999. -Т. 118, № 10.-С. 453-456.

4. Клотченко, С.А. Влияние ионов серебра на метаболизм меди и экспрессию генов медьгранспортных белков в печени крыс / С.А. Клотченко, Н.В. Цымбаленко, К.В. Соловьев, А.Н. Скворцов, Е.А. Затуловский, П.С. Бабич, H.A. Платонова, М.М. Шавловский, Л.В. Пучкова, М. Броджини // ДАН. -2008. - Т. 418, № 4. - С. 549-552.

5. Ленинджер, А. Основы биохимии: в 3 т. / А. Ленинджер - М: Мир, 1985. -320 с. - 3 т.

6. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич Э, Дж. Сэмбрук - М: Мир, 1984. - 480 с.

7. Неттер, Ф. Атлас анатомии человека: учебное пособие / Ф. Неттер - М: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 600 с.

8. Платонова, H.A. Роль церулоплазмина молока как физиологического источника пищевой меди в раннем онтогенезе млекопитающих / H.A. Платонова, Н.Е. Гюлиханданова, Э.А. Жигулева, Т.В. Живулько, О.В. Воронина, И.И. Евсюкова, Н.В. Цымбаленко, Л.В. Пучкова // Рос. Физиол. журн. им. Сеченова. - 2005. - Т. 91. - С. 666-677.

9. Платонова, H.A. Возрастные особенности биосинтеза и распределения церулоплазмина в организме крыс / H.A. Платонова, Э.А. Жигулева, Н.В. Цымбаленко, Б.С. Мищенко, A.B. Васин, Т.В. Живулько, Л.В. Пучкова // Онтогенез. - 2004. - Т. 35, № 3. - С. 171-182.

10. Пучкова, Л.В. Биосинтез и секреция церулоплазмина клетками молочной железы в период лактации / Л.В. Печкова, Т.Д. Алейникова, И.В. Цымбаленко, Е.Т. Захарова, Л.А. Конопитцева, Н.А. Чеботарь НА, B.C. Гайцхоки // Биохимия. - 1994. - Т. 59, № 2. - С. 341-348.

11. Пучкова, Л.В. Сравнительный анализ молекулярной микрогетерогенности церулоплазмина крови и грудного молока человека / Л.В. Пучкова, Е.Т. Захарова, Т.Д. Алейникова, С.В. Мокшина, Н.В. Цымбаленко, Л.К. Сасина, М.Р. Ширманова, Н.П. Рогачева, B.C. Гайцхоки // Биохимия. - 1997. - Т. 62, № 8.-С. 1082-1085.

12. Розен, В.Б. Основы эндокринологии / В.Б. Розен - М: Изд-во МГУ, 1994. -384 с.

13. Airede, A.I. Zinc levels in the Nigerian full-time newborn from birth to six months / A.I. Airede // East Afr Med J. - 1997. - V. 74, № 4. - P. 221-223.

14. Aldridge, G.M. The use of total protein stains as loading controls: an alternative to high-abundance single-protein controls in semi-quantitative immunoblotting / G.M. Aldridge, D.M. Podrebarac, W.T. Greenough, I.J. Weiler // J Neurosci Methods. - 2008. - V. 172, № 2. - P. 250-254.

15. Allen, K.J. Chronological changes in tissue copper, zinc and iron in the toxic milk mouse and effects of copper loading / K.J. Allen, N.E. Buck, D.M. Cheah, S. Gazeas, P. Bhathal, J.F. Mercer // Biometals. - 2006. - V. 19, № 5. - P. 555-564.

16. Antonini, E. Catalytic mechanism of cytochrome oxidase / E. Antonini, M. Brunori, C. Greenwood, B.G. Malmstrom // Nature. - 1970. - V.228, № 5275. - P. 936-937.

17. Arguello, J.M. The structure and function of heavy metal transport PIB-ATPases / J.M. Arguello, E. Eren, M. Gonzalez-Guerrero // Biometals. - 2007. - V. 20, № 34. - P. 233-248.

18. Armario, A. Age-dependent effects of acute and chronic intermittent stresses on serum metallothionein / A. Armario, J. Hidalgo, J. Bas, C. Restrepo, A. Dingman, J.S. Garvey // Physiol Behav. - 1987. - V. 39, № 2. - P. 277-279.

19. Arnold, J. Ein beitrag zu der feineren structur und demchemismus der nebennieren / J. Arnold // Virchows Arch Pathol Anat Physiol. - 1866. - V. 39. - P. 64-117 (uiit no Vinson, G.P. Glomerulosa function and aldosterone synthesis in the rat / G.P. Vinson // Mol Cell Endocrinol. - 2004. - V. 217, № 1. - P. 59-65).

20. Babich, P.S. Non-hepatic tumors change the activity of genes encoding copper trafficking proteins in the liver / P.S. Babich, A.N. Skvortsov, P. Rusconi, N.V. Tsymbalenko, M. Mutanen, L.V. Puchkova, M. Broggini // Cancer Biol Ther. -2013.-V. 14, №7.-P. 614-624.

21. Baldwin, A.S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kappaB / A.S. Baldwin // J Clin Invest. - 2001. - V. 107, № 3. - P. 241-246.

22. Balsa, E. NDUFA4 is a subunit of complex IV of the mammalian electron transport chain / E. Balsa, R. Marco, E. Perales-Clemente, R. Szklarczyk, E. Calvo, M.O. Landazuri, J.A. Enriquez // Cell Metab. - 2012. - V. 16, № 3. - P. 378-386.

23. Bartuzi, P. Tuning NF-kB activity: a touch of COMMD proteins / P. Bartuzi, M.H. Hofker, B. van de Sluis B // Biochim Biophys Acta. - 2013. - V. 1832, № 12. - P. 2315-2321.

24. Bauerly, K.A. Effects of copper supplementation on copper absorption, tissue distribution, and copper transporter expression in an infant rat model / K.A. Bauerly, S.L. Kelleher, B. Lonnerdal // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2005. - V. 288, № 5. - P. 1007-1014.

25. Beato, M. Gene regulation by steroid hormones / M. Beato // Cell. - 1989. - V. 56, № 3. - P. 335-344.

26. Bertinato, J. Ctr2 is partially localized to the plasma membrane and stimulates copper uptake in COS-7 cells / J. Bertinato, E. Swist, L.J. Plouffe, S.P. Brooks, M.R. L'Abbe // Biochem J. - 2008. - V. 409, № 3. - P. 731-740.

27. Biasio, W. Identification of Murrl as a regulator of the human delta epithelial sodium channel / W. Biasio, T. Chang, C.J. Mcintosh, F.J. McDonald // J Biol Chem. - 2004. - V. 279, № 7. - P. 5429-5434.

28. Bingle, C.D. Hepatic caeruloplasmin-gene expression during development in the guinea-pig. Correlation with changes in hepatic copper metabolism / C.D. Bingle, O. Epstein, S.K. Srai, J.D. Gitlin // Biochem J. - 1991. - V. 276, Pt. 3. - P. 771775.

29. Bizon, A. Participation of metallothionein and superoxide dismutase in the blood of smoking smelters / A. Bizon, H. Milnerowicz // Int J Occup Med Environ Health. - 2014. - V. 27, № 2. - P. 326-334.

30. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal Biochem. - 1976. - V. 72. - P. 248-254.

31. Brand, M.D. The sites and topology of mitochondrial superoxide production / M.D. Brand // Exp Gerontol. - 2010. - V. 45, № 7-8. - P. 466-472.

32. Bremner, I. The induction of metallothionein in rat liver by zinc injection and restriction of food intake / I. Bremner, N.T. Davies // Biochem J. - 1975. - V. 149, № 3. - P. 733-738.

33. Bruckmann, G. Iron, copper and manganese in human organs at various ages / G. Bruckmann, S.G. Zondek // Biochem J. - 1939. - V. 33, № 11.-P. 1845-1857.

34. Burstein, E. A novel role for XIAP in copper homeostasis through regulation of MURR1 / E. Burstein, L. Ganesh, R.D. Dick, B. van De Sluis, J.C. Wilkinson, L.W. Klomp, C. Wijmenga, G.J. Brewer, G.J. Nabel, C.S. Duckett // EMBO J. -2004. - V. 23, № 1. - P. 244-254.

35. Calabrese, L. Presence of coupled trinuclear copper cluster in mammalian ceruloplasmin is essential for efficient electron transfer to oxygen / L. Calabrese, M. Carbonaro, G. Musci //J Biol Chem. - 1989. - V. 264, № 11. - P. 6183-6187.

36. Carroll, J. Bovine complex I is a complex of 45 different subunits / J. Caroll, I.M. Fearnley, J.M. Skehel, R.J. Shannon, J. Hirst, J.E. Walker // J Biol Chem. - 2006. - V. 281, № 43. - P. 32724-32727.

37. Carroll, M.C. Mechanisms for activating Cu- and Zn-containing superoxide dismutase in the absence of the CCS Cu chaperone / M.C. Carroll, J.B. Girouard,

J.L. Ulloa, J.R. Subramaniam, P.C. Wong, J.S. Valentine, V.C. Culotta // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. - V. 101, № 16. - P. 5964-5969.

38. Cerveza, P.J. Milk ceruloplasmin and its expression by mammary gland and liver in pigs / P.J. Cerveza, F. Mehrbod, S.J. Cotton, N. Lomeli, M.C. Linder, E.G. Fonda, S.J. Wickler // Arch Biochem Biophys. - 2000. - V. 373, № 2. - P. 451461.

39. Chen, H. Hephaestin is a ferroxidase that maintains partial activity in sex-linked anemia mice / H. Chen, Z.K. Attieh, T. Su, B.A. Syed, H. Gao, R.M. Alaeddine, T.C. Fox, J. Usta, C.E. Naylor, R.W. Evans, A.T. McKie, G.J. Anderson, C.D. Vulpe//Blood.-2004.-V. 103, № 10.-P. 3933-3939.

40. Cherian, M.G. Metallothionein and liver cell regeneration / M.G. Cherian, Y.J. Kang // Exp Biol Med (Maywood). - 2006. - V.231, № 2. - P. 138-144.

41. Chu, Y.L. Lack of ceruloplasmin expression alters aspects of copper transport to the fetus and newborn, as determined in mice / Y.L. Chu, E.N. Sauble, A. Cabrera, A. Roth, M.L. Ackland, J.F. Mercer, M.C. Linder // Biometals. - 2012. - V. 25, № 2.-P. 373-382.

42. Cobine, P.A. Copper trafficking to the mitochondrion and assembly of copper metalloenzymes / P.A. Cobine, F. Pierrel, D.R. Winge // Biochim Biophys Acta. -2006. - V. 1763, № 7. - P. 759-772.

43. Cousins, R.J. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin / R.J. Cousins // Physiol Rev. - 1985. - V. 65, № 2. - P. 238-309.

44. Crapo, J.D. Copper,zinc superoxide dismutase is primarily a cytosolic protein in human cells / J.D. Crapo, T. Oury, C. Rabouille, J.W. Slot, L.Y. Chang // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - V. 89, № 21. - P. 10405-10409.

45. Crowe, A. The effects of iron loading and iron deficiency on the tissue uptake of 64Cu during development in the rat / A. Crowe, E.H. Morgan // Biochim Biophys Acta. - 1996. - V. 1291, № 1. - P. 53-59.

46. Culotta, V.C. The copper chaperone for superoxide dismutase / V.C. Culotta, L.W. Klomp, J. Strain, R.L. Casareno, B. Krems, J.D. Gitlin // J Biol Chem. - 1997. - V. 272, № 38. - P. 23469-23472.

47. Culotta, V.C. Activation of superoxide dismutases: putting the metal to the pedal / V.C. Culotta, M. Yang, T.V. O'Halloran // Biochim Biophys Acta. - 2006. - V. 1763, №7.-P. 747-758.

48. Dancis, A. Molecular characterization of a copper transport protein in S. cerevisiae: an unexpected role for copper in iron transport / A. Dansin, D.S. Yuan, D. Ilaile, C. Askwith, D. Eide, C. Moehle, J. Kaplan, R.D. Klausner // Cell. -1994. - V. 76, № 2. - P. 393-402.

49. Das, S.K. Wilson's disease: an update / S.K. Das, K. Ray // Nat Clin Pract Neurol. - 2006. - V. 2, № 9. - P. 482-493.

50. de Bie, P. The many faces of the copper metabolism protein MURR1/COMMD1 / P. de Bie, B. van de Sluis, L. Klomp, C. Wijmenga // J Hered. - 2005. - V. 96, № 7.-P. 803-811.

51. De Domenico, I. Ferroxidase activity is required for the stability of cell surface ferroportin in cells expressing GPI-ceruloplasmin / I. De Domenico, D.M. Ward, M.C. di Patti, S.Y. Jeong, S. David, G. Musci, J. Kaplan // EMBO J. - 2007. - V. 26, № 12.-P. 2823-2831.

52. De Feo, C.J. Three-dimensional structure of the human copper transporter hCTRl / C.J. De Feo, S.G. Aller, G.S. Siluvai, N.J. Blackburn, V.M. Unger // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - V. 106, № 11. - P. 4237-4242.

53. de Haan, J.B. Expression of copper/zinc superoxide dismutase and glutathione peroxidase in organs of developing mouse embryos, fetuses, and neonates / J.B. de Haan, M.J. Tymms, F. Cristiano, I. Kola // Pediatr Res. - 1994. - V. 35, № 2. - P. 188-196.

54. Dodani, S.C. A targetable fluorescent sensor reveals that copper-deficient SCOl and SC02 patient cells prioritize mitochondrial copper homeostasis / S.C. Dodani, S.C. Leary, P.A. Cobine, D.R. Winge, C.J. Chang // J Am Chem Soc. - 2011. - V. 133, №22.-P. 8606-8616.

55. Eipper, B.A. Identification in pituitary tissue of a peptide alpha-amidation activity that acts on glycine-extended peptides and requires molecular oxygen, copper, and ascorbic acid / B.A. Eipper, R.E. Mains, C.C. Glembotski // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1983.-V. 80, № 16.-P. 5144-5148.

56. Eipper, B.A. Peptidyl-glycine alpha-amidation activity in tissues and serum of the adult rat / B.A. Eipper, A.C. Myers, R.E. Mains // Endocrinology. - 1985. - V. 116, №6.-P. 2497-2504.

57. Eipper, B.A. The biosynthesis of neuropeptides: peptide alpha-amidation / B.A. Eipper, D.A. Stoffers, R.E. Mains // Annu Rev Neurosci. - 1992. - V. 15. - P. 5785.

58. Fazekas, I.G. Copper content of fetal organs / I.G. Fazekas, I. Romhanyi, B. Rengei // Kiserl Orvostud. - 1963. - V. 15. - P. 230-238 (uht. no: Mason, K.E. A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man / K.E. Mason // The Journal of Nutrition. - 1979. - V. 109, № 11. - P. 1979-2066).

59. Fedoseienko, A. Functional understanding of the versatile protein copper metabolism MURR1 domain 1 (COMMD1) in copper homeostasis / A. Fedoseienko, P. Bartuzi, B. van de Sluis // Ann N Y Acad Sci. - 2014. - V. 1314. -P. 6-14.

60. Fields, M. The role of the adrenals in copper deficiency / M. Fields, C.G. Lewis, M.D. Lure//Metabolism. - 1991.-V. 40, № 5.-P. 540-544.

61. Finney, L. X-ray fluorescence microscopy reveals large-scale relocalization and extracellular translocation of cellular copper during angiogenesis / L. Finney, S. Mandava, L. Ursos, W. Zhang, D. Rodi, S. Vogt, D. Legnini, J. Maser, F. Ikpatt, O.I. Olopade, D. Glesne // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - V. 104, № 7. - P. 2247-2252.

62. Fleming, R.E. Primary structure of rat ceruloplasmin and analysis of tissue-specific gene expression during development / R.E. Fleming, J.D. Gitlin // J Biol Chem. -1990. - V. 265, № 13 - P. 7701-7707.

63. Flood, D.G. Hindlimb motor neurons require Cu/Zn superoxide dismutase for maintenance of neuromuscular junctions / D.G. Flood, A.G. Reaume, J. A. Gruner,

E.K. Hoffman, J.D. Hirsch, Y.G. Lin, K.S. Dorfman, R.W. Scott // Am J Pathol. -1999. - V. 155, № 2. - P. 663-672.

64. Fontanesi, F. Cytochrome c oxidase biogenesis: new levels of regulation / F. Fontanesi, I.C. Soto, A. Barrientos // IUBMB Life. - 2008. - V. 60, № 9. - P. 557568.

65. Freedman, L.P. Anatomy of the steroid receptor zinc finger region / L.P. Freedman //Endocr Rev. - 1992.-V. 13, № 2. - P. 129-145.

66. Gaggelli, E. Copper Homeostasis and Neurodegenerative Disorders (Alzheimer's, Prion, and Parkinson's Diseases and Amyotrophic Lateral Sclerosis) / E. Gaggelli, H. Kozlowski, D. Valensin, G. Valensin // Chem Rev. - 2006. - V. 106. - P. 19952044.

67. Gaier, E.D. Copper signaling in the mammalian nervous system: synaptic effects / E.D. Gaier, B.A. Eipper, R.E. Mains // J Neurosci Res. - 2013. - V. 91, № 1. - P. 2-19.

68. Gaitskhoki, V.S. Highly purified ceruloplasmin messenger RNA from rat liver. Physico-chemical and functional characteristics / V.S. Gaitskhoki, V.M. L'Vov, L.V. Puchkova, A.L. Schwartzman, S.A. Neifakh // Mol Cell Biochem. - 1981. -V. 35, №3.-P. 171-182.

69. Ghosh, S. NF-kappa B and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses / S. Ghosh, M.J. May, E.B. Kopp // Annu Rev Immunol. -1998. - V. 16.-P. 225-260.

70. Goldfischer, S. The significance of variations in the distribution of copper in liver disease / S. Goldfischer, H. Popper, I. Sternlieb // Am J Pathol. - 1980. - V. 99, № 3.-P. 715-730.

71. Goldfischer, S. Changes in the distribution of hepatic copper in relation to the progression of Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) / S. Goldfischer, I. Sternlieb // Am J Pathol. - 1968. - V. 53, № 6. - P. 883-901.

72. Gray, L.W. Urinary copper elevation in a mouse model of Wilson's disease is a regulated process to specifically decrease the hepatic copper load / L.W. Gray, F.

Peng, S.A. Molloy, V.S. Pendyala, A. Muchenditsi, O. Muzik, J. Lee, J.H. Kaplan, S. Lutsenko // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 6. - P: e38327.

73. Greenough, M. Signals regulating trafficking of Menkes (MNK; ATP7A) copper-translocating P-type ATPase in polarized MDCK cells / M. Greenough, L. Pase, I. Voskoboinik, M.J. Petris, A.W. O'Brien, J. Camakaris // Am J Physiol Cell Physiol. - 2004. - V. 287, № 5 - P. 1463-1471.

74. Gregoriadis, G. Catabolism of desialylated ceruloplasmin in the liver / G. Gregoriadis, A.G. Morell, I. Sternlieb, I.H. Scheinberg // J Biol Chem. - 1970. -V. 245, №21.-P. 5833-5837.

75. Gregoriadis, G. Regulation of hepatic copper in the rat by the adrenal gland / G. Gregoriadis, T.L. Sourkes // Can J Biochem. - 1970. - V. 48, № 2. - P. 160-163.

76. Guo, Y. Identification of methionine-rich clusters that regulate copper-stimulated endocytosis of the human Ctrl copper transporter / Y. Guo, K. Smith, J. Lee, D.J. Thiele, M.J. Petris//J Biol Chem. - 2004.-V. 279, № 17.-P. 17428-17433.

77. Gupta, A. Human copper transporters: mechanism, role in human diseases and therapeutic potential / A. Gupta, S. Lutsenko // Future Med Chem. - 2009. - V. 1, №6.-P. 1125-1142.

78. Hanson, S.R. Transport of silver in virgin and lactating rats and relation to copper / S.R. Hanson, S.A. Donley, M.C. Linder // J Trace Elem Med Biol. - 2001. - V. 15, № 4. - P. 243-253.

79. Hardman, B. Expression, localisation and hormone regulation of the human copper transporter hCTRl in placenta and choriocarcinoma Jeg-3 cells / B. Hardman, U. Manuelpillai, E.M. Wallace, J.F. Monty, D.R. Kramer, Y.M. Kuo, J.F. Mercer, M.L. Ackland // Placenta. - 2006. - V. 27, № (9-10). - P. 968-977.

80. Harris, Z. Aceruloplasminemia / Z. Hams // J Neurol Sci. - 2003. - V. 207, № 1-2. -P. 108-109.

81. Harris, Z.L. Aceruloplasminemia: molecular characterization of this disorder of iron metabolism / Z.L. Harris, Y. Takahashi, H. Miyajima, M. Serizawa, R.T. MacGillivray, J.D. Gitlin // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. - V. 92, № 7. - P. 2539-2543.

82. Hartmann, H.J. Copper-thionein from fetal bovine liver / H.J. Hartmann, U. Weser // Biochim Biophys Acta. - 1977. -V. 491, № 1. - P. 211-222.

83. Healy, J. Ceruloplasmin and what it might do / J. Healy, K. Tipton // J Neural Transm. - 2007. - V. 114, № 6. - P. 777-781.

84. Hellman, N.E. Ceruloplasmin metabolism and function / N.E. Hellman, J.D. Gitlin // Annu Rev Nutr. - 2002. - V. 22. - P. 439-458.

85. Hellman, N.E. Mechanisms of copper incorporation into human ceruloplasmin / N.E. Hellman, S. Kono, G.M. Mancini, A.J. Hoogeboom, G.J. De Jong, J.D. Gitlin // J Biol Chem. - 2002. - V. 277, № 48. - P. 46632-46638.

86. Hendrickson, D.J. Regional localization of human extracellular superoxide dismutase gene to 4pter-q21 / D.J. Hendrickson, J.H. Fisher, C. Jones, Y.S. Ho // Genomics. - 1990. - V. 8. - P. 736-738.

87. Heuchel, R. The transcription factor MTF-1 is essential for basal and heavy metal-induced metallothionein gene expression / R. Heuchel, F. Radtke, O. Georgiev, G. Stark, M. Aguet, W. Schaffner// EMBO J. - 1994. - V. 13, № 12. - P. 2870-2875.

88. Hidalgo, J. Roles of the metallothionein family of proteins in the central nervous system / J. Hidalgo, M. Aschner, P. Zatta, M. Vasak // Brain Res Bull. - 2001. - V. 55, №2.-P. 133-145.

89. Hjalmarsson, K. Isolation and sequence of complementary DNA encoding human extracellular superoxide dismutase / K. Hjalmarsson, S.L. Marklund, A. Engstrom, T. Edlund // Proc Natl Acad Sci USA. - 1987. - V. 84. - P. 6340-6344.

90. Hosier, J.P. Energy transduction: proton transfer through the respiratory complexes / J.P. Hosier, S. Ferguson-Miller, D.A. Mills // Annu Rev Biochem. - 2006. - V. 75.-P. 165-187.

91. Hurley, L.S. Copper in fetal and neonatal development / L.S. Hurley, C.L. Keen, B. Lonnerdal // Ciba Found Symp. - 1980. - V. 79. - P. 227-245.

92. I luster, D. Wilson disease / D. Huster // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2010. -V. 24, №5.-P. 531-539.

93. I luster, D. Consequences of copper accumulation in the livers of the Atp7b-/-(Wilson disease gene) knockout mice / D. Huster, M.J. Finegold, C.T. Morgan,

J.L. Burkhead, R. Nixon, S.M. Vanderwerf, C.T. Gilliam, S. Lutsenko // Am J Pathol. - 2006. - V. 168, № 2. - P. 423-434.

94. Ilyechova, E.Y. The effects of silver ions on copper metabolism in rats / E.Y. Ilyechova , A.N. Saveliev, A.N. Skvortsov, P.S. Babich, Yu.A. Zatulovskaia, M.G. Pliss, D.E. Korzhevskii, N.V. Tsymbalenko, L.V. Puchkova // Metallomics. -2014,- V. 6.-P. 1970-1987.

95. Ioannoni, R. Cuf2 is a novel meiosis-specific regulatory factor of meiosis maturation / R. Ioannoni, J. Beaudoin, L. Lopez-Maury, S. Codlin, J. Bahler, S. Labbe // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 4. - e36338.

96. Ishida, S. Uptake of the anticancer drug cisplatin mediated by the copper transporter Ctrl in yeast and mammals / S. Ishida, J. Lee, D.J. Thiele, I. Herskowitz // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. - V. 99, № 22. - P. 1429814302.

97. Johnson, P.E. Effects of age and sex on copper absoiption, biological half-life, and status in humans / P.E. Johnson, D.B. Milne, G.I. Lykken // Am J Clin Nutr. -1992. - V. 56, № 5. - P. 917-925.

98. Johnston, J.A. Formation of high molecular weight complexes of mutant Cu, Zn-superoxide dismutase in a mouse model for familial amyotrophic lateral sclerosis / J.A. Johnson, M.J. Dalton, M.E. Gurney, R.R. Kopito // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - V. 97, № 23. - P. 12571-12576.

99. Kang, Y.J. Metallothionein redox cycle and function / Y.L. Kang // Exp Biol Med (Maywood). - 2006. - V. 231, № 9. - P. 1459-1467.

100. Karin, M. Dexamethasone stimulation of metallothionein synthesis in HeLa cell cultures / M. Karin, H.R. Herschman // Science. - 1979. - V. 204, № 4389. - P. 176-177.

101. Kataoka, M. Ceruloplasmin receptors in liver cell suspensions are limited to the endothelium / M. Kataoka , M. Tavassoli // Exp Cell Res. - 1984. - V. 155, № 1. -P. 232-240.

102. Keen, C.L. Effect of copper deficiency on prenatal development and pregnancy outcome / C.L. Keen, J.Y. Uriu-Hare, S.N. Hawk, M.A. Jankowski, G.P. Daston,

C.L. Kwik-Uribe, R.B. Rucker I I Am J Clin Nutr. - 1998. - V. 67, Suppl. 5. - P. 1003S-1011S.

103. Keller-Wood, M.E. Corticosteroid inhibition of ACTH secretion / M.E. KellerWood, M.F. Dallman // Endocr Rev. - 1984. - V. 5, № 1. - P. 1-24.

104. Kim, B.E. Mechanisms for copper acquisition, distribution and regulation / B.E. Kim, T. Nevitt, D.J. Thiele // Nat Chem Biol. - 2008. - V. 4, № 3. - P. 176-185.

105. Kim, B.E. Cardiac copper deficiency activates a systemic signaling mechanism that communicates with the copper acquisition and storage organs / B.E. Kim, M.L. Turski, Y. Nose, M. Casad, H.A. Rockman, D.J. Thiele // Cell Metab. -2010.-V. 11, №5,-P. 353-363.

106. Kim, H. Deletion of hepatic Ctrl reveals its function in copper acquisition and compensatory mechanisms for copper homeostasis / H. Kim, H.Y. Son, S.M. Bailey, J. Lee // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2009. - V. 296, № 2. -P. G356-364.

107. Kiningham, K. Neuronal localization of metallothioneins in rat and human spinal cord / K. Kiningham, X. Bi, E.J. Kasarskis // Neurochem Int. - 1995. - V. 27, № 1. -P. 105-109.

108. Klinman, J.P. The copper-enzyme family of dopamine beta-monooxygenase and peptidylglycine alpha-hydroxylating monooxygenase: resolving the chemical pathway for substrate hydroxylation / J.P. Klinman // J Biol Chem. - 2006. - V. 281, №6. -P. 3013-3016.

109. Klomp, A.E. The ubiquitously expressed MURR1 protein is absent in canine copper toxicosis / A.E. Klomp, B. van de Sluis, L.W. Klomp,C. Wijmenga // J Hepatol. - 2003. - V. 39, № 5. - P. 703-709.

110. Knutson, M.D. Steap proteins: implications for iron and copper metabolism / M.D. Knutson // Nutr Rev. - 2007. - V. 65, № 7. - P. 335-340.

111. Kojima, Y. Amino-acid sequence of equine renal metallothionein-lB / Y. Kojima, C. Berger, B.L. Vallee, J.H. Kagi // Proc Natl Acad Sci USA.- 1976. - V. 73, № 10.-P. 3413-3417.

112. Koschinsky, M.L. Complete cDNA sequence of human preceruloplasmin / M.L. Koschinsky, W.D. Funk, B.A. van Oost, R.T. MacGillivray. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1986. - V. 83, № 14. - P. 5086-5090.

113. Kozlowski, H. General Aspects of Metal Toxicity / H. Kozlowski, P. Kolkowska, J. Watly, K. Krzywoszynska, S. Potocki // Curr Med Chem. - 2014 Jul 15. - [Epub ahead of print].

114. Kroll, J. Rocket-line immunoelectrophoresis (76) / J. Kroll // Scand J Immunol Suppl. - 1973. - V. l.-P. 83-87.

115. Kuo, Y.M. Copper transport protein (Ctrl) levels in mice are tissue specific and dependent on copper status / Y.M. Kuo, A.A. Gybina, J.W. Pyatskowit, J. Gitschier, J.R. Prohaska//J Nutr. - 2006. - V. 136, № l.-P. 21-26.

116. Kwon, M.J. Role of superoxide dismutase 3 in skin inflammation / M.J. Kwon, B. Kim, Y.S. Lee, T.Y. Kim // J Dermatol Sci. - 2012. - V. 67, № 2. - P. 81-87.

117. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - V. 227, № 5259. - P. 680685.

118. Leary, S.C. "Pulling the plug" on cellular copper: the role of mitochondria in copper export / S.C. Leary, D.R. Winge, P.A. Cobine // Biochim Biophys Acta. -2009.-V. 1793, № l.-P. 146-153.

119. Lee, G.R. Iron metabolism in copper-deficient swine / G.R. Lee, S. Nacht, J.N. Lukens, G.E. Cartwright // J Clin Invest. - 1968. - V. 47, № 9. - P. 2058-2069.

120. Lee, J. Biochemical characterization of the human copper transporter Ctrl / J. Lee, M.M. Pena, Y. Nose, D.J. Thiele // J Biol Chem. - 2002. - V. 277, № 6. - P. 43804387.

121. Lee, J. Essential role for mammalian copper transporter Ctrl in copper homeostasis and embryonic development / J. Lee, J.R. Prohaska, D.J. Thiele // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V. 98, № 12. - P. 6842-6847.

122. Lee, S.H. Ceruloplasmin and copper transport during the latter part of gestation in the rat / S.H. Lee, R. Lancey, A. Montaser, N. Madani, M.C. Linder // Proc Soc Exp Biol Med. - 1993. - V. 203, № 4. - P. 428-439.

123. Liang, Z.D. Specificity protein 1 (spl) oscillation is involved in copper homeostasis maintenance by regulating human high-affinity copper transporter 1 expression / Z.D. Liang, W.B. Tsai, M.Y. Lee, N. Savaraj, M.T. Kuo // Mol Pharmacol. - 2012. - V. 81, № 3. - P. 455-464.

124. Lindeque, J.Z. The involvement of metallothioneins in mitochondrial function and disease / J.Z. Lindeque, 0. Levanets, R. Louw, F.H. van der Westhuizen // Curr ProteinPeptSci.-2010.-V. 11, №4.-P. 292-309.

125. Linder, M.C. Copper and genomic stability in mammals / M.C. Linder // Mutat Res.-2001.-V. 475, № 1-2.-P. 141-152.

126. Linz, R. Copper-transporting ATPases ATP7A and ATP7B: cousins, not twins / R. Linz, S. Lutsenko // J Bioenerg Biomembr. - 2007. - V. 39, № 5-6. - P. 403-407.

127. Lonnerdal, B. Intestinal regulation of copper homeostasis: a developmental perspective / B. Lonnerdal // Am J Clin Nutr. - 2008. - V. 88, № 3. - P. 846S-850S.

128. Lutsenko, S. Function and regulation of human copper-transporting ATPases / S. Lutsenko, N.L. Barnes, M.Y. Bartee, O.Y. Dmitriev // Physiol Rev. - 2007. - V. 87, №3,-P. 1011-1046.

129. Lutsenko, S. Localization of the Wilson's disease protein product to mitochondria / S. Lutsenko, M.J. Cooper // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - V. 95. - P. 60046009.

130. Lynes, M.A. The physiological roles of extracellular metallothionein / M.A. Lynes, K. Zaffuto, D.W. Unfricht, G. Marusov, J.S. Samson, X. Yin // Exp Biol Med (Maywood). - 2006. - V. 231, № 9. - P. 1548-1554.

131. Mangelsdorf, D.J. The nuclear receptor superfamily: the second decade / D.J. Mangelsdorf, C. Thummel, M. Beato, P. Herrlich, G. Schutz, K. Umesono, B. Blumberg, P. Kastner, M. Mark, P. Chambon, R.M. Evans // Cell. - 1995. - V. 83, № 6.-P. 835-839.

132. Maret, W. Redox biochemistry of mammalian metallothioneins / W. Maret // J Biol Inorg Chem. - 2011. - V. 16, № 7. - P. 1079-1086.

133. Marklund, S.L. Human copper-containing superoxide dismutase of high molecular weight / S.L. Marklund // Proc Natl Acad Sci USA. - 1982. - V. 79, № 24. - P. 7634-7638.

134. Marone, M. Semiquantitative RT-PCR analysis to assess the expression levels of multiple transcripts from the same sample / M. Marone, S. Mozzetti, D. De Ritis, L. Pierelli, G. Scambia // Biol Proced Online. - 2001. - V. 3. - P. 19-25.

135. Mason, K.E. A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man / K.E. Mason // J Nutr. - 1979. - V. 109, № 11. - P. 1979-2066.

136. McCord, J.M. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) / J.M. McCord, I. Fridovich // J Biol Chem. - 1969. - V. 244, № 22.-P. 6049-6055.

137. Mesiano, S. Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex / S. Mesiano, R.B. Jaffe // Endocr Rev. - 1997. - V. 18, № 3. - P. 378-403.

138. Milde, M. Dynamics of adenylate cyclase regulation via heterotrimeric G-proteins / M. Milde, R.C. Werthmann, K. von Hayn, M. Bunemann // Biochem Soc Trans. - 2014. - V. 42, № 2. - P. 239-243.

139. Miles, A.T. Induction, regulation, degradation, and biological significance of mammalian metallothioneins / A.T. Miles, G.M. Hawksworth, J.H. Beattie, V. Rodilla // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 2000. -V. 35, № 1. - P. 35-70.

140. Mills, C.F. Copper concentration and cytochrome-oxidase and ribonuclease activities in the brains of copper-deficient lambs / C.F. Mills, R.B. Williams // Biochem J. - 1962. - V. 85, № 3. - P. 629-632.

141. Montminy, M.R. Identification of a cyclic-AMP-responsive element within the rat somatostatin gene / M.R. Montminy, K.A. Sevarino, J.A. Wagner, G. Mandel, R.H. Goodman // Proc Natl Acad Sci USA.- 1986. - V. 83, № 18. - P. 66826686.

142. Monty, J.F. Copper exposure induces trafficking of the menkes protein in intestinal epithelium of ATP7A transgenic mice / J.F. Monty, R.M. Llanos, J.F. Mercer D.R. Kramer//J Nutr.-2005,-V. 135, № 12.-P. 2762-2766.

143. Moriya, M. Copper is taken up efficiently from albumin and alpha2-macroglobulin by cultured human cells by more than one mechanism / M. Moriya, Y.H. Ho, A. Grana, L. Nguyen, A. Alvarez, R. Jamil, M.L. Ackland, A. Michalczyk, P. Hamer, D. Ramos, S. Kim, J.F. Mercer, M.C. Linder // Am J Physiol Cell Physiol. - 2008. -V. 295, №3.-P. C708-721.

144. Mufti, A.R. XIAP: cell death regulation meets copper homeostasis / A.R. Mufti, E. Burstein, C.S. Duckett // Arch Biochem Biophys. - .2007. - V. 463, № 2. - P. 168174.

145. Mukhopadhyay, C.K. Identification of the prooxidant site of human ceruloplasmin: a model for oxidative damage by copper bound to protein surfaces / C.K. Mukhopadhyay, B. Mazumder, P.F. Lindley, P.L. Fox // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997.-V. 94, №21.-P. 11546-11551.

146. Nagano, T. The transport mechanism of metallothionein is different from that of classical NLS-bearing protein / T. Nagano, N. Itoh, C. Ebisutani, T. Takatani, T. Miyoshi, T. Nakanishi, K. Tanaka // J Cell Physiol. - 2000. - V. 185, № 3. - P. 440-446.

147. Nair, N. Effect of adrenalectomy and adrenalectomy+hydrocortisone treatment on histopathological, biochemical and zinc and copper profiles in rat testes / N. Nair, R.S. Bedwal, R.S. Mathur// Indian J Exp Biol. - 1995. -V. 33, № 9. - P. 655-663.

148. Nair, N. Effect of adrenalectomy and hydrocortisone on ventral prostate of rats / N. Nair, R.S. Bedwal, R.S. Mathur // Asian J Androl. - 2001. - V. 3, №4. - P. 289300.

149. Nair, N. Effect of adrenalectomy on rat epididymidis / N. Nair, R.S. Bedwal, R.S. Mathur // Asian J Androl. - 2002. - V. 4, № 4. - P. 273-279.

150. Naryzhny, S.N. Protein profiles of the Chinese hamster ovary cells in the resting and proliferating stages / S.N. Naryzhny, H. Lee // Electrophoresis. - 2001. - V. 22, №9.-P. 1764-1775.

151. Naryzhny, S.N. Observation of multiple isoforms and specific proteolysis patterns of proliferating cell nuclear antigen in the context of cell cycle compartments and

sample preparations / S.N. Naryzhny, H. Lee // Proteomics. - 2003. - V. 3, № 6. -P. 930-936.

152. Nevitt, T. Charting the travels of copper in eukaryotes from yeast to mammals / T. Nevitt, H. Ohrvik, D.J. Thiele // Biochem Biophys Acta. - 2012. - V. 1823, № 9. -P. 1580-1593.

153. Nishioka, T. Lysyl oxidase: from basic science to future cancer treatment / T. Nishioka, A. Eustace, C. West // Cell Struct Funct. - 2012. - V. 37, № 1. - P. 7580.

154. Nordberg, G.F. Metallothionein in plasma and urine of cadmium workers / G.F. Nordberg, J.S. Garvey, C.C. Chang // Environ Res. - 1982. - V. 28, № 1. - P. 179182.

155. Nyasae, L. Dynamics of endogenous ATP7A (Menkes protein) in intestinal epithelial cells: copper-dependent redistribution between two intracellular sites / L. Nyasae, R. Bustos, L. Braiterman, B. Eipper, A. Hubbard // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - V. 292, № 4. - P. G1181-1194.

156. Ohgami, R.S. The Steap proteins are metalloreductases / R.S. Ohgami, D.R. Campagna, A. McDonald, M.D. Fleming // Blood. - 2006. - V. 108, № 4. - P. 1388-1394.

157. Okado-Matsumoto, A. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu,Zn-SOD in mitochondria / A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // J Biol Chem. - 2001. - V. 276, № 42. - P. 38388-38393.

158. Okamoto, M. Molecular biology of rat steroid 11 beta-hydroxylase [P450(l 1 beta)] and aldosterone synthase [P450(ll beta, aldo)] / M. Okamoto, Y. Nonaka // J Steroid Biochem Mol Biol. - 1992. - V. 41, № 3-8. - P. 415-419.

159. Okumura, M. Serum copper and ceruloplasmin activity at the early growing stage in foals / M. Okumura, M. Asano, M. Tagami, K. Tsukiyama, T. Fujinaga // Can J Vet Res. - 1998. - V. 62, № 2. - P. 122-126.

160. Omoto, E. The role of endosomal traffic in the transendothelial transport of ceruloplasmin in the liver / E. Omoto, M. Tavassoli // Biochem Biophys Res Commun. - 1989. - V. 162, № 3. - P. 1346-1350.

161. Orlowski, C. Metal composition of human hepatic and renal metallothionein / C. Orlowski, J.K. Piotrowski // Biol Trace Elem Res. - 1998. - V. 65, № 2. - P. 133141.

162. Osaki, S. The mobilization of iron from the perfused mammalian liver by a serum copper enzyme, ferroxidase I / S. Osaki, D.A. Johnson, E. Frieden // J Biol Chem. - 1971.-V. 246, №9.-P. 3018-3023.

163. Owen, J.A. Serum haptoglobins and other tests in the diagnosis of hepatobiliary jaundice / J.A. Owen, R. Padanyi, H. Smith // Clin Sci. - 1961. - V. 21. - P. 189197.

164. Palacios, O. Zn- and Cu-thioneins: a functional classification for metallothioneins? / O. Palacios, S. Atrian, M. Capdevila // J Biol Inorg Chem. - 2011. - V. 16, № 7. -P. 991-1009.

165. Pase, L. Copper stimulates trafficking of a distinct pool of the Menkes copper ATPase (ATP7A) to the plasma membrane and diverts it into a rapid recycling pool / L. Pase, I. Voskoboinik, M. Greenough, J. Camakaris // Biochem J. - 2004. -V. 378, Pt. 3.-P. 1031-1037.

166. Patel, B.N. Alternative RNA splicing generates a glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin in mammalian brain / B.N. Patel, R.J. Dunn, S. David // J Biol Chem. - 2000. - V. 275, № 6. - P. 4305-4310.

167. Pecina, P. Genetic defects of cytochrome c oxidase assembly / P. Pecina, H. Houstkova, H. Hansikova, J. Zeman, J. Houstek // Physiol Res. - 2004. - V. 53, Suppl. l.-P. S213-223.

168. Petering, D.H. Apo-metallothionein emerging as a major player in the cellular activities of metallothionein / D.H. Petering, J. Zhu, S. Krezoski, J. Meeusen, C. Kiekenbush, S. Krull, T. Specher, M. Dughish // Exp Biol Med (Maywood). -2006. - V. 231, № 9. - P. 1528-1534.

169. Peters, J. Local renin-angiotensin systems in the adrenal gland / J. Peters // Peptides. - 2012. - V. 34, № 2. - P. 427-432.

170. Platonova, N. Milk ceruloplasmin is a valuable source of nutrient copper ions for mammalian newborns / N. Platonova, N. Guolikhandanova, N. Tsymbalenko, E.

Zhiguleva, T. Zhivulko, A. Vasin, I. Evsukova, L. Puchkova // J Trace Elem Med Biol. - 2007. - V. 21, № 3. - P. 184-193.

171. Polishchuk, R. Golgi in copper homeostasis: a view from the membrane trafficking field / R. Polishchuk, S. Lutsenko // Histochem Cell Biol. - 2013. - V. 140, № 3. -P. 285-295.

172. Pope, C.R. Cellular distribution of copper to superoxide dismutase involves scaffolding by membranes / C.R. Pope, C.J. De Feo, V.M. Unger // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110, № 51. - P. 20491 -20496.

173. Popovic, D.M. Current advances in research of cytochrome c oxidase / D.M. Popovic // Amino Acids. - 2013. -V. 45, № 5. - P. 1073-1087.

174. Porter, H. Neonatal hepatic mitochondrocuprein. 3. Solubilization of the copper and protein from mitochondria of newborn liver by reduction' with mercaptoethanol / H. Porter // Biochim Biophys Acta. - 1968. - V. 154, № 1. - P. 236-238.

175. Porter, PI. Neonatal Hepatic Mitochondrocuprein. Ii. Isolation of the Copper-Containing Subfraction from Mitochondria of Newborn Human Liver / H. Porter, M. Sweeney, E.M. Porter// Arch Biochem Biophys. - 1964. - V. 104. - P. 97-101.

176. Prohaska, J.R. Impact of copper limitation on expression and function of multicopper oxidases (ferroxidases) / J.R. Prohaska // Adv Nutr. - 2011. - V. 2, № 2.-P. 89-95.

177. Prohaska, J.R. Copper deficiency alters rat peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase activity / J.R. Prohaska, W.R. Bailey, P.M. Lear // J Nutr. - 1995. -V. 125, №6.-P. 1447-1454.

178. Prohaska, J.R. Plasma peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase (PAM) and ceruloplasmin are affected by age and copper status in rats and mice / J.R. Prohaska, M. Broderius // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2006. -V. 143, №3.-P. 360-366.

179. Prohaska, J.R. Metallochaperone for Cu,Zn-superoxide dismutase (CCS) protein but not mRNA is higher in organs from copper-deficient mice and rats / J.R.

Prohaska, M. Broderius, B. Brokate // Arch Biochem Biophys. - 2003. - V. 417, № 2. - P. 227-234.

180. Prohaska, J.R. In vitro copper stimulation of plasma peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase in Menkes disease variant with occipital horns / J.R. Prohaska, T. Tamura, A.K. Percy, J.R. Turnlund // Pediatr Res. - 1997. - V. 42, № 6. - P. 862-865.

181. Prohaska, J.R. Influence of genetic obesity, food intake and adrenalectomy in mice on selected trace element-dependent protective enzymes / J.R. Prohaska, L.E. Wittmers Jr, E.W. Haller // J Nutr. - 1988. - V. 118, № 6. - P. 739-746.

182. Prudovsky, I. Nonclassically secreted regulators of angiogenesis / I. Pmdovsky // AngiolOpen Access.-2013.-V. 1,№ 1,- 1000101.

183. Puig, S. Biochemical and genetic analyses of yeast and human high affinity copper transporters suggest a conserved mechanism for copper uptake / S. Puig, J. Lee, M. Lau, D.J. Thiele // J Biol Chem. - 2002. - V. 277, № 29. - P. 26021-26030.

184. Puig, S. Molecular mechanisms of copper uptake and distribution / S. Puig, D.J. Thiele // Curr Opin Chem Biol. - 2002. - V. 6, № 2. - P. 171 -180.

185. Pulido, P. Isolation and some properties of human metallothionein / P. Pulido, J.H. Kagi, B.L. Vallee // Biochemistry. - 1966. - V. 5, № 5. - P. 1768-1777.

186. Qin, Z. Essential role for the Menkes ATPase in activation of extracellular superoxide dismutase: implication for vascular oxidative stress / Z. Qin, S. Itoh, V. Jeney, M. Ushio-Fukai, T. Fukai // FASEB J. - 2006. - V. 20, № 2. - P. 334-336.

187. Quintanar, L. Ferrous binding to the multicopper oxidases Saccharomyces cerevisiae Fet3p and human ceruloplasmin: contributions to ferroxidase activity / L. Quintanar, M. Gebhard, T.P. Wang, D.J. Kosman, E.I. Solomon // J Am Chem Soc. - 2004. - V. 126, №21.-P. 6579-6589.

188. Rakliit, R. Structure, folding, and misfolding of Cu,Zn superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis / R. Rakhit, A. Chakrabartty // Biochim Biophys Acta.-2006.-V. 1762, № 11-12.-P. 1025-1037.

189. Raven, P.W. Origins of the differences in function of rat adrenal zona glomerulosa cells incubated as intact tissue and as collagenase-prepared cell suspensions / P.W.

Raven, E. McCredie, M. McAuley, G.P. Vinson // Cell Biochem Funct. - 1983. -V. 1, № l.-P. 17-24.

190. Rees, E.M. Mobilization of intracellular copper stores by the ctr2 vacuolar copper transporter / E.M. Rees, J. Lee, D.J. Thiele // J Biol Chem. - 2004. - V. 279, № 52. -P. 54221-54229.

191. Roelofsen, H. Copper-induced apical trafficking of ATP7B in polarized hepatoma cells provides a mechanism for biliary copper excretion / H. Roelofsen, II. Wolters, M.J. Van Luyn, N. Miura, F. Kuipers, R.J. Vonk // Gastroenterology. -

2000. - V. 119, № 3. - P. 782-793.

192. Roeser, H.P. The role of ceruloplasmin in iron metabolism / H.P. Roesen, G.R. Lee, S. Nacht, G.E. Cartwright // J Clin Invest. - 1970. - V. 49, № 12. - P. 24082417.

193. Rosen, D.R. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis / D.R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson, D.A. Figlewicz, P. Sapp, A. Hentati, D. Donaldson, J. Goto, J.P. O'Regan, H.X. Deng, and et al.//Nature. - 1993. - V. 362, № 6415. - P. 59-62.

194. Rosol, T.J. Adrenal Gland: Structure, Function, and Mechanisms of Toxicity / T.J. Rosol, J.T. Yarrington, J. Latendresse, C.C. Capen // Toxicologic Pathology. -

2001.-V. 29, № l.-P. 41-48.

195. Rubino, J.T. Coordination chemistry of copper proteins: how nature handles a toxic cargo for essential function / J.T. Rubino, K.J. Franz // J Inorg Biochem. -2012.-V. 107,№ l.-P. 129-143.

196. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual. Second Edition / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis - New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.-1626 pp.

197. Shevchenko, A. In-gel digestion for mass spectrometric characterization of proteins and proteomes / A. Shevchenko, H. Tomas, J. Havlis, J.V. Olsen, M. Mann // Nat Protoc. - 2006. - V. 1, № 6. - P. 2856-2860.

198. Srai, S.K. The ontogeny of liver copper metabolism in the guinea pig: clues to the etiology of Wilson's disease / S.K. Srai, A.K. Burroughs, B. Wood, O. Epstein // Hepatology. - 1986. - V. 6, № 3. - P. 427-432.

199. St-Pierre, J. Topology of superoxide production from different sites in the mitochondrial electron transport chain / J. St-Pierre, J.A. Buckingham, S.J. Roebuck, M.D. Brand // J Biol Chem. - 2002. - V. 277, № 47. - P. 44784-44790.

200. Stathopulos, P.B. Cu/Zn superoxide dismutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis show enhanced formation of aggregates in vitro / P.B. Stathopulos, J.A. Rumfeldt, G.A. Scholz, R.A. Irani, H.E. Frey, R.A. Hallevvell, J.R. Lepock, E.M. Meiering // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - V. 100, № 12. -P. 7021-7026.

201. Steveson, T.C. Menkes protein contributes to the function of peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase / T.C. Stevenson, G.D. Ciccotosto, X.M. Ma, G.P. Mueller, R.E. Mains, B.A. Eipper// Endocrinology. - 2003. - V. 144, № 1. -P. 188-200.

202. Stuehler, B. Analysis of the human homologue of the canine copper toxicosis gene MURR1 in Wilson disease patients / B. Stuehler, J. Reichert, W. Stremmel, M. Schaefer // J Mol Med (Berl). - 2004. - V. 82, № 9. _ p. 629-634.

203. Sutherland, D.E. The "magic numbers" of metallothionein / D.E. Sutherland, M.J. Stillman // Metallomics. - 2011. - V. 3, № 5. - P. 444-463.

204. Suzuki, K.T. Roles of metallothionein in copper homeostasis: responses to Cu-deficient diets in mice / K.T. Suzuki, A. Someya, Y. Komada, Y. Ogra // J Inorg Biochem. - 2002. - V. 88, № 2. - P. 173-182.

205. Takahashi, Y. Characterization and identification of promoter elements in the mouse COX 17 gene / Y. Takahashi, K. Kako, H. Arai, T. Ohishi, Y. Inada, A. Takehara, A. Fukamizu, E. Munekata // Biochim Biophys Acta. - 2002. - V. 1574, № 3. - P. 359-364.

206. Tao, T.Y. The copper toxicosis gene product Murrl directly interacts with the Wilson disease protein / T.Y. Tao, F. Liu, L. Klomp, C. Wijmenga, J.D. Gitlin // J Biol Chem. - 2003. - V. 278, № 43. - P. 41593-41596.

207. Tapia, L. Metallothionein is crucial for safe intracellular copper storage and cell survival at normal and supra-physiological exposure levels / L. Tapia, M. Gonzalez-Aguero, M.F. Cisternas, M. Suazo, V. Cambiazo, R. Uauy, M. Gonzalez // Biochem J. - 2004. - V. 378, Pt. 2. - P. 617-624.

208. Tapiero, H. Trace elements in human physiology and pathology. Copper / H. Tapiero H., D.M. Townsend, K.D. Tew // Biomed Pharmacother. - 2003. - V. 57, № 9. - P. 386-398.

209. Thirumoorthy, N. A review of metallothionein isoforms and their role in pathophysiology / N. Thirumoorthy, A. Shyam Sunder, K. Manisenthil Kumar, M. Senthil Kumar, G. Ganesh, M. Chatterjee // World J Surg Oncol. - 2011. - V. 9. -P. 54.

210. Tsukihara, T. Structures of metal sites'of oxidized bovine heart cytochrome c oxidase at 2.8 A / T. Tsukihara, H. Aoyama, E. Yamashita, T. Tomizaki, H. Yamaguchi, K. Shinzawa-Itoh, R. Nakashima, R. Yaono, S. Yoshikawa // Science. - 1995. - V. 269, № 5227. - P. 1069-1074.

211. Tsukihara, T. The whole structure of the 13-subunit oxidized cytochrome c oxidase at 2.8 A / T. Tsukihara, H. Aoyama, E. Yamashita, T. Tomizaki, H. Yamaguchi, K. Shinzawa-Itoh, R. Nakashima, R. Yaono, S. Yoshikawa // Science. - 1996. - V. 272, №5265.-P. 1136-1144.

212. Turski, M.L. A novel role for copper in Ras/mitogen-activated protein kinase signaling / M.L. Turski, D.C. Brady, H.J. Kim, B.E. Kim, Y. Nose, C.M. Counter, D.R. Winge, D.J. Thiele // Mol Cell Biol. - 2012. - V. 32, № 7. - P. 1284-1295.

213. Umesono, K. Determinants of target gene specificity for steroid/thyroid hormone receptors / K. Umesono, R.M. Evans // Cell. - 1989. - V. 57, № 7. - P. 1139-1146.

214. Vachette, P. A key structural role for active site type 3 copper ions in human ceruloplasmin / P. Vachette, E. Dainese, V.B. Vasyliev, P. Di Muro, M. Beltramini, D.I. Svergun, V. De Filippis, B. Salvato // J Biol Chem - 2002. - V. 277, №43.-P. 40823-40831.

215. van De Sluis, B. Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population / B. van De Sluis, J. Rothuizen, P.L. Pearson,

B.A. van Oost, C. Wijmenga // Hum Mol Genet. - 2002. - V. 11, № 2. - P. 165173.

216. van den Berghe, P.V. Human copper transporter 2 is localized in late endosomes and lysosomes and facilitates cellular copper uptake / P.V. van den Berghe, D.E. Folmer, H.E. Malingre, E. van Beurden, A.E. Klomp, B. van de Sluis, M. Merkx, R. Berger, L.W. Klomp // Biochem J. - 2007. - V. 407, № 1. - P.49-59.

217. Varada, K.R. Development of copper intestinal absorption in the rat / K.R. Varada, R.G. Harper, R.A. Wapnir// Biochem Med Metab Biol. - 1993. - V. 50, № 3. - P. 277-283.

218. Vasak, M. Chemistry and biology of mammalian metallothioneins / M. Vasak, G. Meloni//J Biol InorgChem. -2011.-V. 16, №7.-P. 1067-1078.

219. Vashchenko, G. Multi-copper" oxidases and human iron metabolism / G. Vashchenko, R.T. MacGillivray // Nutrients. - 2013. - V. 5, № 7. - P. 2289-2313.

220. Vassiliev, V. Ceruloplasmin in neurodegenerative diseases / V. Vassiliev, Z.L. Harris, P. Zatta // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - V. 49, № 3. - P. 633-640.

221. Vest, K.E. Copper import into the mitochondrial matrix in Saccharomyces cerevisiae is mediated by Pic2, a mitochondrial carrier family protein / K.E. Vest, S.C. Leary, D.R. Winge, P.A. Cobine // J Biol Chem. - 2013. - V. 288, № 33. - P. 23884—23892.

222. Vinson, G.P. Glomerulosa function and aldosterone synthesis in the rat / G.P. Vinson // Mol Cell Endocrinol. - 2004. -V. 217, № 1-2. - P. 59-65.

223. Vinson, G.P. The adrenal cortex and life / G.P. Vinson // Mol Cell Endocrinol. -2009,-V. 300, № 1-2.-P. 2-6.

224. Vives-Bauza, C. Measurements of the antioxidant enzyme activities of superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase / C. Vives-Bauza, A. Starkov, E. Garcia-Arumi // Methods Cell Biol. - 2007. - V. 80. - P. 379-393.

225. Walravens, P. A. Nutritional importance of copper and zinc in neonates and infants /P. A. Walravens//Clin Chem. - 1980.-V. 26, №2.-P. 185-189.

226. Wee, N.K. The mammalian copper transporters CTR1 and CTR2 and their roles in development and disease / N.K. Wee, D.C. Weinstein, S.T. Fraser, S.J. Assinder// Int J Biochem Cell Biol. - 2013. - V. 45, № 5. - P. 960-963.

227. Weisenberg, E. Biochemical lesions in copper-deficient rats caused by secondary iron deficiency. Derangement of protein synthesis and impairment of energy metabolism / E. Weisenberg, A. Halbreich, J. Mager // Biochem J. - 1980. - V. 188, № 3. - P. 633-641.

228. Wikstrom, M.K. Proton pump coupled to cytochrome c oxidase in mitochondria / M.K. Wilkstrom //Nature. - 1977. - V. 266, № 5599. - P. 271-273.

229. Winkler, C. Silver- and Coomassie-staining protocols: detection limits and compatibility with ESI MS / C. Winkler, K. Denker, S. Wortelkamp, A. Sickmann // Electrophoresis. - 2007. - V. 28, № 12. - P. 2095-2099.

230. Xu, X. Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostasis / X. Xu, S. Pin, M. Gathinji, R. Fuchs, Z.L. Harris // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - V. 1012. - P. 299-305.

231. Yoshida, Y. Effects of metal chelating agents on the oxidation of lipids induced by copper and iron / Y. Yoshida, S. Furuta, E. Niki // Biochim Biophys Acta. - 1993. -V. 1210,№ l.-P. 81-88.

232. Young, S.N. A method for obtaining linear reciprocal plots with caeruloplasmin and its application in a study of the kinetic parameters of caeruloplasmin substrates / S.N. Young, G. Curzon // Biochem J. - 1972. - V. 129, № 2. - P. 273-283.

233. Zaitsev, V.N. An X-ray crystallographic study of the binding sites of the azide inhibitor and organic substrates to ceruloplasmin, a multi-copper oxidase in the plasma / V.N. Zaitsev, I. Zaitseva, M. Papiz, P.F. Lindley // J Biol Inorg Chem. -1999. - V. 4, № 5. - P. 579-587.

234. Zatulovskiy, E.A. Serum depletion of holo-ceruloplasmin induced by silver ions in vivo reduces uptake of cisplatin / E.A. Zatulovskiy, A.N. Skvortsov, P. Rusconi, E.Y. Ilyechova, P.S. Babich, N.V. Tsymbalenko, M. Broggini, L.V. Puchkova // J Inorg Biochem. - 2012. - V. 116. - P. 88-96.

235. Zhou, B. hCTRl: a human gene for copper uptake identified by complementation in yeast / B. Zhou, J. Gitschier // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. - V. 94, № 14. -P. 7481-7486.

236. Zischka, H. Liver mitochondrial membrane crosslinking and destruction in a rat model of Wilson disease / H. Zischka, J. Lichtmannegger, S. Schmitt, N. Jagemann, S. Schulz, D. Wartini, L. Jennen, C. Rust, N. Larochette, L. Galluzzi, V. Chajes, N. Bandow, V.S. Gilles, A.A. DiSpirito, I. Esposito, M. Goettlicher, K.H. Summer, G. Kroemer // J Clin Invest. - 2011. - V. 121, № 4. - P. 15081518.