Роль Na+, K+-АТФазы в регуляции роста ткани печени и сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Кипенко, Анна Викторовна

• Кипенко, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кипенко, Анна Викторовна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА Na+,K+-ATOa3bi

2.2. СИГНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ Na^K^-АТФазы

2.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ИЗ ГРУППЫ 33 СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

2.3.1. Химическое строение сердечных гликозидов

2.3.2. Физико-химические свойства и фармакокинетика 36 сердечных гликозидов

2.3.3. Фармакологические эффекты сердечных 37 гликозидов

2.4. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ 39 ЭНДОГЕННЫХ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДАХ

3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.1. Эмбриональная печень как тест-система

3.1.2. Тест-система эмбриональное сердце

3.2. ОРГАНОТИПИЧЕСКОЕ КУЛЬТИВИРОВАНИЕ ТКАНИ 50 ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА

3.3. ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ЭТАПЫ ДЛЯ 51 КУЛЬТИВИРОВАНИЯ ТКАНИ ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА

3.3.1. Состав и приготовление питательной среды

3.3.2. Получение коллагена и коллагеновой подложки

3.4. ВЫДЕЛЕНИЕ И КУЛЬТИВИРОВАНИЕ ТКАНИ 54 ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ

3.5. МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 55 РАЗВИТИЯ ЭКСПЛАНТАТОВ

3.6. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.7. МЕТОДЫ КВАНТОВОХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

3.8; ХРОНИЧЕСКИЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ IN VIVO

3.9. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБРАБОТКИ

ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. РАЗВИТИЕ ЭКСПЛАНТАТОВ ТКАНИ ПЕЧЕНИ И 61 СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ В ОРГАНОТИПИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЕ ТКАНИ

4.2. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО 65 ИНГИБИТОРА ОУАБАИНА НА РОСТ ЭКСПЛАНТАТОВ ТКАНИ ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ

4.3. ИЗУЧЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ СТРОФАНТИНА К И 70 ДИГОКСИНА НА РОСТ ЭКСПЛАНТАТОВ ТКАНИ ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ

4.4. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ОУАБАГЕНИНА НА РОСТ 77 ТКАНИ ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ

4.5. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ 80 ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ

МОЛЕКУЛОЙ ОУАБАИНА ХЕЛАТНЫХ КОМПЛЕКСОВ С ИОНАМИ Са2+ И УЧАСТИЯ ЭТОГО КОМПЛЕКСА В МОДУЛЯЦИИ СИГНАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Na+,K+-ATOa3bi

4.6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОМЕНОВОЙ 90 КИСЛОТЫ НА ТКАНЬ ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ В ОРГАНОТИПИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЕ

4.7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КОМЕНОВОЙ КИСЛОТЫ НА 92 ТКАНЬ СЕРДЦА 10-12-ДНЕВНЫХ КУРИНЫХ ЭМБРИОНОВ

4.8. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ АНТИТОКСИЧЕСКОЙ 94 ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ВЗРОСЛЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО 90-ДНЕВНОГО ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА «АНОЦЕПТИН»

4.9. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО 90-ДНЕВНОГО 96 ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ АНОЦЕПТИНА НА ПАРАМЕТРЫ СИСТОЛИЧЕСКОГО ДАВЛЕНИЯ И АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ №1+,К+-АТФа*ой КЛЕТОК МИОКАРДА ВЗРОСЛОЙ КРЫСЫ В СИСТЕМНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАХ

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль Na+, K+-АТФазы в регуляции роста ткани печени и сердца»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из ключевых задач биологии клетки является изучение тонких механизмов передачи и усиления сигналов. Их знание необходимо для понимания функционального ответа клеток в норме и его коррекции при патологических состояниях. В последнее десятилетие особый интерес исследователей вызывает участие Na+,K+-ATOa3bi в процессах внутриклеточной сигнализации, то есть ее роль в организации ответа клетки на различные физиологические стимулы (Xie, Askari, 2002; Schoner, Schiener-Bobis, 2005; Aperia, 2007; Liang et al., 2007).

Функции, которые выполняет Na+,K+-ATOa3a можно разделить на две большие группы: 1) насосная функция, связанная с переносом одновалентных катионов и процессами, зависимыми от величины градиентов концентрации ионов по обе стороны плазматической мембраны, 2) сигнальная функция, в этом случае Na+,K+-AT<X>a3a выступает как трансдуктор сигнала.

В культуре клеток разного типа показано, что Ыа+,К+-АТФаза в качестве трансдуктора сигнала запускает внутриклеточные сигнальные каскады, вызывает изменение экспрессии некоторых генов (Kometiani et у I al., 1998; Xie et al., 1999), внутриклеточной концентрации ионов Ca (Aizman et al., 2001; Zhang et al., 2006; Liu et al., 2007) и активных форм кислорода (Liu et al., 2000; Xie, Askari, 2002). №+,К+-АТФаза в качестве трансдуктора сигнала модулирует рост клеток (Haas et al., 2002; Wang et al., 2004; Schoner, Schiener-Bobis, 2005; Manunta, Ferrandi, 2006; Tian et al., 2006), апоптоз (Brodie et al., 1995; Huang et al., 2004; Schoner, Scheiner-Bobis, 2007), клеточную адгезию и подвижность (Barwe et al., 2005; Larre et al., 2006; Aperia, 2007).

В1 сенсорных нейронах млекопитающих фермент в качестве трансдуктора участвует в, передаче сигналов от опиоидоподобных рецепторов к медленным натриевым каналам Nav1.8 (Крылов и др., 1999).

Сигнальная функция №+,К+-АТФазы регулируется низкими дозами сердечных гликозидов, недостаточными для ингибирования ионной помпы (Xie, Askari, 2002; Xie, 2003; Schoner, Scheiner-Bobis, 2007). Сердечные гликозиды (оуабаин, дигоксин, строфантин К), получаемые из растений^ долгое время использовали и как инструмент для. изучения насосной функции Ш+,К+-АТФазы. Дигоксин и строфантин К применяют для лечения хронической сердечной недостаточности. В 1990-х годах было обнаружено, что некоторые сердечные гликозиды синтезируются в гипоталамусе (оуабаин) и коре надпочечников млекопитающих (оуабаин, дигоксин, маринобуфогенин) и выделяются в кровь в. концентрациях, сопоставимых с дозами, модулирующими трансдукторную функцию №+,К+-АТФазы in vitro (Schoner, 2002; Hamlyn, 2004). Однако,, физиологическая роль эндогенных дигиталисоподобных факторов остается малоизученной. Тот факт, что сердечные гликозиды; влияют как на насосную,- так и на сигнальную функцию. Ыа+,К+-АТФазы,. привел к формированию представления об этой мембранной структуре как о мишени для эндогенных сердечных гликозидов (Schoner, Scheiner-Bobis, 2007). Сайт связывания сердечных гликозидов находится на внеклеточной стороне а-субъединицы №+,К+-АТФазы (Bagrov et al., 2009). Однако, во всех исследованиях, посвященных изучению взаимодействия Na+,K+-АТФазы с дигиталисоподобными факторами использовались высокие концентрации последних. Таким образом, известные участки взаимодействия фермента с этими специфическими лигандами- вовлечены в регуляцию насосной функции №+,К+-АТФазы. Сайт связывания сердечных гликозидов, активирующий передачу сигнала от поверхностной мембраны к внутриклеточным или мембранным эффекторам, не идентифицирован. Кроме того, неясно, какие изоформы каталитической л субъединицы фермента' участвуют в реализации» сигнальной функции Na+,K+-АТФазы.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы являлось изучение роли Ыа+,К+-АТФазы в регуляции роста ткани печени и сердца. Для достижения этой.цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние селективных ингибиторов' Na+,K+-АТФазы оуабаина, строфантина К, дигоксина и оуабагенина на' рост эксплантатов ткани, печени и сердца 10-12-дневных куриных эмбрионов.

2. Теоретически и экспериментально оценить возможность образования молекулой оуабаина. хелатных комплексов с ионами Са и участие этого комплекса в модуляции сигнальной функции Na+,K+-АТФазы.

3. Исследовать влияние и выявить возможный механизм действия коменовой кислоты на- ткань, печени, и сердца^ 10-12-дневных куриных эмбрионов в органотипической культуре.

4. Исследовать состояние антитоксической функции1 печени, параметров; систолического давления и ЭКГ взрослых крыс в условиях хронического 90-дневного внутривенного введения, препарата- «Аноцептин», действующей субстанцией которого являетсякоменовая кислота.

Научная новизна* результатов исследования. Для изучения сигнальной функции Na+,K+-АТФазы впервые был использован метод органотипической- культуры ткани печени и сердца. Впервые экспериментально доказано участие Na+,K+-АТФазы как трансдуктора сигнала в регуляции роста ткани сердца в эмбриональный период онтогенеза. Впервые показано тканеспецифичное действие оуабаина, строфантина К и дигоксина, которое проявляется-- в механизме взаимодействия производных 1,2-циклопергидропентафенантрена' с различными изоформами а-субъединицы №+,К+-АТФазы. Теоретически доказана возможность образования молекулой оуабаина хелатных комплексов с ионами Са2+. Впервые обнаружено, что хелатор ионов кальция ЭГТА (10" М) устраняет разнонаправленные эффекты оуабаина в отношении регуляции роста эксплантатов ткани сердца. Это свидетельствует о том, что комплекс Ка+,К+-АТФаза-оуабаин-Са2+ может служить стимулом для активации трансдукторной функции Na+,K+-АТФазы. аЗ-изоформа фермента, чувствительная к низким, сопоставимым с эндогенными, концентрациям оуабаина, участвует в регуляции роста ткани сердца в эмбриональный период онтогенеза., Впервые показано, что действие оуабаина на рост ткани печени, в которой экспрессируется только al-изоформа Ыа+,К+-АТФазы, не связано с трансдукторной функцией фермента. Впервые обнаружено, что регулирующее рост ткани печени и сердца действие агликона оуабаина оуабагенина не является тканеспецифичным. По-видимому, рамнозильный остаток молекулы оуабаина повышает эффективность взаимодействия гликозида с трансдукторным сайтом №+,К+-АТФазы кардиомиоцитов. Впервые показано, что коменовая кислота не влияет на пролиферацию гепатоцитов и дозозависимо модулирует рост эксплантатов ткани сердца. Отсутствие влияния препарата «Аноцептин», действующей субстанцией которого является коменовая кислота, на электрические процессы в миокарде доказывает, что действие препарата не затрагивает электрогенную функцию Ыа+,К+-АТФазы кардиомиоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. №+,К+-АТФаза участвует в модуляции роста ткани печени и сердца.

2. al-изоформа №+,К+-АТФазы выполняет в гепатоцитах печени только насосную функцию.

3. Сигнальная функция Ка+,К+-АТФазы в ткани сердца, по-видимому, зависит от присутствия свободных ионов

Са2+ во внеклеточной среде и реализуется через активацию аЗ-изоформы каталитической субъединицы фермента.

4. Вероятно, способность оуабаина модулировать трансдукторную функцию Na+,K+-ATOa3bi связана с возможностью образовывать

О I хелатные комплексы с ионами Са в различных конформациях и* наличием в его молекуле рамнозильного остатка.

5. Коменовая кислота не влияет на пролиферацию гепатоцитов и дозозависимо модулирует рост эксплантатов ткани сердца 10-12-дневных куриных эмбрионов. Препарат «Аноцептин», действующей субстанцией' которого является коменовая кислота, в условиях хронического 90-дневного внутривенного введения не влияет на антитоксические свойства печени, состояние сердечно-сосудистой системы взрослых животных и не затрагивает электрогенную функцию Na+,K+-ATOa3bi мембраны кардиомиоцитов. Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные экспериментальные данные вносят вклад в понимание физиологической роли трансдукторной функции 1Ма+,К+-АТФазы. Работа расширяет представления о роли эндогенных дигиталисоподобных факторов в регуляции пролиферации клеток различных тканей. Анализ полученных результатов позволил сформулировать гипотезу о механизме модуляции эндогенным оуабаином трансдукторной и насосной функций Na+,K+-АТФазы. Сочетание квантово-химических расчетов и экспериментальных данных позволило оценить вклад ионов Са2+ и рамнозильного остатка в способность оуабаина модулировать трансдукторную функцию Na+,K+-АТФазы. Экспериментально доказано, что лекарственный препарат «Аноцептин» не вызывает структурных изменений ткани печени, не влияет на ее антитоксическую функцию и не оказывает негативного влияния на состояние сердечно-сосудистой1 системы при хроническом введении взрослым крысам. Последнее позволяет рекомендовать назначать аноцептин пациентам с нарушенными функциями печени и сердечно-сосудистой патологией.

Материалы диссертации использованы в курсах лекций «Общая физиология» и «Нервно-мышечная физиология» на кафедре общей физиологии биолого-почвенного факультета СПбГУ; в курсе лекций и практических занятиях в разделах «Физиология возбудимых тканей» и «Физиология рецепторов, нервов' и синапсов» на кафедре нормальной физиологии ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава; в научно-клинической- работе Института Мозга человека РАН; в научно-инновационной работе Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007), Всероссийском форуме студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и инновации в технических университетах» (Санкт-Петербург, 2007), 2-ой Санкт-Петербургской конференции фонда А. Гумбольдта: «Технологии 21-го века: биологические, физические, информационные и социальные аспекты» (Санкт-Петербург, 2008), втором Всероссийском форуме студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и инновации в технических университетах» (Санкт-Петербург, 2008), II Съезде физиологов СНГ (Кишинэу (Молдова), 2008), Политехническом симпозиуме: «Молодые ученые - промышленности Северо-Западного региона» (Санкт-Петербург, 2008), 7-ой' международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и' применение высоких технологий в промышленности» [Высокие технологии, фундаментальные И' прикладные исследования, образование] (Санкт-Петербург, 2009), Политехническом симпозиуме: «Молодые ученые — промышленности Северо-Западного региона» (Санкт-Петербург, 2009), VII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2009). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 20 рисунков и 3 таблицы. Список литературы включает 237 источников.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кипенко, Анна Викторовна

6. выводы

1. Впервые обнаружено, что действие оуабаина, дигоксина и строфантина К на регуляцию роста ткани печени и сердца носит дозозависимый и тканеспецифичный характер. Препараты угнетают рост ткани печени и модулируют рост эксплантатов ткани сердца.

2. Теоретические расчеты показали, что оуабаин хелатирует ионы кальция. Разнонаправленные эффекты оуабаина при регуляции пролиферации кардиомиоцитов устраняет

ЭГТА (10 М), что свидетельствует о том, что модуляцию сигнальной функции Na+,K+-АТФазы кардиомиоцитов может осуществлять хелатный комплекс оуабаин-Са2+.

3. Экспериментально доказано, что Иа+,К+-АТФаза гепатоцитов не участвует в модуляции их пролиферации в качестве трансдуктора. Физиологическая роль эндогенного оуабаина заключается в трансдуктор-опосредованной модуляции Na+,K+-АТФазы эмбриональных кардиомиоцитов. Гликозид полностью ингибирует деление кардиомиоцитов в концентрации 10"8 М и на 33% достоверно стимулирует пролиферацию кардиомиоцитов в дозе Ю10М.

4. Оуабагенин угнетает рост эксплантатов ткани печени и сердца в более высоких концентрациях, чем сердечные гликозиды, имеющие остатки Сахаров. Действие оуабагенина не является тканеспецифичным. Отсутствие углеводного компонента в молекуле гликозида приводит к утрате его способности регулировать трансдукторную функцию Na+,K+-АТФазы, но сохраняет возможность влиять на насосную функцию фермента.

5. Коменовая кислота не влияет на рост эксплантатов ткани печени

10-12-дневных куриных эмбрионов. Аноцептин (5, 100, 300 мг/кг в пересчете на действующую субстанцию коменовую кислоту) в условиях хронического внутривенного 90-дневного введения не оказывает негативного влияния на состояние ткани печени и ее антитоксическую функцию.

6. Коменовая кислота в концентрации 10"6 М стимулирует рост эксплантатов ткани сердца 10-12-дневных куриных эмбрионов на 38%. Эффект обусловлен ее модулирующим влиянием на трансдукторную функцию Ыа+,К+-АТФазы кардиомиоцитов. Отсутствие изменений параметров ЭКГ в условиях хронического 90-дневного внутривенного введения аноцептина (5, 100, 300 мг/кг в пересчете на коменовую кислоту) свидетельствует о том, что исследуемый препарат не влияет на электрогенную функцию Ыа+,К+-АТФазы кардиомиоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кипенко, Анна Викторовна, 2009 год

1. Базисная и клиническая фармакология: Учебное пособие: в 2 т. / Под ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау. 2-е изд., перераб. - СПб.: Невский диалект, 2007. - Т.1. - 648 с.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность: избранные лекции по кардиологии / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 432 с.

3. Гаврилюк Б.К., Сафронов В.Л. Органотипическое культивирование тканей / Б.К. Гаврилюк, В.Л. Сафронов. М.: Наука, 1983. - 128 с.

4. Гарбузенко Д.В., Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001. Т.П. -№1. - С. 21-25.

5. Гичев Ю.П., Граудиня Ж.П. Культура ткани печени в гепатологии / Ю.П. Гичев, Ж.П. Граудиня. — Новосибирск: Наука, 1986. — 88 с.

6. Дербенев А.В., Крылов Б.В., Шурыгин А.Я. Действие миконовой и коменовой кислот на медленные натриевые каналы сенсорных нейронов // Биол. мембраны. 1999. - Т.16. — №3. - С. 310-317.

7. Елизарова О.Н., Рязанова Р.А. Клеточные культуры как биологическая модель в токсикологических исследованиях: Науч. Обзор / О.Н. Елизарова, Р.А. Рязанова. -М.: Изд-е ВНИИМИ, 1982. 60 с.

8. Калашникова М.М. Особенности ультраструктуры клеток печени в сравнительно-морфологическом ряду животных и их значение // Бюллетень эксперим. биол. и мед. 1996. — №6. - С. 604-609.

9. Карецкий А.В., Лопатина Е.В., Пеннияйнен В.А., Хокканен В.М., Крылов Б.В. Влияние Q-134 на рост клеток сетчатки в органотипической культуре ткани // «Клеточные технологии в офтальмологии», Москва. 2005. — С. 22-23.

10. Кипенко А.В., Пеннияйнен В.А., Лопатина Е.В., Рогачевский И.В., Цырлин В.А., Крылов Б.В. Роль оуабаина в регуляции роста тканей разных типов // Рос. физиол. ж. -2009. Т.95. -№2. - С. 137-142.

11. Клиническая фармакология. Учебник для ВУЗов / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 441-451.

12. Колесниченко Т.С., Попова Н.В. Сравнительное изучение органных культур эмбриональной печени человека, крыс, мышей и кур // Онтогенез. 1980.-Т. 11.-№ 6.-С. 635-638.

13. Колычев А.П., Лейбуш Б.Н. Связывание инсулина рецепторами плазматических мембран печени кур в онтогенезе // Онтогенез. — 1988. -Т. 19. — №1. С. 55-58.

14. Крамарь С.Б. Структурная организация сердца в онтогенезе птиц // Морфология развивающегося сердца (структура, ультраструктура, метаболизм). Днепропетровск, 1995. - С. 93-110.

15. Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин А.В., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает чувствительность к потенциалу медленных натриевых каналов // Рос. физиол. ж. — 1999. -Т. 85.-№2.-С. 225-236.

16. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. - 715 с.

17. Лопатина Е.В., Карецкий А.В., Пеннияйнен В.А., Виноградова Т.В. Участие сердечных гликозидов в регуляции роста эксплантатов ткани сетчатки // Бюллетень эксперим. биологии и медицины 2008. — Т. 146.-№12.-С. 651-653.

18. Лопатина Е.В., Пеннияйнен В.А., Зайка А.А. Исследование участия Na+,K+-АТФазы в регуляции роста эксплантатов ткани сердца в органотипической культуре // Бюллетень эксперим. биологии и медицины-2005.-Т. 140.-№8.-С. 150-153.

19. Лопатина Е.В., Пеннияйнен В.А., Цырлин В.А. Сравнительный анализ действия сердечных гликозидов на рост эксплантатов ткани сердца // Рос. физиол. ж.-2005а.-Т. 91.-№11.-С. 1299-1304.

20. Лопина О.Д. Взаимодействие каталитической субъединицы Na+/K+-АТФазы с клеточными белками и другими эндогенными регуляторами // Биохимия. 2001. - Т. 66. - №10. - С. 1389-1400.

21. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. М.: Медицина, 1969.-423 с.

22. Низамов Р.С., Киясов А.П., Алимов И.М., Ахметин Э.Ю., Орлова О.Е. Иммуногистохимическое изучение фенотипов клеток в органотипической культуре печени эмбрионов крыс // Цитология. -2001.-Т. 43. -№1. С. 92-98.

23. Пеннияйнен В.А., Лопатина Е.В. Исследование роли №+/К+-АТФазы в регуляции роста нейритов сенсорных нейронов // Бюлл. эксп. биол. мед.-2005.-Т. 139.-№2.-С. 157-159.

24. Пол Дж. Культура клеток и тканей / Дж. Пол. — М.: Медгиз, 1963. — 347 с.

25. Руководство по фармакологии. В 2 т. / Под ред. Н.В. Лазарева. М.: Медгиз, 1961.-Т. 2.-612 с.

26. Тартаковский А.Д. Питательные среды для культивирования клеток млекопитающих / Методы культивирования клеток: Сборник науч. трудов. Л.: Наука, 1988. - С. 44-63.

27. Терещенко С.Н. Возможности и перспективы инотропной терапии хронической сердечной недостаточности // Русский Медицинский Журнал. 1999. - Т. 7. - №2. - С.

28. Федорова О.В., Багров А.Я. Эндогенные дигиталисоподобные ингибиторы Ка+/К+-АТФазы в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11.-№2.-С. 8-14.

29. Федоряка А.В. Пролиферация кардиомиоцитов кур в пренатальном периоде онтогенеза // Карповские чтения: Материалы II

30. Всеукраинской научной морфологической конференции (Днепропетровск, 12-15 апреля 2005 г.). Под ред. проф. И.В. Твердохлеба. Днепропетровск: Пороги, 2005. — 93 с.

31. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

32. Aizman O., Uhlen P., Lai M., Brismar H., Aperia A. Ouabain, a steroid hormone that signals with slow calcium oscillations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-V. 98.-№23.-P. 13420-13424.

33. Anner B.M. The receptor function of the Na+,Reactivated adenosine triphosphatase system // Biochem. J. 1985. - V. 227. - №1. - P. 1-11.

34. Apell H.-J., Karlish S. J. Functional properties of Na,K-ATPase, and their structural implications, as detected with biophysical techniques // J. Membr. Biol.-2001.-V. 180.-№1.-P. 1-9.

35. Aperia A. New roles for an old enzyme: Na,K-ATPase emerges as an interesting drug target // Journal of internal medicine. 2007. - V. 261. -P. 44-52.

36. Bagrov Y.Y., Manusova N.B., Frolova E.V., Egorova I.A., Kashkin V.A., Tapilskaya N.I., Fedorova O.V., Bagrov A.Y. Endogenous sodium pump inhibitors, diabetes mellitus and preeclampsia // Pathophysiology. 2007. -V. 14.-№3-4.-P. 147-151.

37. Bagrov A.Y., Shapiro J.I., Fedorova O.V. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets // Pharmacol. Rev. 2009. - V. 61.-№1.-P. 9-38.

38. Balzan S., Nicolini G., Iervasi A., Di Cecco P., Fommei E. Endogenous ouabain and acute salt loading in low-renin hypertension // Am. J. Hypertens. -2005. — V. 18.-№7.-P. 906-909.

39. Bassas L., De Pablo F., Lesniak M.A., Roth J. Ontogeny of receptors for insulin-like growth factor over insulin receptor in brain // Endocrinology. — 1985.-V. 117.-№6. -P. 2321-2329.

40. Becker S., Schneider H., Scheiner-Bobis G. The highly conserved extracellular peptide, DSYG (893-896), is a critical structure for sodium pump function // Eur. J. Biochem. 2004. - V. 271. - №19. - P. 38213831.

41. Beguin P., Peitsch M.C., Geering K. Alpha 1 but not alpha 2 or alpha 3 isoforms of Na,K-ATPase are efficiently phosphorylated in a novel protein kinase С motif// Biochemistry. 1996. - V. 35. - №45. - P. 14098-14108.

42. Beguin P., Wang X., Firsov D., Puoti A., Claeys D., Horisberger J.D., Geering K. The у subunit is a specific component of the Na+,K+-ATPase and modulates its transport function // EMBO. J. 1997. - V. 16. - №14. -P. 4250-4260.

43. Beguin P., Crambert G., Guennoun S., Garty H., Horisberger J.D., Geering K. CHIF, a member of the FXYD protein family, is a regulator of Na+,K+-ATPase distinct from the y-subunit // EMBO. J. 2001. - V. 20. - №15. -P. 3993-4002.

44. Benzo C.A., Haba G. Development of chick embryo liver during organ culture; requirement for zink-insulin // J. Cell. Physiol. — 1972. V. 79. -№1. - P. 53-64.

45. Benzo C.A., Nemeth A.M. Factors controlling development of chick embryo liver cells during organ culture // J. Cell. Biol. 1971. - V. 48. - P. 235-247.

46. Bernstoin M.B. Reconstituted rat tail collagen used as substrate for tissue cultures on coverslip in Maximov slides and roller tubes // Lab. Invest. -1958.-V. 7.-P. 134-137.

47. Blanco G., Mercer R.W. Isozymes of the Na+,K+-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - №5. -P. F633-F655.

48. Blanco G. Na,K-ATPase subunit heterogeneity as a mechanism for tissue-specific ion regulation // Semin. Nephrol. -2005. V. 25. - №5. - P. 292303.

49. Bogdanova A., Grenacher B.5 Nikinmaa M., Gassmann M. Hypoxic responses of Na+,K+-ATPase in trout hepatocytes // J. Exp. Biol. 2005. -V. 208.-№10.-P. 1793-1801.

50. Bovenkamp M., Groothuis G.M.M., Draaisma A.L. et al. Precision-cut liver slices as a new model to study toxicity-induced hepatic stellate cell activation in a physiologic milieu // Toxicol. Sci. — 2005. V. 85. - №1. -P. 632-638.

51. Brodie C., Tordai A., Saloga J., Domenico J., Gelfand E.W. Ouabain induces inhibition of the progression phase in human T-cell proliferation // J. Cell. Physiol. 1995. -V. 165. -№2. - P. 246-253.

52. Buettner R., Straub R. H., Ottinger I., Woenckhaus M., Scholmerich J., Bollheimer L. C. Efficient analysis of hepatic glucose output and insulin action using a liver slice culture system // Horm. Metab. Res. 2005. - V. 37. -№3. - P. 127-132.

53. Capendeguy O., Chodanowski P., Michielin O., Horisberger J.D. Access of extracellular cations to their binding sites in Na+,K+-ATPase: role of the second extracellular loop of the alpha subunit // J. Gen. Physiol. 2006. -V. 127. -№3.- P. 341-352.

54. Cai H., Wu L., Qu W., Malhotra D., Xie Z., Shapiro J.I., Liu J. Regulation of apical NHE3 trafficking by ouabain-induced activation of the basolateral Na/K-ATPase receptor complex // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2008. -V. 294. - №2. - P. C555-C563.

55. Clausen T. Clinical and therapeutic significance of Na+,K+-pump // Clinical Science. 1998. - V. 95. - P. 3-17.

56. Clausen T. Role of Na+,K+-pumps and transmembrane Na+,K+-distribution in muscle function // Acta. Physiol. 2008. - V. 192. - P. 339-349.

57. Clausen Т., Nielsen O.B., Harrison A.P., Flatman J.A., Overgaard K. The Na+,K+-pump and muscle excitability // Acta. Physiol. Scand. 1998. - V. 162.-P. 183-190.

58. Costa С J., Gatto C., Kaplan J.H. Interactions between Na+,K+-ATPase alpha-subunit ATP-binding domains // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. -№11. -P. 9176-9184.

59. Crambert G., Hasler U., Beggah A.T., Yu C., Modyanov N.N., Horisberger J.D., Lelievre L., Geering K. Transport and pharmacological properties of nine different human Na+,K+-ATPase isozymes // J. Biol. Chem. 2000. -V. 275. - №3. - P. 1976-1986.

60. Crambert G., Fuzesi M., Garty H., Karlish S., Geering K. Phospholemman (FXYD1) associates with Na+,K+-ATPase and regulates its transport properties // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99. - №17. - P. 11476-11481.

61. Crambert G., Schaer D., Roy S., Geering K. New moleculars determinants controlling the accessibility of ouabain to its binding site in human Na+,K+-ATPase a isoforms // Mol. Pharmacol. 2004. - V. 65. - P. 335-341.

62. Crambert G., Li C., Claeys D., Geering K. FXYD3 (Mat-8), a new regulator of Na+,K+-ATPase // Mol. Biol. Cell. 2005. - V. 16. - №5. p. 2363-2371.

63. Dempski R.E., Friedrich Т., Bamberg E. The beta subunit of Na+,K+-ATPase follows the conformational state of the holoenzyme // J. Gen. Physiol. 2005. - V. 125. - №5. - P. 505-520.

64. Dempski R.E., Hartung K., Friedrich Т., Bamberg E. Fluorometric measurements of intermolecular distances between the alpha- and beta-subunits of the Na+,K+-ATPase // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. - №47. -P. 36338-36346.

65. De Pont J.J., Swarts H.G., Karawajczyk A., Schaftenaar G.> Willems P.H., Koenderink J.B. The non-gastric H,K-ATPase as a tool to study the ouabain-binding site in Na,K-ATPase // Pflugers. Arch. 2009. - V. 457. -№3. - P. 623-634.

66. Dmitrieva R.I., Doris P.A. Cardiotonic steroids: potential endogenous sodium pump ligands with diverse function // Experim. Biol. Medicine — 2002. V. 227. - P. 561-569.

67. Dmitrieva R.I., Lalli E., Doris P.A. Regulation of adrenocortical cardiotonic steroid production by dopamine and PKA signaling // Front. Biosci. 2005. - V. 10. - P. 2489-2495.

68. Dos Santos Mda.C., Burth P., Younes-Ibrahim M., Gon9alves C.F., Santelli R.E., Oliveira E.P., de Castro Faria M.V. Na/K-ATPase assay in the intact guinea pig liver submitted to in situ perfusion // Anal. Biochem. — 2009. -V. 385.-№1.-P. 65-68.

69. Dostanic-Larson I., Van Huysse J.W., Lorenz J.N., Lingrel J.B. The highly conserved cardiac glycoside binding site Na,K-ATPase plays a role in blood pressure regulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - V. 102. -44.-15845-15850.

70. Duncan S.A. Transcriptional regulation of liver development // Dev. Dyn. -2000. V. 219. -№2. -P. 131-142.

71. Eva A., Kirch U., Scheiner-Bobis G. Signaling pathways involving the sodium pump stimulate NO production in endothelial cells // Biochim. Biophys. Acta.-2006.-V. 1758.-№11.-P. 1809-1814.

72. Fair J.H., Cairns B.A., Lapaglia M., Wang J., Meyer A.A., Kim H., Hatada S., Smithies O., Pevny L. Induction of hepatic differentiation in embryonic stem cells by co-culture with embryonic cardiac mesoderm // Surgeiy. -2003.-V. 134.-№2.-P. 189-196.

73. Farkas D., Tannenbaum S.R. In vitro methods to study chemically-induced hepatotoxicity: a literature review // Curr. Drug. Metab. — 2005. — V. 6. — №2.-P. 111-125.

74. Feraille E., Doucet A. Sodium-potassium-adenosinetriphosphatase-dependent sodium transport in the rat kidney: hormonal control // Physiol. Rev. 2001. - V. 81. - №1. - P. 345-418.

75. Ferrandi M., Manunta P., Balzan S., Hamlyn J.M., Bianchi G., Ferrari P. Ouabain-like factor quantification in mammalian tissues and plasma: comparison of two independent assays // Hypertension. 1997. - V. 30. -№4.-P. 886-896.

76. Ferrandi M., Molinari I., Barassi P., Minotti E., Bianchi G., Ferrari P. Organ hypertrophic signaling within caveolae membrane subdomains triggered by ouabain and antagonized by PST 2238 // J. Biol. Chem. -2004. V. 279. -№32. - P. 33306-33314.

77. Feschenko M.S., Sweadner K.J. Conformation-dependent phosphorylation of Na,K-ATPase by protein kinase A and protein kinase С // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - №48. - P. 30436-30444.

78. Francis M.J., Lees R.L., Trujillo E., Martin-Vassallo P., Heersche J.N., Mobasheri A. ATPase pumps in osteoclasts and osteoblasts // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2002. - V. 34. - №5. - P. 459-479.

79. Garty H., Karlish S.J. Role of FXYD proteins in ion transport // Annu. Rev. Physiol. 2006. - V.68. - P. 431-459.

80. Geering K. The functional role of P subunits in oligomeric P-type ATPases // J. Bioenerg. Biomembr. 2001. -V. 33. - P. 425^138.

81. Geering K. Functional roles of Na,K-ATPase subunits // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008. - V. 17. - №5. - P. 526-532.

82. Groneberg D.A., Grosse-Siestrup C., Fischer A. In vitro models to study hepatotoxicity // Toxicol. Pathol. 2002. - V. 30. - №3. - P. 394-399.

83. Haas M., Askari A., Xie Z. Involvement of Src and epidermal growth factor receptor in the signal transducing function of Na+/K+-ATPase // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - №36. - P. 27832-27837.

84. Hamburger V., Hamilton H.L. A series of normal stages in the development of the chick embryo // Dev. Dyn. 1992. V. 195. - №4. - P. 231-272.

85. Hamlyn J.M. Biosynthesis of endogenous cardiac glycosides by mammalian adrenocortical cells: three steps forward // Clin. Chem. — 2004. -V. 50.-№3.-P. 612-620.

86. Hamlyn J.M., Manunta P. Ouabain, digitalis-like factors and hypertension // J. Hypertens. Suppl. 1992. - V. 10.-№7.-P. 99-111.

87. Hasler U., Crambert G., Horisberger J.D., Geering K. Structural and functional features of transmembrane domain of Na+,K+-ATPase beta subunit revealed by tryptophan scanning // J. Biol. Chem. — 2001. V. 276. -№19.-P. 16356-16364.

88. Hauptman P.J., Kelly R.A. Digitalis // Circulation. 1999. - V. 99. - №9. -P. 1265-1270.

89. Hilgenberg L.G., Pham В., Ortega M., Walid S., Kemmerly Т., O'Dowd D.K., Smith M.A. Agrin regulation of alpha3 sodium-potassium ATPase activity modulates cardiac myocyte contraction // J. Biol. Chem. 2009. — V. 284. - №25. - P. 16956-16965.

90. Hilgenberg L.G., Su H., Gu H., O'Dowd D. K., Smith M. A. Alpa3 Na+,K+-ATPase is a neuronal receptor for agrin // Cell. 2006. - V. 125. - №2. -P.-359-369.

91. Horisberger J.D. Recent insights into the structure and mechanism of the sodium pump // Physiology 2004. -V. 19. - P. 377-387.

92. Huang L., Li H., Xie Z. Ouabain-induced hypertrophy in cultured cardiac myocytes is accompanied by changes in expression of several late response genes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - V. 29. - №2. - P. 429-437.

93. Jorgensen P.L. Transmission of E1-E2 structural changes in response to Na+ or K+ binding in Na,K-ATPase // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - V. 986.-P. 22-30.

94. Jorgensen P.L., Hakansson K.O., Karlish S.J. Structure and mechanism of Na,K-ATPase: functional sites and their interactions // Annu. Rev. Physiol. -2003. — V. 65.-P. 817-849.

95. Jorgensen J.R., Houghton-Larsen J., Jacobsen M.D., Pedersen P.A. Amino acids in the TM4-TM5 loop of Na,K-ATPase are important for biosynthesis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003a. - V. 986. - P. 369-377.

96. Kaplan J.H. Biochemistry of Na,K-ATPase // Annu. Rev. Biochem. 2002. -V. 71.-P. 511-535.

97. Kaplan J.H. The sodium pump and hypertension: a physiological role for the cardiac glycoside binding site of the Na+,K+-ATPase // Proc. Natl Acad. Sci. USA.-2005.-V. 102.-№44.-P. 15723-15724.

98. Kazanietz M.G., Caloca M.J., Aizman O., Nowicki S. Phosphorylation of the catalytic subunit of rat renal Na+, K+-ATPase by classical PKC isoforms //Arch. Biochem. Biophys. -2001. V. 388. -№1. - P. 74-80.

99. Kometiani P., Li. J., Gnudi L., Kahn B.B., Askari A., Xie Z. Multiple signal transduction pathways link Na+,K+-ATPase to growth-related genes in cardiac myocytes // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - №24. - P. 1524915256.

100. Kometiani P., Liu L., Askari A. Digitalis-induced signaling by Na+/K+-ATPase in human breast cancer cells // Mol. Pharmacol. — 2005. V. 67. — №3. - P. 929-936.

101. Kumar R., Chandra R., Shukla S.K. Isolation of etiological agent of hydropericardium syndrome in chicken embryo liver cell culture and itsserological characterization // Indian. J. Exp. Biol. 2003. - V. 41. -№8. -P.-821-826.

102. Larre I., Ponce A., Fiorentino R., Shoshani L., Contreras R.G., Cereijido M. Contacts and cooperation between cells depend on the hormone ouabain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - V. 103. - №29. - P. 10911-10916.

103. Lee J.Y., Gollamudi S., Ozelius L.J., Jeon B.S. ATP1A3 mutation in the first asian case of rapid-onset dystonia-parkinsonism // Mov. Disord. -2007. -V. 22. -№12. P. - 1808-1809.

104. Li C., Crambert G., Thuillard D., Roy S., Geering K. Role of the transmembrane domain of FXYD7 in structural and functional interaction with Na+,K+-ATPase // J. Biol. Chem. 2005. - V. 280. - №52. - P. 42738-42743.

105. Li C., Grosdidier A., Crambert G., Horisberger J.D., Michielin O., Geering K. Structural and functional interaction sites between Na+,K+-ATPase and FXYD proteins // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - №37. - P. 3889538902.

106. Li J. Na,K-ATPase as a signaling transducer. Stockholm.: Karolinska Instituted 2007.-71 p.

107. Li J., Zelenin S., Aperia A., Aizman O. Low doses of ouabain protect from serum deprivation-triggered apoptosis and stimulate kidney proliferation via activation of NF-kappaB // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - V.17. - №. -P. 1848-1857.

108. Li Z., Xie Z. The Na/K-ATPase/Src complex and cardiotonic steroid-activated protein kinase cascades // Eur. J. Physiol. 2009. - V. 457. -P. 635-644.

109. Lian W.N., Wu T.W., Dao R.L., Chen Y.J., Lin C.H. Deglycosylation of Na+,K+-ATPase causes the basolateral protein to undergo apical targeting in polarized hepatic cells // J. Cell. Sci. 2006. - V. 119. - №1. - P. - 1122.

110. Liang M., Cai Т., Tian J., Qu W., Xie Z.J. Functional characterization of Src-interacting Na+/K+-ATPase using RNA interference assay // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281.-№28.-P. 19709-19719.

111. Liang M., Tian J., Liu L., Pierre S., Liu J., Shapiro J., Xie Z.J. Identification of a Pool of Non-pumping Na/K-ATPase // J. Biol. Chem. — 2007. V. 282. - №14. - P. 10585-10593.

112. Liu L., Mohammadi K., Aynafshar В., Wang H., Li D., Liu J., Ivanov A.V., Xie Z., Askari A. Role of caveolae in signal-transducing function of cardiac Na+/K+-ATPase // Am. J. Physio.l Cell Physiol. 2003. - V. 284. -P. C1550-C1560.

113. Liu X.L., Miyakawa A., Aperia A., Krieger P. Na,K-ATPase generates calcium oscillations in hippocampal astrocytes // Neuroreport. 2007. - V. 18.-№6.-P. 597-600.

114. McDonough A.A., Velotta J.B., Schwinger R.H., Philipson K.D., Farley R.A. The cardiac sodium pump: structure and function // Basic. Res. Cardiol. 2002. - V. 97. - Suppl. 1. - P. 119-124.

115. Maeno Т., Enomoto K. Chemical modification by maleimide of toxic and nontoxic ouabain actions on neuromuscular transmission in the frog // Jpn. J. Physiol. 1995. - V. 45. - №5. - P. 811-821.

116. Mahmmoud Y.A., Cornelius F. Protein kinase С phosphorylation of purified Na,K-ATPase: C-terminal phosphorylation sites at the alpha- andgamma-subunits close to the inner face of the plasma membrane // Biophys. J. 2002. - V. 82. - №4. - P. 1907-1919.

117. Mahmmoud Y. A., Cornelius F. Direct activation of gastric H,K-ATPase by N-terminal protein kinase С phosphorylation. Comparison of the acute regulation mechanisms of H,K-ATPase and Na,K-ATPase // Biophys. J. -2003.-V. 84.-P. 1690-1700.

118. Manunta P., Ferrandi M. Cardiac glycoside and cardiomyopathy // Hypertension. 2006. - V.47. - №3. - P. 343-344.

119. Manunta P., Hamilton B.P., Hamlyn J.M. Structure-activity relationships for the hypertensinogenic activity of ouabain: role of sugar and lactone ring // Hypertension. 2001. - Y.37. - P. 472-477.

120. Manunta P., Hamilton J., Rogowski A.C., Hamilton B.P., Hamlyn J.M. Chronic hypertension induced by ouabain but not digoxin in the rat: antihypertensive effect of digoxin and digitoxin // Hypertens. Res. — 2000. -V. 23.-Suppl.-P 77-85.

121. Mathias R.T., Cohen I.S., Gao J., Wang Y. Isoform-specific regulation of the Na+-K+-pump in heart // News Physiol. Sci. 2000. - V. 15. - P.176-180.

122. Minor N.T., Sha Q., Nichols C.G., Mercer R.W. The gamma subunit of Na+,K+-ATPase induces cation channel activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - №11. - p. 6521-6525.

123. Mohammadi K., Kometiani P., Xie Z., Askari A. Role of protein kinase С in the signal pathways that link Na+,K+-ATPase to ERK1/2 // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - №45. - P. 42050-42056.

124. Melero C.P., Medarde M., San Feliciano A. A short review on cardiotonic steroids and their aminoguanidine analogues // Molecules. — 2000. — №5. — P. 51-81.

125. Munhoz C.D., Kawamoto E.M., de Sa Lima L., Lepsch L.B., Glezer I., Marcourakis Т., Scavone C. Glutamate modulates sodium-potassium

126. ATPase through cyclic GMP and cyclic GMP-dependent protein kinase in rat striatum // Cell. Biochem. Funct. 2005. - V. 23. - №2. - P. 115-123.

127. Nagasue N., Yukaya H., Ogawa Y. Human liver regeneration after major hepatic resection. A Study of normal liver and livers with chronic hepatitis and cirrhosis. // Ann. Surg. 1987. -V. 206. - №1. - P. 30-39.

128. Nakagawa Y., Rivera V., Lamer A.C. A role for the Na+, K+-ATPase in the control of human c-fos and c-jun transcription // J. Biol. Chem. 1992. -V. 267. - №13. - P. 8785-8788.

129. Narkar V.A., Hussain Т., Lokhandwala M.F. Activation of D2-like receptors causes recruitment of tyrosine-phosphorylated NKA alpha 1-subunits in kidney // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2002a. - V. 283. -№6. - P. F1290-F1295.

130. Narkar V., Hussain Т., Lokhandwala M. Role of tyrosine kinase and p44/42 МАРК in D(2)-like receptor-mediated stimulation of Na(+), K(+)-ATPase in kidney // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 20026. - V. 282. - №4. - P. F697-F702.

131. Nishi A., Fisone G., Snyder G.L., Dulubova I., Aperia A., Nairn A.C., Greengard P. Regulation of Na+, K+-ATPase isoforms in rat neostriatum by dopamine and protein kinase С // J. Neurochem. 1999. - V. 73. - №4. — P. 1492-1501.

132. Olivey H.E., Barnett J.V., Ridley B.D. Expression of the type III TGFbeta receptor during chick organogenesis // Anat. Rec. A. Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. 2003. - V. 272. - №1. - P. 383-387.

133. Palasis M., Kuntzweiler T.A., Argiiello J.M., Lingrel J.B. Ouabain interactions with the H5-H6 hairpin of the Na+,K+-ATPase reveal a possible inhibition mechanism via the cation binding domain // J. Biol. Chem. -1996. V. 271. - №24. - P. 14176-14182.

134. Parhami-Seren В., Haberly R., Margolies M.N., Haupert G.T.Jr. Ouabain-binding protein(s) from human plasma // Hypertension. — 2002. V. 40. -№2. - P. 220-228.

135. Peckham D, Holland E., Range S., Knox A.J. Na+,K+-ATPase in lower airway epithelium from cystic fibrosis and non-cystic- fibrosis lung // Biochem. Biophys. Research Communications 1997. - V. 232. - №2. -P. 464-468.

136. Pedemonte C.H., Pressley T.A., Lokhandwala M.F., Cinelli A.R. Regulation of Na,K-ATPase transport activity by protein kinase С // J. Membr. Biol. 1997. - V. 155. - №3. - P. 219-227.

137. Peng M., Huang L., Xie Z., Huang W.H., Askari A. Partial inhibition of

138. Na+/K+-ATPase by ouabain induces the Ca -dependent expressions of early-response genes in cardiac myocytes // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271.-№17.-P. 10372-10378.

139. Pierre S.V., Sottejeau Y., Gourbeau J-M., Sanchez G., Shidyak A., Blanco G. Isoform specificity of Na-K-ATPase-mediated ouabain signaling // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008. - V. 294. - P. 859-866.

140. Pierre S.V., Xie Z. The Na/K-ATPase receptor complex: its organization and membership // Cell. Biochem. Biophys. 2006. - V. 46. - №3. - P 303-316.

141. Plourde D., Soltoff S.P. Ouabain potentiates the activation of ERK Vz by carbachol in parotid gland epithelial cells; inhibition of ERK Уг reduces Na+,K+-ATPase activity // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. - V. 290. -№3. - P. C702-C710.

142. Pu H.X., Cluzeaud F., Goldshleger R., Karlish S.J.D., Farman N., Blonstein R. Functional role and immunocytochemical localization of ya and yb forms of the Na+,K+-ATPase у subunit // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. -№23.-P. 20370-20378.

143. Rajasekaran S.A., Rajasekaran A.K. Na,K-ATPase and epithelial tight junctions //Front. Biosci. -2009. — V. 14.-P. 2130-2148.

144. Razani В., Woodman S.E., Lisanti M.P. Caveolae: From Cell Biology to Animal Physiology // Pharmacol. Rev. 2002. - V. 54. - №3. - P. 431467.

145. Repin V.S., Saburina I.N., Sukhikh G.T. Cell biology of fetal tissues and fundamental medicine // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. - V. 144. - №1. - P. 108-117.

146. Reyns G.E., Venken K., Morreale de Escobar G., Kuhn E.R., Darras V.M. Dynamics and regulation of intracellular thyroid hormone concentrations in embryonic chicken liver, kidney, brain, and blood // Gen. Сотр. Endocrinol.-2003.-V. 134.-№1.-P. 80-87.

147. Reyns G.E., Verhoelst C.H., Kuhn E.R., Darras V.M., Van der Geyten S. Regulation of thyroid hormone availability in liver and brain by glucocorticoids // Gen. Сотр. Endocrinol. 2005. - V. 140. - №2. - P. 101-108.

148. Rice W.J., Young H.S., Martin D.W., Sachs J.R., Stokes D.L. Structure of Na+,K+-ATPase at 11-A resolution: comparison with Ca2+- ATPase in El and E2 states // Biophysical. J. -2001. -V. 80. -P.2187-2197.

149. Sanchez A., Fernandez M.E., Rodriguez A., Fernandez J., Torre-Perez N., Ниг1ё J.M., Garcia-Sancho J. Experimental models for cardiac regeneration // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006. - №1. - P. 29-32.

150. Saunders R., Scheiner-Bobis G. Ouabain stimulates endothelin release and expression in human endothelial cells without inhibiting the sodium pump // Eur. J. Biochem. 2004. - V. 271. - №5. - P. 1054-1062.

151. Scavone C., Munhoz C.D., Kawamoto E.M., Glezer I., de Sa Lima L., Marcourakis Т., Markus R.P. Age-related changes in cyclic GMP and PKG-stimulated cerebellar Na,K-ATPase activity // Neurobiol. Aging. -2005. V. 26. - №6. - P. 907-916.

152. Scheiner-Bobis G. The sodium pump. 1st molecular properties and mechanics of ion transport // Eur. J. Biochem. 2002. - V. 269. - №10. -P. 2424-2433.

153. Scheiner-Bobis G., Eva A., Kirch U. Signalling pathways involving sodium pump stimulate endothelin-1 secretion and nitric oxide production in endothelial cells // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2006. - V. 52. -№8.-P. 58-63.

154. Schmalzing G., Ruhl K., Gloor S.M. Isoform-specific interactions of Na+,K+-ATPase subunits are mediated via extracellular domains and carbohydrates // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - №4. - P. 1136-1141.

155. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., Dupuis M., Montgomery J.A. GAMESS // J. Comput. Chem. 1993. - V. 14.-№11.-P. 1347-1363.

156. Schoner W. Ouabain, a new steroid hormone of adrenal gland and hypothalamus // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2000. - V. 108. - №7. -P. 449-454.

157. Schoner W. Endogenous cardiotonic steroids // Cell. Mol. Biol. 2001. -V. 47.-№2.-P. 273-280.

158. Schoner W. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones // Eur. J. Biochem. 2002. - V.269. - №10. - P. 2440-2448.

159. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous cardiac glycosides: hormones using the sodium pump as signal transducer // Semin. Nephrol. 2005. - V. 25.-№5.-P. 343-351.

160. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous and exogenous cardiac glycosides: their roles in hypertension, salt metabolism, and cell growth // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2007. - V. 293. - №2. - P. C509-C536.

161. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous and exogenous cardiac glycosides and their mechanisms of action // Am. J. Cardiovasc. Drugs. -2007a.-V. 7. -№3. P. 173-189.

162. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Role of endogenous cardiotonic steroids in sodium homeostasis // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - V.23. - №9. -P. 2723-2729.

163. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous cardioactive steroids—a new class of steroid hormones // Dtsch. Med .Wochenschr. 2009. - V. 134. — №13.-P. 632-636.

164. Shah J.R., Laredo J., Hamilton B.P., Hamlyn J.M. Different signaling pathways mediate stimulated secretions of endogenous ouabain and aldosterone from bovine adrenocortical cells // Hypertension. 1998. - V. 31. — №1. - P. 463-468.

165. Skou J.C. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerves // Biochim. Biophys. Acta 1957. - V. 23. - P. 394-401.

166. Strugatsky D., Gottschalk K.E., Goldshleger R., Karlish S J. D443 of the N domain of Na+,K+-ATPase interacts with the ATP-Mg2+ complex, possibly via a second Mg2+ ion // Biochemistry 2005. - V. 44. - №49. - P. 1596115969.

167. Sugimoto H., Yang C., Lebleu Y.S., Soubasakos M.A., Giraldo M., Zeisberg M., Kalluri R. BMP-7 functions as a novel hormone to facilitate liver regeneration // FASEB J. 2006. - V. - №. - P.

168. Suksaweang S., Lin C.M., Jiang T.X., Hughes M.W., Widelitz R.B., Chuong C.M. Morphogenesis of chicken liver: identification of localized growth zones and the role of beta-catenin/Wnt in size regulation // Dev. Biol. 2004. - V. 266. - №1. - P. 109-122.

169. Sweadner K.J. Na+/K+-ATPase and its isoforms // Neuroglia. 1995. - P. 259-272.

170. Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism // Nature Reviews Molecular Cell Biol. 2004. - V. 5. - №10. - P. 836-847.

171. Therien A.G., Blostein R. Mechanisms of sodium pump regulation // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000. - V. 279. - №3. - P. C541- C566.

172. Vagin O., Tokhtaeva E., Sachs G. The role of the betal subunit of the Na,K-ATPase and its glycosylation in cell-cell adhesion // J. Biol. Chem. — 2006. V. 281. - №51. - P. 39573-39587.

173. Wang H., Haas M., Liang M., Cai Т., Tian J., Li S., Xie Z. Ouabain assemblies signaling cascades through the caveolar Na(+)-K(+)-ATPase // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. -№17. - P. 17250-17259.

174. Wang G., Kawakami K., Gick G. Divergent signaling pathways mediate induction of Na,K-ATPase alpha 1 and betal subunit gene transcription by low potassium // Mol. Cell Biochem. 2007. - V. 294. - №1-2. - P. 73-85.

175. Wang X.Q., Yu S.P. Novel regulation of Na, K-ATPase by Src tyrosine kinases in cortical neurons // J. Neurochem. 2005. - V. 93. - №6. - P. 1515-1523.

176. Wasserstrom J.A., Aistrup G. Digitalis: new actions for an old drug // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2005. -V. 289. P. H1781-H1793.

177. Xie Z., Kometiani P., Liu J., Li J., Shapiro J.I., Askari A. Intracellular reactive oxygen species mediate the linkage of Na+,K+-ATPase to hypertrophy and its marker genes in cardiac myocytes // J. Biol. Chem. -1999. V. 274. - №27. - P. 19323-19328.

178. Xie Z. Ouabain interaction with cardiac Na/K-ATPase reveais that the enzyme can act as a pump and a signal transducer // Cell. Moll. Biol. -2001.-V. 47.-P. 383-390.

179. Xie Z. Molecular mechanisms of Na+/K+-ATPase-mediated signal transduction // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - V. 986. - P. 497-503.

180. Xie Z. Membrane transporters and signal transduction // Cell. Moll. Biol. -2006.-V. 52.-№8.-P. 1-2.

181. Xie Z., Askari A. Na /K -ATPase as signal transducer // Eur. J. Biochem. -2002. V. 269. - №10. - P. 2434-2439.

182. Xie Z., Cai T. Na+/K+-ATPase-mediated signal transduction: from protein interaction to cellular function // Molecular interventions 2003. - V. 3. — №3. — P. 157-168.

183. Xu G., Kane D.J., Faller L.D., Farley R.A. The role of loop 6/7 in folding and functional performance of Na,K-ATPase // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - №44. - P. 45594-45602.

184. Yanai M., Tatsumi N., Endo F., Yokouchi Y. Analysis of gene expression patterns in the developing chick liver // Dev. Dyn. 2005. - V. 233. — №3. -P. 1116-1122.

185. Yi J-H., Park S-W., Kapadia R., Vemuganti R. Role of transcription factors in mediating post-ischemic cerebral inflammation and brain damage // Neurochem. Int. 2007. - V. 50. - №7-8. - P. 1014-1027.

186. Yokouchi Y. Establishment of a chick embryo model for analyzing liver development and a search for candidate genes // Dev. Growth. Differ. -2005. V. 47. - №6. - P. 357-366.

187. Yuan Z., Cai Т., Tian J., Ivanov A.V., Giovannucci D.R., Xie Z. Na/K-ATPase tethers phospholipase С and IP3 receptor into a calcium-regulatory complex // Molecular Biology of the Cell. 2005. - V. 16. - P. 4034-4045.

188. Zaffran S., Frasch M. Early signals in cardiac development // Circ. Res. -2002. V.91. - №6. - P. 457-469.

189. Zahler R., Sun W., Ardito Т., Zhang Z.T., Kocsis J.D., Kashgarian M. The a3 isoform protein of the Na+/K+-ATPase is associated with the sites of cardiac and neuromuscular impulse transmission // Circ. Res. 1996. — V. 78.-№5.-P. 870-879.

190. Zaret K.S. Regulatory phases of early liver development: paradigms of organogenesis // Nature Reviews Genetics. 2002. - V. 3. - №7. - P. 499512.

191. Zhang S., Malmersjo S., Li J., Ando H., Aizman O., Uhlen P., Mikoshiba K., Aperia A. Distinct role of the N-terminal tail of the Na+/K+-ATPase catalytic subunit as a signal transducer // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. -№31.-P. 21954-21962.

192. Zhang W., Yatskievych T.A., Baker R.K., Antin P.B. Regulation of Hex gene expression and initial stages of avian hepatogenesis by Bmp and Fgf signaling // Dev. Biol. 2004. - V. 268. - №2. - P. 312-326.

193. Выражаю глубокую благодарность моему научному руководителю доктору биологических наук, профессору, заведующему лабораторией физиологии возбудимых мембран Борису Владимировичу Крылову.

194. Искренне признательна кандидату биологических наук Екатерине Валентиновне Лопатиной и кандидату биологических наук Валентине Альбертовне Пеннияйнен за постоянное внимание и неоценимую помощь в работе.

195. Благодарю всех сотрудников лаборатории за поддежку и доброжелательное отношение.