Роль молекулярно-генетических методов Genotype в повышении эффективности диагностики туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий и микобактериозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, кандидат наук Елисеев, Платон Иванович

• Елисеев, Платон Иванович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Елисеев, Платон Иванович

Введение.............................................................................. 3

Глава 1. Обзор литературы..................................................... 9

1.1. Методы диагностики туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.................................................. 9

1.2 Вопросы выявления М. tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью...................................................................... 16

1.3 Современные аспекты диагностики и лечения

микобактериозов................................................................... 20

Глава 2. Материалы и методы исследования................................. 28

Глава 3. Результаты исследования............................................... 41

3.1 Результаты определения множественной лекарственной устойчивости МБТ методами Bactec MG1T 960 и Genotype MTBDRplus........................................................................... 41

3.2 Результаты определения ШЛУ методами абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена и Genotype MTBDRs/.................................................................................................................................................................................................44

3.3 Диагностика и лечение микобактериозов................................ 50

Глава 4. Обсуждение результатов исследования............................ 53

4.1 Использование метода Genotype MTBDR/j/ws для диагностики МЛУ ТБ в Архангельской области............................................. 53

4.2 Применение метода Genotype MTBDRs/ для диагностики ШЛУ ТБ

в Архангельской области........................................................................................................................60

4.3 Использование метода Genotype Mycobacterium СМ для

диагностики микобактериозов в Архангельской области........................................67

Выводы................................................................................................................................................................72

Практические рекомендации..........................................................................................................74

Список сокращений..................................................................................................................................75

Список литературы......................................................................................................................................77

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярно-генетических методов Genotype в повышении эффективности диагностики туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий и микобактериозов»

Актуальность проблемы

В течение последних лет отмечается неуклонный рост числа ежегодно регистрируемых случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ ТБ) [92]. В Российской Федерации (РФ) доля МЛУ ТБ среди впервые выявленных больных составляет 14,4% [55]. В Архангельской области данный показатель превышает общероссийский и в течение последних лет составляет порядка 30% [54, 55, 56, 57, 92]. В то время как для лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью применяются эффективные противотуберкулезные препараты (ПТП) «первого ряда», для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью используются менее эффективные препараты резерва, которые имеют выраженные побочные действия, токсические эффекты и требуют больших экономических вложений [119]. Стратегия лечения больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью не разработана, и многие пациенты умирают от данной формы заболевания [119].

На этом фоне все более значимыми становятся вопросы, связанные с уменьшением сроков определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза, ранней госпитализацией больного в специализированное МЛУ/ШЛУ отделение и своевременным началом лечения [91]. В настоящее время, согласно основному регламентирующему документу, для регистрации случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью в РФ используются методы определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза на среде Левенштейна-Иенсена [50]. Достоверность данных методов подтверждается системой внешнего контроля качества, однако на получение результатов в среднем необходимо два и более месяцев. В это время больной получает неэффективное лечение в неспециализированном отделении, что может привести к дополнительной амплификации лекарственной устойчивости или нозокомиальному инфицированию [10].

Также в мире все более актуальными становятся вопросы, связанные с диагностикой и лечением заболеваний, вызываемых микобактериями, не относящимися к туберкулезному комплексу, так называемых «микобактериозов» [14]. Зачастую трудности диагностики микобактериозов обусловлены их клиническим сходством с туберкулезом [14], а классические бактериологические тесты определения вида микобактерий занимают много времени и не обладают достаточной специфичностью [30]. При этом сходство клинико-рентгенологических проявлений и обнаружение в мокроте кислотоустойчивых микобактерий часто приводит к неправильной постановке диагноза и госпитализации больных в противотуберкулезное отделение [14]. Несмотря на то, что для лечения микобактериозов могут применяться противотуберкулезные препараты, выбор их ограничен ввиду устойчивости к ним микобактерий [14]. Таким образом, результатом несвоевременной диагностики микобактериозов может стать назначение неадекватной схемы лечения, госпитализация пациента в противотуберкулезное отделение, что может привести к ухудшению результатов лечения, а также нозокомиальному инфицированию М. tuberculosis.

Молекулярно-генетические методы, в основе которых лежит полимеразная цепная реакция, позволяют значительно сократить время диагностики туберкулеза, определения лекарственной чувствительности [76] и вида микобактерии [116, 124]. В настоящее время с этой целью используются различные молекулярно-генетические методы для диагностики туберкулеза и микобактериозов.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) на основе данных, полученных в результате мета-анализа [105], рекомендовала национальным противотуберкулезным программам метод Genotype (Hain Lifescience) для диагностики МЛУ ТБ. Также данным производителем разработаны аналогичные методы для диагностики лекарственной устойчивости к препаратам второго ряда и выявления микобактериозов. Тем не менее, остается неизученным вопрос применения данных методов в ежедневной практике противотуберкулезной

службы в регионах со значительным распространением лекарственной устойчивости М. tuberculosis (МБТ).

Цель исследования: повышение эффективности диагностики туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ и микобактериозов на основе применения молекулярно-генетических методов Genotype.

Задачи исследования:

1. Определить достоверность результатов использования метода Genotype MTBDR/j/ws в диагностике туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ.

2. Изучить возможность использования метода Genotype MTBDRs/ для определения резистентности МБТ к этамбутолу, офлоксацину, капреомицину и канамицину при диагностике туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью.

3. Исследовать эффективность применения метода Genotype Mycobacterium СМ для верификации случаев заболевания микобактериозами и оценить результаты лечения данной группы заболеваний.

4. Создать алгоритм обследования больного туберкулезом и микобактериозом с использованием молекулярно-генетических методов.

Научная новизна исследования. Впервые доказана эффективность использования метода Genotype MTBDRplus в сравнении с результатами метода Bactec MGIT 960 при диагностике МЛУ ТБ в Архангельской области. Впервые доказана высокая специфичность метода Genotype MTBDRs7 при определении лекарственной устойчивости МБТ к офлоксацину и капреомицину и низкая - при диагностике лекарственной устойчивости к канамицину и этамбутолу. Впервые проведен анализ случаев верификации микобактериозов и результатов их лечения в Архангельской области.

Создан алгоритм бактериологической диагностики микобактериозов и туберкулеза с определением лекарственной чувствительности МБТ на основе использования молекулярно-генетических методов Genotype.

Теоретическая и практическая значимость. Проведено сравнительное исследование эффективности фенотипических и молекулярно-генетических методов выявления и характеристики возбудителей микобактериальных поражений органов дыхания. Продемонстрированы преимущества молекулярно-генетических методов выявления лекарственной чувствительности МБТ по сравнению с фенотипическими методами.

Доказана клинико-диагностическая значимость использования методов Genotype у больных ТБ, в том числе с массивным бактериовыделением, представляющих наибольшую эпидемическую опасность. Показана эффективность метода Genotype MTBDRp/z/s для раннего выявления случаев МЛУ ТБ, своевременной госпитализации и начала лечения заболевания. Доказана возможность применения метода Genotype MTBDRs/ для выявления устойчивости МБТ к этамбутолу и ПТП второго ряда с целыо коррекции схемы химиотерапии (ХТ) при выявлении дополнительной устойчивости.

Изучены возможности верификации микобактериозов на основании результатов использования метода Genotype Mycobacterium СМ.

Разработан алгоритм этиологической диагностики туберкулеза и микобактериозов на основе комплекса фенотипических и молекулярно-генетических технологий.

Результаты исследования внедрены в лечебно-практических учреждениях Северо-Западного Федерального округа Российской Федерации: ГБУЗ Архангельской области «Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер»; ГБУЗ Республики Карелия «Республиканский противотуберкулезный диспансер»; ГОБУЗ «Мурманский областной противотуберкулезный диспансер»; ГБУЗ Республики Коми «Республиканский противотуберкулезный диспансер», а также в учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедре лучевой диагностики, терапии, онкологии, урологии и фтизиатрии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» Минобрнауки России.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа основана на обследовании 612 человек, в том числе 595 больных туберкулезом («новым случаем», «рецидивом») и 17 - микобактериозом. В работе использованы методы: молекулярно-генетические (Genotype) и референтные - фенотипические (посев и постановка теста лекарственной чувствительности (ТЛЧ) в автоматизированной системе Bactec MGIT 960 (с жидкой питательной средой); посев и постановка ТЛЧ на среде Левенштейна-Иенсена). Методы работы одобрены этической комиссией ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Метод Genotype MTBDRp/z/s характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью при выявлении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ.

2. Метод Genotype MTBD/fa/ делает возможным выявлять устойчивость МБТ к ПТП второго ряда, диагностировать случаи ШЛУ ТБ и проводить коррекцию химиотерапии.

3. Метод Genotype Mycobacterium СМ позволяет верифицировать случаи микобактериозов и назначать этиотропиую терапию.

4. Разработанный алгоритм на основе применения молекулярно-генетических методов Genotype обеспечивает повышение эффективности диагностики туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ и микобактериозов.

Степень достоверности и апробация результатов. Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведен поиск и анализ литературы, бактериологическое и молекулярно-генетическое обследование пациентов. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 2 в научных журналах и изданиях, которые включены в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендуемых ВАК

Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Диссертация апробирована на расширенном заседании проблемной комиссии «Гигиена, физиология труда, экология и безопасность в ЧС» ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №4.2 от 24 сентября 2013 года). Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (С.Петербург, 2010, 2011); Российско-Норвежской конференции «Междисциплинарные подходы к социально значимым заболеваниям» (Архангельск, 2011); научно-практической конференции «Нанотехнологии в диагностике лекарственно-устойчивого туберкулеза» (Архангельск, 2011); 42-й и 43-й ежегодной конференции Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (Лилль, Франция, 2011; Куала-Лумпур, Малайзия, 2012); научно-практической конференции «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению» (С.-Петербург,

2011); научно-практической конференции молодых ученых «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва,

2012); 1 конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров «Актуальные проблемы и перспективы развития противотуберкулезной службы в Российской Федерации» (С.-Петербург, 2012), 6-й Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 2013), 34-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации микобактериологии (Флоренция, Италия,

2013).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 97 страницах, состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результаты исследования и их обсуждение, а также выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 142 источника, из которых 64 - отечественные и 78 -иностранные. Текст диссертации включает 36 рисунков и 14 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы диагностики туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

В настоящее время туберкулез является одной из ведущих причин смерти среди инфекционных заболеваний в мире [67, 87, 92]. По оценкам ВОЗ, одна треть всего населения мира инфицирована бациллой туберкулеза [142]. В 2011 году было зарегистрировано 9 миллионов новых случаев туберкулеза и 1,4 миллиона случаев смерти от данного заболевания [92]. Показатели эффективности лечения в 2010 году составили 85% среди новых случаев и 87% - среди пациентов с положительным результатом микроскопии мазка мокроты [92]. Данный показатель в Российской Федерации составил 53% [92].

Одной из основных причин недостаточной эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания, в том числе в Российской Федерации, является лекарственная устойчивость М. tuberculosis [1, 12, 18, 25, 28, 29, 34, 39, 55, 60, 61, 74, 83, 84, 85, 92, 107, 108, 109, 115, 117, 125, 126, 127, 128, 130, 131, 132]. В течение последних лет отмечается неуклонный рост числа ежегодно регистрируемых случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью [35, 36, 2, 38,64, 33, 46, 138]. Определено, что порядка 3,7% новых случаев и 20% случаев повторного лечения туберкулеза в мире вызваны штаммами МБТ с множественной лекарственной устойчивостью [92], при этом ориентировочно у 10% случаев МЛУ ТБ регистрируется широкая лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза [92]. По расчетам ВОЗ, в 2011 году в мире возникло 310 000 случаев МЛУ ТБ, при этом фактически было зарегистрировано в среднем не более 20% от этого числа [92]. 60% всех случаев МЛУ ТБ возникает в Индии, Китае и Российской Федерации [92]. Последняя считается страной с высоким уровнем распространенности МЛУ туберкулеза и, по данным ВОЗ, занимает третье место в мире по его распространенности, при этом средний

показатель первичной лекарственной устойчивости составляет 15,8%, а выявление - лишь 31% всех случаев МЛУ ТБ [92].

Появление туберкулеза с лекарственной устойчивостью явилось результатом вмешательства человеческого фактора (например, проведение терапии без должного контроля, неправильное назначение препаратов, а также прерывание лечения пациентами) [62, 88, 120].

Лечение МЛУ туберкулеза представляет определенные сложности по сравнению с туберкулезом с сохраненной чувствительностью и связано с увеличением числа неблагоприятных исходов лечения [13, 48, 9, 47, 22, 71, 73, 110]. В исследованиях было показано, что наличие туберкулеза с МЛУ является независимым фактором риска летального исхода [111].

Для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью применяются менее эффективные препараты резерва, которые имеют выраженные побочные действия, токсические эффекты и требуют больших экономических вложений [6, 37, 93, 119]. Для большинства пациентов с МЛУ ТБ курс лечения, по действующим рекомендациям ВОЗ, составляет 20 месяцев [94].

Распространение лекарственно устойчивых форм туберкулеза снижает эффективность проводимых противоэпидемических мероприятий [7, 21, 32, 33, 51, 58]. Доля успешного лечения среди результатов лечения пациентов с МЛУ ТБ, установленная ВОЗ на уровне 75%, была достигнута только в 30 из 107 стран, которые предоставляют данные по результатам лечения, при этом средний мировой показатель составил 48% [92].

В 1999 г. экспертами по инфекционным заболеваниям лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза были включены в число 40 биологических агентов, представляющих наибольшую опасность для человека [112]. По степени значимости угрозы для населения, в силу высокой трансмиссивности и способности к воспроизводству, лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза отнесены к категории «С» [45].

Российская Федерация относится к 22 странам, в которых зарегистрировано 82 % всех новых случаев туберкулеза в мире [92]. Помимо этого, высокая

распространенность МЛУ ТБ на территории стран бывшего СССР, включая РФ, вызывает серьезные опасения [63, 112]. Территория Баренц-региона, в том числе Архангельская область, характеризуется благоприятной, по сравнению с другими регионами страны, эпидемической ситуацией по туберкулезу, однако данная территория относится к регионам с высокими показателями распространения МЛУ туберкулеза [24, 40]. Несмотря на то, что основные эпидемиологические показатели, характеризующие уровень распространения туберкулеза в регионе, остаются ниже общероссийских [8, 25], высокие уровни лекарственной устойчивости МБТ свидетельствуют о значительном резервуаре туберкулезной инфекции с МЛУ-возбудителем, сформировавшемся на указанной территории [40], что обусловлено преобладанием штаммов Beijing в Архангельской области [136]. Первичная множественная лекарственная устойчивость в Архангельской области остается одной из самых высоких в стране в течение последних лет, и в 2008 году данный показатель составил 23,8% среди впервые выявленных больных [113]. В 2010 доля МЛУ ТБ среди новых случаев в Архангельской области составила 35,1% [92]. Высокая распространенность МЛУ туберкулеза в Архангельской области ухудшает результаты лечения [137].

Лабораторное подтверждение туберкулезной этиологии заболевания является одной из главных составляющих в верификации диагноза туберкулеза, а также определения лекарственной чувствительности возбудителя [11, 42].

Основным лабораторным методом выявления МБТ в мире является микроскопия мазка мокроты, в результате которого бактерии визуализируются в образце мокроты с использованием светового микроскопа. Методика была разработана более 100 лет назад и является недостаточно чувствительной в случаях выделения пациентом малого количества бактерий, а также в случаях внелегочного ТБ. Диагностика с применением питательных сред, являющаяся на данный момент референс-методом, требует определенного лабораторного оснащения, недоступного части территории с высокой распространенностью ТБ, а также требует нескольких недель для получения результата. В странах с развитой лабораторной диагностикой ТБ случаи заболевания также диагностируются с

применением культуральных методов [92]. Одними из основных факторов, ограничивающих темпы совершенствования диагностики и лечения МЛУ ТБ, являются возможности лаборатории. Без увеличения лабораторных мощностей количество выявленных и вылеченных случаев МЛУ ТБ будет оставаться низким [92]. При этом развитие лабораторной диагностики оказывает влияние на эпидемиологический анализ, оценку результатов реализации национальных противотуберкулезных программ [49]. Недостаточный уровень охвата пациентов методами определения лекарственной чувствительности МБТ во многих странах является основной причиной низкой выявляемое™ случаев МЛУ ТБ [92]. Проблемы в этой области известны и связаны, в первую очередь, с медленным ростом возбудителя, сложностью его выделения из различного клинического материала и, как следствие, длительностью получения результатов определения лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам [17]. Традиционные методы, используемые для выявления МЛУ ТБ, основаны на получении культуры из образца с последующим определением лекарственной чувствительности М. tuberculosis. Для получения результатов данных тестов требуются недели, и при этом не все лаборатории, определяющие чувствительность микобактерии туберкулеза к препаратам первого ряда, способны провести данное исследование применительно к препаратам второго ряда, которые используются для лечения МЛУ ТБ [92]. Для получения результатов фенотипических тестов, принятых в качестве «золотого стандарта» определения лекарственной чувствительности с использованием плотных сред [65], может потребоваться 8-12 недель [105]. Предпосылкой для раннего, быстрого и точного выявления микобактерии туберкулеза с лекарственной устойчивостью является создание лабораторий, характеризующихся высоким качеством проводимых исследований с применением современных методов диагностики [92]. Таким образом, быстрое и своевременное выявление случаев ТБ, а также повышение возможностей определения лекарственной устойчивости является важным компонентом в борьбе с туберкулезом [92].

В настоящее время в Российской Федерации согласно приказу № 109 от 21.03.2003 для регистрации случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью используются методы определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза на среде Левенштейна-Иенсена [50]. Достоверность данных методов подтверждается системой внешнего контроля качества, однако для получения результатов в среднем необходимо 2 и более месяцев. Применение же методик с использованием жидких питательных сред, позволяющих получить результат в меньшие сроки, ограничено высокой стоимостью оборудования и реагентов, а также сложностью их выполнения [102].

В это время больной получает неэффективное лечение в неспециализированном отделении, которое может привести к дополнительной амплификации лекарственной устойчивости возбудителя или даже к летальному исходу [10, 65, 110]. С другой стороны, раннее выявление случаев МЛУ и ШЛУ туберкулеза позволяет своевременно назначить соответствующее лечение, снижает смертность и предотвращает распространение лекарственно устойчивых штаммов микобактерии туберкулеза [105, 110].

На этом фоне все более значимыми становятся вопросы, связанные с уменьшением сроков определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза, ранней госпитализацией больного в специализированное отделение и своевременным началом лечения [38, 40, 129].

С развитием современных диагностических технологий возможность быстро и точно установить диагноз туберкулеза, а также определить наличие устойчивости возбудителя ТБ к основным противотуберкулезным препаратам стала реальностью [4]. В настоящее время одним из основных методов диагностики лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза является метод Вас1ес МвГТ 960. Автоматизирован!юсть процесса и более короткие сроки определения лекарственной чувствительности по сравнению с методами, использующими плотные питательные среды, делают его важным инструментом в диагностике лекарственно устойчивого туберкулеза [17, 69, 72].

В комплексной диагностике туберкулеза и контроле над эффективностью его лечения микробиологические и молекулярно-генетические исследования занимают важное место, что особенно актуально в связи с напряженной эпидемической ситуацией во всем мире, увеличением числа регистрируемых случаев туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя к противотуберкулезным препаратам, в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью [72, 105]. В последнее десятилетие особое место в диагностике туберкулеза заняли современные молекулярно-генетические технологии, которые являются наиболее быстрыми, высокочувствительными и специфичными [17]. Известно, что развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП связано с возникновением мутаций в генах [17]. В исследованиях было показано, что более чем 95% устойчивых к рифампицину штаммов характеризовались наличием мутации в участке гена гроВ длиной 81 пар оснований [134].

Высокопроизводительные автоматизированные диагностические системы с использованием жидких питательных сред и тесты с ДНК-зондами включены в перечень стандартных методов, рекомендованных ВОЗ [4]. При использовании новых ускоренных методов диагностики время получения положительного результата уменьшается по сравнению с традиционно используемым посевом на среде Левенштейна-Йенсена [4]. В большинстве стран мира лабораторная диагностика по-прежнему является приоритетной при выявлении, постановке диагноза и лечении больных туберкулезом, при этом наибольший интерес лежит в области разработки и применения молекулярно-генетических методов [49]. Благодаря их использованию становится возможным улучшить диагностику и лечение случаев туберкулеза [106]. При этом культуральные методы определения лекарственной чувствительности МБТ по-прежнему являются референс-методами в отношении молекулярно-генетических методов [49].

Молекулярно-генетические методы, в основе которых лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяют значительно сократить время определения лекарственной чувствительности [65, 76]. Для выявления мутаций существует

широкий спектр молекулярно-генетических тестов [17]. В настоящее время с этой целью применяется метод Genotype (Hain Lifescience), который определяет лекарственную устойчивость в течение двух дней. Применение данного метода было рекомендовано ВОЗ для выявления случаев туберкулеза с лекарственной устойчивостью [140].

Метод основан на мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующей гибридизацией на стрипах, позволяющей выявить мутации в различных генах микобактерии туберкулеза, приводящие к формированию устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Для данного метода можно использовать как выделенные культуры возбудителя туберкулеза, так и непосредственно материал от пациентов (мокроту) [106]. Помимо сокращения времени на получение результата к преимуществам данных методик можно отнести меньшую чувствительность к бактериальной контаминации клинического образца [41].

Проведенные ранее исследования показали высокую достоверность результатов данного метода [105, 110], включая исследования, проведенные в Российской Федерации [19, 114] и на территории бывшего Советского союза [112]. Они продемонстрировали высокую чувствительность и специфичность метода при определении устойчивости к рифампицину и изониазиду, однако эти показатели отличались у различных авторов.

Более 90% штаммов МЛУ туберкулеза циркулирующих на территории РФ характеризуются наличием мутаций в определенных участках гена гроВ, а также в гене katG и/или inhA [114]. Широкая распространенность штамма Бейджинг M.tuberculosis на территории РФ может объяснить преобладание мутации в кодоне 531 гена rpob и ко доне 315 гена katG [5, 41], вследствие чего использование метода Genotype MTBDRplus (GT plus) позволит выявлять большинство случаев МЛУ туберкулеза [41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елисеев, Платон Иванович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Л.П. Лекарственно-устойчивый туберкулез у ВИЧ-инфицированных / Л. П. Алексеева, И.С. Земницкая, З.Х. Корнилова // Материалы VII российского съезда фтизиатров. - М. 2003.

2. Амараева, Л.В. Лекарственно-резистентный туберкулез у подростков / Л.В. Амараева, А.Г. Мархаев, С.Ч. Гончикова, М.В. Бадлеева // Вестник Бурятского государственного университета. -2011.-С. 95-97.

3. Арсентьев, Г. А. Эффективность химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста на стационарном этапе ведения / Г. А. Арсентьев, В. П. Свистунова,

B. П. Радаев, Т. ,Г. Невмерич // Дальневосточный медицинский журнал.-2012. -№ 1.-С. 31.

4. Балабанова, Я. М. Оптимизация лабораторной диагностики туберкулеза с использованием современных бактериологических и молекулярно-генетических методов / Я. М. Балабанова, Ф. Дробиневский, И. М. Федорин, О. А. Игнатьева, Н. А. Маломанова // Проблемы туберкулеза. - 2011. - № 2. - С. 3643.

5. Баранов, A.A. Применение методов молекулярной биологии для исследования микобактерий туберкулеза / A.A. Баранов, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2008. - Т. 85. - № 4. - С. 3-7.

6. Бенеманский В. В. Экспериментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулезных препаратов (обзор) / В. В. Бенеманский, Г. Г. Юшков, М. М. Бун, А.

C. Гущин, С. И. Замащиков // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. - 2011. - № 3 - 2. - С. 133 - 139.

7. Винокурова, М. К. Значение определения региональной устойчивости микобактерий туберкулеза для выбора оптимальных режимов химиотерапии / М. К. Винокурова, JL П. Яковлева, А. Ф. Кравченко // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. - 2011. - № 2. - С. 19-21.

8. Вишневский, Б.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России / Б.И. Вишневский, Е.Б. Вишневская // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. — № 5. - С. 42-45.

9. Гавриленко, В. В. Факторы, влияющие на летальность больных с вич-ассоциированным туберкулезом органов дыхания / В. В. Гавриленко, А. В. Кочкин, Т П. Филиппова, О. Н. Новицкая, Н. О. Николаевна, В. А. Захарова // Сибирский медицинский журнал. — 2011.-Том 105. -№ 6. - С. 191.-192

10. Горина, Г.П. Инфекция среди больных туберкулёзом лёгких с множественной лекарственной устойчивостью в архангельской области/Г.П. Горина , Т.Л. Ажикина, И.В. Тарасова, A.A. Баранов, А. О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - №5. -С.39-43.

11. Горохова, Т.А. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких в России: Эпидемиология, Особенности Течения / Т.А. Горохова // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: медицина. - 2008. - №4 - с. 78 - 80.

12. Гращенкова, О.В. Частота и структура лекарственной устойчивости МБТ у заболевших контактных и источников инфекции / О.В. Гращенкова [и др.] // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: науч. труды и материалы конф., посвящ. памяти М.М. Авербаха (к 75-летию со дня рождения). - М., 2000. - С. 194195.

13. Гудинова, Ж. В. Туберкулез в Омске за период с 1991 по 2009 год / Ж. В Гудинова, А. В. Мордык, JI. В. Пузырёва, О. Г. Иванова, М. А. Плеханова, М. П. Татаринцева, С. Н. Руднева, Т. Г. Подкопаева // Омский научный вестник. -2011. - №1-104. - с. 17-19.

14. Гунтупова, Л.Д. Микобактериозы во фтизиопульмонологической практике: обзор литературы и собственный опыт/ Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, И.П. Соловьева, М.В. Макарова, E.H. Хачатурьянц // Практическая медицина. - 2011. -№ 51. - С. 39 - 50.

15. Гунтупова, Л. Д. Заболевания . лёгких, вызванные нетуберкулёзными микобактериями: клинико-рентгенологические критерии диагностики / Л. Д. Гунтупова, С. Е. Борисов, Ю. Ю. Гармаш, М. В. Матвеева // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 10.-С. 15-22.

16. Дауров, Р.Б. Клинико-рентгенологическая динамика у впервые выявленных больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий при раннем назначении резервной схемы химиотерапии по данным тест-системы "ТБ-Биочип"/ Р.Б. Дауров, И.А.Васильева, А.В.Перфильев, Л.Н.Черноусова, А.В.Кузьмин, Н.А.Глазкова. // Туберкулез и болезни легких. - 2010. -№4. - стр. 10-13.

17. Дорожкова, И.Р. Повышение эффективности выделения и идентификации микобактерий в условиях централизованной микробактериологической лаборатории / И.Р. Дорожкова, М.В. Макарова, Г.Е. Фрейман // Проблемы туберкулеза. - 2012. - № 6. - С. 21-26.

18. Дорожкова, И.Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. / И.Р. Дорожкова, С.А. Попов, И.М. Медведева // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 5. -С. 19-22.

19. Залуцкая, О.М. Молекулярно-генетическая детекция множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза / О.М. Залуцкая, Е.М. Скрягина, Е.Р. Сагальчик, E.H. Николенко / Рецепт. - 2010. - № 1. - С. 67-75.

20. Иванушкина, Т.Н. Линезолид в интенсивной фазе химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий / Т.Н. Иванушкина, С.Е. Борисов, Н.В. Литвинова, Ю.Ю. Гармаш // Проблемы туберкулеза. -2011.-№ 6.-С. 34-41.

21. Кибрик, Б.С. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза легких / Б.С. Кибрик, О.Г. Челнокова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. — №8.-С. 3-5.

22. Корецкая, H. М. Эпидемиология, патогенез и патоморфология остропрогрессирующего туберкулеза легких / H. М. Корецкая // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Том 101. - № 2. - С. 5 - 8.

23. Краснова, М.А. Идентификация микобактерии комплекса MAIS и М. tuberculosis методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов гена hsp65 / M. А. Краснова, М. В. Макарова, О. И. Скотникова, А. М. Мороз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Том 142.-№ 8.-С. 188-191.

24. Кузнецов, В. Н. «Я не бегаю по докторам, пока могу двигаться»: нарративный анализ интервью с пациентом, имеющим опыт поздней диагностики туберкулеза / В. Н. Кузнецов, А. М. Гржибовский, А. О. Марьяндышев, Е. Юханссон, Г. А. Бьюне // Экология Человека. -2011.-№ 11.-С. 54-58.

25. Левашев, Ю.Н. Туберкулез в Северо-Западном Федеральном округе (2000-2004 гг.) / Ю.Н. Левашев, A.B. Шеремет, А.Н. Гришко // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. -№ 11. - С. 3-6.

26. Литвинов, В. И. Выделение и идентификация нетуберкулезных микобактерий / В. И. Литвинов, М. В. Макарова, М. А. Краснова, И. Р. Дорожкова, Г. Е. Фрейман // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 3. - С. 7-11.

27. Литвинов, В.И. Нетуберкулезные микобактерии / В.И. Литвинов, М.В. Макарова, М.А. Краснова - М.: МНПЦБТ, 2008 -256 с.

28. Литвинов, В.И. Туберкулез: проблемы и перспективы / В.И. Литвинов, П.П. Сельцовский // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы : науч. труды и материалы конф., посвящ. памяти М.М. Авербаха (к 75-летию со дня рождения). - М. - 2000. - С. 9-13.

29. Литвинов, В.И. Эпидемическая ситуация и особенности эндемии туберкулеза в Москве / В.И. Литвинов [и др.] // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М., 2003. -С. 10

30. Макарова, М.В. Нетуберкулезные микобактерии: Классификация, эпидемиология, патология у людей и животных, лабораторная диагностика (обзор литературы) // Туберкулез и болезни легких. - 2007. - № 10. - С. 7 - 17.

31. Макарова, М.В., Чувствительность нетуберкулезных микобактерий к лекарственным препаратам / М.В. Макарова, E.H. Хачатурьянц, М.А. Краснова // Проблемы туберкулеза. - 2011. - № 6. -С. 51-55.

32. Маркелов, Ю.М. Особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и приоритетные мероприятия по ограничению его распространения в Карелии / Ю.М. Маркелов // Вестник современной клинической медицины. - 2011 -Т. 4 - №3 -С. 50-56.

33. Маркелов, Ю. М. Генотипическая характеристика микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю.М. Маркелов, A.A. Вязовая, , В.Ю. Журавлев, А.О. Марьяндышев // Ученые записки петрозаводского государственного университета. Серия: естественные и технические науки. - 2010. -№6.-с. 31-33.

34. Мишин, В.Ю. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, C.B. Вылегжанин // Проблемы туберкулеза. -2001. -№ 7. - С. 13-18.

35. Мотанова, JT.H. Туберкулез у подростков в приморском крае на рубеже веков: эпидемическая ситуация, контроль, профилактические мероприятия / JI.H. Мотанова, Е.А Кузнецов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2007. - №3 - с. 57 - 60.

36. Мурашкина, Г.С. Туберкулез в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах по итогам 2010 года / Г.С. Мурашкина, Т.В. Алексеева, Н.М. Новикова, С.Т. Силайкина // Бюллетень восточносибирского научного центра СО РАМН - 2011. - №2 - с. 151-154.

37. Мякишева, Т.В. Клинические проявления и течение туберкулеза легких с устойчивостью к основным и резервным препаратам у больных молодого возраста / Т. В. Мякишева, В. Ю. Мишин // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Том 6. - № 3. - С. 192 -196.

38. Нечаева, О. Б. Перспективы и возможности развития противотуберкулезной службы Российской Федерации / О. Б. Нечаева, И.М. Сон, Н.В. Эйсмонт // Социальные аспекты здоровья населения. - 2012. - Том 23. - № 1. - С. 9.

39. Никишова, Е.И. Создание модифицированной системы мониторинга эпидемиологической ситуации по туберкулезу : дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Никишова. - Архангельск. - 2006. - С. 5 - 22.

40. Никишова, Е.И. Перспективы улучшения эпидемической ситуации по туберкулезу в Баренц-регионе Российской федерации / Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, O.A. Андреева, С.Э. Преснова, Е.В. Михайлова, Ю.М. Маркелов, Трекин И.А. // Экология человека -2011 - №5 - С. 3 - 6.

41. Николаевский, В.В. Чувствительность и специфичность молекулярно-генетической тест-системы HAIN MTBDRplus для экспресс-диагностики лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза на материале мокроты / В.В. Николаевский, Я. М. Балабанова, С. А. Миронова, И. С. Концевая, O.A. Игнатьева, Ю.Д. Чинкова, Т. Г. Симак, Н.М. Сабирова, H.A. Маломанова, И.М. Федорин, Ф. Дробневски // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 4. - С. 28-34.

42. Носова, Е.Ю. Молекулярно-генетические исследования во фтизиатрии / Е.Ю. Носова, М.А. Краснова, К.Ю. Галкина, A.A. Букатина, Ю.Д. Исаева // Проблемы туберкулеза. - 2011. - № 6. - С. 28-32.

43. Отева, С.Ю. Встречаемость нетуберкулезных микобактерий у населения г. Красноярска / С. Ю. Отева, Д. Е. Полонская // Вестник Красноярского Государственного аграрного университета. - 2013. — №7.-С. 180- 183.

44. Оттен, Т.Ф. Микобактериозы / Т.Ф. Оттен, А.В. Васильев -СПб.: Медицинская пресса, 2005 - 224 с.

45. Пальцев, М.А. Биологическое оружие - проблема национальной безопасности России / Пальцев М.А. // Национальная безопасность. - 2002. - № 1-2.-С. 46.

46. Панин, И. В. Характеристика и тренды первичной лекарственной устойчивости МБТ в рязанской области /И. В. Панин, В. JL Добин, Д. Н. Оськин // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2012. - № 4. -С. 14-19.

47. Пантелеев, A.M. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных людей в Санкт-Петербурге / А. М. Пантелеев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2011. - Том 3. — № 2. — С. 57 - 61.

48. Паролина, JI. Е. Причины неэффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у лиц с единичными деструкциями / JT.E. Паролина, Т.И. Морозова, О.Н. Баринбойм, И.М. Зур, Н.П. Докторова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -Том 76.-№1.-С. 71-75

49. Попов, С.А. Основные направления развития лабораторной диагностики туберкулеза (по материалам 42-й международной конференции международного союза борьбы против туберкулеза и болезней легких, г. Лилль, Франция, 26-30 октября 2011 г.) / С.А. Попов, Т.П. Сабгайда // Проблемы туберкулеза. - 2012. -№ 6. - С. 313.

50. Приказ Минздрава РФ № 109 от 21.03.2003 - Москва, 2003.

51. Степанова, H.A. Эффективность лечения больных туберкулезом легких, вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами Mycobacterium tuberculosis / H.A. Степанова, E.H. Стрельцова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Том 6. - № 3. - С. 203 -205.

52. Система BD ВАСТЕС™ MGIT™ 960 - новый «золотой» стандарт в диагностике туберкулеза. / Find diagnostics. - 2007. - С. 23.

53. Старкова, Д. A. Mycobacterium avium — актуальный возбудитель микобактериоза человека / Д. А. Старкова // Инфекция и иммунитет. -2013. - Том 3. -№ 1. - С. 7 - 14.

54. Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. - М., 2013. - 280 с.

55. Туберкулез в Российской федерации, 2010 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской федерации. - М., 2011. - 280 с.

56. Туберкулез в Российской Федерации 2009 г. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. -М., 2010.-224 с.

57. Туберкулез в Российской Федерации 2008 г. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации - М., 2009. - 192 с.

58. Фелькер, И. Г. Сравнительный анализ данных рентгенологической картины и спектра лекарственной устойчивости у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью МВТ / И. Г. Фелькер, О. В. Филинюк, Г. В. Янова, Л. В. Буйнова, А. О. Валерьевич // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН.-2011.-№2.-С. 108-111.

59. Фоменкова, H. В. Атипичный микобактериоз оппортунистическое заболевание у больных с ВИЧ-инфекцией / Н.

B. Фоменкова, О. Н. Леонова, Т. Н. Виноградова, Т. Ф. Оттен // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2011. - № 3. - С. 52-57.

60. Худушина, Т.А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, Н.В. Адамович // Проблемы туберкулеза. - 2005. - № 12. - С. 37-38.

61. Цыбикова, Э.Б. Динамика показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза в России в 2005 г. / Э.Б. Цыбикова, И.М. Сон // Проблемы туберкулеза. - 2007. - № 5. - С. 8-11.

62. Цыбикова, Э. Б. Организационные причины неудач лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких / Э. Б. Цыбикова // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - Том 21. - № 5. -

C. 15.

63. Шилова, М.В. Туберкулез в России в 2004 году / М.В. Шилова. -М. : Фолиум, 2005 - 108 с.

64. Ярославцева, Ю. Н. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Иркутской области за период 2000-2010 гг / Ю.Н. Ярославцева, В.В. Долгих, Д.В. Кулеш, Н.С. Хантае // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. - 2011. - №5. -с.199 -202.

65. Anek-vorapong, R. Validation of the GenoType® MTBDRp/ш1 assay for détection of MDR-TB in a public health laboratory in Thailand / R. Anek-vorapong, C. Sinthuwattanawibool, L.J. Podewils, K. McCarthy, K. Ngamlert, B. Promsarin, J. Varma // BMC Clinical Pathology. - 2010. -№ 10.-P. 6.

66. An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases// American Thoracic Society. - 2007. - P. 367-416.

67. Anurandha, B. Prevalence of drug resistance under DOTS strategy in Hyderabad, South India, 2001-2003 / B. Anurandha, S. Aparna, V. Hari Sai Priva // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2006. - Vol. 10(1). - P. 58-<52.

68. Aubry, A. Novel gyrase mutations in quinolone-resistant and hypersusceptible clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis: functional analysis of mutant enzymes / A. Aubry, N. Veziris, E. Cambau, C. Truffot-Pernot, V. Jarlier, L. M. Fisher // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2006. - №1. - p. 104-112.

69. Ardito, F. Evaluation of BACTEC Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT 960) automated system for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis / F. Ardito, B. Posteraro, M. Sanguinetti, S. Zanetti S, G. Fadda J // Journal of clinical microbiology. - 2001. - № 12. -P. 4440-4444.

70. Bazira, J. Use of the GenoType® MTBDRplus assay to assess drug resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in rural Uganda / J. Bazira, B. Asiimwe, M. Joloba, F. Bwanga, M. Matee //BMC Clinical Pathology. - 2010. -№5. -P.5.

71. Becerra, M.C. Using treatment failure under effective directly observed short-course chemotherapy programs to identify patients with multidrug-resistant tuberculosis / M.C. Becerra, J. Freeman, J. Bayona // Int. J. Tubecr. Lung Dis. - 2000. - Vol. 4(2). - P. 108-114.

72. Bemer, P. Multicenter evaluation of fully automated BACTEC Mycobacteria Growth Indicator Tube 960 system for susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis / P. Bemer, F. Palicova,S. Rtisch-Gerdes, H. B. Drugeon, G.E. Pfyffer// Journal of clinical microbiology. - 2002. -№1. - P. 150-154.

73. Blondal, K. Overall and cause-specific mortality among patients with tuberculosis and multidrug-resistant tuberculosis / K. Blondal, K. Rahu, A. Altraja, P. Viiklepp, M. Rahu // Int J Tuberc Lung Dis. - 2013. -№7. P.-961 -968.

74. Bonnet, M. Does one size fit all? Drug resistance and standard treatment: result of six tuberculosis programmes in former Soviet countries / M. Bonnet, V. Sizaire, Y. Kebede // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2005.-Vol. 10(9).-P. 1147-1155.

75. Brossier, F. Detection by Genotype MTBDRs7 Test of complex mechanisms of resistance to second-line drugs and ethambutol in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex isolates / F. Brossier, V. Nicolas, A. Aubry, V. Jarlier, W. Sougakoff // Journal of clinical microbiology. -2010. -№ 5. -P. 1683-1689.

76. Bwanga, F. Direct susceptibility testing for multi drug resistant tuberculosis: A meta-analysis/ F. Bwanga, S. Hoffner, M. Haile, M. Joloba // BMC Infectious Diseases. - 2009 - № 9(67). - P. 15.

77. Campbell, P. Molecular Detection of Mutations Associated with First- and Second-Line Drug Resistance Compared with Conventional Drug Susceptibility Testing of Mycobacterium tuberculosis./ P. Campbell, G. Morlock, R. Sikes, T. Dalton, B. Metchock, A. Starks, D. Hooks, L. Cowan, B. Plikaytis, J. Posey. // Antimicrobial Agents and Chemotheraoy. -2011.-№ 5.-P. 2032-2041.

78. Casanova, J.L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria: the human model / J.L. Casanova, L. Abel // Annual Review of Immunology. -2002. -№20. P. 581 -620.

79. Cavusoglu, C. Evaluation of the Genotype MTBDR assay for rapid detection of rifampin and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates // C. Cavusoglu, A. Turhan, P. Akinci, I. Soyler / Journal of clinical microbiology. - 2006. - №7. - P. 2338 - 2342.

80. Chang, K al. Rapid and effective diagnosis of tuberculosis and rifampicin resistance with Xpert MTB/RIF assay: A meta-analysis / K. Chang, W. Lu, J. Wang, K. Zhang, S. Jia, F. Li , S. Deng, M. Chen // Journal of infection. -2012. -№ 6. - P. 580 - 588.

81. Chryssanthou, E. The GenoType® MTBDRplus assay for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis in Sweden / E. Chryssanthou, K. Angeby // APMIS. - 2012. - № 5. - P. 405 - 409.

82. CLSI. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardiae, and Other Aerobic Actinomycetes; Approved Standard - Second Edition // Clinical and laboratory standards institute. - 2011. - № 5. - P. 76.

83. Cynovska, B. Pulmonary tuberculosis in Polish population / B. Cynovska // European respiratory journal. - 2004. - Vol. 28. - Suppl. 48. -P. 1221.

84. Diel, R Outcome of tuberculosis treatment in Hamburg: a survey, 1997-2001 / R. Diel, S. Niemann // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2001. -Vol. 7(2).-P. 124-131.

85. Dinic, O. Primary drug resistance rates in pulmonary tuberculosis / O. Dinic, F. Ciftel, E. Bozkanat // European Respiratory Journal. - 2003. -Vol. 22.-Suppl. 45.-P. 42.

86. Dorman, S.E. Interferon-gamma and interleukin-12 pathway defects and human disease / S.E. Dorman, S.M. Holland // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2000. - № 11. - P. 321 - 326.

87. Dye, C. Evolution of tuberculosis control and prospects for reducing tuberculosis incidence, prevalence, and deaths globally / C. Dye, C.W. Watt, D.M. Bleed // JAMA. - 2005. - Vol. 293(8). - P. 2767-2775.

88. Espinal M.A. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries / M.A. Espinal, S.J. Kim, P.G. Suarez // JAMA. - 2002. - Vol. 238(19). - P. 2537-2545.

89. Euzeby, J.P. - Genus Mycobacterium [Электронный ресурс] / J.P Euzeby // List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature. 2013. - Режим доступа: http://www.bacterio.net/m/mycobacterium.html.

90. Gitti, Z. Use of the Genotype Mycobacterium CM and AS assays to analyze 76 nontuberculous mycobacterial isolates FROM Greece / Z. Gitti, I. Neonakis, G. Fanti, F. Kontos, S. Maraki, Y. Tselentis // Journal of Clinical Microbiology. - 2006. - № 6. - P. 2244 - 2246.

91. Global tuberculosis report 2010 / World Health Organization, Geneva.-2010.

92. Global tuberculosis report 2012 / World Health Organization, Geneva.-2012.

93. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis / World Health Organization, Geneva. - 2006.

94. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: WHO 2011 update / World Health Organization, Geneva. -2006.

95. Hillemann, D. Feasibility of the Genotype MTBDRs/ Assay for fluoroquinolone, amikacin-capreomycin, and ethambutol resistance testing of Mycobacterium tuberculosis strains and clinical specimens / D. Hillemann, S. Rusch-Gerdes, E. Richter // Journal of Clinical Microbiology. - 2009. - № 6. - P. 1767 - 1772.

96. Huang, R. Genetic characteristics of ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis / R. Huang, R. Jou // Abstract book of 42 World conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2011. - S. 275.

97. Huang, W. Performance assessment of the Genotype MTBDRsl test and DNA sequencing for detection of second-line and ethambutol drug resistance among patients infected with multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis / W.Huang, T. Chi, M. Wu, R. Jou // Journal of Clinical Microbiology.-2011 -№ 7.-P. 2502-2508.

98. Ingen, J. Comparative study on genotypic and phenotypic second-line drug resistance testing of Mycobacterium tuberculosis complex isolates / J. Ingen, S. Simons, R. Zwaan, T. Laan, M. Kamst-van Agterveld, M. Boeree, D. van Soolingen // Journal of Clinical Microbiology. - 2010 - № 8 - P. 2749-2753.

99. Instructions for use - Genotype MTBDRp/z«, Ver. 1.0 / Hain Lifescience. - 2009.

100. Instructions for use - Genotype MTBDRs/, Ver. 1.0 / Hain Lifescience. - 2009.

101. Instructions for use - Genotype Mycobacterium CM, Ver. 1.0 / Hain Lifescience. - 2009.

102. Kim, C.K. The increasing proportion of non-tuberculous mycobacteria in culture-positive sputum in Korea / C.K. Kim, Y.T. Joo, D.G. Kim, T.Y. Kim, H.J. Kim // Abstract book of 42 World conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease.-201 l.-S. 360.

103. Lee, A.S. Identification of non-tuberculous mycobacteria: utility of the GenoType Mycobacterium CM/AS assay compared with HPLC and 16S rRNA genesequencing / A. S. Lee, P. Jelfs, V. Sintchenko, G. L. Gilbert // Journal of Medical Microbiology. - 2009. - № 58. - P. 900 -904.

104. Lei, Z. Application of Genotype MTBDRplus in rapid detection of the Mycobacterium tuberculosis complex as well as its resistance to isoniazid and rifampin in a high volume laboratory in Southern China/ Lei Z., Y. Ye, L. Duo, T. Wang, X. Song, X. Lu, B. Ying, L. Wang // Molecular Biology Reports. - 2011. - № 3. - P. 2185 - 2192.

105. Ling, D.I. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis / D.I. Ling, A.A. Zwerling, M. Pai // European Respiratory Journal. - 2008. - № 32(5). P. 1165 - 74.

106. Ling, D.I. Rapid diagnosis of drug-resistant TB using line probe assays: from evidence to policy / D.I. Ling, A.A. Zwerling, M. Pai // Expert Review of Respiratory Medicine. - 2008. - № 2(5). - P. 583 -588.

107. Lockman, S. Clinical oijtcomes of Estonian patients with primary multidrug-resistant versus drug-sensitivity tuberculosis / S. Lockman, A. Kruuner, N. Binkin // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32(2). - P. 373380.

108. Low, S. Mortality among tuberculosis patients on treatment in Singapore / S. Low, L. W. Ang, J. Cutter, L. James, C.B. Chee, Y.T. Wang, S.K. Chew // International journal of tuberculosis and lung diseases. -2009.-№ 3.-P. 328-334.

109. Mahraoui, C. Miliary Tuberculosis: a clinical review / C. Mahraoui // Europ. Resp. Journ. - 2003. - Vol. 22. Suppl. 45. - P. 936.

110. Mai, H. Validation of the GenoType® MTBDRplus assay for diagnosis of multidrug resistant tuberculosis in South Vietnam / H. Mai,

E. Tiemersma, N. Lan, F. Cobelens, N. Dung, D. Sy, T. Buu, K. Kremer, P. Hang, M. Caws, R. O'Brien, D. van Soolingen // BMC Infectious Diseases. -2010. -№ 10 (149).-P. 8.

111. Mathew, TA. Causes of death during tuberculosis treatment in Tomsk Oblast, Russia / T.A. Mathew, T.N. Ovsyanikova, S.S. Shin, I. Gelmanova, D.A. Balbuena, S. Atwood, G.G. Peremitin, A.K. Strelis, M.B. Murray // International journal of tuberculosis and lung diseases. -2006.-№8. -P. 857-863.

112. Mironova, S. Performance of the GenoType® MTBDRPlus assay in routine settings: a multicenter study / S. Mironova, E. Pimkina, I. Kontsevaya, V. Nikolayevskyy, Y. Balabanova, G. Skenders, T. Kummik,

F. Drobniewski // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases.-2012.-№7.-P. 1381 - 1387.

113. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response / World Health Organization, Geneva.-2010.

114. Nikolayevskyy, V. Performance of the Genotype® MTBDRPlus assay in the diagnosis of tuberculosis and drug resistance in Samara, Russian Federation / V. Nikolayevskyy, Y. Balabanova, T. Simak, N. Malomanova, I. Fedorin, F. Drobniewski // BMC Clinical Pathology. -2009.-№9(2).-P. 9.

115. Noeske, J. Impact of resistance to anti-tuberculosis drugs on treatment outcomes using World Health Organization standard regimens / J. Noeske, P.N. Nguenko // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2002. - Vol. 96(4).-P. 429-43.

116. O'Donnell, N. Molecular-based mycobacterial identification in a clinical laboratory setting: a comparison of two methods/ N. O'Donnell, D. Corcoran, B. Lucey, A. Barrett // British Journal of Biomedical Science. -2012. -№ 69(4). -P. 164-168.

117. Ohkado, A. Tuberculosis drug resistance and treatment outcomes under DOTS setting in large cities in the Philippines / A. Ohkado, L. Aguiman, S. Adlawa // International journal of tuberculosis and lung diseases. - 2006. - Vol. 10(3). - P. 283-289

118. Olivier, K.N. Nontuberculous mycobacteria. I: multicenter prevalence study in cystic fibrosis / K.N. Olivier, D.J. Weber, R.J. Wallace Jr., A.R. Faiz, J.H. Lee, Y. Zhang, B.A. Brown-Elliot, A. Handler, R.W. Wilson, M.S. Schechter, L.J. Edwards, S. Chakraborti, M.R. Knowles // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - № 167. - P. 828 - 834.

119. Phillips, L. TB's revenge / L. Phillips // Nature. - 2013 - Vol. 493. -P. 14-16.

120. Policy guidance on drug-susceptibility testing (DST) of second-line antituberculosis drugs / World Health Organization, Geneva. - 2008.

121. Richter, E. Evaluation of the genotype Mycobacterium Assay for identification of mycobacterial species from cultures / E. Richter, S. Rusch-Gerdes, D. Hillemann // Journal of Clinical Microbiology. - 2006. -№ 5. - P. 1769-1775.

122. Rotz, LD. Public health assessment of potential biological terrorism agents / L.D. Rotz, A.S. Khan, S.R. Lillibridge, S.M. Ostroff, J.M. Hughes // Emerging Infectious Diseases. - 2002 - № 2. - P. 225 - 230.

123. Said, HM. Evaluation of the GenoType® MTBDRsl assay for susceptibility testing of second-line anti-tuberculosis drugs / H.M. Said, M.M. Kock, N.A. Ismail, K. Baba, S.V. Omar, A.G. Osman, A.A. Hoosen, M.M. Ehlers // International journal of tuberculosis and lung diseases. - 2012. - № 1. - P. 104 - 109.

124. Safianowska, A. The comparison between two methods for typing of nontuberculous mycobacteria: high pressure liquid chromatography and molecular assay Genotype Mycobacterium CM/AS / A. Safianowska, R. Walkiewicz, P. Nejman-Gryz, R. Chazan, H. Grubek-Jaworska// Pneumonologia i alergologia polska. -2010. -№ 78(5). - P. 363 -368.

125. Samman, Y. Treatment outcomes of tuberculosis among Saudi national: role of drug resistance and compliance / Y. Samman, A. Krayem, M. Haidar // Clin. Micribiol. Infect. - 2003. - Vol. 9(4). - P. 289 -294.

126. Santha, T. Risk factors associated with default, failure and death among tuberculosis patients in a DOTS programme in Tiruvallur District, South India, 2000 / T. Santha, R. Garg, T.R. Frieden // International journal of tuberculosis and lung diseases. - 2002. - Vol. 6(9). - P. 780788.

127. Seung, K.J. The effect of initial drug resistance on the response and acquired drug resistance during standardized short-course chemotherapy for tuberculosis / K.J. Seung, I.E. Gelmanova, G.G. Peremitin // Clinical Infectious Diseases-2004. - Vol. 39(1). - P. 1321-1328.

128. Shin, S.S. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russian / S.S. Shin, A.D. Pasechnikov, I.Y. Gelmanova // International journal of tuberculosis and lung diseases. - 2006. - Vol. 10. - P. 402 - 408.

129. Somoskovi, A. Use of smear-positive samples to assess the pcr-based Genotype MTBDR assay for rapid, direct detection of the Mycobacterium tuberculosis complex as well as its resistance to isoniazid and rifampin / A. Somoskovi, J. Dormandy, D. Mitsani, J. Rivenburg, M. Salfinger // Journal of Clinical Microbiology. - 2006. - № 12. - P. 4459 -4463.

130. Sonnenberg, P. Tuberculosis treatment failure and drug resistance -same strain or reinfection? / P. Sonnenberg, J. Murray, S. Shear // Tranc. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2002. - Vol. 94(6). - P. 603-607.

131. Spinaci, S. Treatment failure and MDR-TB / S. Spinaci // International journal of tuberculosis and lung diseases. - 1999. - Vol. 9(3).-P. 365-367.

132. Talay, F. Factors Associated with Treatment Success for Tuberculosis Patients: a Single Centers Experience in Turkey / F. Talay, S. Kumbetli, S. Altin. // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2008. -Vol. 61.-P. 25-30.

133. Tanaka, E. Pulmonary Mycobacterium avium complex disease. / E. Tanaka, T. Kimoto, H. Matsumoto, K. Tsuyuguchi, K. Suzuki, S. Nagai, M. Shimadzu, H. Ishibatake, T. Murayama, R. Amitani // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - № 161. P. 1643-1647.

134. Telenti, A. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis / A. Telenti, P. Imboden, F. Marchesia, L. Matter, K. Schopfer, T. Bodmer, D. Lowrie, M.J. Colston, S. Cole // The Lancet. - Vol. 341 (8846). - P. 647 - 651.

135. Tortola, MT. 16S rRNA AND hsp65 gene sequencing for identification of non-tuberculous mycobacteria / M.T. Tortola, A. Bernet, M. C. Marina, N. Martin // Abstract book of 42 World conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. -201 l.-S. 361.

136. Toungoussova, O. S. Molecular epidemiology and drug resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Archangel prison in Russia: predominance of the W-Beijing clone family / O. S. Toungoussova, A. Mariandyshev, G. Bjune, P. Sandven, D. A. Caugant // Clinical infectious diseases. - 2003. - Vol. 37(5). - P. 665 - 672.

137. Toungoussova, O. Impact of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis on treatment outcome of culture-positive cases of tuberculosis in the Archangel oblast, Russia / O. Toungoussova, N. Nizovtseva, A. Mariandyshev, D. Caugant, P. Sandven, G. Bjune // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. -2004. -№3. -P. 174-179.

138. Treatment of tuberculosis: guidelines - 4th edition / World Health Organization, Geneva. -2010.

139. von Reyn, CF. Sources of disseminated Mycobacterium avium infection in AIDS / C.F. von Reyn, R.D. Arbeit, C.R. Horsburgh, M.A. Ristola, R.D. Waddell, S.M. Tvaroha, M. Samore, L.R. Hirschhorn, J. Lumio, A.D. Lein, M.R. Grove, A.N. Tosteson // Journal of Infection. -2002.-№44.-P. 166-170.

140. WHO policy statement - molecular line probe assays for rapid screening of patients at risk of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) / World Health Organization, Geneva. - 2008.

141. WHO policy statement - the use of molecular line probe assay for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs// World Health Organization, Geneva, - 2013.

142. WHO. Tuberculosis fact sheet №104 / World Health Organization, Geneva, -2013.