Роль минисателлитного повтора UPS29 в модуляции экспрессии гена ACAP3 при эпилепсии и болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Белоцерковская, Екатерина Васильевна

• Белоцерковская, Екатерина Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Белоцерковская, Екатерина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции минисателлитных последовательностей ДНК

1.1.1. Общая характеристика минисателлитов

1.1.2. Тандемные повторы как факторы модуляции экспрессии генов

1.1.3. Минисателлиты как факторы модуляции экспрессии генов

1.1.4. Минисателлитные ДНК и болезни человека

1.1.5. Методы изучения роли минисателлитных последовательностей ДНК

в регуляции экспрессии генов

1.2. Характеристика гена АСАРЗ (СЕШВ5)

1.3. Характеристика минисателлита иРБ29

1.4. Метилирование минисателлитных ДНК

1.4.1. Метилирование ДНК как эпигенетическая модификация нуклеиновых кислот

1.4.2. Метилирование ДНК и нестабильность повторяющихся последовательностей

1.4.3. Метилирование тандемных повторов ДНК при различных болезнях человека

1.5. Генетические и эпигенетические факторы эпилепсии

1.5.1. Гены, вовлеченные в патогенез эпилепсии

1.5.2. Роль минисателлитных последовательностей в патогенезе эпилепсии

1.5.3. Изучение экспрессии генов в клетках крови при эпилепсии

1.5.4. Эпигенетические факторы эпилепсии

1.6. Генетические и эпигенетические факторы болезни Паркинсона

1.6.1. Гены и локусы, вовлеченные в патогенез болезни Паркинсона

1.6.2. Роль минисателлитных последовательностей в патогенезе болезни Паркинсона

1.6.3. Изучение экспрессии генов в клетках крови при болезни Паркинсона

1.6.4. Эпигенетические факторы болезни Паркинсона 52 Заключение по обзору литературы 54 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 55 2.1. Материал исследования

2.1.1. Пациенты и группы контроля

2.1.2. Клеточные линии: эмбриональная тератокарцинома мыши Р9, Не1л человека, первичные астроциты крысы

2.1.3. Плазмидные конструкции р!126-ЕОРР, р1126-ЕСРР-иР829

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Определение аллельных вариантов минисателлита ЦР829 с помощью ПЦР

2.2.3. Ферментативный гидролиз геномной ДНК метил-чувствительными эндонуклеазами

2.2.4. Электрофорез в агарозном геле и полиакриламидном геле

2.2.5. Выделение плазмидной ДНК методом щелочного лизиса

2.2.6. Культивирование эукариотических клеток линий НеЬа, Р9, астроцитов крысы

2.2.7. Временная трансфекция клеток линий НеЬа, Р9 и астроцитов крысы

2.2.8. Стабильная трансфекция клеток эмбриональной тератокарциномы мыши линии

Р9

2.2.9. Оценка флуоресценции белка ЕвРР в культуре трансфицированных клеток

2.2.10. Выявление встроенных плазмидных конструкций методом ПЦР

2.2.11. Выделение тотальной РНК

2.2.12. ДНКазная обработка

2.2.13. Обратная транскрипция

2.2.14. Определение нормализованного уровня экспрессии генов АСАРЗ и СБТВ в лейкоцитах периферической крови у здоровых людей, пациентов с эпилепсией и пациентов с болезнью Паркинсона

2.2.15. Определение числа копий гена АСАРЗ у здоровых людей, пациентов с эпилепсией и пациентов с болезнью Паркинсона

2.2.16. Статистическая обработка данных 66 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ ассоциаций минисателлита иРБ29 с эпилепсией и болезнью Паркинсона

3.2. Анализ метилирования минисателлитного повтора ЦР829 при эпилепсии и болезни Паркинсона

3.3. Оценка уровня экспрессии генов АСАРЗ, С5ТВ в лейкоцитах периферической крови при эпилепсии и болезни Паркинсона

3.4. Изучение влияния различных аллелей иРБ29 на экспрессию репортерного гена ЕСЕР в модельных экспериментах по временной и стабильной трансфекции клеточных культур плазмидными конструкциями р1126-ЕСРР-иР8400, р!126-ЕОРР-ЦР8900, р!126-ЕСРР-иР81500 75 3.4.1. Оценка флуоресценции белка ЕвРР при временной трансфекции клеток НеЬа,

Р9 и астроцитов крысы

3.4.2. Оценка интенсивности флуоресценции белка ЕвРР при стабильной трансфекции в клетках ¥9

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Короткие аллели минисателлита иРБ29 у женщин как фактор риска развития симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона

4.2. Изменение статуса метилирования ДНК минисателлитного повтора ЦР829 при эпилепсии у женщин

4.3. Изменение уровня экспрессии генов АСАРЗ и СБТВ в лейкоцитах периферической крови при эпилепсии и болезни Паркинсона

4.3.1. Изменение уровня экспрессии гена АСАРЗ при эпилепсии и болезни Паркинсона

4.3.2. Изменение уровня экспрессии гена СБТВ при эпилепсии и болезни Паркинсона

4.4. Энхансерный эффект минисателлита ЦР829 на экспрессию репортерного гена ЕОРР в модельных экспериментах по временной трансфекции клеток нейронального и глиального происхождения

4.5. Супрессорное влияние минисателлитного повтора ЦР829 на экспрессию репортерного гена ЕОРР в модельных экспериментах по стабильной трансфекции клеток линии Б9 95 Заключение 97 Выводы 99 Список сокращений 100 Список литературы 101 Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль минисателлитного повтора UPS29 в модуляции экспрессии гена ACAP3 при эпилепсии и болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время скорость накопления новых данных о нуклеотидных последовательностях геномов возрастает с каждым годом. Однако, несмотря на достигнутый прогресс в этой области, структурная организация геномов, а также функциональная значимость многих элементов генома до сих пор остаются малоизученными. В частности является актуальным изучение роли сателлитных ДНК, которые представляют собой кластеры тандемно повторяющихся последовательностей ДНК различного размера (Хемлебеи и др., 2003). Среди сателлитных ДНК выделяют микросателлиты, минисателлиты, макросателлиты также называемые собственно сателлитной ДНК. Минисателлиты — это повторяющиеся последовательности ДНК, состоящие из тандемных повторов от 5 п.н. (пар нуклеотидов) до 100 п.н., при общем размере кластера от 500 п.н. до 100 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов) (Buard, Jcffreys, 1997). Большой интерес к изучению минисателлитных последовательностей ДНК в основном связан с ролью этих повторов в развитии заболеваний человека. В настоящее время для многих минисателлитов установлены ассоциации с онкологическими (Kiaris et al., 1995; Santos-Silva et al., 2005; Yoon et al., 2011), неврологическими (Lalioti et al., 1997a; Сучкова и др., 2009), нейродегенеративными (Kelada et al., 2006), психическими (Haddley et al., 2008; Hranilovic et al., 2000; Reif et al., 2012), сердечно-сосудистыми (Iwai et al., 1999; Lievers et al., 2001) и другими заболеваниями человека. Роль минисателлитных локусов в развитии заболеваний связывают с участием этих последовательностей ДНК в модуляции экспрессии генов посредством взаимодействия минисателлитных последовательностей с транскрипционными факторами, регуляции альтернативного сплайсинга, изменения уровня метилирования CpG-динуклеотидов (Vergnaud, Dcnoeud, 2000; van IJzendoorn et al., 2010). Кроме того, за последние годы стала очевидной взаимосвязь между статусом метилирования сателлитной ДНК, нестабильностью повторов и возникновением патологических изменений в организме (Robertson, Wolffe, 2000).

Несмотря на полученные данные о регуляторных свойствах минисателлитных последовательностей, вопрос о функциях этих элементов генома, и в частности механизмах участия в развитии различных патологий, до сих пор остается открытым. В связи с этим поиск и изучение новых минисателлитных последовательностей в геноме человека крайне актуальны. Одним из таких мтшеателлитных локусов является UPS29, локализованный в интроне 14-15 гена АСАРЗ (CENTB5, KIAA1716) (GenclD: 116983). В Лаборатории молекулярной цитогенетики развития млекопитающих Отдела молекулярной генетики Института экспериментальной медицины на протяжении многих лет ведется изучение миписателлитного повтора UPS29. Ранее было выявлено 7 аллелей минисателлита UPS29, содержащих 6, 8, 9, 10,

5

14, 17 и 24 повторов (Сучкова и др., 2007). При этом установлено, что короткие аллели миннсателлита UPS29 ассоциированы с ранним и поздним дебютом болезни Паркинсона у женщин (Сучкова и др., 2009). Несмотря на то, что механизм выявленной ассоциации не ясен, данные анализа in silico нуклеотидной последовательности UPS29, указывающие на возможность участия миннсателлита UPS29 в альтернативном сплайсинге транскриптов гена АСАРЗ, а также взаимодействие с рядом транскрипционных факторов (Шубина и др., 2009), позволяют предполагать возможное модулирующее влияние этого минисателлитного повтора па экспрессию гена АСАРЗ и/или близлежащих генов. Следует отметить, что ген АСАРЗ, кодирующий белок центаурнн бета 5, локализован в субтеломерной области короткого плеча первой хромосомы (1р36.33) и входит в одну группу сцепления с генами, вовлеченными в развитие неврологических заболеваний и синдромов, в том числе различных форм болезни Паркинсона и эпилепсии (Сучкова и др., 2009). Кроме того, известно, что центауриновые белки в наибольшей степени экспрессируются в мозге (Nagase et al., 2000) и связаны с развитием нейродегенеративных и психических заболеваний (Reiser, Bernstein, 2004; Wassink et al., 2005). Несмотря на эти данные, вопрос о возможном участии миннсателлита UPS29 в патогенезе различных форм эпилепсии до сих пор не разрешен.

Эпилепсия и болезнь Паркинсона (БП) - широко распространенные заболевания неврологического профиля. По оценке Всемирной организации здравоохранения во всем мире эпилепсией страдают около 50 миллионов человек. На данный момент в развитых странах доля людей, страдающих эпилепсией в активной форме, составляет от 4 до 10 человек на 1000 человек. Частота встречаемости болезни Паркинсона среди лиц старше 65 лет составляет 0,1 -0,2%, в то время как среди лиц старше 85 лет этот показатель достигает 4%, при этом ожидается, что к 2030 году заболеваемость БП возрастет вдвое (Karlsson et al., 2013).

Эпилепсия и БП относятся к группе мультифакториальных заболеваний, развитие которых определяется взаимодействием сложного комплекса механизмов, контролируемых различными генетическими факторами (Engel, 2001; Иллариошкин и др., 2006). На сегодняшний день получены важные сведения о механизмах этих заболеваний. Так, в отношении болезни Паркинсона выявлено 18 локусов PARK (Bekris et al., 2010), а в случае эпилепсии описаны гены белков ионных каналов и нейромедиаторов, связанные с развитием этой патологии (Иллариошкин и др., 2002). Несмотря на достигнутый прогресс и большой интерес к молекулярно-генетической составляющей этих заболеваний, полученные данные о патогенезе эпилепсии и болезни Паркинсона до сих пор не позволяют сформировать полное представление о механизмах развития этих заболеваний. Очевидно, что некоторые участники патогенеза до сих пор не выявлены. В этой связи поиск новых молекулярных факторов, в том

числе мииисателлитных повторов ДНК, вовлеченных в развитие этих патологических состояний организма, является весьма актуальным.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время имеются данные, указывающие на сочетанность эпилепсии и болезни Паркинсона (Bodenmann et al., 2001; Gaitatzis et al., 2004; Fcddcrsen et al., 2013). Однако общие патогенетические факторы этого явления до сих пор точно не установлены. Среди предполагаемых факторов рассматривают нарушение порадренергической системы, нейропатологические изменения гиппокампа и его иннервации от голубого пятна (Szot, 2012), подавление автофагии (Polajnar, Zerovnik, 2011; Mizushima, Komatsu, 2011; McMahon et al., 2012). Кроме того, известно, что при некоторых эпилептических синдромах регистрируются изменения компонентов дофаминергической системы (Feddersen et al., 2013). В то же время при болезни Паркинсона некоторые антиэпилептические препараты оказывают нейропротективное воздействие на дофамннергические нейроны (Kidd, Schneider, 2011; Xiong et al., 2011). Одним из генов, для которого доказана роль в развитии эпилепсии, а также предполагается участие в процессе нейродегенерации, является ген цистатина В, CSTB (GenelD: 1476, 21q22.3), белковый продукт которого функционирует как ингибитор цистеиновых протешш (Turk t al., 2008). Особый интерес вызывает тот факт, что ген CSTB содержит минисателлит, экспансия которого приводит к снижению уровня мРНК этого гена (Joensuu et al., 2007) и развитию миоклонус-эпилепсии Унферрихта-Лундборга (Lalioti et al., 1997b; Joensuu et al., 2007).

Цель работы - оценить влияние мшшеателлитного повтора UPS29 на экспрессию гена АСАРЗ при эпилепсии и болезни Паркинсона в сравнении с модельными экспериментами на культуре клеток.

Задачи исследования включали:

1. сравнить аллельные и генотипические частоты минисателлита UPS29 у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона и у здоровых людей;

2. провести сравнительный анализ статуса метилирования ДНК UPS29 у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона и у здоровых людей;

3. оценить уровень мРНК гена АСАРЗ в лейкоцитах периферической крови у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона, здоровых людей;

4. оценить уровень мРНК гена CSTB в лейкоцитах периферической крови у пациентов с эпилепсией, болезнью Паркинсона, здоровых людей;

5. оценить влияние различных аллелей UPS29 на экспрессию репортерного гена EGFP в модельных экспериментах по временной трансфекции клеточных культур различного типа (HeLa, F9, астроциты крысы);

6. сравнить модулирующий эффект различных аллелей минисателлита иРБ29 на уровень экспрессии репортерного гена ЕСЕР в клетках Б9 в экспериментах по стабильной трансфекцин.

Научная новизна диссертационной работы

В результате данного диссертационного исследования впервые было установлено повышение частоты коротких аллелей минисателлита 1ЛР829 среди женщин с симптоматической эпилепсией. Впервые выявлено снижение частоты метилированных форм иРБ29 в лейкоцитах периферической крови у женщин с эпилепсией, и отсутствие связи между статусом метилирования иРБ29 и болезнью Паркинсона. Впервые показано, что при симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона наблюдается повышение уровня мРНК гена АСАРЗ в лейкоцитах периферической крови по сравнению с контролем. Впервые изучен уровень мРНК гена СБТВ при симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона и показано, что при этих заболеваниях уровень мРНК СБТВ значительно снижается по сравнению с контролем. Впервые в модельных экспериментах обнаружено, что короткий аллель минисателлита ЦР829 обладает суирессорными свойствами в отношении экспрессии репортерного гена ЕйЕР в клеточной линии Б9 эмбриональной тератокарциномы мыши. Теоретическая значимость

В данном диссертационном исследовании были выявлены новые молекулярно-генетические факторы патогенеза симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона. Полученные сведения вносят вклад в понимание механизмов патогенеза симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона и позволяют получить дополнительную информацию о возможных общих биохимических механизмах сочеташюсти этих заболеваний. Практическая значимость

Помимо новых сведений для понимания молекулярных основ патогенеза эпилепсии и болезни Паркинсона, результаты данного исследования могут представлять интерес и для клинической практики. Молекулярно-генетический анализ минисателлита иР829 в клетках крови пациентов с различными формами эпилепсии и болезни Паркинсона может быть использован как дополнительный фактор риска развития этих заболеваний, для определения которого используется доступный биологический материал, а именно лейкоциты периферической крови. Кроме того, полученные данные об изменении уровня экспрессии гена АСАРЗ в клетках периферической крови у пациентов с эпилепсией и болезнью Паркинсона могут быть полезными при создании тест-систем на основе комплексных биомаркеров для диагностики этих заболеваний, подборе персонализированного курса терапии, в том числе с учетом генотипа по минисателлиту 11Р829. Кроме того, полученные данные об изменении уровня экспрессии гена АСАРЗ найдут применение при поиске и проверке новых

8

фармакологических препаратов, разрабатываемых для лечения эпилепсии и болезни Паркинсона. Кроме того, установленное различие в статусе метилирования UPS29 у пациентов с эпилепсией может оказаться важным для предсказания эффекта антиэпилептических препаратов, обладающих ингибирующим влиянием на процесс метилирования ДНК. Положения, выносимые на защиту

1. Короткие аллели минисателлита UPS29 у женщин являются фактором риска развития симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона с поздним дебютом заболевания. Наличие коротких аллелей UPS29 может служить дополнительным критерием риска развития этих заболеваний.

2. Статус метилирования минисателлита UPS29 оказывает влияние на развитие симптоматической эпилепсии у женщин.

3. Ген АСАРЗ вовлечен в патогенез симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона.

4. Ген CSTB вовлечен в патогенез симптоматической эпилепсии и болезни Паркинсона.

5. Минисателлит UPS29 обладает супрессорными свойствами в отношении экспрессии репортерного гена EGFP в клетках эмбриональной тератокарциномы мыши линии F9.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на: IV Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); XVI Всероссийском симпозиуме «Структура и функция клеточного ядра» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской научно-практической Конференции с международным участием "Молекулярная диагностика - 2010" (Москва, 2010); 22-ой Европейской студенческой конференции «Perspectives and Challenges in Regenerative Medicine» (Берлин, 2011); Международном молодежном научном форуме "Ломоносов - 2011" (Москва, 2011); VIII Международной конференции молодых ученых «Биология: от молекулы до биосферы» (Харьков, 2013); XX Международном Конгрессе по болезни Паркинсона и сопутствующим заболеваниям «Integration by Translation» (Женева, 2013); VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика -2014» (Москва, 2014). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе статья в отечественном

журнале, статья в международном рецензируемом журнале, 9 тезисов отечественных и

международных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18

рисунками и 16 таблицами; состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, и списка

цитируемой литературы (277 источников, в том числе 256 на иностранных языках).

9

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и функции минисателлитнмх последовательностей ДНК

Сателлитная ДНК - это характерный компонент генома, состоящий из кластеров тандемно повторяющихся единиц, т.е. повторов ДНК (Хсмлебен и др., 2003). Изначально термин сателлитные ДНК использовали для обозначения части генома, которая отделялась при градиентном ультрацентрифугировашш и отличалась от основной массы ДНК по плотности и содержанию АТ/СС-оснований. По мере совершенствования методов исследования ДНК и

Сателлитные ДНК

Микросателлиты

о

Размер повторяющейся единицы - до 5 п.н. Размер кластера - до 100 п.н.

Минисателлиты

о

Макросателлиты (собственно сателлитная ДНК)

Размер повторяющейся единицы -5 -100 п.н. Размер кластера -500 -100000 п.н.

О

Размер повторяющейся единицы -100 -1000 п.н. Размер кластера - более 100000 п.н.

Рисунок 1. Классификация сателлитных ДНК

накопления сведений об этой части генома, определение сателлитной ДНК претерпело изменения. В настоящее время в зависимости от протяженности повторяющейся единицы и всего кластера различают следующие виды сателлитных ДНК: мнкросателлиты, минисателлиты, макросателлиты (мегасателлиты) или собственно сателлитная ДНК. Существуют различные точки зрения относительно размера повторяющихся единиц и кластера в целом (Richard et al., 2008). В данной работе мы будем придерживаться классификации сателлитных ДНК, представленной на схеме (рисунок 1).

1.1.1 Общая характеристика минисатсллитов

Минисателлитная ДНК представляет собой тандемно повторяющиеся последовательности ДНК, размер которых составляет от 5 п.н. до 100 п.н., при этом общий размер кластера варьирует от 500 п.н. до 100 т.п.н. (Buard, Jeffreys, 1997; Amarger et al., 1998; He et al., 1999). Мннисателлитные последовательности ДНК широко представлены в геноме прокариот и эукариот (Vergnaud, Denoeud, 2000).

Первый минисателлит был обнаружен Wyman и White (1980) при исследовании ДНК человека. С тех пор число выявленных минисателлитов возрастает с каждым годом. По разным теоретическим оценкам общее количество минисателлитов человека может составлять от

нескольких сотен до нескольких тысяч на геном. Принято считать, что геном человека содержит порядка 6000 минисателлитных локусов (Richard et al., 2008). У человека большинство минисателлитов расположено в субтеломерных районах хромосом. Минисателлитные локусы могут находиться как внутри генов (5'- и З'-нетранслирусмых районах, интронах и экзонах генов, промоторных областях), так и в межгенных областях (рисунок 2).

• 5-HTTLPR гена 5-НТТ [11] VNTR вблизи H-ras [12], MS32 [13]

5'-некодпрующая область

• VNTR гена INS [3]

• Минпсателлпт генов АВО [4]

З'-некодпрующая область

■ VNTR гена В2 [1] • VNTR гена DAT1 [2]

нитроны

■ MsH42 [5]

■ UPS29 [6]

■ STin2 [7]

экзоны

• VNTR гена MU Cl [8] •VNTR гена D4DR [9]

Рисунок 2. Примеры локализации минисателлитов

Примечание: 1. Braun et al., 1995. 2. Mill et al., 2002. 3. Bell et al., 1982. 4. Kominato et al., 1997. 5. Boan et al., 2004. 6. Сучкова и др., 2007. 7. Hranilovic et al. 2004. 8. Lancaster et al., 1990. 9. Van Tol et al., 1992. 10. Lalioti ct al., 1997a. 11. Lcsch ct al.. 1994. 12. Phclan et al., 1996. 13. www.ncbi.nlm.nih.gov/project/rnapview.

Многие из известных на сегодняшний день минисателлитов человека являются GC-богатыми. Так, например минисателлиты человека СЕВ1 и MS1 имеют до 65% GC-динуклеотидов (Vergnaud et al., 1991). Важно отметить, что для всех сателлитных ДНК, и в особенности для микросателлитов и минисателлитов характерно изменение числа копий повторов в результате их митотической и/или мейотической нестабильности. Предполагается, что основными механизмами нестабильности являются репликационное проскальзывшше, неравная рекомбинация, генная конверсия, ошибки репарации. Вероятнее всего, имеет место

комбинация механизмов, приводящих к вариабельности тандемных повторов (Паткин, Гайцхоки, 2000; Jeffreys et al., 1990). В зависимости от уровня гетерозиготности минисателлитов различают мономорфные (гетерозиготность - 0%), низкополиморфные (0% < гетерозиготность < 0.5%), умереннополиморфные (0.5 < гетерозиготность < 0.85), высокополиморфные (гетерозиготность > 0.85) минисателлиты (Denoeud at al., 2003). В настоящее время используют упрощенный вариант данной классификации, где различают две группы минисателлитов: гипервариабельные и гиповариабельные. Гипервариабельные минисателлиты часто называют VNTR (от англ. variable number tandem repeats) - минисателлиты с варьирующим числом тандемных повторов (Паткин, Гайцхоки, 2000). Некоторые гипервариабельные минисателлиты широко используют в экологической и эволюционной генетике, в судебной медицине для идентификации личности. Кроме того, многие минисателлиты являются молекулярно-генетическими маркерами различных заболеваний (Паткин, Гайцхоки, 2000). В последние годы минисателлитные последовательности нашли широкое применение в качестве биомаркеров изменений генетического аппарата, возникающих в ответ на воздействие радиации или химических соединений (Yauk, 1998; Bouffier et al., 2006).

Гиповариабельные минисателлиты изучены в гораздо меньшей степени. К ним относятся MsH42, UPS29. MsH42 является GC-богатым и расположен в нитроне гена Q9ULM1, состоит из 36 повторов, представлен в популяции человека тремя аллелями. MsH42 несет сигналы рекомбинации, способен к взаимодействию с белками ядра и проскальзыванию (Boan et al., 1997; Boan et al., 2004). Минисателлит UPS29 локализован в нитроне гена АСАРЗ (CENTB5) и состоит из 17 несовершенных повторов, также является GC-богатым, имеет сигналы рекомбинации (Сучкова и др., 2007).

1.1.2. Тандемные повторы как факторы модуляции экспрессии генов

Известно, что тандемные повторы (ТП) могут модулировать экспрессию генов различными способами (Nakamura et al., 1998; Elmore et al., 2012). Изменение числа повторов может вызывать изменение числа сайтов связывания с регуляторными белками, в частности факторами транскрипции. Так, изменение числа повторов в промоторе гена фактора роста человека EGF влияет на взаимодействие с транскрипционным регулятором этого гена Spl. Подобная ситуация описана для генов hRFC, р53. Кроме того, имеются сведения о влиянии ТП на пространственную ориентацию функциональных элементов промоторов. Структура хроматина_также подвержена регуляции со стороны ТП. Так, мононуклеотидные ТП, поли (А) и поли (Т), ингибируют формирование нуклеосомы. Кроме того, полиморфизм числа CTG-повторов ниже по течению гена DMPK вызывает изменение структуры хроматина, которая определяет паттерны сплайсинга мРНК. Известно, что некоторые последовательности ТП

способны генерировать Z-структуры ДНК, которые могут функционировать как цис-регуляторные элементы, в частности блокировать связывание регуляторных белков с промотором. Эффекты некоторых ТП, локализованных в транскрибируемых участках ДНК, могут распространяться на процсссинг, стабильность и трансляцию РНК. Например, CUG-повторы в гене DMPK формируют стабильные шпилечные структуры и тем самым рекрутируют киназу проапотоза PKR. Кроме того, негативное влияние гигантских шпилечных структур связано с нарушением экспорта РНК через ядерные поры (Гайцхоки, Паткин, 2000). Повторы в гене CFTR формируют стабильные вторичные структуры, которые снижают эффективность сплайсинга мРНК. Примером влияния ТП на эффективность трансляции является ТП в 5'-некодирующей области гена TS, в котором более длинные аллели ТП ассоциированы с более высоким уровнем белка при одинаковом уровне мРНК (Elmore et al., 2012).

На сегодняшний день в литературе описаны различные способы регуляции экспрессии генов с участием ТП. На основе экспериментальных данных выдвинуто несколько гипотез, объясняющих связь полиморфизма числа тандемных повторов и фенотипа (экспрессии): «регуляция объема», «настройка», «оптимальность», «переключение». Гипотеза «регуляции объема» говорит о том, что число тандемных повторов негативно или позитивно связано с фенотипом (Verstrepen et al., 2005), тогда как гипотеза «настройки» подразумевает, что изменение числа повторов как шкала настройки радио вызывает соответствующие линейные изменения в фенотипе (Vinces et al., 2009). В свою очередь паттерн «управления оптимальностью» заключается в том, что уровень экспрессии генов при увеличении числа повторов повышается до некоторого предела, после чего дальнейшее увеличение числа повторов приводит к снижению уровня экспрессии. Наконец, полиморфизм числа повторов может действовать как переключатель, настраивая или разрушая, либо изменяя фенотипы при достижении определенного порога в числе копий повторов (Chen et al., 2010).

1.1.3. Минисателлиты как факторы модуляции экспрессии генов

Известно, что минисателлиты играют важную роль в регуляции транскрипции, могут оказывать влияние на эффективность трансляции и стабильность мРНК, участвовать в альтернативном сплайсинге мРНК, геномном импринтинге (Vergnaud, Denoeud, 2000).

Для ряда мшшеателлитных последовательностей, локализованных в промоторных областях, З'-некодирующих участках, нитронах генов установлено их влияние на уровень мРНК. Для VNTR из промоторной области гена из хромосомного локуса 11р15 в экспериментах по временной трансфекции клеток эмбриональной тератокарциномы наблюдали подавление активности репортерного гена в зависимости от протяженности VNTR-последовательности,

находящейся выше по течению гетерологического промотора (Iwashita et al., 2001). Примером минисателлита из З'-некодирующей области, оказывающего влияние на экспрессию, может служить последовательность B2-VNTR гена рецептора брадикинина второго типа BDKRB2 (Zamorano et al., 2005). Важно отметить, что минисателлиты могут проявлять тканеспецифичное влияние на экспрессию генов. Например, для внутриинтронного минисателлита STin2 гена 5-НТТ было обнаружено аллель-специфи1шое влияние на экспрессию репортерного гена LacZ, при этом продукт репортерного гена обнаруживался преимущественно в зачатках нервной системы (MacKenzie, Quinn, 1999; Klenova et al., 2004; Haddley et al., 2008). Кроме того, имеются сведения, что промоторные и интронные минисателлиты могут действовать кооперативно, регулируя транскрипцию ряда генов (Bianclii et al., 2009; Georges et al., 2010). Следует отметить, что минисателлиты могут выступать в роли сайленсерных и энхансерных элементов. Так, экспансия VNTR из промоторной области гена цистатина В (CSTB) до 200 копий оказывает сайленсерный эффект на экспрессию гена CSTB, что приводит к развитию прогрессивной миоклонус-эпилепсии типа Унферрихта-Лундборга (Lalioti et al., 1997b; Borel et al., 2012). В качестве одного из примеров минисателлита с энхансерными свойствами можно привести 5-HTT-VNTR, ассоциированный с аффективными расстройствами, который, согласно результатам модельного эксперимента, обладает тканеспецифичными энхансерными свойствами в зависимости от числа повторяющихся единиц (Klenova et al., 2004; Roberts et al., 2007). Кроме того, в модельном эксперименте с VNTR из интрона гена SIRT3 описана аллель-специфичная энхансерная активность этого минисателлита в отношении экспрессии репортерного гена (Bellizzi et al., 2005). Еще одним примером является минисателлит из промоторной области гена моноаминоксидазы А, МАОА, ассоциированный с повышенным риском панического расстройства у женщин. Так, в модельном эксперименте показано, что длинные аллели этого минисателлита связаны с повышенной активностью экспрессии репортерного гена (Deckert et al., 1999).

Некоторые минисателлиты могут модулировать экспрессию генов, находящихся на значительном расстоянии от них, выступая в качестве /н/?анс-факторов регуляции транскрипции. К примеру, VNTR гена INS, расположенный на расстоянии 600 п.н. выше точки инициации транскрипции, состоящий из 140 - 210 повторяющихся единиц, усиливает экспрессию гена INS в тимусе, что в свою очередь снижает иммунную толерантность. (Nakamura et al., 1998).

В большинстве случаев механизм влияния мшшеателлитов на экспрессию генов не изучен, однако установлено, что участие мшшеателлитов в регуляции экспрессии некоторых генов (DATI, PGIS, ALOX5, SLC6A4, H-RAS, IGH) происходит посредством взаимодействия последовательности повторов с различными факторами транскрипщш (ТФ) (Бабушкина, Кучер,

14

2011). Так, с последовательностью VNTR, расположенной в З'-некодирующей области гена Н-RAS, связываются транскрипционные факторы семейства rel/NF-xB. Гипервариабельный минисателлит гена IGH участвует в регуляции экспрессии этого гена посредством взаимодействия с белком, связанным с транскрипционным фактором myc/HLH (Паткин, Гайцхоки, 2000). В пользу влияния VNTR на транскрипцию генов через взаимодействие с ТФ говорят также экспериментальные данные. При котрансфекции репортерными плазмидами, несущими минисателлитные последовательности STin 2.9, STin 2.10 и плазмидами, экспрессирующими ТФ, наблюдали увеличение уровня экспрессии репортерного гена в зависимости от варианта аллеля минисателлита и от взаимодействия нескольких ТФ между собой (Klenova et al., 2004; Roberts et al., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоцерковская, Екатерина Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабушкина Н.П., Кучер А.Н. Функциональная роль VNTR-полиморфизма генов у человека // Генетика. 2011. Том 47. №6. Стр. 725 - 734.

2. Броун Т.Р., Холмс Г.Л. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с англ. М.: "Издательство БИНОМ", 2006. - 288 с.

3. Гайцхоки B.C. Паткин Е.Л. Сателлитныс ДНК и болезни - возможные механизмы. Тринуклеотидные повторы // Генетика. 2000. Т. 36. №7. Стр. 869 - 886.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. 459 с.

5. Дьяченко О.В., Шевчук Т.В., Бурьянов Я.И. Структурно-функциональные особенности распределения 5-метилцитозина в эукариотическом геноме // Молекулярная биология. 2010. Т. 44. №1. Стр. 1 -16.

6. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. "ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии". - М.: Медицинское информационное агентство. 2002.-591 с.

7. Кислякова Т.В., Поспелова Т.В., Поспелов В.А. Ростовые и морфологические характеристики недифференцированных и дифференцированных клеток лини тератокарциномы мыши F9 И Цитология. 1990. Т. 32. №1. Стр. 54 - 60.

8. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерш!. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. - М.: Мир. 1984. - 480 с.

9. Паткин Е.Л., Гайцхоки B.C. Сателлитныс ДНК и болезни - возмжные механизмы нестабильности минисателлитов // Генетика. 2000. Том 36. №9. Стр. 1189 - 1194.

10. Паткин Е.Л. Эпигенетические механизмы распространенных заболеваний человека. СПб.: Нестор-История. 2008. 196 с.

11. Паткин Е.Л., Квинн Дж. Эпигенетические механизмы предрасположенности к комплексным патологиям человека // Экологическая генетика. 2010. Т. VII. №4. Стр. 44 — 56.

12. Полоников A.B. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 03.00.15. - М., 2006. - 48 с.

13. Пчелина С.Н. Молекулярно-генетические основы наследственных форм болезни Паркинсона: Автореф. дис. док. биол. наук: 03.02.07. - СПб, 2012. - 36 с.

14. Сучкова И.О., Баранова Т.В., Кустова М.Е., Кислякова Т.В., Васильев В.Б., Сломинская Н.О., Аленина Н.В., Паткин Е.Л. Сателлитная ДНК быка индуцирует гетерохроматизацию

хромосомной ДНК в клетках транссателлитной мышиной эмбриональной тератокарциномы // Цитология. 2004. Т. 46. №1. Стр. 53-61.

15. Сучкова И.О., Шубина Д.М., Сасина JI.K., Сломинская Н.А., Васильев В.Б., Аленина Н., Бадер М., Паткнн E.JT. Молекулярно-генетичсская характеристика негипервариабельного ГЦ-богатого минисателлита человека UPS29 гена CENTB5 II Экологическая генетика человека. 2007. Том V. №3. Стр. 35 - 45.

16. Сучкова И.О., Шубина Д.М., Якимовский А.Ф., Борисова Е.В., Елисеева Н.Г., Сасина JI.K., Баранова Т.В., Баранов B.C., Паткнн E.JI. Анализ ассоциации мини-сателлитного локуса UPS29 гена CENTB5 с болезнью Паркинсона // Экологическая генетика человека. 2009. Том VII. №1. Стр. 19-29.

17. Сучкова И.О., Ямалтдинова Т.А., Гриневнч Е.Е., Пицик Е.В., Соловьев К.В., Аленина Н.В., А.С.Глотов, Бадер М., Баранов B.C., Денисенко А.Д., Паткин E.J1. Молекулярно-генетический анализ минисателлитных повторов ДНК B2-VNTR и 5-HTTLPR при сердечно-сосудистых заболеваниях // Материалы VII Всероссийской научно-практической Конференции с международным участием "Молекулярная диагностика - 2010". 2010. Москва. Т.5. Стр. ИЗ -114.

18. Филатова Е.В. Поиск генетических и экспрессионных маркеров риска развития болезни Паркинсона в Российской популяции: Автореф. дис. канд. биол. наук: 03.01.03. - М., 2011. — 25 с.

19. Хемлебен В., Беридзе Т.Г., Бахман JL, Коварик Я., Торрес Р. Саттелитные ДНК // Успехи биологической химии. 2003. Т. 43. Стр. 267 - 306.

20. Шубина Д.М., Сучкова И.О., Сломинская Н.А., Аленина Н., Бадер М., Паткин E.JI. Экспрессия гена CENTB5 человека и мыши //Молекулярная биология. 2009. Т. 43. №3. Стр. 407 -413.

21. Aggcnsteiner М., Reiser G. Expression of the brain-specific membrane adapter protein p42IP4/centaurin alpha, a Ins(l,3,4.5)P4/PtdIns(3,4,5)P3 binding protein, in developing rat brain // Brain Res. Dev. Brain Res. 2003.Vol. 142. P. 77 - 87.

22. Akimoto C., Forsgrcn L., binder J., Birve A., Backlund I., Andersson J., Nilsson A.C., Alstermark H., Andersen P.M. GGGGCC-hexanucleotide repeat expansion in C90RF72 in parkinsonism patients in Swede // Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. 2013. Vol. 14 (1). P. 26 - 29.

23. Alakurtti K., Virtaneva K., Joensuu Т., Palvimo J.J., Lehesjoki A.E. Characterization of the cystatin В gene promoter harboring the dodecamer repeat expanded in progressive myoclonus epilepsy, EPM1 // Gene. 2000. Vol. 242 (1-2). P. 65 - 73.

24. Albagha O.M.E., Tasker P.N., McGuigan F.E.A., Reid D.M., Ralston S.H. Linkage disequilibrium between polymorphisms in the human TNFRSF1B gene and their association with bone mass in perimenopausal women // Hum. Mol. Gen. 2002. Vol. 11 (19). P. 2289 - 2295.

25. Amarger V., Gauguier D., Verle M., Apiou F., Pinton P. Analysis of distribution in the human, pig and rat genomes points toward a general subtelomeric origin of minisatcllite structures // Genomics. 1998. Vol. 52. P. 62-71.

26. Andersson U., Osterman P., Sjostrom S., Johansen C., Henriksson R., Brannstrom T., Broholm H., Christensen H.C., Ahlbom A., Auvinen A., Feychting M., Lonn S., Kiuru A., Swerdlow A., Schoemaker M., Roos G., Maimer B. MNS16A minisatellite genotypes in relation to risk of glioma and meningioma and to glioblastoma outcome // Int. J. Cancer. 2009. Vol. 125. P. 968 - 972.

27. Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The genetics of Parkinson disease // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2010. Vol. 23 (4). P. 228 - 242.

28. Bell G.I., Selby M.J., Rutter W.J. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences //Nature. 1982. Vol. 295 (5844). P. 31 - 35.

29. Bellizzi D., Rose G., Cavalcante P., Covello G., Dato S., De Rango F., Greco V., Maggiolini M., Feraco E., Mari V., Franceschi C., Passarino G., De Benedictis G. A novel VNTR enhancer within the SIRT3 gene, a human homologue of SIR2, is associated with survival at oldest ages // Genomics. 2005. Vol. 5. P. 258-263.

30. Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C.L., Powell E.E., Undlein D.E. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus //Nat. Genet. 1995. Voi.9. P. 284 - 292.

31. Bertrand D., Picard F., LeHellard S., Weiland S., Favre I. How mutations in the nAChRs can

i

cause ADNFL Epilepsy // Epilepsia. 2002. Vol. 43 (Suppl.5). P. 112 - 122.

32. Bianchi M., Crinelli R., Giacomini E., Carloni E., Magnani M. A potent enhancer element in the 5'-UTR intron is crucial for transcriptional regulation of the human ubiquitin C gene // Gene. 2009. Vol.448. P. 88-101.

33. Boan F., Blanco M.G., Quinteiro J., Mourino S., Gomez-Marquez J. Birth and evolutionary history of a human minisatellite // Mol. Biol. Evol. 2004. Vol. 21 (2). P. 228 - 235.

34. Boan F., Gonzalez A.I., Rodriguez J.M., Gomez-Marquez J. Molecular characterization of a new human minisatellite that is able to form single-stranded loops in vitro and is recognized by nuclear proteins // FEBS Letters. 1997. Vol. 418. P. 251 - 257.

35. Bodenmann P., Ghika J., Van Melle G., Bogousslavsky J. Neurological comorbidity in parkinsonism // Rev. Neurol. (Paris). 2001.Vol. 157 (1). P. 45 - 54.

36. Bonita R., Beaglchole R., Kjellstrom T. Basic epidemiology. 2nd edition. 2006. 226 p.

37. Borel C., Migliavacca E., Letourneau A., Gagnebin M., Frederique B'ena, Sailani M.R., Dermitzakis E.T., Sharp, A.J., Antonarakis S.E. Tandem repeat sequence variation as causative Cis-eQTLs for protein-coding gene expression variation: The case of CSTB // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33 (8). P 1302- 1309.

38. Borovecki F., Lovrecic L., Zhou J., Jeong H. Then F., Rosas H.D., Hersch S.M., Hogarth P., Bouzou B., Jensen R.V., Krainc D. Genome-wide expression profiling of human blood reveals biomarkers for Huntington's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005 Vol. 102 (31). P. 11023 -11028.

39. Bouffler S.D., Bridges B.A., Cooper D.N., Dubrova Y., McMillan T.J., Thacker J., Wright E.G., Waters R. Assessing radiation-associated mutational risk to the germline: repetitive DNA sequences as mutational targets and biomarkers // Radiat. Res. 2006. Vol.165 (3). P. 249 - 268.

40. Braun S., Kammerer E., Bbhme B., Miiller A., Roscher A. Identification of polymorphic sites of the human bradykinin B2 receptor gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 211 (1). P. 234 - 240.

41. Brennan T.J., Seeley W.W., Kilgard M., Schreiner C.E., Tecott L.H. Sound-induced seizures in serotonin 5-HT2c receptor mutant mice //Nat.Genet. 1997. Vol. 16. P. 387 - 390.

42. Brodie M.J., Shorvon D., Johannessen S., Halasz P., Reynolds A., Wieser H.G., Wolf P. Commission on European Affairs: Appropriate Standards of Epilepsy Care Across Europe // Epilepsia. 1997. Vol. 38 (II). P. 1245 - 1250.

43. Buard J., Jeffreys A.J. Big, bad minisatellites // Nat. Genet. 1997. Vol. 15. P. 327 - 328.

44. Campan M., Moffitt M., Houshdaran S., Shen H., Widschwendter M., Daxenbichler G., Long T., Marth C., Laird-Offringa I.A., Press M.F., Dubeau L., Siegmund K.D., Wu A.H., Groshen S., Chandavarkar U., Roman L.D., Berchuck A., Pearce C.L., Laird P.W. Genome-scale screen for DNA methylation-based detection markers for ovarian cancer// PLoS One. 2011. Vol. 6(12). e28141.

45. Cassina P., Peluffo H., Pehar M., Martincz-Palma L., Ressia A., Beckman J., Estevez A., Barbeito L. Peroxynitrite triggers a phenotypic transformation in spinal cord astrocytes that induces motor neuron apoptosis // J. Neurosci. Res. 2002. Vol. 67. P. 21 - 29.

46. Castancia M., Pickard B., Kelsey G., Reik W. Imprinting mechanisms // Genome Res. 1998. Vol. 8. P. 881 -900.

47. Ceru S., Konjar S., Maher K., Repnik U., Krizaj I., Bencina M., Renko M., Nepveu A., Zerovnik E., Turk B., Kopitar-Jerala N. Stefin B interacts with histones and cathepsin L in the nucleus // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 102. P. 319 - 334.

48. Chaillet J.R., Badcr D.S., Lcder P. Regulation of genomic imprinting by gametic and embryonic processes // Genes Dev. 1995. Vol. 9. P. 1177 - 1187.

49. Chen1 F., Liu W.Q., Liu Z.H., Zou Q.H., Wang Y.et al. MutL as a genetic switch of bacterial mutability: turned on or off through repeat copy number changes // FEMS Microbiol. Lett. 2010. Vol.312. P. 126- 132.

50. Chen X., Marriapan S.V.S., Catasti P., Ratliff R., Moyzis R.K., Smith S.S. et al. Hairpins are formed by the single DNA strands of the fragile X triplet repeats: structure and biological implications //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1995. Vol. 92. P. 5199 - 5203.

51. Chernukhin I.V., Shamsuddin S., Robinson A.F. Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF // Biol. Chem. 2000. Vol. 275 (38). P. 29915 - 29921.

52. Chico T.J.A., Milo M., Crossman D.C. The genetics of cardiovascular disease: new insights from emerging approaches // J. Pathol. 2010. Vol. 220. P.186 - 197.

53. Choong M.L., Koay E.S.C., Khaw M.C., Aw T.C. Apolipoprotein B 5'-Ins/Del and 3'-VNTR polymorphisms in Chinese, Malay and Indian Singaporeans // Hum. Hered. 1999. Vol. 49. P. 31 - 40.

54. Cipollini E., Riccio M., Di Giaimo R., Dal Piaz F., Pulice G., Catania S., Caldarelli I., Dembic M., Santi S., Melli M. Cystatin B and its EPM1 mutants are polymeric and aggregate prone in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol. 1783 (2). P. 312 - 322.

55. Colot V., Rossignol J-L. Eukaryotic DNA methylation as an evolutionary device // BioEssay. 1999. Vol. 21. P. 402 - 411.

56. Coppede F. Genetics and epigenetics of Parkinson's disease // ScientificWorldJournal. 2012: e489830.

57. Coulson J.M., Edgson J.L., Marshall-Jones Z.V., Mulgrew R., Quinn J. P., Woll P. J. Upstream stimulatory factor activates the vasopressin promoter via multiple motifs, including a non-canonical E-box //Biochem. J. 2003. Vol. 369. P. 549 - 561.

58. Crossen P.E., Morrison M.J. Hypermethylation of the M27beta (DXS255) locus in chronic B-cell leukaemia//Br. J. Haematol. 1998. Vol. 100 (1). P. 191 - 193.

59. Crussclle-Davis V.J., Vieira K.F., Zhou Z., Anantharaman A., Bungert J. Antagonistic regulation of ß-globin gene expression by helix-loop-helix proteins USF and TFII-I // Mol. Cell Biol. 2006. P. 6832 - 6843.

60. Deckert J., Catalano M., Syagailo Y.V., Bosi M., Okladnova O., Di Bella D., Nöthen M.M., Maffei P., Franke P., Fritze J., Maier W., Propping P., Beckmann H., Bellodil L., Lesch K.P. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder // Hum. Mol. Gen. 1999. Vol. 8 (4). P. 621 - 624.

61. Denoeud F., Vergnaud G., Benson G. Predicting human minisatellite polymorphism // Genome Res. 2003. Vol. 13. P. 856 - 867.

62. Dermitzakis E.T., Stranger B.E. Genetic variation in human gene expression // Mammal. Genome. 2006. Vol. 17. P. 503 -508.

63. Desplats P., Spencer B., Coffee E., Patel P., Michael S., Patrick C., Adame A., Rockenstein E., Masliah E. a-Synuclein sequesters Dnmtl from the nuclcus a novel mechanism for epigenetical alterations in Lcwy body diseases // J. Biol. Chcm. 2011. Vol. 286 (11). P.9031 - 9037.

64. Dcvoto M., Specchia C., Li H-H., Caminis J., Tenenhouse A., Rodriguez H., Spotila L.D. Variance component linkage analysis indicates a QTL for femoral neck bone mineral density on chromosome lp36 // Hum. Mol. Gen. 2001. Vol. 10 (21). P. 2447 - 2452.

65. Di Giamo R., Riccio M., Santi S., Galeotti C., Ambrosetti D.C., Melli M. New insights into the molecular basis of progressive myoclonus epilepsy: a multiprotein complex with cystatin B // Hum. Mol. Gen. 2002. Vol. 11. P. 2941 - 2950.

66. Dion V., Lin Y., Hubert L., Waterland R.A., Wilson J.H. Dnmtl deficiency promotes CAG repeat expansion in the mouse germline // Hum. Mol. Gen. 2008. Vol. 17 (9). P. 1306 - 1317.

67. Dziedziejko V., Bialecka M., Machoy-Mokrzynska A., Klodowska-Duda G., Chlubek D. The role of estrogens in Parkinson's disease// Postepy Hig. Med. Dosw. 2009. Vol. 63. P. 627 - 633.

68. Ebstein R.P., Novick O., Umansky R., Priel B., Oshcr Y., Blaine D., Bennett E.R., Nemanov L., Katz M., Belmaker R.H. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nature Genet. 1996. Vol. 12. P. 78 - 80.

69. Ehrlich M. Expression of various genes is controlled by DNA methylation during mammalian development//J. Cell Biochem. 2003. Vol. 88. P. 899 - 910.

70. Elmore M.H., Gibbons J.G., Rokas A. Assessing the genome-wide effect of promoter region tandem repeat natural variation on gene expression // G3: Genes.Gcnomes.Genetics. 2012. Vol. 2. P. 1643- 1649.

71. Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE task force on classification and terminology // Epilepsia. 2001. Vol. 42 (6). P. 796 - 803.

72. Engel Jr. ILAE classification of epilepsy syndromes // Epilepsy Res. 2006. 70S. P. S5 - S10.

73. Fasano M., Alberio T., Lopiano L. Peripheral biomarkers of Parkinson's disease as early reporters of central neurodegeneration // Biomarkers Med. 2008. Vol. 2. P. 465 - 478.

74. Feddersen B., Remi J., Einhellig M., Stoyke C., Krauss P., Noachtar S. Parkinson's disease: Less epileptic seizures more status epilepticus // Epilepsy Res. 2014. Vol. 108 (2). P. 349 - 354.

75. Fedorova, E., Zink, D., 2008, Nuclear architecture and gene regulation // Biochem. Biophys. Acta. Vol. 1783. P. 2174-2184.

76. Friedl W., Ludwig E.H., Paulweber B., Sandhofer F., McCarthy B.J. Hypcrvariability in a minisatellite 3' of the apolipoprotein B gene in patients with coronary heart disease compared with normal controls // J. Lipid Res. 1990. Vol. 31. P. 659 - 665.

106

77. Friedman J.I., Vrijenhoek T., Markx S., Janssen I.M., van der Vliet W.A., Faas B.H., Knoers N.V., Cahn W., Kahn R.S., Edelmann L., Davis K.L., Silverman J.M., Brunner H.G., van Kessel A.G., Wijmenga C., OphofF R.A., Veltman J.A. CNTNAP2 gene dosage variation is associated with schizophrenia and epilepsy // Mol. Psychiatry. 2008. Vol.13 (3). P. 261 - 266.

78. Gaitatzis A., Carroll K., Majccd A., Sander W.J. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population // Epilepsia. 2004. Vol. 45 (12). P. 1613 - 1622.

79. Geismar K., Enevold C., Korsbask Sarensen L., Gyntelberg F., Bendtzen K., Sigurd B., Holmstrup P. Involvement of interleukin-1 genotypes in the association of coronary heart disease with periodontitis // J. Peridontology. 2008. Vol. 79 (12). P. 2322 - 2330.

80. Georges A.B., Benayoun B.A., Caburet S., Veitia R.A. Generic binding sites, generic DNA-binding domains: where does specific promoter recognition come from? // FASEB J. 2010.Vol. 2. P. 346-356.

81. Giel-Moloney M., Krause D.S., Chen G., Van Etten R.A., Leiter A.B. Ubiquitous and uniform in vivo fluorescence in ROSA26-EGFP BAC transgenic mice // Genesis. 2007. Vol. 45 (2). P. 83-89.

82. Gilman A.G. G proteins: transducers of rcceptor-generated signals // Ann. Rev. Biochcm. 1987. Vol. 56. P. 615-649.

83. Gitatzis A., Carrol K., Majeed A., Sander J.W. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population // Epilepsia. 2004. Vol 45 (2). P. 1613 - 1622.

84. Globisch D., Munzel M., Muller M., Michalakis S., Wagner M., Koch S., Brückl T., Biel M., Carell T. Tissue distribution of 5-hydroxymethylcytosine and search for active demethylation intermediates // PloS One. 2010. Vol. 5. el5367.

85. Gopalakrishnan S., Van Emburgh B.O., Robertson K.D. DNA methylation in development and human disease // Mutat. Res. 2008. Vol. 647 (1-2). P. 30 - 38.

86. Goudreau J.L, Maraganorc D.M., Farrer M.J., Lesnick T.G., Singleton A.B., Bower J.H., Hardy J.A., Rocca W.A. Case-control study of dopamine transporter-1, monoamine oxidase-B, and catechol-O-methyl transferase polymorphisms in Parkinson's disease // Mov. Disorder. 2002. Vol. 17. P. 1305 -1311.

87. Greco B., Low H.P., Johnson E.C., Salmonsen R.A., Gallant J., Jones S.N., Ross A.H., Recht L.D. Differentiation prevents assessment of neural stem cell pluripotency after blastocyst injection // Stem Cell. 2004. Vol. 22. P. 600 - 608.

88. Greene E., Mahishi L., Entezam A. et al. Repeat-induced epigenetic changes in intron 1 of the frataxin gene and its consequences in Friedreich ataxia // Nucl. Acids Res. 2007. Vol. 35. P. 33833390.

89. Greenwood T.A. Kelsoe J.R. Promoter and intronic variants affect the transcriptional regulation of the human dopamine transporter gene // Genomics. 2003. Vol. 82. P. 511 - 520.

107

90. Greiner H.M., Horn P.S., Holland K., Collins O., Hershey A.D., Glauser T.A. mRNA blood expression patterns in new-onset idiopathicpediatric epilepsy // Epilepsia. 2013. Vol. 54 (2). P. 272 -279.

91. Grunblatt E., Mandel J., Jacob-Hirsch J., Zeligson S., Amariglo N., Reehavi G., Li J., Ravid R., Roggendorf W., Riederer P., Youdium M.B. Gene expression profiling of parkinsonian Substantia nigra pars compacta; alterations in ubiquitin-proteasome, heat-shock protein, iron and oxidative stress regulated proteins, cell adhesion/cellular matrix and vesicle trafficking genes // J. Neural. Transm. 2004. Vol. 11. P. 1543- 1573.

92. Grunblatt E., Zehetmayer S., Jacob C.P., Muller T.5 Jost W.H., Riederer P. Pilot study: peripheral biomarkers for diagnosing sporadic Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 2010. Vol. 117. P. 1387 -1393.

93. Habibi E., Masoudi-Nejad A., Abdolmaleky H.M., Haggarty S.J. Emerging roles of epigenetic mechanisms in Parkinson's disease // Funct. Integr. Gemonics. 2011. Vol. 11. P. 523 - 537.

94. Haddley K., Vasiliou A.S., Ali F.R. Molecular genetics of monoamine transporters: relevance to brain disorders // Neurochem. 2008. Vol. 33 (4). P. 652 - 667.

95. Hammonds-Odie L.P., Jackson T.R., Profit A.A., Bladcr I.J., Turck C.W., Prestwich G.D., Theibert A.B. Identification and cloning of centaurin-a // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271 (31). P. 18859 - 18868.

96. Hammonds-Odie L.P., Jackson T.R., Profit A.A., Blader I.J., Turck C.W., Prestwish G.D., Theibert A.B. Identification and cloning of centaurin-alpha. A novel phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-binding protein from rat brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 262 (1). P. 237 - 244.

97. Hanck T., Strieker R., Sedehizade F., Reiser G. 2004. Identification of gene structure and subcellular localization of human ccntaurin alpha2, and p42IP4, a family of two highly homologous, Insl, 3,4, 5-P4-/PtdIns3.4,5-P3-binding, adapter proteins // J. Neurochem. Vol. 88. P. 326 - 336.

98. He Q., Cederberg H., Armour J.A.L., May C.A. Rannug U. Cis-regulation of inter-allelic exchanges in mutation at human minisatellite MS205 in yeast // Gene. 1999. Vol. 232. P. 143 - 153.

99. Hendrich B., Bird A. Identification and characterization of family of mammalian methyl-CpG binding proteins // Mol. Cell Biol. 1998. Vol. 18. P. 6538 - 6547.

100. Henrichsen C.N., Chaignat E., Reymond A. Copy number variants, diseases and gene expression// Hum. Mol. Gen. 2009. Vol. 18. R1 - R8.

101. Hershey A.D., Tang Y., Powers S.W., Kabbouche M.A., Gilbert D.L., Glauser T.A., Sharp F.R. Genomic abnormalities in patients with migraine and chronic migraine: preliminary blood gene expression suggests platelet abnormalities // Headache. 2004. Vol. 44. P. 994 - 1004.

102. Hertz, J.M., Sehell, G., and Doerfler, W. Factors affecting de novo methylation of foreign DNA in mouse embryonic stem cells // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 24232 - 24240.

103. Herzog A.G., Coleman A.E., Jacobs A.R., Klein P., Friedman M.N., Drislane F.W., Schomer D.L. Relationship of sexual dysfunction to epilepsy laterality and reproductive hormone levels in women // Epilepsy Behav. 2003. Vol. 4 (4). P. 407 - 413.

104. Horiuchi H., Osawa M., Furutani R., Morita M., Tian W., Awatsu Y., Shimazaki H., Umctsu K. Polymerase chain reaction-based analysis using deaminated DNA of dodecamer expansions in CSTB, associated with Unverricht-Lundborg myoclonus epilepsy // Genet. Test. 2005. Vol. 9 (4). P. 328 - 333.

105. Hornstra L.K., Nelson D.L., Warren S.T., Yang T.P. High resolution methylation analysis of the FMR1 gene trinucleotide repeat region in fragile X syndrome // Hum. Mol. Gen. 1993. Vol. 2 (10). P. 1659- 1665.

106. Houlden H., Singleton A.B. The genetics and neuropathology of Parkinson's disease // Acta Neuropathol. 2012. Vol. 124. P. 325 - 338.

107. Hranilovic D., Schwab SG., Jernej B. et al. Serotonin transporter gene and schizophrenia: evidence for association/linkage disequilibrium in families with affected siblings // Mol. Psychiatry. 2000. Vol. 5. P. 91-95.

108. Hrvoje H., Jasminka S., Lipa C-S., Vida D., Branimir J. Association of serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) and intron (VNTR-2) polymorphisms with treatment response in temporal lobe epilepsy // Epilepsy Res. 2010. Vol. 91. P. 35 - 38.

109. Ii K., Ito II., Kominami E., Ilirano A. Abnormal distribution of cathepsin proteinases and endogenous inhibitors (cystatins) in the hippocampus of patients with Alzheimer's disease, parkinsonism-dementia complex on Guam, and senile dementia and in the aged // Virchows Archiv. Pathol. Anat. 1993.Vol. 423. P. 185 - 194.

110. Iraola-Guzman S., Estivill X., Rabionet R. DNA methylation in neurodegenerative disorders: a missing link between genome and environment? // Clin. Genet. 2011. Vol. 80. P. 1 - 14.

111. Irizarry R.A., Ladd-Acosta C., Wen B., Wu Z., Montano C., Onyango P., Cui H., Gabo K., Rongione M., Webster M., Ji H., Potash J.B., Sabunciyan S., Feinberg A.P. The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores //Nature Genet. 2009. Vol. 41. (2). P. 178-186.

112. Isojarvi J.I.T., Tauboll E., Herzog A.G. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy// CNS Drugs. 2005. Vol. 19 (3). P. 207 - 223.

113. hvai N., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Human prostacyclin synthase gene and hypertension: the Suita Study// Circulatioin. 1999. Vol. 100 (22). P. 2231 - 2236.

114. Iwashita S., Koyama K., Nakamura Y. VNTR sequence on human chromosome 11 p 15 that affects transcriptional activity//J. I-Ium. Genetics. 2001 Vol. 46 (12). P. 717 - 721.

115. Jackson T.R., Brown F.D., Nie Z., Miura K., Foroni L., Sun J., Hsu V.W., Donaldson J.G., Randazzo P. Acaps are Arf6 Gtpase-Activating Proteins that function in the cell periphery // JCB. 2000. Vol. 151 (3).P. 627-638.

116. Jackson T.R., Kearns B.G., Theibert A.B. Cytohcsins and centaurins: mediators of PI3-kinase-regulated Arf signaling // Trends Biochem. Sei. 2000 a. Vol. 25 (10). P. 489 - 495.

117. Jeffreys A.J., Neumann R., Wilson V. Repeat units sequence variation in minisatellites: a novel source of DNA polymorphism for studying variation and mutation by single molecule analysis // Cell. 1990. Vol. 60. P. 473 -485.

118. Joensuu T., Kuronen M., Alakurtti K., Tegelberg S., Hakala P., Aalto A., Huopaniemi L., Aula N., Michellucci R., Eriksson K., Lehesjoki A-E. Cystatin B: mutation detection, alternative splicing and expression in progressive myclonus epilepsy of Unverricht-Lundborg type (EPM1) patients // Eur. J. Human Genet. 2007. Vol. 15. P. 185 - 193.

119. Jones P.A. The DNA methylation paradox // Trends Genet. 1999. 15 (1). P. 34-37.

120. Jones P.L., Veenstra G.J.C., Wade P.A. et al. Methylation DNA and MeCP2 recruit histone deacetylase to repress transcription //Nat. Genet. 1998. Vol. 19. P. 187 - 191.

121. Kadi A., Huber J., Gruber F., Bochkov V.N., Binder B.R., Leitinger N. Analysis of inflammatory gene induction by oxidized phospholipids in vivo by quantitative real-time RT-PCR in comparison with effects of LPS // Vascul. Pharmacol. 2002. Vol. 38 (4). P. 219-227.

122. Kahn R.A., Bruford E., Inoue H., Logsdon J.M., Nie Z., Premont R.T., Randazzo P.A., Satake M., Theibert A.B., Zapp M.L., Cassel D. Consensus nomenclature for the human ArfGAP domain-containing proteins // J. Cell Biol. 2008. Vol. 182 (6). P. 1039 - 1044.

123. Kaidery N.A., Tarannum S., Thomas B. Epigenetic landscape of Parkinson's disease: emerging role in disease mechanisms and therapeutic modalities // Neurotherapeutics. 2013. Vol. 10. P. 698 -708.

124. Kamstrup P.R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B.G. Pentanucleotide repeat polymorphism, lipoprotein(a) levels, and risk of ischemic heart disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93 (10). P. 3769 - 3776.

125. Karlsson M.K., Sharma P., Aasly J., Toft M., Skogar O., Saebo S., Lonneborg A. Found in transcription: Accurate Parkinson's disease classification in peripheral blood // J. Parkinson's Dis. (Research Report). 2013. Vol. 3. P. 19-29.

126. Kelada S.N., Checkoway H., Kardia S.L., Carlson C.S., Costa-Mallen P., Eaton D.L., Firestone J., Powers K.M., Swanson P.D., Franklin G.M., Longstreth W.T., Weller T.S., Afsharincjad Z., Costa L.G. 5' and 3' region variability in the dopamine transporter gene (SLC6A3), pesticide exposure and

110

Parkinson's disease risk: a hypothesis-generating study// Hum. Mol. Genet. 2006. Vol.15 (20). P. 3055

- 3062.

127. Keshet I., Lieman-Hurwitzi J., Cedar H. DNA methylation affects the formation of active chromatin // Cell. 1986. 44. P. 535 - 543.

128. Kiaris II., Ergazaki M., Spandidos D. Instability at the H-ras minisatellite is associated with the spontaneous abortion of the embryo // Biochem. Bioph. Res. Comm. 1995. Vol. 214 (3). P. 788 - 792.

129. Kidd S.K., Schneider J.S. Protective effects of valproic acid on the nigrostriatal dopamine system in a l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease // Neuroscience. 2011. Vol. 194. P. 189 - 194.

130. Kim J.W., Kim D.H., Kim S.H., Cha J.K. Association of the dopamine transporter gene with Parkinson's disease in Korean patients // J. Korean Med. Sci. 2000. Vol. 15 (4). P. 449 - 451.

131. Kim J., Inoue K., Isliii J., Vanti W.B., Voronov S.V., Murchison E., Ilannon G., Abeliovich A. A MicroRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons // Science. 2007. Vol. 317. P. 1220 - 1213.

132. Kisseberth W.S., Brcttingen N.T., Lohse J.K., Sandgren E.P. Ubiquitous expression of marker transgenes in mice and rat // Dev. Biol. 1999. Vol. 214. P. 128 - 138.

133. Kit A.H., Nielsen H.M., Tost J. DNA methylation based biomarkers: Practical considerations and applications // Biochmie. 2012. Vol. 94 (11). P. 2314 - 2337.

134. Klenova E., Scott A. C., Roberts J., Shamsuddin S., Lovejoy E. A., Bergmann S., Bubb V. J., Royer H. D., Quinn J. P. YB-1 and CTCF differentially regulate the 5-HTT polymorphic intron 2 enhancer which predisposes to a variety of neurological disorders // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. P. 5966

- 5973.

135. Knight J.C. Functional implications of genetic variation in non-coding DNA for disease susceptibility and gene regulation // Clin. Sci. 2003. Vol. 104. P. 493 - 501.

136. Kominato Y., Tsuchiya T., Hata N., Takizawa H., Yamamoto F. Transcription of human ABO histo-blood group genes is dependent upon binding of transcription factor CBF/NF-Y to minisatellite sequence // J. Biol. Chem. Vol.272 (41). P. 25890 - 25898.

137. Kompoliti K. Estrogen and movement disorders // Clin. Ncuropharmacol. 1999. Vol. 22 (6). P. 318-326.

138. Kompoliti K. Estrogen and Parkinson's disease // Front. Biosci. 2003. Vol. 8. P. 391 - 400.

139. Korja M., Kaasinen V., Lamusuo S., Parkkola R., Nagren K., Marttila R.J. Substantial thalamostriatal dopaminergic defect in Unverricht-Lundborg disease // Epilepsia. 2007. Vol. 48 (9). P. 1768- 1773.

140. Kwok J.B.J. Role of epigenctics in Alzheimer's and Parkinson's disease // Epigenomics. 2010. Vol. 2 (5). P. 671 -682.

141. Laayoun A., Smith S.S. Methylation of slipped duplexes, snapbacks and cruciforms by human DNA (cytosine-5) methyltransferase // Nuel. Acids Res. 1995. Vol. 23. P. 1584 - 1589.

142. Lalioti^M.D., Mirotsou M., Buresi C., Peitsch M.C., Rossier C., Ouazzani R., Baldy-Moulinier M., Bottani A., Malafosse A., Antonarakis S.E. Identification of mutations in cystatin B, the gene responsible for the Unvcrricht-Lundborg type of progressive myoclonus epilepsy (EPM1) // Am. J. Hum. Genet. 1997a. Vol. 60. P. 342 - 351.

143. Lalioti M.D., Scott H.S., Buresi C. et al. Dodecamer repeat expansion in cystatin B gene in progressive myoclonus epilepsy//Nature. 1997b. Vol. 386. P. 847 - 850.

144. Lancaster C.A., Peat N., Duhig T., Wilson D., Taylor-Papadimitriou J., Gendler S.J. Structure and expression of the human polymorphism epithelial mucin gene: an expressed VNTR unit // Biochem. Biophys. Res. Com. 1990. Vol. 173. P. 1019-1029.

145. Larson G.P., Ding S., Lafrenicre R.G., Rouleau G.A., Krontiris T.G. Instability of the EPM1 minisatcllite // Hum. Mol. Gen. 1999. Vol. 8 (11). P. 1985 - 1988.

146. Le Coutcur D.G., Leighton P.W., McCann S.J., Pond S.M. Association of a polymorphism in the dopamine-transporter gene with parkinson's disease // Mov Disorders. 1997. Vol. 12 (5). P. 760 - 763.

147. Le Douarin N.M., Ziller C., Couly G. F. Patterning of neural crest derivatives in the avian embryo:in vivoandin vitrostudies // Develop. Biol. 1993. Vol. 159. P. 24 - 49.

148. Leighton P.W., Lucotte G., Pang C.C.P., MaCann S.J., Chan D., Law L.K.,et al. The dopamine transporter gene and Parkinson's disease in a Chinese population // Neurology 1997. Vol. 49. P. 1577 - 1579.

149. Lenzen K.P., Heils A., Lorenz S., Hempelmann A., Höfels S., Lohoff F.W., Schmitz B., Sander T. Supportive evidence for an allelic association of the human KCNJ10 potassium channel gene with idiopathic generalized epilepsy // Epilepsy Res. 2005. Vol. 63. P. 113-118.

150. Lesch K.P., Balling U., Gross J. et al. Organization of the human serotonin transporter gene // Neural. Trans. Gen. Sect. 1994. Vol. 95. P.157 - 162.

151. Lewis P.A., Cookson M.R. Gene expression in the Parkinson's disease brain // Brain Res. Bull. 2012. Vol. 88. P. 302-312.

152. Lin J.J., Yueh K.C., Chang D.C., Chang C.Y., Yeh Y.H., Lin S.Z. The homozygote 10-copy genotype of variable number tandem repeat dopamine transporter gene may confer protection against Parkinson's disease for male, but not to female patients // J. Neurol. Sei. 2003. Vol. 209 (1-2). P. 87 - 92.

153. Lin X., Cook T.J., Zabetian C.P., Leverenz J.B., Peskind E.R., Hu S-Ch, Cain K.C., Pan C., Edgar J.S., Goodlett D.R., Racctte B.A., Checkoway H., Montine T.J., Shi M Zhang J. DJ-1 isoforms in whole blood as potential biomarkcrs of Parkinson disease // Sei. Rep. 2012. Vol. 2 (954). P. 1-10.

154. Lovejoy E.A., Scott A.C., Fiskerstrand C.E., Bubb V.J., Quinn J. P. The serotonin transporter intronic VNTR enhancer correlated with a predisposition to affective disorders has distinct regulatory elements within the domain based on the primary DNA sequence of the repeat unit // Eur. J. Neurosci. 2003. Vol. 17. P. 417-420.

155. Lucdi P.P., Dietrich F.S., Weidman J.R. et al. Computational and experimental identification of novel human imprinted genes // Genome Res. 2007. Vol. 17. P. 1723 - 1730.

156. MacKenzie A., Quinn J. A serotonin transporter gene intron 2 polymorphic region, correlated with affective disorders, has allele-dependent differential enhancer-like properties in the mouse embryo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999.Vol. 96 (26). P.15251 - 15255.

157. MacKenzie A., Quinn J.P. Post-genomics approaches to exploring neuropeptide gene mis-expression in disease//Neuropeptides. 2004. Vol. 38 (1). P. 1 - 15.

158. Mao J., Barrow J., McMahon J., Vaughan J., McMahon A.P. An ES cell system for rapid, spatial and temporal analysis of gene function in vitro and in vivo // Nucleic Acids Res. 2005 Vol. 33 (18):cl 55.

159. Marques S.C.F., Olivcira C.R., Percira C.M.F., Outeiro T.F. Epigenetics in neurodegeneration: A new layer of complexity // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psych. 2011. Vol. 35. P. 348 - 355.

160. Martin R.K., Jackson T.R. Centaurin P4 in cancer // Biochem. Society Transactions. 2005. Vol. 33(6). P. 1282- 1284.

161. Matzke M.A., Birchler J.A. RNAi-mediated pathways in the nucleus // Nat. Rev. Genet. 2005. Vol. 6. P. 24-35.

162. McBurney M.W., Lau S., Jardine K., Yang X., Davies B. Reexprcssion of a cluster of silenced transgenes is associated with their rearrangement // Genes Chromosomes Cancer. 2001. Vol. 32. P. 311 -323.

163. McMahon J., Huang X., Yang J., Komatsu M.} Yue Z., Qian J., Zhu X., Huang Y.J. Impaired autophagy in neurons after disinhibition of mammalian target of rapamycin and its contribution to epilcptogenesis // Neurosci. 2012. Vol. 32. P. 15704- 15714.

164. Mefford H.C., Muhle H., Ostertag P., von Spiczak S., Buysse K., Baker C., Franke A., Malafosse A., Genton P., Thomas P., Gurnett C.A. Genome-wide copy number variation in epilepsy: novel susceptibility loci in idiopathic generalized and focal epilepsies // PLOS Genetics. 2010. Vol. 6 (5): el000962.

165. Mehler M.F. Epigenetic principles and mechanisms underlying nervous system functions in health and disease // Prog. Neurobiol. 2008. Vol. 86. P. 305 - 341.

166. Meistcr P., Taddei A.T. Building silent compartments at the nuclear periphery: a recurrent theme // Curr. Opin. Genet. 2013. Vol. 23 (2). P. 96 - 103.

167. Mercier G., Turpin J.C., Lucotte G. Variable number tandem repeat dopamine transporter gene polymorphism and Parkinson's disease: no association found // J. Neurol. 1999. Vol. 246 (1). P. 45-47.

168. Metaye T., Menet E., Joelle G., Jean-Louis K. Expression and activity of g protein-coupled receptor kinases in differentiated thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87 (7). P. 3279 - 3286.

169. Michelhaugh S.K., Fiskcrstrand C., Lovejoy E., Bannon M.J., Quinn J.P. The dopamine transporter gene (SLC6A3) variable number of tandem repeats domain enhances transcription in dopamine neurons //J. Neurochem. 2001. Vol. 79 (5). P. 1033 - 1038.

170. Mill J., Asherson P., Browes C., D'Souza U., Craig I. Expression of the Dopamine Transporter Gene is Regulated by the 3' UTR VNTR: evidence from brain and lymphocytes using quantitative RT-PCR // Am. J. Med. Genet. 2002. Vol. 114. P. 975 - 979.

171. Mill J., Asherson P., Craig I., and D'Souza U., Transient expression analysis of allelic variants of a VNTR in the dopamine transporter gene (DAT1) // BMC Genetics. 2005. Vol. 6:e 3.

172. Minones-Moyano E., Porta S., Escaramis G., Rabionet R., Iraola S., Kagcrbauer B., Espinosa-Parrilla Y., Ferrer I., Estivill X., Marti E. MicroRNA profiling of Parkinson's disease brains identifies early downregulation of miR-34b/c which modulate mitochondrial function // Hum. Mol. Gen. 2011. Vol. 20. P. 3067-3078.

173. Mizushima N., Komatsu M. Autophagy: Renovation of cells and tissues // Cell. 2011. Vol. 147. P. 728-741.

174. Mohr S., Liew C.C. The peripheral-blood transcriptome: new insights into disease and risk assessment//Trends Mol. Med. 2007. Vol. 13 (10). P. 422-432.

175. Molochnikov L., Rabey J.M., Dobronevsky E., Bonucelli U., Ceravolo R., Frosini D., Grunblatt E., Riederer P., Jacob C., Aharon-Peretz J., Bashenko Y., Youdim M.B.H., Mandel S.A. A molecular signature in blood identifies early Parkinson's disease // Mol. Neurodegeneration. 2012. Vol. 7:e26.

176. Moore C.D., Thacker E.E., Larimore J., Gaston D., Underwood A., Kcarns B., Patterson S.I., Jackson T., Chapleau C., Pozzo-Miller L., Theibert A. The neuronal Arf GAP centaurin Cl'l modulates dendritic differentiation // J. Cell Sci. 2007. Vol. 120. P. 2683 - 2693.

177. Muhle H., von Spiczaka S., Gaus V., Kara S., Helbig I., Hampe J., Franke A., Weber Y., Lerche H., Kleefuss-Lie A.A., Elger C.E., Schreiber S., Stephani U., Sander T. Role of GRM4 in idiopathic generalized epilepsies analysed by genetic association and sequence analysis // Epilepsy Res. 2010. Vol. 89. P. 319-326.

178. Mullen S.A., Carvill G.L., Bellows S., Bayly M.A., Trucks H., Lai D„ Sander T., Berkovic S.F, Dibbens L.M., Scheffer I.E., Mefford H.C. Copy number variants are frequent in genetic generalized epilepsy with intellectual disability // Neurology. 2013. Vol. 81(17). P. 1507 - 1514.

179. Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Nasybullin T.R., Tuktarova I.A., Bikmeeva A.M., Poluydova O.N., Khusnutdinova E.K. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Minisatellite Polymorphism in Populations of the Volga-Ural Region and Analysis of Its Association with Myocardial Infarction and Essential Hypertension // Rus. J. Genetics. 2001. Vol. 37 (5). P. 546 - 552.

180. Nagase T., Kikuno R., Hattori A., Kondo Y., Okumura K., Ohara O. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIX. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro // DNA Res. 2000. Vol. 7(6). P. 347 - 355.

181. Nakamura Y., Koyama K., Matsushima M. VNTR (variable number of tandem repeat) sequences as transcriptional, translational, or functional regulators // J. Hum. Gen. 1998. Vol. 43. P. 149 - 152.

182. Nakatani D., Sato H., Sakata Y, Shiotani I, Kinjo K, Mizuno H, Shimizu M, Ito H, Koretsune Y, Hirayama A, Hon M; Influence of serotonin transporter gene polymorphism on depressive symptoms and new cardiac events after acute myocardial infarction // Am. Heart J. 2005. Vol. 150 (4). P. 652 -658.

183. Natelson B.H., Ronald V.S., Terrence C.F., Turizo R. Patients with epilepsy who die suddenly have cardiac disease // Arch. Neurol. 1998. Vol. 55. P. 857 - 860.

184. Neumann B., Kubicka P., Bariow D.P. Characteristics of imprinted genes // Nat. Genet. 1995. Vol. 9. P. 12-13.

185. Nichol K., Pearson C.E. CpG methylation modifies the genetic stability of cloned repeat sequences // Genome Res. 2002. Vol. 12. P. 1246 - 1256.

186. Noebels J.L. The biology of epilepsy genes // Annu. Rev. Neurosci. 2003. Vol. 26. P. 599 - 625.

187. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression // Lancet. 1996. Vol. 347. P. 731 - 733.

188. Ogilvie A.D., Russell M.B., Dhall P. et al. Altered allelic distributions of the serotonin transporter gene in migraine without aura and migraine with aura // Cephalalgia. 1998. Vol. 18. P. 23 - 26.

189. Ost K.L., Bertulat B., Cardoso M.C. Hcterochromatin and gene positioning: inside, outside, any side? // Chromosoma. 2012. Vol. 121. P. 555 - 563.

190. Padmanabhan S., Hastie C., Prabhakaran D., Dominczak A.F. Genomic approaches to coronary artery disease // Indian J. Med. Res. 2010. Vol. 132 (5). P. 567 - 578.

191. Papageorgiou E.A., Fiegler H., Rakyan V., Beck S., Hulten M., Lamnissou K., Carter N.P., Patsalis P.C. Sites of differential DNA methylation between placenta and peripheral blood: molecular markers for noninvasive prenatal diagnosis of aneuploidies // Am. J. Pathol. 2009. Vol. 174. 1609el618.

192. Papiha S.S., Allcroft L.C., Kanan R.M., Francis R.M., Datta H.K.Vitamin D Binding Protein Gene in Male Osteoporosis: Association of Plasma DBP and Bone Mineral Density with (TAAA)n-AIu Polymorphism in DBP// Calcified Tissue International. 1999. Vol. 65 (4). P. 262 - 266.

115

193. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29 (9):e45.

194. Phelan C.M., Rebbeck T.R., Weber B.I. et al. Ovarian cancer risk in BRCA1 carriers is modified by the HRAS1 variable number of tandem repeat (VNTR) locus // Nat. Genet. 1996. Vol. 12. P. 309 -311.

195. Philibert R., Madan A., Andersen A., Cadoret R., Packcr H., Sandhu H. Serotonin transporter mRNA levels are associated with the methylation of an upstream CpG island // Am. J. Med. Genet.: Neuropsychiatr. Genet. 2007. Vol. 144B (1). P. 101 - 105.

196. Plante '-Bordeneuve V, Taussig D, Thomas F, Sad G, Marsden CD,Harding AE. Evaluation of four candidate genes encoding proteins of the dopamine pathway in familial and sporadic Parkinson's disease:evidence for association of a DRD2 allele // Neurology. 1997. Vol. 48. P. 1589- 1593.

197. Polajnar M., Zverovnik E. Impaired autophagy: a link between neurodegenerative diseases and progressive myoclonus epilepsies // Trends Mol. Med. 2011. Vol. 17 (6). P. 293 - 300.

198. Prokhortchouk E.B., Prokhortchouk A.V., Rouzov A.S., Kiselev S.L., Lukanidin E.M., Georgiev G.P. A minisatellite "core" element constitutes a novel, chromatin-specific activator of mtsl gene transcription // J. Mol. Biol. 1998. Vol. 280 (2). P. 227 - 236.

199. Quinones G.A., Oro A.E. BAR domain competition during directional cellular migration // Cell Cycle. 2010. Vol. 9 (13). P. 2522 - 2528.

200. Rademakers R., Cruts M., Sleegers K., Dermaut B., Theuns J., Aulchenko Y., Weckx S., De Pooter T., Van den Broeck M., Corsmit E., De Rijk P., Del-Favero J., van Swieten J., van Duijn C.M., Van Broeckhoven C. Linkage and association studies identify a novel locus for Alzheimer Disease at 7q36 in a Dutch population-based sample // AJHG. 2005. Vol. 77 (4). P. 643 - 652.

201. Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, Stiller B, Hampshire D, Cid LP, Goebel I, Mubaidin AF, Wriekat AL, Roeper J et al // Nat. Genet. 2006. Vol. 38. P. 1184 - 1191.

202. Ramsahoye B.H., Biniszkiewicz D., Lyko F., Clark V., Bird A.P., Jaenisch R. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 5237 - 5242.

203. Randazzo P.A., Miura K., Jackson T.R. Assay and purification of phosphoinositide- dependent ADP-Ribosylation Factor (ARF) GTPase Activating Proteins // Methods Enzymol. Vol. 329. P. 343 -354.

204. Rebecchi M.J., Scarlata S. Pleckstrin homology domains: a common fold with diverse functions// Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1998. Vol. 27. P. 503 - 528.

205. Reddy D.S. Role of hormones and neurosteroids in epileptogenesis // Front. Cell Ncurosci. 2013. Vol. 7. el 15.

206. Reif A., Weber H., Domschke K., Klauke B., Baumann C., Jacob C.P., Strohle A., Gerlach A.L., Alpers G.W., Pauli P., Hamm A., Kircher T., Arolt V., Wittchen H.U., Binder E.B., Erhardt A., Deckert J. Meta-analysis argues for a female-specific role of MAOA-uVNTR in panic disorder in four European populations // Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. 2012. Vol.l59B (7). P. 786 -793.

207. Reiser G., Bernstein H.G. Altered expression of protein p42IP4/centaurin-alpha 1 in Alzheimer's disease brains and possible interaction of p42IP4 with nucleolin // Neurorept. 2004. Vol. 15. P. 147 -148.

208. Richard G.F., Kerrest A., Dujon B. Comparative genomics and molecular dynamics of DNA repeats in eukaryotes // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008. Vol. 72 (4). P. 686 - 727.

209. Ricketts M.PI., Hamer R.M., Manowitz P., Feng F., Sage J.I., Di Paola R., Menza M.A. Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinson's disease // Clin. Genet. 1998. Vol. 54 (1). P. 33 - 38.

210. Roberts J., Scott A.C., Howard M.R., Brcen G., Bubb V.J., Klenova E., Quinn J.P. Differential regulation of the serotonin transporter gene by lithium is mediated by transcription factors, CCCTC binding protein and Y-Box binding protein 1, through the polymorphic intron 2 variable number tandem repeat // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. P. 2793 - 2801.

211. Robertson K.D., Wolffe A.P. DNA methylation in health and disease // Nat. Rev. Genet. 2000. Vol. l.P. 11 -19.

212. Robinson R. Complex picture emerges from new knowledge of ion channel genes in epilepsy // Neurology Today. 2011. Vol. 11 (12). P. 15.

213. Ruberg M., France-Lanord V., Brugg B., Lambeng N., Michel P.P., Anglade P., Hunot S., Damier P., Faucheux B., Hirsch E., Agid Y. Neuronal death caused by apoptosis in Parkinson disease // Rev. Neurol. (Paris). 1997. Vol. 153 (8-9). P. 499 - 508.

214. Ruzov A., Tsenkina Y., Serio A., Dudnakova T., Fletcher J., Bai Y., Chebotarcva T., Pells S., Hannoun Z., Sullivan G., Chandran S., Hay D.C., Bradley M., Wilmut I., De Sousa P. Lineage-specific distribution of high levels of genomic 5-hydroxymethylcytosine in mammalian development // Cell Res. 2011. Vol.21 (9). P. 1332- 1342.

215. Rye P.D., Booij B.B., Grave G., Lindahl T., Kristiansen L., Andersen H.M., Horndalsveen P.O., Nygaard H.A., Naik M., Hoprekstad D., Wetterberg P., Nilsson C., Aarsland D., Sharma P., Lonneborg A. A novel blood test for the early detection of Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. 2011. Vol. 23(1). P. 121 - 129.

216. Saluz H., Jost J-P. Major techniques to study DNA methylation.// DNA methylation. Molecular biology and biological significance / edt. by Jost J.P., Saluz H.P.- Basel, Boston, Berlin: Birkhauser. 1993. P. 11-26.

217. Santos-Silva F., Fonseca A., Caffrey T., Carvalho F., Mesquita P., Reis C., Almeida R., David L., Hollingsworth M. A. Thomsen-Friedenreich antigen expression in gastric carcinomas is associated with MUC1 mucin VNTR polymorphism//Glycobiology. 2005. Vol. 15 (5). P. 511 -517.

218. Savitt J.M., DawsonV.L., Dawson T.M. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine// J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116 (7). P. 1744 - 1754.

219. Scherzer C.R. Chipping away at diagnostics for neurodegenerative diseases// Neurobiol. Dis. 2009. Vol. 35. P. 148- 156.

220. Scherzer C.R., Eklund A.C., Morse L.J., Liao Z., Locascio J.J., Fefer D., et al. Molecular markers of early Parkinson's disease based on gene expression in blood // PNAS. 2007. Vol. 104 (3). P. 955 -960.

221. Schunkert H., Erdmann J., Samani N.J. Genetics of myocardial infarction: a progress report // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 918-925.

222. Sharma P., Kumar J., Garg G., Kumar A., Patowary A., Karthikcyan G., Ramakrishnan L., Brahmachari V., Sengupta S. Detection of altered glabal DNA methylation in coronary artery disease patients // DNA Cell Biol. 2008. Vol. 27 (7). P. 357 - 365.

223. Shearman A.M., Karasik D., Gruenthal K.M., Demissie S., Cupples L.A., Housman D.E., Kiel D.P. Estrogen receptor P polymorphisms are associated with bone mass in women and men: The framingham study // J. Bone and Mineral Res. 2004. Vol. 19 (5). P. 773 - 781.

224. Shehadeh L.A., Yu K., Wang L., Guevara A., Singer C., Vance J., Papapetropoulos S. SRRM2, a potential blood biomarker revealing high alternative splicing in Parkinson's disease // PLOS. 2010. Vol. 5 (2). P. 1 - 8.

225. Shemer R., Birger Y., Dean W.L. et al. Dynamic methylation adjustment and counting as part of imprinting mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 6371 - 6376.

226. Simmen M.W., Leitgeb S., Charlton J., Jones S.J.M., Bird A. Nonmcthylated transposable elements and methylated genes in a chordate genome // Science. 1999. Vol. 283. P. 1164 - 1167.

227. Smith S.S., Baker D.J. Stalling of human methyltransferase at single-strand conformcrs from the Huntington's locus // Bioch. Bioph. Res. Comm. 1997. Vol. 234. P. 73 - 78.

228. Smith S.S., Crocitto L. DNA methylation in eukaryotic chromosome stability revisited: DNA methyltransferase in the management of DNA conformation space // Mol. Carcinog. 1999. Vol. 26. P. 1 - 9.

229. Smith S.S., Laayoun A., Lingeman R.G., Baker D.J. Riley J. Hypermethylation of telomere-like foldbacks at codon 12 of the human c-Ha-ras gene and the trinucleotide repeat of the FMR1 gene of fragile X//J. Mol. Biol. 1994. Vol. 243. P. 143 - 151.

230. Soldcvila M., Andres A.M., Ramirez-Soriano A., Marquès-Bonet T., Calafell F., Navarro A., Bertranpetit J. The prion protein gene in humans revisited: Lessons from a worldwide resequencing study // Genome Res. 2006. Vol. 16. P. 231 - 239.

231. Strickland S., Smith K.K., Marotti K.R. Hormonal induction of differentiation in teratocarcinoma stem cells: generation of parietal endoderm by retinoic acid and dibutyryl cAMP // Cell. 1980. Vol. 21. P. 347-355.

232. Suchkova I.O., Baranova T.V., Kustova M.E., Kisljakova T.V., Vassiliev V.B., Slominskaja N.O., Alenina N.V., Patkin E.L. Bovine satellite DNA induces heterochromatinization of host chromosomal DNA in cells of transsatellite mouse embryonal carcinnoma // Tsytology. 2004. Vol. 46 (1). P. 53 - 61.

233. Szot S. Common factors among Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and epilepsy: Possible role of the noradrenergic nervous system // Epilepsia. 2012. Vol. 53. P. 61 - 66.

234. Tahiliani M., Koh K.P., Shen Y., Pastor W.A., Bandukwala H., Brudno Y., Agarwal S., Iyer L.M., Liu D.R., Aravind L., Rao A. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1 // Science. 2009. Vol. 324 (5929). P. 930 - 935.

235. Takeo C., Negishi E., Nakajima A., Ucno K., Tatsuno I., Saito Y., Amano K., Hirai A. Association of cytosine-adenine repeat polymorphism of the estrogen receptor-P gene with menopausal symptoms // Gender Medicine. 2005. Vol. 2 (2). P. 96 - 105.

236. Tang Y., Glauser T.A., Gilbert D.L., Hershey A.D., Privitera MD, Ficker DM, Szaflarski JP, Sharp FR. Valproic acid blood genomic expression patterns in children with epilepsy - a pilot study // Acta Neurol. Scand. 2004a.Vol. 109. P. 159- 168.

237. Tang Y., Schapiro M.B., Franz D.N., Patterson B.J., Hickey F.J., Schorry E.K., Hopkin R.J., Wylic M, Narayan T, Glauser TA, Gilbert DL, Hershey AD, Sharp FR. Blood expression profiles for tuberous sclerosis complex 2, neurofibromatosis type 1, and Down's syndrome // Ann. Neurol. 2004b. Vol. 56. P. 808-814.

238. Tomazella G.G., da Silva I., Laure H.J., Rosa J.C., Chammas R., Wiker H.G., de Souza G.A., Greene L.J. Protcomic analysis of total cellular proteins of human neutrophils // Protcome Sci. 2009. Vol 7: e32.

239. Tsuge M., Hamamoto R., Pitella S.F., Ohnishi Y., Chayama K., Kamatani N., Kurukawa Y„ Nakamura Y. A variable number of tandem repeats polymorphism in an E2F-1 binding element in the 5'flanking region of SMYD3 is a risk factor for human cancers // Nat. Genet. 2005. Vol. 37. P. 1104 -1107.

240. Turk V., Stoka V., Turk D. Cystatins: biochemical and structural properties, and medical relevance // Front. Biosci. 2008. Vol. 13. P. 5406 - 5420.

241. Turri M.G., Cuin K.A., Porter A.C. Characterisation of a novel minisatellite that provides multiple splice donor sites in an interferon-induced transcript // Nucleic Acids Res. 1995. Vol. 23 (11). P. 1854 -1861.

242. Twine N.A., Janitz K., Wilkins M.R., Janitz M. Whole transcriptome sequencing reveals gene expression and splicing differences in brain regions affected by Alzheimer's disease // PLoS One. 2011. Vol. 6(l):el6266.

243. Urdinguio R.G., Sanchez-Mut J.V., Esteller M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies // Lancet. Neurol. 2009. Vol. 8. P. 1056 - 1072.

244. Van IJzendoorn M.H., Caspers K., Bakermans-Kranenburg M.J., Beach S.R., Philibert R. Methylation matters: interaction between methylation density and serotonin transporter genotype predicts unresolved loss or trauma // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 68 (5). P. 405 - 407.

245. Van Tol H.H.M., Wu C.M., Guan H.C., Ohara K., Bunzow J.R., Civelli O., Kennedy J., Seeman P., Niznik H.B., Jovanovic V. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population // Nature. 1992. Vol. 438. P. 149 - 152.

246. Vandesompele J., De Pretcr K., Pattyn F., Poppc B., Van Roy N., De Paepe A., Speleman F. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes // Genome Biol. 2002. Vol. 3: e7.

247. Vashisht A.A., Kennedy P.J., Russell P. Centaurin-likeprotein Cnt5 contributes to arsenic and cadmium resistance in fission yeast // FEMS Yeast Res. 2009. Vol. 9. P. 257 - 269.

248. Venkateswarlu K., Oatey P.B., Tavare J.M., Jackson T.R., Cullen P.J. Identification of centaurin-alphal as a potential in vivo phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-binding protein that is functionally homologous to the yeast ADP-ribosylation factor (ARF) GTPase-activating protein, Gcsl // Biochem J. 1999 a. Vol. 340. P. 359 - 363.

249. Venkateswarlu K., Cullen P.J. Molecular cloning and functional characterization of a human homologue of centaurin-alpha // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 b. Vol. 262 (1). P. 237 - 244.

250. Vcrgnaud G., Dcnoeud F. Minisatcllites: Mutability and genome architecture // Genome Res. 1997. Vol. 17. P. 899-907.

251. Vergnaud G., Moriat D., Apiou F., Aurias A., Lauthier V. The use synthetic tandem repeats to isolate new VNTR loci: cloning of a human hypermutable sequence // Genomics. 1991. Vol. 11. P. 135 - 144.

252. Verstrepen, K.J., Janscn A., Lewitter F., Fink G.R. Intragenic tandem repeats generate functional variability//Nat. Genet. 2005. Vol. 37. P. 986 - 990.

253. Vinccs M.D., Legcndrc M., Caldara M., Hagihara M., Verstrepen K.J. Unstable tandem repeats in promoters confer transcriptional evolvability// Science. 2009. Vol. 324. P. 1213 - 1216.

254. Virtaneva K., Amato E.D., Miao J., Koskiniemi M., Norio R. Unstable minisatellite expansion causing recessively inherited myoklonus epilepsy, EPM1 //Nat.Genet. 1997. Vol. 15. P. 393-396

255. Virtaneva K., D'Amato E., Miao J., Koskiniemi M., Norio R., Avanzini G., Franceschetti S., Michelucci R., Tassinari C.A., Omer S., Pennacchio L.A., Myers R.M., Dieguez-Lucena J.L., Krahe R., de la Chapelle A., Lehesjoki A.E. Unstable minisatellite expansion causing rccessively inherited myoclonus epilepsy, EPM1 //Nat. Genet. 1997. Vol. 15 (4). P. 393 - 396.

256. Von Bohlen O., Halbach. Animal models of Parkinson's disease // Neurodegenerative Dis. 2005. Vol. 2. P. 313 -320.

257. Walter K., Holcomb T., Januario T., Du P., Evangelista M., Kartha N., Iniguez L., Soriano R., Huw L., Stern H., Modrusan Z., Seshagiri S., Hampton G.M., Amier L.C., Bourgon R., Yauch R.L., Shames D.S. DNA methylation profiling defines clinically relevant biological subsets of non-small cell lung cancer// Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18 (8). P. 2360 - 2373.

258. Wang J., Liu Z., Chen B. Association between genetic polymorphism of dopamine transporter gene and susceptibility to Parkinson'sdisease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2000 Vol. 80 (5). P. 346-348.

259. Wassink T.H., Piven J., Vieland V.J. et al. Evaluation of the chromosome 2q37.3 gene CENTG2 as an autism susceptibility gene // Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2005. Vol. 136. P. 36 - 44.

260. Weinhaeusel A., Morris M.A., Antonarakis S.E., Haas O.A. DNA deamination enables direct PCR amplification of the Cystatin B (CSTB) gene-associated dodecamer repeat expansion in myoclonus epilepsy type Unverricht-Lundborg // Hum. Mutat. 2003. Vol. 22. P. 404 - 408.

261. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nat. Genet. 2000. Vol. 26 (2). P. 151 - 157.

262. Wood-Kaczmar A., Gandhi S., Wood N.W. Understanding the molecular causes of Parkinson's disease//Trens Mol. Med. 2006. Vol. 12(11). P. 521 -528.

263. Wyman A.R., White R. A highly polymorphic locus in human DNA // Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 77(11). P. 6754-6758.

264. Xiong N., Jia M., Chen C., Xiong J., Zhang Z., Huang J., Hou L., Yang H., Cao X., Liang Z., Sun S., Lin Z., Wang T. Potential autophagy enhancers attenuate rotenone-induced toxicity in SH-SY5Y // Neuroscience. 2011. Vol. 199. P. 292 - 302.

265. Xu G.L., Bestor T.H., Bourc'his D. et al. Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene // Nature. 1999. Vol. 402. P. 187 -191.

266. Yamaltdinova T.A., Suchkova I.O., Grinevich E.E., Alenina N.V., Bader M., Denisenko A.D., Patkin E.L. Comparative analysis of the DNA methylation of promoter and intron minisatellites of serotonin transporter gene in norm and under cardiovascular pathologies // First International

121

Conference «Fundamental Medicine: From Scalpel Toward Genome, Proteome and Lipidome», Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan University Publishing. 2011. P. 124 - 125.

267. Yamamoto-Furusho J.K., Barnich N., Xavier R., Hisamatsu T., Podolsky D.K. Centaurin betal down-regulates nucleotide-binding oligomerization domains 1- and 2-dependent NF-kappa B activation // J. Biol. Chcm. 2006. Vol. 281 (47). P. 36060 - 36070.

268. Yang S.K., Song Y.H., Zhu W.L., Yan X.W., Xue H., Du H., Chen B.S. Apolipoprotcin B gene 3'VNTR polymorphism: assosiation with plasmalipids and coronary heart disease in Han Chinese // Clin. Chem. Lab. Me. 2006. Vol. 44. P. 1199 - 1205.

269. Yauk C. Monitoring for induced heritable mutations in natural populations: application of minisatellite DNA screening // Mutat. Res. 1998. Vol. 411 (1). P. 1 - 10.

270. Yoder J.A., Walsh C.P., Bestor T.H. Cytosine methylation and the ecology of intergenomic parasites // TIG. 1997. Vol. 13 (8). P. 14 - 19.

271. Yoon S.L.,-Jung S.I., Kim W.J., Kim S. I., Park I., Leem S.H. Variants of BORIS minisatellites and relation to prognosis of prostate cancer // Genes Genom. 2011. Vol. 33. P. 49 - 56.

272. Young J.I. , Hong E.P., Castle J.C. , Crespo-Barrcto J., Bowman A.B., Rose M.F., Kang D., . Richman R., Johnson J.M., Berget S., Zoghbi H.Y. Regulation of RNA splicing by the methylation-dependent transcriptional repressor methyl-CpG binding protein 2 // PNAS. 2005. Vol. 102 (49). P. 17551 - 17558.

273. Zacharias W. Methylation of cytisine influences the DNA structure // DNA methylation. Molecular biology and biological significance // edt. by Jost J.P., Saluz H.P. - Basel, Boston, Berlin: Birkhauser. 1993. P. 27-38.

274. Zambrowicz B.P., Imamoto A., Fiering S., Herzenberg L.A., Kerr W.G., Soriano P. Disruption of overlapping transcripts in the ROSA beta geo 26 gene trap strain leads to widespread expression of beta-galactosidase in mouse embryos and hematopoietic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. Vol. 94 (8). P. 3789 - 3794.

275. Zamorano R., Suchindran S., Gainer J. V. 3' - Untranslated region of the type 2 bradykinin receptor is a potent regulator of gene expression // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006. Vol. 290. P. 456 - 464.

276. Zhang Y., Rohde C., Tierling S., Jurkowski T.P., Bock C., Santacruz D., Ragozin S., Reinhardt R., Groth M., Walter J. Jeltsch A. DNA methylation analysis of chromosome 21 gene promoters at single base pair and single allele resolution // PLoS Genet. 2009. Vol. 5: el000438.

277. Zilbcrman D., Cao X., Jacobsen S. ARGONAUTE4 control of locus specific siRNA accumulation and DNA and histone methylation // Science. 2003. Vol. 299. P. 716 - 719.

278. Zukic B., Radmilovic M., Stojiljkovic M., Tosic N., Pourfarzad F., Dokmanovic L., Janic D., Colovic N., Philipsen S., Patrinos G.P., Pavlovic S. Functional analysis of the role of the TPMT gene

122

promoter VNTR polymorphism in TPMT gene transcription // Pharmacogenomics. 2010. Vol. 11 (4). P. 547 - 557.

279. WEB-pecypcbi: http://www.ensembl.org, http://www.ncbi.nlm.nih.gov, http://www.who.int/ru, www.ebi.ac.uk.

Благодарности

Автор выражает крайнюю признательность и благодарность своему научному руководителю д.б.н., профессору Паткину Евгению Львовичу за предоставленную тему диссертационной работы, позволившую освоить новые методы и получить интересные результаты, за доверие и возможность самостоятельного обучения. Автор также благодарит к.б.н. Сучкову Ирину Олеговну за непрестанную моральную поддержку, методологические советы, ценные замечания при подготовке диссертации.

Автор благодарит заведующего Отдела молекулярной генетики д.м.н., профессора Васильева Вадима Борисовича за доброе отношение и ценные советы по диссертационной работе.

Автор выражает уважение и благодарность всем сотрудникам Отдела молекулярной генетики за комфортную рабочую атмосферу, готовность помочь по любому вопросу. Отдельные слова благодарности Сасиной Людмиле Константиновне, с участием которой были проведены эксперименты по трансфекции клеток.

Спасибо моему первому научному руководителю д.б.н. Кукжиной Марие Станиславовне. Большое спасибо руководителю магистерской диссертации к.б.н. Андронову Евгению Евгеньевичу за обучение основным молекулярно-генетическим методам, воспитание ответственности и качественного исполнения экспериментов.

Большое спасибо всем преподавателям кафедры Генетики и биотехнологии Санкт-Петербургского государственного университета за интересные лекции, воспитание преданности и любви к исследовательской работе.