Роль конститутивного рецептора андростанов в реализации канцерогенного действия химических соединений в печени мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Сметанина, Мария Александровна

• Сметанина, Мария Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сметанина, Мария Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ:

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Краткая характеристика основных этапов химического канцерогенеза

1.2. Метаболизм ксенобиотиков в печени

1.3. Рецепторы ксенобиотиков

1.3.1. AhR

1.3.2. PXR

1.4. Конститутивный рецептор андростанов - CAR

1.4.1. Строение рецептора

1.4.2. Структура и экспрессия гена CAR

1.4.3. Механизмы активации CAR

1.4.4. CAR-респонсивные элементы

1.4.5. Активаторы и репрессоры - модуляторы активности CAR

1.4.6. Роль CAR как ксеносенсора - посредника в ответе на ксенобиотический стресс

1.4.7. Роль CAR в физиологических и патологических

процессах

1.4.8. CAR-нокаутные мыши

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы

Объекты исследования

2.1. Обработка животных

2.2. Трансфекция клеток и измерение активности люциферазы и |3-галактозидазы

2.3. ПЦР в реальном времени

2.3.1. Выделение РНК из клеток печени

2.3.2. Синтез кДНК методом обратной транскрипции

2.3.3. Количественная ПЦР в режиме реального времени (ЯТС)-

РСЯ)

2.4. Генотипирование

2.4.1. Выделение геномной ДНК

2.4.2. Получение фрагментов ДНК с использованием ПЦР

2.4.3. Электрофорез фрагментов ДНК в агарозном геле

2.5. Получение экстрактов ядер клеток печени

2.6. Задержка ДНК-зонда в геле

2.6.1. Введение радиоактивной метки в ДНК с помощью фрагмента Клёнова

2.6.2. Задержка ДНК-зонда в геле белками экстрактов ядер

2.7. Вестерн-блот анализ

2.8. Иммуногистохимический анализ

2.8.1. Приготовление срезов печени

2.8.2. Иммуногистохимическое окрашивание срезов печени

2.9. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активация CAR и повышение экспрессии его генов-мишеней под действием гепатоканцерогена О AT

3.1.1. Влияние О AT на трансактивационную активность mCAR

in vitro

3.1.2. Влияние OAT на трансактивационную активность mPXR

in vitro

3.1.3. Влияние OAT на уровень мРНК генов-мишеней CAR в

печени мышей

3.1.4. Влияние ОАТ на уровень белков Сур2Ь10 и с-Мус в

печени мышей

3.1.5. Влияние ОАТ на пролиферацию гепатоцитов у мышей

дикого типа в сравнении с CAR-нокаутными мышами

3.2. Увеличение ДНК-связывающей активности CAR и повышение экспрессии его генов-мишеней под действием фенобарбитала связаны с риском развития опухолей у мышей

3.2.1. Изучение влияния фенобарбитала на ДНК-связывающую активность CAR в печени мышей СЗН, C57BL и CC57BR

3.2.2. Влияние фенобарбитала на уровень белка CAR в ядрах

клеток печени мышей СЗН, C57BL и CC57BR

3.2.3. Влияние фенобарбитала на уровень мРНК генов-мишеней

CAR в печени мышей СЗН, C57BL и CC57BR

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль конститутивного рецептора андростанов в реализации канцерогенного действия химических соединений в печени мышей»

ВВЕДЕНИЕ:

Актуальность работы

Гепатоклеточная карцинома стоит на третьем месте среди причин смертности от рака во всем мире (Shariff et al, 2009). Известно, что гепатоканцерогенез является многоступенчатым процессом, который включает в себя хорошо описанные стадии инициации, промоции и прогрессии опухолей. Однако, молекулярные события, происходящие на этих стадиях, пока еще мало изучены. Для исследования механизмов, лежащих в основе разных этапов развития гепатоклеточной карциномы, применяется стандартный подход, заключающийся в использовании экспериментальных моделей грызунов, у которых осуществляют инициацию опухолей химическими соединениями - инициаторами канцерогенеза с последующей промоцией опухолей с помощью других агентов (промоторов канцерогенеза) (Gold et al., 2001; Heindryckx et al., 2009).

Оргао-аминоазотолуол (OAT) вызывает опухоли печени у мышей ряда линий, например СВА, SWR, DBA/2, А/Не, DD и C57BL, выступая в качестве и инициатора и промотора (Каледин, Захарова, 1984). ОАТ относится к классу аминоазокрасителей, широко используемых в легкой промышленности, в фармацевтике, и производство которых по всему миру может достигать порядка 0,5 миллионов тонн в год (National Toxicology Program, 2002). За последние несколько десятилетий получено большое количество данных о канцерогенной активности ряда аминоазокрасителей. В частности, ОАТ был оценен Международным агентством по изучению рака (IARC) как возможный канцероген (класса 2В) для человека (IARC, 1975). Механизм действия этого соединения пока мало изучен. Ранее в лаборатории регуляции экспрессии генов ИЦиГ СО РАН была обнаружена тесная связь между опухолеиндуцирующим действием ОАТ и увеличением ДНК-связывающей активности конститутивного рецептора андростанов (CAR) в

печени мышей. Было показано также, что ОАТ способен конкурировать с известным лигандом CAR - андростенолом за связывание с белками цитозоля клеток печени мышей (Пахарукова и др., 2007). Однако оставалось неисследованным влияние ОАТ на трансактиваторные свойства CAR и на экспрессию его генов-мишеней, для чего требовалось проведение экспериментов in vitro в CAR-репортерной системе и in vivo с использованием CAR-нокаутных мышей.

Одним из широко используемых промоторов опухолей печени у грызунов является фенобарбитал, применяемый в фармацевтике как антиконвульсант, а также как успокаивающее и спазмолитическое средство. Известной моделью для изучения промоции опухолей фенобарбиталом являются линии мышей, чувствительных (СЗН/Не) и относительно устойчивых (C57BL/6J и CC57BR/Mv) к действию данного соединения. Хотя известно, что посредником в промоции опухолей печени под воздействием фенобарбитала у мышей является CAR (Yamamoto et al., 2004), сравнительный же анализ влияния данного соединения на активность этого транскрипционного фактора у устойчивых и чувствительных линий до сих пор не проводился. Не проводился также сравнительный анализ действия фенобарбитала на экспересиию генов-мишеней CAR, продукты которых могут способствовать развитию опухолей. Среди этих генов особый интерес представляют гены, связанные с регуляцией клеточного цикла и апоптоза, а также гены, кодирующие ферменты катаболизма тиреоидных гормонов, поскольку известно, что фенобарбитал снижает уровень этих гормонов у чувствительных, но не устойчивых линий мышей (Pakharukova et al., 2010).

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является изучение роли конститутивного рецептора андростанов (CAR) в механизмах опухолеиндуцирующего действия о/?шо-аминоазотолуола (ОАТ) и опухолепромотирующего эффекта фенобарбитала (ФБ).

Для этого были поставлены следующие задачи:

1) Изучить влияние ОАТ на трансактивационную активность CAR мыши (mCAR) в его репортерной системе (клетках HepG2, котрансфе-цированных плазмидой, экспрессирующей mCAR, и репортерной плазмидой, содержащей репортерный ген под контролем CAR-зависимого элемента).

2) Оценить изменение экспрессии под воздействием ОАТ ряда генов-мишеней CAR, включая (1) гены I фазы метаболизма ксенобиотиков -Сур2Ы0, Сур2с29, СурЗаП и NADPH CYP450 oxidoreducíase; (2) гены II фазы метаболизма ксенобиотиков - Ugtlal и транспортеров - Мгр2 и Mrp4; а также (3) гены, участвующие в регуляции клеточного цикла и пролиферации - Mdm2, CyclinDl и с-Мус, у мышей дикого типа в сравнении с CAR-нокаутными мышами.

3) Оценить статус пролиферации гепатоцитов у мышей дикого типа по сравнению с CAR-нокаутными мышами как на ранних, так и на поздних сроках после введения ОАТ.

4) Изучить влияние фенобарбитала на ДНК-связывающую активность CAR в печени мышей чувствительной к действию фенобарбитала линии СЗН/Не и устойчивых линий C57BL/6J и CC57BR/Mv.

5) Изучить влияние фенобарбитала на уровень мРНК генов-мишеней CAR Sult2al, Ugtlal и Mdm2 в печени мышей чувствительной к действию фенобарбитала линии СЗН/Не и устойчивых линий C57BL/6J и CC57BR/Mv.

Научная новизна

В экспериментах in vitro впервые выявлено усиление трансактивационной активности CAR мыши под действием ОАТ, гепатокацерогенного для мышей, но не З'-МеДАБ, неканцерогенного для этих животных. Данные по усилению трансактиваторной способности mCAR in vitro согласуются с результатами экспериментов по введению ОАТ и 3'-МеДАБ животным, у которых было показано увеличение только под действием ОАТ экспрессии ряда генов-мишеней CAR, участвующих как в

регуляции метаболизма ксенобиотиков (гены ферментов метаболизма и транспортеров ксенобиотиков), так и в пролиферативных процессах клеток печени (с-Мус). Роль CAR в этих процессах доказана с использованим нокаутных мышей, у которых ОАТ не влиял на уровень экспрессии данных генов. Впервые получены данные об участии CAR в пролиферативных процессах в печени, запускаемых ОАТ.

Для другого соединения Впервые показано, что известный опухолевый промотор фенобарбитал увеличивает ДНК-связывающую активность CAR в печени чувствительных мышей СЗН/Не, но не устойчивых C57BL/6J и CC57BR/Mv. Такой эффект оказался сопряженным с действием фенобарбитала на экспрессию генов-мишеней CAR, продукты которых могут способствовать развитию опухолей. А именно, выявлено, что только у мышей чувствительной линии под действием фенобарбитала происходит значительное усиление экспрессии Sult2al - основного фермента катаболизма тиреоидных гормонов (выполняющих опухолесупрессорную функцию) и Mdm2 - важного регулятора пролиферации и апоптоза.

Теоретическая и практическая значимость

Настоящая работа вносит существенный вклад в понимание молекулярных механизмов гепатоканцерогенеза. Показано, что важную роль в этих механизмах играет конститутивный рецептор андростанов - CAR. Полученные данные дополняют современные представления о механизмах инициации и промоции опухолей печени негенотоксическими канцерогенами, а также способствуют выяснению молекулярно-генетических основ предрасположенности организма к возникновению химически индуцированных опухолей печени.

Информацию об активации CAR, полученную в тестах in vitro, можно использовать при выяснении показателей биологической активности, токсичности и потенциальной канцерогенности разнообразных веществ. Модель с использованием CAR-нокаутных мышей может быть актуальной

для выяснения механизма действия других соединений - активаторов CAR. Кроме того, эти данные могут послужить стимулом для изучения механизмов отсроченного канцерогенного действия химических соединений, что имеет большое значение при оценке рисков для человека. Разработанный подход может быть использован как диагностический инструмент для выявления предрасположенности животных к промоции опухолей печени химическими соединениями - активаторами CAR.

В целом, решение фундаментальных вопросов о роли CAR в канцерогенных эффектах химических соединений (как инициаторов, так и промоторов опухолей) может стать ступенью к решению практических задач по установлению мишеней для лекарственных средств, направленных на борьбу с развитием рака печени.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в список ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, изложения и обсуждения собственных экспериментальных данных, выводов и списка литературы (236 наименований). Работа изложена на 147 страницах машинописного текста и содержит 8 таблиц и 19 рисунков.

Автор выражает искреннюю благодарность: Т.П. Меркуловой - за общее руководство работой; Д.Д. Муру (D.D. Moore), Б. Донг (В. Dong) и С.М. Куринной - за помощь и методические советы в проведении экспериментов; В.И. Каледину - за инициирование работы по изучению влияния фенобарбитала на ДНК-связывающую активность CAR и экспрессию генов метаболизма тиреоидных гормонов, а также - за

обсуждение результатов; М.Ю. Пахаруковой - за помощь в освоении методов, обсуждении результатов и написании статей.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сметанина, Мария Александровна

ВЫВОДЫ:

1) В репортерной системе in vitro показано, что гепатокагцерогенный для мышей аминоазокраситель ор/яо-аминоазотолуол (ОАТ) является активатором CAR мыши.

2) С использованием CAR-нокаутных мышей продемонстрировано, что под влиянием ОАТ индукция транскрипции генов Сур2Ы0, Сур2с29, Cyp3all, Ugtlal, Мгр2, Мгр4 и с-Мус является CAR-зависимой. Показано также, что ОАТ увеличивает содержание белков Сур2Ь10 и с-Мус в печени мышей дикого типа, но не у CAR-нокаутных мышей.

3) Показано, что после однократного введения ОАТ мышам в возрасте 13 дней наблюдается активация пролиферации гепатоцитов у 7-месячных мышей дикого типа, но не у CAR-нокаутных мышей. Таким образом, конститутивный рецептор андростанов вовлечен в этот процесс.

4) На модели инбредных мышей, чувствительных (СЗН/Не) и устойчивых (C57BL/6J и CC57BR/Mv) к действию фенобарбитала как промотора опухолей печени показано, что фенобарбитал увеличивает ДНК-связывающую активность CAR в печени мышей СЗН, но не C57BL и CC57BR.

5) Установлено, что в печени мышей СЗН фенобарбитал усиливает экспрессию генов-мишеней CAR: Sult2al, основного фермента катаболизма тиреоидных гормонов, и Mdm2, важного регулятора пролиферации и апоптоза. Таким образом, CAR-опосредованная стимуляция гепатоканцерогенеза фенобарбиталом может осуществляться за счет одновременного подавления опухолесупрессорной функции тиреодных гормонов и индукции генов, непосредственно контролирующих пролиферацию и апоптоз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сметанина, Мария Александровна, 2012 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Белицкий Г. А. Химический канцерогенез // Электронный журнал ONCOLOGY.RU. -2007. Российский онкологический портал: http ://www.rosonco web .ru/library/another/002.pdf.

2. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований // М.: Наука, 1983.- 192 с.

3. Илъницкая С.И., Васильева Е.Д., Кропачев К.Ю., Каледин В.И. Связь между высокой чувствительностью подсосных мышей к гепатоканцерогенному и антиглюкокортикоидному действию орто-аминоазотолуола и диэтилнитрозамина // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2004. - Т. 137. Вып. 6.-С. 625-627.

4. Каледин В.И., Захарова Н.П. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных / Под ред. Е.В. Грунтенко. Новосибирск: ИЦиГ, 1984. - С. 146-185.

5. Каледин В.К, Обут Т.А. Фенобарбитал не снижает концентрацию тиреоидных гормонов в крови мышей линии CC57BR/Mv, у которых он не промотирует развитие опухолей пе-чени // Доклады РАН. - 2003. - Т. 393. Вып. 5. - С. 695-697.

6. Каледин В.И, Илъницкая С.И., Багинская Н.В. и др. Влияние фенобарбитала и тироксина на гепатоканцерогенез инициированный нитрозоэтилмочевиной и диэтилнитрозамином у мышей // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2005. - Т. 91. Вып. 12. - С. 1483-1489.

7. Каледин В.И., Пахарукова М.Ю., Пивоварова E.H. и др. Соответствие между гепатоканцерогенным действием эстрагола и его влиянием на глюкокортикоидную индукцию печень-специфичных ферментов и

активность факторов транскрипции FoxA и HNF4 в печени мышей и крыс // Биохимия. - 2009. - Т. 74. Вып. 4. - С. 466-475.

8. Каледин В.И., Алексеева Г.В., Волкова А.И. Канцерогенность орто-аминоазотолуола для кишечника мышей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1978. - Т. 86. Вып. 10.-С. 476-477.

9. Каледин В.И., Серова И.А., Целлариус Ю.Г., Семенова JI.A. Соотношение частот спонтанных и индуцированных орто-аминоазотолуолом опухолей у мышей // Эксперим. онкология. - 1985. - Т. 7. Вып. 6. - С. 23-26.

10. Куценко С.А. Основы токсикологии / Санкт-Петербург: Фолиант, 2003.-Т. 4,-С. 188-284.

11. Лазаревич H.JI. Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени // Успехи биологической химии. - 2004. - Т. 44. - С. 365-418.

12. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Москва: Мир, 1984. - 480 с.

13. Пахарукова М.Ю., Сметанина М.А., Каледин В.И. и др. Активация конститутивного рецептора андростанов (CAR) под действием гепатоканцерогенных азокрасителей в печени мышей и крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2007. - Т. 144. Вып. 3. - С. 338-341.

14. Смирнов А.Н. Ядерные рецепторы: номенклатура, лиганды, механизмы влияния на экспрессию генов // Биохимия. - 2002. - Т 67. Вып. 9. -С. 1157-1181.

15. Alnouti Y., Klaassen C.D. Regulation of sulfotransferase enzymes by prototypical microsomal enzyme inducers in mice // J Pharmacol Exp Ther. - 2008. -Vol. 324. №2. -P. 612-621.

16. Amati В., Frank S.R., Donjerkovic D., Taubert S. Function of the c-Myc oncoprotein in chromatin remodeling and transcription // Biochim Biophys Acta. -2001.-Vol. 1471. № 3. - M135-M145.

17. Ames B.N., Durston W.E., Yamasaki E., Lee F.D. Carcinogens are mutagens: A simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection // Proc Natl Acad Sci USA. - 1973. - Vol. 70. № 8. - P. 22812285.

18. Andersin T., Vaisánen S., Carlberg C. The critical role of carboxy-terminal amino acids in ligand-dependent and independent transactivation of the Constitutive Androstane Receptor // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. № 2. - P. 234-246.

19. Aranda A., Martínez-Iglesias O., Ruiz-Llorente L. et al. Thyroid receptor: roles in cancer // Trends Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 20. № 7. - P. 318-324.

20. Assem M., Schuetz E.G., Leggas M. et al. Interactions between hepatic Mrp4 and Sult2a as revealed by the constitutive androstane receptor and Mrp4 knockout mice // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. № 21. - P. 22250-22257.

21. Baes M., Gulick T., Choi H.S. et al. A new orphan member of the nuclear hormone-receptor superfamily that interacts with a subset of retinoic acid response elements // Mol Cell Biol. - 1994. - Vol. 14. № 3. - P. 1544-1552.

22. Baginskaya N. V., Il'nitskaya S.I., Nikitenko E. V., Kaledin V.I. Promoting effect of o-aminoazotoluene on hepatocarcinogenesis is accompanied by the increase in inflammatory and proliferative processes in liver tissue and decrease in the concentration of free thyroxin in the blood // Bull Exp Biol Med. - 2007. - Vol. 144. №6.-P. 821-824.

23. Baldwin W.S., Roling J.A. A concentration addition model for the activation of the constitutive androstane receptor by xenobiotic mixtures // Toxicol Sci. - 2009. - Vol. 107. № 1. - P. 93-105.

24. Barnes-Ellerbe S., Knudsen K.E., Puga A. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin blocks androgen-dependent cell proliferation of LNCaP cells through

modulation of pRB phosphorylation // Mol Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. № 3. - P. 502-511.

25. Bauer B., Hartz A.M., Fricker G., Miller D.S. Pregnane X receptor up-regulation of P-glycoprotein expression and transport function at the blood-brain barrier // Mol Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. № 3. - P. 413-419.

26. Beer S., Zetterberg A., Ihrie R.A. et al. Developmental context determines latency of MYC-induced tumorigenesis // PLoS Biol. - 2004. - Vol. 2. № 11.-P. e332.

27. Beilke L.D., Aleksunes L.M., Olson E.R. et al. Decreased apoptosis during CAR-mediated hepatoprotection against lithocholic acid-induced liver injury in mice // Toxicol Lett. - 2009. - Vol. 188. № 1. - P. 38-44.

28. Beischlag T.V., Morales J.L., HollingsheadB.D., Perdew G.H. The Aryl Hydrocarbon Receptor complex and the control of gene expression // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2008. - Vol. 18. № 3. - P. 207-250.

29. Benedict J.C., Lin T.M., Loeffler I.K. et al. Physiological role of the aryl hydrocarbon receptor in mouse ovary development // Toxicol Sci. - 2000. - Vol. 56. №2. - P. 382-388.

30. Blanco-Bose W.E., Murphy M.J., Ehninger A. et al. C-Myc and its target FoxMl are critical downstream effectors of constitutive androstane receptor (CAR) mediated direct liver hyperplasia // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. № 4. - P. 13021311.

31. Bolt H.M. Special points in the toxicity assessment of colorants (dyes and pigments) // Thomas H., Hess H., Waechter F. Toxicology of Industrial Compounds. - Taylor & Francis Ltd. - London, 1995. - P. 301-308.

32. Bookout A.L., Cummins C.L., Mangelsdorf D.J. Highthroughput realtime quantitative reverse transcription PCR // Curr Protoc Mol Biol. - 2006. - C. 15.-U. 15.8.

33. Braeuning A., Sanna R., Huelsken J., Schwarz M. Inducibility of drug-metabolizing enzymes by xenobiotics in mice with liver-specifi c knockout of Ctnnbl // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37. № 5. - P. 1138-1145.

34. Breuker C., Moreau A., Lakhal L. et al. Hepatic expression of thyroid hormone-responsive spot 14 protein is regulated by constitutive androstane receptor (NR1I3) // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. № 4. - P. 1653-1661.

35. Brinkmann U., Eichelbaum M. Polymorphisms in the ABC drug transporter gene MDR1 // Pharmacogenomics J. - 2001. - Vol. 1. № 1. - P. 59-64.

36. Brooks C.L., Gu W. Dynamics in the p53-Mdm2 ubiquitination pathway // Cell Cycle. - 2004. - Vol. 3. № 7. - P. 895-899.

37. Buchmann A., Kunz W., Wolf C.R. et al. Polychlonnated biphenyls, classified as either phenobarbital- or 3-methylcholanthrene-type inducers of cytochrome P-450, are both hepatic tumor promoters in diethylnitrosamine-initiated rats // Cancer Lett. - 1986. - Vol. 32. № 3. - P. 243-253.

38. Buckley D.B., Klaassen C.D. Induction of mouse UDP-glucuronosyltransferase mRNA expression in liver and intestine by activators of aryl-hydrocarbon receptor, constitutive androstane receptor, pregnane X receptor, peroxisome proliferator-activated receptor alpha, and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37. № 4. - P. 847-856.

39. Burbach K.M., Poland A., Bradfield C.A. Cloning of the Ah-receptor cDNA reveals a distinctive ligand-activated transcription factor // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - Vol. 89. № 17. - P. 8185-8189.

40. Bursch W., Grasl-Kraupp B., Wastl U. et al. Role of apoptosis for mouse liver growth regulation and tumor promotion: comparative analysis of mice with high (C3H/He) and low (C57B1/6J) cancer susceptibility // Toxicol Lett. - 2004. -Vol. 149. № 1-3.-P. 25-35.

41. Catlley R.C., Popp J. A. Differences between the promoting activities of the peroxisome proliferator WY-14,643 and phenobarbital in the rat liver // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. № 12. - P. 3246-3251.

42. Chang T.K., Waxman D.J. Synthetic drugs and natural products as modulators of constitutive androstane receptor (CAR) and pregnane X receptor (PXR) // Drug Metab Rev. - 2006. - Vol. 38. № 1-2. - P. 51-73.

43. Cheung Y.L., Puddicombe S.M., Gray T.J., Ioannides C. Mutagenicity and CYP1A induction by azobenzenes correlates with their carcinogenicity // Carcinogenesis. - 1994. - Vol. 15. № 6. - P. 1257-1263.

44. Choi H.S., Chung M.R., Tzameli I. et al. Differential transactivation by two isoforms of the orphan nuclear hormone receptor CAR // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. № 38. - P. 23565-23571.

45. Choi E., Lee S., Yeom S. et al. Characterization of activating signal cointegrator-2 as a novel transcriptional coactivator of the xenobiotic nuclear receptor CAR // Mol Endocrinol. - 2005. - V. 18. № 3. - P. 43299-43311.

46. Columbano A., Ledda-Columbano G.M., Pibiri M. et al. Gadd45beta is induced through a CAR-dependent, TNF-independent pathway in murine liver hyperplasia // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. № 5. - P. 1118-1126.

47. Corchero J., Martín-Partido G., Dallas S.L., Fernández-Salguero PM. Liver portal fibrosis in dioxin receptor-null mice that overexpress the latent transforming growth factor-beta-binding protein-1 // Int J Exp Pathol. - 2004. -Vol. 85. №5.-P. 295-302.

48. Costa R.H., Kalinichenko V.V., Tan Y., Wang I.C. The CAR nuclear receptor and hepatocyte proliferation // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. № 5. - P. 1004-1008.

49. Delclos K.B., Tarpley W.G., Miller E.C., Miller J.A. 4-aminoazobenzene and N,N-dimethyl-4-aminoazobenzene as equipotent hepatic carcinogens in male C57BL/6 X C3H/He F1 mice and characterization of N-(Deoxyguanosin-8-yl)-4-

aminoazobenzene as the major persistent hepatic DNA-bound dye in these mice // Cancer Res. - 1984. - Vol. 44. № 6. _ p. 2540-2550.

50. Dose M., Gounari F. The My(c)stery of iNKT cell ontogeny // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. № 19. - P. 3082-3085.

51. Doherty M.M., Charman W.N. The mucosa of the small intestine: how clinically relevant as an organ of drug metabolism // Clin Pharmacokinet. - 2002. -Vol. 41. №4.-P. 235-53.

52. Dragan Y.P., Pitot H.C. The role of the stages of initiation and promotion in phenotypic diversity during hepatocarcinogenesis in the rat // Carcinogenesis. - 1992. - Vol. 13. № 5. - P. 739-750.

53. Dragan Y.P., Rizvi T., Xu Y.H. et al. An initiation-promotion assay in rat liver as a potential complement to the 2-year carcinogenesis bioassay // Fundam Appl Toxicol. - 1991. - Vol. 16. № 3. - P. 525-547.

54. Dragan Y.P., Sargent L., Xu Y.D. et al. The initiation-promotionprogression model of rat hepatocarcinogenesis // Proc Soc Exp Biol Med. - 1993. -Vol. 202. № 1.-P. 16-24.

55. Dussault I., Lin M., Hollister K. et al. A structural model of the constitutive androstane receptor defines novel interactions that mediate ligand-independent activity // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22. № 15. - P. 5270-80.

56. Espinas M.L., Roux J., Ghysdael J. et al. Participation of Ets transcription factors in the glucocorticoid response of the rat tyrosine aminotransferase gene // Mol Cell Biol. - 1994. - Vol. 14. № 6. - P. 4116-4125.

57. Farber E., Sarma D.S. Hepatocarcinogenesis: a dynamic cellular perspective // Lab Invest. - 1987. - Vol. 56. № 1. - P. 4-22.

58. Fernandez-Salguero P.M., Hilbert D.M., Rudikoff S. et al. Aryl-hydrocarbon receptor-deficient mice are resistant to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced toxicity // Toxicol Appl Pharmacol. - 1996. - Vol. 140. № 1. - P. 173-9.

59. Fernandez-Salguero P., Pineau T., Hilbert D.M et al. Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin-binding Ah receptor // Science. - 1995. - Vol. 268. № 5211. - P. 722-726.

60. Fernandez-Salguero P.M., Ward J.M., Sundberg J.P., Gonzalez F.J. Lesions of aryl-hydrocarbon receptor-deficient mice // Vet Pathol. - 1997. - Vol. 34. №6.-P. 605-614.

61. Finnberg N., Silins I., Stenius U., Hógberg J. Characterizing the role of MDM2 in diethylnitrosamine induced acute liver damage and development of preneoplastic lesions // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25. № 1. - P. 113-122.

62. Forman B.M., TzameliL, Choi H.S. et al. Androstane metabolites bind to and deactivate the nuclear receptor CAR-beta // Nature. - 1998. - Vol. 395. № 6702.-P. 612-615.

63. Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism // Annu Rev Physiol. - 2003. - Vol. 65. - P. 261-311.

64. Frank C., Gonzales M., Oinonen C. et al. Characterization of DNA complexes formed by the nuclear receptor Constitutive Androstane Receptor // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. № 44. - P. 43299-43310.

65. Frank S.R., Schroeder M., Fernandez P. et al. Binding of c-Myc to chromatin mediates mitogen-induced acetylation of histone H4 and gene activation // Genes Dev. - 2001. - Vol. 15. № 16. - P. 2069-2082.

66. Frericks M., Temchura V. V., Majora M. et al. Transcriptional signatures of immune cells in aryl hydrocarbon receptor (AHR)-proficient and AHR-deficient mice // Biol Chem. - 2006. - Vol. 387. № 9. - P. 1219-1226.

67. Furness S.G., Lees M.J., Whitelaw M.L. The dioxin (aryl hydrocarbon) receptor as a model for adaptive responses of bHLH/PAS transcription factors // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581. № 19. - P. 3616-3625.

68. Giguére V. Orphan nuclear receptors: from gene to function // Endocr Rev. - 1999. - Vol. 20. № 5. - P. 689-725.

69. Gill R.Q., SterlingR.K. Acute liver failure // J Clin Gastroenterol. -2001. -Vol. 33. №3. - P. 191-198.

70. Gold L.S., Manley N.B., Slone T.H., Ward J.M. Compendium of chemical carcinogens by target organ: results of chronic bioassays in rats, mice, hamsters, dogs, and monkeys // Toxicol Pathol. - 2001. - Vol. 29. № 6. - P. 639652.

71. Goldsworthy T.L., Fransson-Steen R. Quantitation of the cancer process in C57BL/6J, B6C3F1 and C3H/HeJ mice // Toxicol Pathol. - 2002. - Vol. 30. № l.-P. 97-105.

72. Goldsworlhy T., CampbellH.A., PitotH.C. The natural history and dose-response characteristics of enzyme-altered foci in rat liver following phenobarbital and diethylnitrosamine administration // Carcinogenesis. - 1984. - Vol. 5. № 1. - P. 67-71.

73. Gomez-Duran A., Carvajal-Gonzalez J.M., Mulero-Navarro S. et al. Fitting a xenobiotic receptor into cell homeostasis: how the dioxin receptor interacts with TGFbeta signaling // Biochem Pharmacol. - 2009. - Vol. 77. № 4. -P. 700-712.

74. Goodman J.I., Watson R.E. Altered DNA methylation: a secondary mechanism involved in carcinogenesis // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2002. -Vol. 42.-P. 501-525.

75. Goodwin B., Moore J.T. CAR: detailing new models // Trends Pharmacol Sci. - 2004. - Vol. 25. № 8. - P. 437-441.

76. Goodwin B., Gauthier K.C., Umetani M. et al. Identification of bile acid precursors as endogenous ligands for the nuclear xenobiotic pregnane X receptor // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100. № 1. - P. 223-228.

77. Goodwin B., Hodgson E., Liddle C. The orphan human pregnane X receptor mediates the transcriptional activation of CYP3A4 by rifampicin through a distal enhancer module // Mol Pharmacol. - 1999. - Vol. 56. - P. 1329-1339.

78. Goodwin B., Moore L.B., Stoltz C.M. et al. Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor // Mol Pharmacol. - 2001. - Vol. 60. №3.- P. 427-431.

79. Goodwin B., Redinbo M.R., Kliewer S.A. Regulation of cyp3a gene transcription by the pregnane x receptor // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2002. -Vol. 42.-P. 1-23.

80. Gorski K., Carneiro M., Schibler U. Tissue-specific in vitro transcription from the mouse albumin promoter // Cell. - 1986. - Vol. 47. № 5. - P. 767-776.

81. Graham M.J., Lake B.G. Induction of drug metabolism: species differences and toxicological relevance // Toxicology. - 2008. Vol. 254. № 3. - P. 184-91.

82. Hahn M.E., Allan L.L., Sherr D.H. Regulation of constitutive and inducible AHR signaling: complex interactions involving the AHR repressor // Biochem Pharmacol. -2009. - Vol. 77. № 4. - P. 485-497.

83. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. - 2000. -Vol. 100. № l.-P. 57-70.

84. Handschin C., Meyer U.A. Induction of drug metabolism: the role of nuclear receptors // Pharmacol Rev. - 2003. - Vol. 55. № 4. - P. 649-673.

85. Handschin C., Meyer U.A. Regulatory network of lipid-sensing nuclear receptors: roles for CAR, PXR, LXR, and FXR // Arch Biochem Biophys. - 2005. -Vol. 433. №2. -P. 387-396.

86. Heindryckx F., Colle I., Van Vlierberghe. Experimental mouse models for hepatocellular carcinoma // Int J Exp Pathol. - 2009. - Vol. 90. № 4. - P. 367386.

87. Herdick M., Bury Y., Quack, M. et al. Response element and coactivator-mediated conformational change of the vitamin D(3) receptor permits sensitive interaction with agonists // Mol Pharmacol. - 2000. - Vol. 57. № 6. - P. 1206-1217.

88. Hernandez J.P., Chapman L.M., Kretschmer X.C., Baldwin W.S. Gender-specifi c induction of cytochrome P450s in nonylphenol-treated FVB/NJ mice // Toxicol Appl Pharmacol. - 2006. - Vol. 216. № 2. - P. 186-196.

89. Hernandez J.P., Huang W., Chapman L.M. et al. The environmental estrogen, nonylphenol, activates the Constitutive Androstane Receptor // Toxicol Sci. - 2007. - Vol. 98. № 2. - P. 416-426.

90. Hernandez J.P., Mota L.C., Huang W. et al. Sexually dimorphic regulation and induction of P450s by the constitutive androstane receptor (CAR) // Toxicology. - 2009. - Vol. 256. № 1-2. - P. 53-64.

91. Hinz M., Krappmann D., Eichten A. et al. NF-kappaB function in growth control: regulation of cyclin D1 expression and GO/Gl-to-S-phase transition // Mol Cell Biol. -1999. - Vol. 19. № 4. - P. 2690-2698.

92. Hoffer A., Chang C.Y., Puga A. Dioxin induces transcription of fos and jun genes by Ah receptor-dependent and -independent pathways // Toxicol Appl Pharmacol. - 1996. - Vol. 141. № 1. - P. 238-247.

93. Hogaboam J.P., Moore A.J., Lawrence B.P. The aryl hydrocarbon receptor affects distinct tissue compartments during ontogeny of the immune system // Toxicol Sci. - 2008. - Vol. 102. № 1. - P. 160-170.

94. Holsapple M.P., Pitot H.C., Cohen S.M. et al. Mode of Action in Relevance of Rodent Liver Tumors to Human Cancer Risk // Toxicol Sci. - 2006. -Vol. 89. № 1.-P. 51-56.

95. Honkakoski P., Sueyoshi T., Negishi M. Drug-activated nuclear receptors CAR and PXR // Ann Med. - 2003. - Vol. 35. № 3. - P. 172-182.

96. Honkakoski P., Zelko /., Sueyoshi T., Negishi M. The nuclear orphan receptor CAR-retinoid X receptor heterodimer activates the phenobarbital-responsive enhancer module of the CYP2B gene // Mol Cell Biol. - 1998. - Vol. 18. № 10.-P. 5652-5658.

97. Hosseinpour F., Moore R., Negishi M., Sueyoshi T. Serine 202 regulates the nuclear translocation of constitutive active/androstane receptor // Mol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 69. № 4. - P. 1095-1102.

98. Hazardous Substances Data Base. National Library of Medicine. 2001. available at http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen7HSDB.

99. Huang W., Zhang J., Chua S.S. et al. Induction of bilirubin clearance by the constitutive androstane receptor (CAR) // Proc Natl Acad Sei USA. - 2003. -Vol. 100. №7.-P. 4156-4161.

100. Huang W., Zhang J., Washington M. et al. Xenobiotic stress induces hepatomegaly and liver tumors via the nuclear receptor CAR // Mol Endocrinol. -2005 - Vol. 19. № 6. - P. 1646-1653.

101. Huang W., Zhang J., Wei P. et al. Meclizine is an agonist ligand for mouse Constitutive Androstane Receptor (CAR) and an inverse agonist for human CAR // Mol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 18. № 10. - P. 2402-2408.

102. International Agency for Research on Cancer. Some Aromatic Azo Compounds II IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. - Lyon, France, 1975. - Vol. 8. - P. 357.

103. Jackson J.P., Ferguson S.S., Moore R. et al. The constitutive active/androstane receptor regulates phenytoin induction of Cyp2c29 // Mol Pharmacol. - 2004. - Vol. 65. № 6. - P. 1397-1404.

104. Jackson J.P., Ferguson S.S., Negishi M., Goldstein J.A. Phenytoin induction of the cyp2c37 gene is mediated by the constitutive androstane receptor // Drug Metab Dispos. - 2006. - Vol. 34. № 12. - P. 2003-2010.

105. Jeon M.S., Esser C. The murine IL-2 promoter contains distal regulatory elements responsive to the Ah receptor, a member of the evolutionarily conserved bHLH-PAS transcription factor family // J Immunol. - 2000. - Vol. 165. № 12.-P. 6975-6983.

106. Jia Y, Guo G.L., Surapureddi S. et al. Transcription coactivator peroxisome proliferator-activated receptor-binding protein/mediator 1 deficiency abrogates acetaminophen hepatotoxicity // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102. №35.-P. 12531-12536.

107. Jones S.A., Moore L.B., Shenk J.L. et al. The pregnane X receptor: a promiscuous xenobiotic receptor that has diverged during evolution // Mol Endocrinol. - 2000. - Vol. 14. № 1. - P. 27-39.

108. Jones S.A., Parks D.J., Kliewer S.A. Cell-free ligand binding assays for nuclear receptors // Methods Enzymol. - 2003. - Vol. 364. - P. 53-71.

109. Kadlubar F.F., Ketterer B., Flammang T.J., Christodoulides L. Formation of 3-(glutathion-S-YL)-N-methyl-4-aminoazobenzene and inhibition of aminoazo dye-nucleic acid binding in vitro by reaction of glutathione with metabolically-generated N-methyl-4-aminoazobenzene-N-sulfate // Chem Biol Interact. - 1980. - Vol. 31. № 3. - P. 265-278.

110. Kakizaki S., Takizawa D., Tojima H. et al. Xenobiotic-sensing nuclear receptors CAR and PXR as drug targets in cholestatic liver disease // Curr Drug Targets. - 2009. - Vol. 10. № 11.-P. 1156-1163.

111. Kast H.R., Goodwin B., Tarr P.T. et al. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor and constitutive androstane receptor // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. № 4. P. 2908-2915.

112. Kato T.A., Matsuda T., Matsui S. et al. Activation of the aryl hydrocarbon receptor by methyl yellow and related congeners: structure-activity relationships in halogenated derivatives // Biol Pharm Bull. - 2002. - Vol. 25. № 4. P. 466-471.

113. Kawamoto T., Kakizaki S., Yoshinari K, Negishi M. Estrogen activation of the nuclear orphan receptor CAR (constitutive active receptor) in induction of the mouse Cyp2bl0 gene // Mol Endocrinol. - 2000. - Vol. 14. № 11. P. 1897-905.

114. Kawamoto T., Sueyoshi T., Zelko I. et al. Phenobarbital-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYP2B gene // Mol Cell Biol. -1999. - Vol. 19. № 9. P. 6318-6322.

115. Kitagawa T., Sugano H. Enhancing effect of phenobarbital on the development of enzyme-altered islands and hepatocellular carcinomas initiated by 3'-methyl-4-(dimethylamino) azobenzene or diethylnitrosamine // Gann. - 1978. -Vol. 69. № 5. - P. 679-687.

116. Klaassen C.D., Hood A.M. Effects of microsomal enzyme inducers on thyroid follicular cell proliferation and thyroid hormone metabolism // Toxicological Pathology. - 2001. - Vol. 29. № 1. - P. 34-40.

117. Klaunig J.E., Babich M.A., Baetcke K.P. et al. PPARa agonist-induced rodent tumors: modes of action and human relevance // Crit Rev Toxicol. - 2003. -Vol. 33. №6.-P. 655-780.

118. Kliewer S.A., Goodwin B., Willson T.M. The nuclear pregnane X receptor: a key regulator of xenobiotic metabolism // Endocrinol Rev. - 2002. -Vol. 23. №5.-P. 687-702.

119. Kliewer S.A., Moore J.T., Wade L. et al. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway // Cell. - 1998. -Vol. 92. № l.-P. 73-82.

120. Kliewer S.A., Willson T.M. Regulation of xenobiotic and bile acid metabolism by the nuclear pregnane X receptor // J Lipid Res. - 2002. - Vol. 43. № 3.-P. 359-364.

121. Kobayashi K, Sueyoshi T., Inoue K et al. Cytoplasmic accumulation of the nuclear receptor CAR by a tetratricopeptide repeat protein in HepG2 cells // Mol Pharmacol. -2003. - Vol. 64. № 5. - P. 1069-1075.

122. Kobayashi K, Yamanaka Y., Iwazaki N. et al. Identification of HMG-CoA reductase inhibitors as activators for human, mouse and rat constitutive androstane receptor // Drug Metab Dispos. - 2005. - Vol. 33. № 7. - p. 924-929.

123. Kodama S., Negishi M. Phenobarbital confers its diverse effects by activating the orphan nuclear receptor car // Drug Metab Rev. - 2006. - Vol. 38. № 1-2.-P. 75-87.

124. Koike C., Moore R., Negishi M. Localization of the nuclear receptor CAR at the cell membrane of mouse liver // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579. № 30. -P. 6733-6736.

125. Kolluri S.K, Weiss C, KoffA., Göttlicher M. p27(Kipl) induction and inhibition of proliferation by the intracellular Ah receptor in developing thymus and hepatoma cells // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13. № 13. - P. 1742-1753.

126. Konno Y., Kamino H., Moore R. et al. The nuclear receptors constitutive active/androstane receptor and pregnane x receptor activate the Cyp2c55 gene in mouse liver // Drug Metab Dispos. - 2010. - Vol. 38. № 7. - P. 1177-1182.

127. Krasowski M.D., Ni A., Hagey L.R., Ekins S. Evolution of promiscuous nuclear hormone receptors: LXR, FXR, VDR, PXR, and CAR // Mol Cell Endocrinol. - 2011. - Vol. 334. № 1-2. - P. 39-48.

128. Kropachev K.Y., Kaledin V.l., Kobzev VF. et al. Involvement of transcription factor HNF3 gamma in the effect of o-aminoazotoluene on glucocorticoid induction of tyrosine aminotransferase in mice sensitive to its hepatocarcinogenic action // Mol Carcinog. - 2001. - Vol. 31. № 1. - P. 10-15.

129. Laiosa M.D., Wyman A., Murante F.G. et al. Cell proliferation arrest within intrathymic lymphocyte progenitor cells causes thymic atrophy mediated by the aryl hydrocarbon receptor // J Immunol. - 2003. - Vol. 171. № 9. - P. 45824591.

130. Lamba V, Yasuda K, Lamba J.K. et al. PXR (NR1I2): splice variants in human tissues, including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR activators // Toxicol Appl Pharmacol. - 2004. - Vol. 199. № 3. . p. 251265.

131. Lawson T.A. The effect of prolonged feeding of ortho-aminoazotoluene on binding to cellular constituents in mouse liver // Chem Biol Interact. - 1970. -Vol. 2. № l.-P. 9-16.

132. Ledda-Columbano G.M., Pibiri M., Concas D. et al Sex difference in the proliferative response of mouse hepatocytes to treatment with the CAR ligand, TCPOBOP // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24. № 6. - P. 1059-1065.

133. Lee C.H., Ito Y., Yanagiba Y. et al Pyrene-induced CYP1A2 and SULT1 Al may be regulated by CAR and not by AhR // Toxicology. - 2007. - Vol. 238. №2-3.-P. 147-156.

134. Lemaire G., Mnif W., Pascussi J.M. et al Identification of new human PXR ligands among pesticides using a stable reporter cell system // Toxicol Sci. -2006. - Vol. 91. № 2. - P. 501-509.

135. Lempiainen H., Molnar F., Macias Gonzalez M. et al Antagonist- and inverse agonist-driven interactions of the vitamin D receptor and the constitutive androstane receptor with corepressor protein // Mol Endocrinol. - 2005. - Vol. 19. № 9. - P. 2258-2272.

136. Li H., Wang H. Activation of xenobiotic receptors: driving into the nucleus // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2010. - Vol. 6. № 4. - P. 1-18.

137. Lim Y.P., Huang J.D. Interplay of pregnane X receptor with other nuclear receptors on gene regulation // Drug Metab Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 23. № l.-P. 14-21.

138. Lin C.H., Lin C., Tanaka H. et al Gene regulation and epigenetic remodeling in murine embryonic stem cells by c-Myc // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. № 11. - P. e7839.

139. Liu M.J., Takahashi Y, Wada T. et al The aldo-keto reductase Akrlb7 gene is a common transcriptional target of xenobiotic receptors pregnane X receptor and constitutive androstane receptor // Mol Pharmacol. - 2009. - Vol. 76. № 3.- P. 604-611.

140. Louis S.F., Vermolen B.J., Garini Y. et al. c-Myc induces chromosomal rearrangements through telomere and chromosome remodeling in the interphase nucleus // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102. № 27. - P. 9613-9618.

141. Lu T.T., Makishima M., Repa J.J. et al. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors // Mol Cell. - 2000. - Vol. 6. № 3. - P. 507-515.

142. Lund A.K., Goens M.B., Nunez B.A., Walker M.K. Characterizing the role of endothelin-1 in the progression of cardiac hypertrophy in aryl hydrocarbon receptor (AhR) null mice // Toxicol Appl Pharmacol. - 2006. - Vol. 212. № 2. - P. 127-135.

143. Maglich J.M., Parks D.J., Moore L.B. et al. Identification of a novel human constitutive androstane receptor (CAR) agonist and its use in the identification of CAR target genes // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. № 19. - P. 17277-17283.

144. Maglich J.M., Stoltz C.M., Goodwin B. et al. Nuclear pregnane X receptor and constitutive androstane receptor regulate overlapping but distinct sets of genes involved in xenobiotic detoxification // Mol Pharmacol. - 2002. - Vol. 62. № 3. - P. 638-646.

145. Maglich J.M., Watson J., McMillen P.J. et al. The nuclear receptor CAR is a regulator of thyroid hormone metabolism during caloric restriction // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. № 19. - P. 19832-19838.

146. Makinen J., Reinisalo M., Niemi K. et al. Dual action of estrogens on the mouse constitutive androstane receptor // Biochem J. - 2003. - Vol. 376. Pt 2. -P. 465-472.

147. Masi A., Marinis E., Ascenzi P., Marino M. Nuclear receptors CAR and PXR: molecular, functional, and biomedical aspects // Mol Aspects Med. - 2009. -Vol. 30. № 5. - P. 297-343.

148. Masuyama H., Hiramatsu Y, Mizutani Y. et al. The expression of pregnane X receptor and its target gene, cytochrome P450 3A1, in perinatal mouse // Mol Cell Endocrinol. - 2001. - Vol. 172. № 1-2. - P. 47-56.

149. Meek M.E., Bucher J.R., Cohen S.M. et al. A framework for human relevance analysis of information on carcinogenic modes of action // Crit Rev Toxicol. - 2003. - Vol. 33. № 6. - P. 591-653.

150. Mikhailova O., Vasyunina E., Ovchinnikova L.P. et al. Orto-aminoazotoluene does induce the enzymes of its own mutagenic activa-tion in the liver ofmice//Toxicology. -2005. -Vol. 211. № 1-2. - P.132-138.

151. Moore L.B., Maglich J.M., McKee D.D. et al. Pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR), and benzoate X receptor (BXR) define three pharmacologically distinct classes of nuclear receptors // Mol Endocrinol. - 2002. - Vol. 16. № 5. - P. 977-986.

152. Moore J.T., Moore L.B., Maglich J.M., Kliewer S.A. Functional and structural comparison of PXR and CAR // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1619. №3.- P. 235-238.

153. Moore L.B., Parks D.J., Jones S.A. et al. Orphan nuclear receptors constitutive androstane receptor and pregnane X receptor share xenobiotic and steroid ligands // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. № 20. - P. 15122-15127.

154. Moreau A., Vilarem M.J., Maurel P., Pascussi J.M. Xenoreceptors CAR and PXR activation and consequences on lipid metabolism, glucose homeostasis, and inflammatory response // Mol Pharm. - 2008. - Vol. 5. № 1. - P. 35-41.

155. Mottino A.D., Catania V.A. Hepatic drug transporters and nuclear receptors: regulation by therapeutic agents // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. № 46. - P. 7068-7074.

156. Mu Y., Zhang J., Zhang S. et al. Traditional Chinese medicines Wu Wei Zi (Schisandra chinensis Baill) and Gan Cao (Glycyrrhiza uralensis Fisch) activate

pregnane X receptor and increase warfarin clearance in rats // J Pharmacol Exp Ther. - 2006. - Vol. 316. № 3. - P. 1369-1377.

157. Muangmoonchai R., Smirlis D., Wong S.C. et al. Xenobiotic induction of cytochrome P450 2B1 (CYP2B1) is mediated by the orphan nuclear receptor constitutive androstane receptor (CAR) and requires steroid co-activator 1 (SRC-1) and the transcription factor Spl // Biochem J. - 2001. - Vol. 355. Pt 1. - P. 71-78.

158. National toxicology program. o-Aminoazotoluene // 11th Rep. on Carcinogenesis. -2002. - Vol. 10. № 12. - P. 3.

159. Nguyen L.P., Bradfield C.A. The search for endogenous activators of the aryl hydrocarbon receptor // Chem Res Toxicol. - 2008. - Vol. 21. № 1. - P. 102-116.

160. Nims R.W., Lubet R.A. The CYP2B subfamily // Ioannides C. Cytochromes P450: Metabolic and Toxicological Aspects. - CRC Press. Boca Raton, 1996.-P. 135-160.

161. Nuclear Receptors Nomenclature Committee. A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily // Cell. - 1999. - Vol. 97. № 2. - P. 161-163.

162. Nygard M., Wahlstrom G.M., Gustafsson M.V. et al. Hormonedependent repression of the E2F-1 gene by thyroid hormone receptors // Molecul Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. № 1. - P. 79-92.

163. Olsen J.H., Boice J.D. Jr., Jensen J.P., Fraumeni J.F. Jr. Cancer among epileptic patients exposed to anticonvulsant drugs // J Natl Cancer Inst. -1989. - Vol. 81. № 10. - P. 803-808.

164. Pakharukova M.Y., Smetanina M.A., Kaledin V.I. et al. The increased CAR-dependent metabolism of thyroid hormones in mice with high cancer susceptibility // Life Sciences. - 2010. - Vol. 87. № 13-14. - P. 439-444.

165. Pandey A., Singh P., Iyengar L. Bacterial decolorization and degradation of azo dyes // Int Biodeterior Biodegradation. - 2007. - Vol. 59. № 2. -P. 73-84.

166. Park I.H., Zhao R., West J.A. et al. Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors // Nature. - 2008. - Vol. 451. № 7175. -P. 141-146.

167. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics // Klaassen C.D. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. 6th ed. - McGraw Hill. New York, 2001. - P. 133-224.

168. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Drocourt L. et al. Cross-talk between xenobiotic detoxication and other signalling pathways: clinical and toxicological consequences // Xenobiotica. - 2004. - Vol. 34. № 7. - P. 633-664.

169. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Drocourt L. et al. The expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 genes: a tangle of networks of nuclear and steroid receptors // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1619. № 3. - P. 243-53.

170. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Duret C. et al. The tangle of nuclear receptors that controls xenobiotic metabolism and transport: crosstalk and consequences // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2008. - Vol. 48. - P. 1-32.

171. Patel R.D., Hollingshead B.D., Omiecinski C.J., Perdew G.H. Aryl hydrocarbon receptor activation regulates constitutive androstane levels in murine and human liver // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. № 1. - P. 209-218.

172. Pelengaris S., Khan M. The many faces of c-MYC // Arch Biochem Biophys. - 2003. - Vol. 416. № 2. - P. 129-136.

173. Peterson T.C., Hodgson P., Fernandez-Salguero P. et al. Hepatic fibrosis and cytochrome P450: experimental models of fibrosis compared to AHR knockout mice // Hepatol Res. - 2000. - Vol. 17. № 2. - P. 112-125.

174. Phillips J.M., Yamamoto Y, Negishi M. et al. Orphan nuclear receptor constitutive active/androstane receptor-mediated alterations in DNA methylation

during phenobarbital promotion of liver tumorigenesis // Toxicol Sci. - 2007. -Vol. 96. № i..p. 72-82.

175. Pitot H.C. Altered hepatic foci: their role in murine hepatocarcinogenesis // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1990. - Vol. 30. - P. 465500.

176. Pitot H.C., Dragan Y.P. Facts and theories concerning the mechanisms of carcinogenesis // FASEB J. - 1991. - Vol. 5. № 9. - P. 2280-2286.

177. Qatanani M, Zhang J., Moore D.D. Role of the constitutive androstane receptor in xenobiotic-induced thyroid hormone metabolism // Endocrinology. -2005. - Vol. 146. № 3. - P. 995-1002.

178. Quattrochi L.C., Guzelian P.S. Cyp3A regulation: from pharmacology to nuclear receptors // Drug Metab Dispos. - 2001. - Vol. 29. № 5. - P. 615-622.

179. Rezen T., Tamasi V., Lovgren-Sandblom A. et al. Effect of CAR activation on selected metabolic pathways in normal and hyperlipidemic mouse livers // BMC Genomics. - 2009. - Vol. 10. - P. 384.

180. Rizvi T.A., Kennan W., Xu Y.H., Pitot H.C. The effects of dose and duration of administration on the promotion index of phenobarbital in multistage hepatocarcinogenesis in the rat // APMIS Suppl. - 1988. - Vol. 2. - P. 262-274.

181. Rosenfeld J.M., Vargas R. Jr., Xie W., Evans R.M. Genetic profiling defines the xenobiotic gene network controlled by the nuclear receptor pregnane X receptor// Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. № 7. - P. 1268-1282.

182. Ross P.K., Woods C.G., Bradford B.U. et al. Time-course comparison of xenobiotic activators of CAR and PPARa in mouse liver // Toxicol Appl Pharmacol. - 2009. - Vol. 235. № 2. - P. 199-207.

183. Sakuma T., Ohtake M., Katsurayama Y. et al. Induction of CYP1A2 by phenobarbital in the livers of aryl hydrocarbon-responsive and -nonresponsive mice // Drug Metab Dispos. - 1999. - Vol. 27. № 3. - P. 379-384.

184. Schulte-Hermann R., Ohde G., Schuppler J., Timmermann-Trosiener I. Enhanced proliferation of putative preneoplastic cells in rat liver following treatment with the tumor promoters phenobarbital, hexachlorocyclohexane, steroid compounds, and nafenopin // Cancer Res. - 1981. - Vol. 41. № 6. - P. 2556-2562.

185. Schulte-Hermann R., Timmermann-Trosiener I., Barthel G., Bursch W. DNA synthesis, apoptosis, and phenotypic expression as determinants of growth of altered foci in rat liver during phenobarbital promotion // Cancer Res. - 1990. -Vol. 50. № 16.-P. 5127-5135.

186. Shan L., Vincent J., Brunzelle J.S. et al. Structure of the murine constitutive androstane receptor complexed to androstenol: a molecular basis for inverse agonism // Mol Cell. - 2004. - Vol. 16. № 6. - P. 907-917.

187. Shapiro D.J., Sharp P.A., Wahli W.W., Keller M.J. A high-efficiency HeLa cell nuclear transcription extract // DNA. - 1988. - Vol. 7. № 1. - P. 47-55.

188. Shariff M.I., Cox I. J., Gomaa A.I. et al. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis and therapeutics // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 3. № 4. - P. 353-367.

189. Shiau A.K, Barstad D., RadekJ.T. et al. Structural characterization of a subtype-selective ligand reveals a novel mode of estrogen receptor antagonism // Nat Struct Biol. - 2002. - Vol. 9. № 5. - P. 359-64.

190. Shimizu Y., Nakatsuru Y, Ichinose M. et al. Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97. № 2. - P. 779-782.

191. Slatter J.G., Cheng O., Cornwell P.D. et al. Microarray-based compendium of hepatic gene expression profiles for prototypical ADME gene-inducing compounds in rats and mice in vivo // Xenobiotica. - 2006. - Vol. 36. № 10-11.-P. 902-937.

192. Smirlis D., Muangmoonchai R., Edwards M. et al. Orphan receptor promiscuity in the induction of cytochromes p450 by xenobiotics // J Biol Chem. -2001. - Vol. 276. № 16. - P. 12822-12826.

193. Stanley L.A., Horsburgh B.C., Ross J. et al. PXR and CAR: Nuclear Receptors which Play a Pivotal Role in Drug Disposition and Chemical Toxicity // Drug Metab Rev. - 2006. - Vol. 38. № 3. - P. 515-597.

194. Staudinger J., Liu Y., Madan A. et al. Coordinate regulation of xenobiotic and bile acid homeostasis by pregnane X receptor // Drug Metab Dispos.-2001.-Vol. 29. № n._p. 1467-1472.

195. Stolz A. Basic and applied aspects in the microbial degradation of azo dyes // Appl Microbiol Biotechnol. - 2001. - Vol. 56. № 1-2. - P. 69-80.

196. Sugatani J., Kojima H., Ueda A. et al. The phenobarbital response enhancer module in the human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and regulation by the nuclear receptor CAR // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. №5.-P. 1232-1238.

197. Swales K., Negishi M. CAR, driving into the future // Mol Endocrinol. -2004. - Vol. 18. № 7. - P. 1589-1598.

198. Tien E.S., Negishi M. Nuclear receptors CAR and PXR in the regulation of hepatic metabolism // Xenobiotica. - 2006. - Vol. 36. № 10-11. - P. 1152-1163.

199. Tien E.S., Matsui K., Moore R., Negishi M. The nuclear receptor constitutively active/androstane receptor regulates type 1 deiodinase and thyroid hormone activity in the regenerating mouse liver // J Pharmacol Exp Ther. - 2007. -Vol. 320. № l.-P. 307-313.

200. Tijet N., Boutros P.C., Moffat I.D. et al. Aryl hydrocarbon receptor regulates distinct dioxin-dependent and dioxin-independent gene batteries // Mol Pharmacol. - 2006. - Vol. 69. № 1. - P. 140-153.

201. Tims it Y.E., Negishi M. CAR and PXR: the xenobiotic-sensing receptors // Steroids. - 2007. - Vol. 72. № 3. - P. 231-46.

202. Tolson A.H., Wang H. Regulation of drug-metabolizing enzymes by xenobiotic receptors: PXR and CAR // Adv Drug Deliv Rev. - 2010. - Vol. 62. № 13.-P. 1238-1249.

203. Trosko J.E. Commentary: is the concept of "tumor promotion" a useful paradigm? // Mol Carcinog. - 2001. - Vol. 30. № 3. - P. 131-137.

204. Trottier J., Milkiewicz P., Kaeding J. et al. Coordinate regulation of hepatic bile acid oxidation and conjugation by nuclear receptors // Mol Pharm. -2006. - Vol. 3. № 3. - P. 212-22.

205. Tzameli I., Pissios P., Schuetz E.G., Moore D.D. The xenobiotic compound l,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene is an agonist ligand for the nuclear receptor CAR// Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20. № 9. - P. 2951-2958.

206. Ueda A., Hamadeh H.K., Webb H.K. et al. Diverse roles of the nuclear orphan receptor CAR in regulating hepatic genes in response to Phenobarbital // Mol Pharmacol. - 2002. - Vol. 61 № 1. - P. 1-6.

207. Urquhart B.L., Tirona R.G., Kim R.B. Nuclear receptors and the regulation of drug-metabolizing enzymes and drug transporters: implications for interindividual variability in response to drugs // J Clin Pharmacol. - 2007. - Vol. 47. №5.-P. 566-578.

208. Vasquez A., Atallah-Yunes N., Smith F.C. et al. A role for the aryl hydrocarbon receptor in cardiac physiology and function as demonstrated by AhR knockout mice // Cardiovasc Toxicol. - 2003. - Vol. 3. № 2. - P. 153-163.

209. Victorin K, Busk L., Ahlborg U.G. Retinol (vitamin A) inhibits the mutagenicity of o-aminoazotoluene activated by liver microsomes from several species in the Ames test // Mutat Res. - 1987. - Vol. 179. № 1. - P. 41-48.

210. Visser T.J. Role of sulfation in thyroid hormone metabolism // Chem Biol Interact. - 1994. - Vol. 92. № 1-3. - P. 293-303.

211. Visser T.J., Kaptein E., van Toor H. et al. Glucuronidation of thyroid hormone in rat liver: effects of in vivo treatment with microsomal enzyme inducers

and in vitro assay conditions // Endocrinology. - 1993. - Vol. 133. № 5. - P. 21772186.

212. Vita M., Henriksson M. The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer // Semin Cancer Biol. - 2006. - Vol. 16. № 4. - P. 318-330.

213. Wada T., Gao J., Xie W. PXR and CAR in energy metabolism // Trends Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 20. № 6. - P. 273-279.

214. Wang H., Faucette S., Moore R. et al. Human constitutive androstane receptor mediates induction of CYP2B6 gene expression by phenytoin // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. № 28. - P. 29295-29301.

215. Wang H., LeCluyse E. Role of orphan nuclear receptors in the regulation of drug-metabolising enzymes // Clin Pharmacokinet. - 2003. - Vol. 42. № 15. - P.1331-1357.

216. Watanabe K., Williams G.M. Enhancement of rat hepatocellular-altered foci by the liver tumor promoter phénobarbital: evidence that foci are precursors of neoplasms and that the promoter acts on carcinogen-induced lesions // J Natl Cancer Inst. - 1978. - Vol. 61. № 5. - P. 1311-1314.

217. Wei P., Zhang J., Egan-Hafley M. et al. The nuclear receptor CAR mediates specific xenobiotic induction of drug metabolism // Nature. - 2000. - Vol. 407. № 6806. - P. 920-923.

218. Wei P., Zhang J., Dowhan D.H. et al. Specifi c and overlapping functions of the nuclear hormone receptors CAR and PXR in xenobiotic response // Pharmacogenomics J. - 2002. - Vol. 2. № 2. - P. 117-126.

219. Weisburger J.H., Williams G.M. Carcinogen testing: current problems and new approaches // Science. - 1981. - Vol. 214. № 4519. - P. 401-407.

220. Whysner J., Ross P.M., Williams G.M. Phénobarbital mechanistic data and risk assessment: enzyme induction, enhanced cell proliferation, and tumor promotion // Pharmacol Ther. - 1996. - Vol. 71. № 1-2. - P. 153-191.

221. Williams G.M. Methods for evaluating chemical genotoxicity // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1989. - Vol. 29. - P. 189-211.

222. Willson T.M., Kliewer S.A. PXR, CAR and drug metabolism // Nat Rev Drug Discov. - 2002. - Vol. 1. № 4. - P. 259-266.

223. Xia J., Kemper B. Structural determinants of constitutive androstane receptor required for its glucocorticoid receptor interacting protein-1-mediated nuclear accumulation // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. № 8. - P. 7285-7293.

224. Xia J., Kemper B. Subcellular Trafficking Signals of Constitutive Androstane Receptor: Evidence for a Nuclear Export Signal in the DNA-Binding Domain // Drug Metab Dispos. - 2007. - Vol. 35. № 9. - P. 1489-1494.

225. Xie W., Barwick J.L., Simon C.M. et al. Reciprocal activation of xenobiotic response genes by nuclear receptors SXR / PXR and CAR // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. № 23. - P. 3014-3023.

226. Xu Y.D., Dragan Y.P., Young T., Pitot H.C. The effect of the format of administration and the total dose of phenobarbital on altered hepatic foci following initiation in female rats with diethylnitrosamine // Carcinogenesis. - 1991. - Vol. 12. №6.-P. 1009-1016.

227. Xu C., Wang X, Staudinger J.L. Regulation of tissue-specific carboxylesterase expression by pregnane X receptor and constitutive androstane receptor // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37. № 7. - P. 1539-1547.

228. Yamamoto Y., Kawamoto T., Negishi M. The role of the nuclear receptor CAR as a coordinate regulator of hepatic gene expression in defense against chemical toxicity // Arch Biochem Biophys. - 2003. - Vol. 409. № 1. - P. 207-211.

229. Yamamoto Y, Moore R., Goldsworthy T.L. et al. The orphan nuclear receptor constitutive active/androstane receptor is essential for liver tumor promotion by phenobarbital in mice // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. № 20. - P. 7197-7200.

230. Yamamoto Y., Moore R., Flavell R.A. et al. Nuclear receptor CAR represses TNFalpha-induced cell death by interacting with the anti-apoptotic GADD45B //PLoS One. - 2010. - Vol. 5. № 4. - P. el0121.

231. Yoshinari K., Kobayashi K., Moore R. et al. Identification of the nuclear receptor CAR:HSP90 complex in mouse liver and recruitment of protein phosphatase 2A in response to Phenobarbital // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 548. № 1-3.-P. 17-20.

232. Yu M.H. Metabolism of environmental chemicals // Lewis Publishers. Impacts of environmental toxicants on living systems. - Boca Raton, 2001.

233. Zacharova L.Y., Gulyaeva L.F., Lyakhovich V.V. et al. Cytochrome P4501A1 and 1A2 gene expression in the liver of 3-methylcholanthrene- and o-aminoazotoluene-treated mice: a comparison between PAH-responsive and PAH-nonresponsive strains // Toxicol Sei. - 2003. - Vol. 73. № 1. - P. 108-113.

234. Zhang J., Huang W., Chua S.S. et al. Modulation of acetaminophen-induced hepatotoxicity by the xenobiotic receptor CAR // Science. - 2002; - Vol. 298. № 5592. - P. 422-424.

235. Zhao B.X., Chen H.Z., Lei N.Z. et al. P53 mediates the negative regulation of MDM2 by orphan receptor TR3 // EMBO J. - 2006. - Vol. 25. № 24. -P. 5703-5715.

236. Zäher H., Yang T.J., Gelboin H.V. et al. Effect of phenobarbital on hepatic CYP1A1 and CYP1A2 in the Ahr-null mouse // Biochem Pharmacol. -1998. - Vol. 55. № 2. - P. 235-238.