Роль комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Соловьева, Елена Владимировна

• Соловьева, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соловьева, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Научная значимость

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Связь с планом клинических исследований Внедрение в клиническую практику Список публикаций

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Диагностика РПЖ

1.2 ПСА в дифференциальной диагностике РПЖ

1.2.1. Плотность ПСА

1.2.2. Возрастные диапазоны ПСА

1.2.3. Скорость ПСА

1.2.4. Время удвоения ПСА

1.2.5. Молекулярные формы ПСА

ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследования

2.2 Характеристика применявшихся методов исследования

2.3 Характеристика методов лечения

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ОПСА, СПСА И КПСА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

3.1 Определение стабильности уровней концентрации ОПСА, СПСА и кПСА в сыворотке крови при замораживании

32 35 3£

3.2 Определение стабильности уровней концентрации ОПСА, СПСА и кПСА в сыворотке крови при хранении ее в условиях комнатной температуры

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА, ДГП И РПЖ НА ДИНАМИКУ ИЗМЕНЕНИЯ ПСА И ЕГО МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФОРМ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

4.1. Влияние хронического воспаления в ткани ПЖ на сывороточные уровни концентрации ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и кПСА.у больных ХП

4.2. Влияние ДГП на динамику увеличения ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови

4.3. Диагностическая ценность ОПСА и молекулярных форм при РПЖ

4.4. Сравнительная оценка показателей СПСА/ОПСА и кПСА при уровне концентрации ОПСА в диапазоне 3,0 — 6,0 нг/мл и 6,1 - 20,0 нг/мл у больных РПЖ

ГЛАВА 5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ РПЖ У БОЛЬНЫХ ДГП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы»

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из самых распространенных заболеваний у мужчин. Совершенствование методов диагностики РПЖ и внедрение в повседневную урологическую практику определения уровня ПСА в сыворотке крови привело к выявлению большого количества бессимптомных форм клинически локализованного рака. ПСА позволяет заподозрить РПЖ на ранних стадиях, а, следовательно, своевременно назначить лечение.

Несмотря на то, что, на сегодняшний день ПСА считается золотым стандартом в диагностике РПЖ, не всегда удается диагностировать опухоль, когда уровень ПСА в сыворотке крови находиться в серой зоне. Это связано с тем, что ПСА является органспецифичным, а не болезнь-специфичным белком, а такие факторы, как наличие у больных хронического простатита, доброкачественной гиперплазии (ДТП), наряду с раком предстательной железы также вызывают повышение уровня концентраций ПСА в сыворотке крови.

В этой связи, с целью повышения диагностической ценности метода ПСА, в урологическую практику внедрены следующие варианты ПСА плотность ПСА, возрастные диапазоны нормы ПСА, скорость ПСА, дельта ПСА, ПСА транзиторной зоны.

Новым подходом в диагностике заболеваний предстательной железы стало открытие молекулярных форм ПСА. В настоящее время наиболее часто используемой молекулярной формой ПСА является соотношение свободного ПСА к общему (СПСА/ОПСА). Несмотря на то, что внедрение в урологическую практику вышеуказанных вариантов и молекулярных форм ПСА значительно улучшило диагностику и дифференциальную диагностику

РПЖ, тем не менее, встречаются клинические ситуации, когда это заболевание на ранних стадиях остается не диагностированным. С другой стороны, часто встречаются случаи ошибочной диагностики, связанные с динамикой ПСА при наличии хронического простатита (ХП) и ДГП.

В последнее время в литературе появились данные об использовании другой молекулярной формы ПСА — комплекс ПСА с а1-антихимотрипсином (кПСА).

Известно что, секреция а1-антихимотрипсина усиливается в раковых клетках предстательной железы, в то время как в нормальных клетках предстательной железы синтез а1-антихимотрипсина минимален.

В этой связи предполагают, что комплекс ПСА с а1-антихимотрипсином более специфичен по отношению к РПЖ.

В контексте выше сказанного, можно предполагать, что диагностические возможности определения уровня концентрации кПСА в сыворотке крови у больных с заболеваниями ПЖ в значительной мере повысят раннюю диагностику и дифференциальную диагностику РПЖ.

Ранее накопленный собственный опыт использования ПСА позволил нам разработать алгоритм интерпретации ПСА его вариантов и молекулярных форм в дифференциальной диагностике РПЖ. Результаты проведенного исследования позволили усовершенствовать разработанный ранее алгоритм путем внедрения кПСА. Также проводился мониторинг больных, у которых не было данных за наличие РПЖ на момент первоначального обследования с использованием показателей ВУПСА и скорости ПСА. ВУПСА и скорость ПСА это на сегодняшний день основные прогностические показатели развития РПЖ или прогрессии его латентной формы. ВУПСА — это время, за которое произошло количественное удвоение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови. По данным литературы время удвоения ПСА > 3 года является прогностически благоприятным признаком в отношении развития РПЖ. Скорость ПСА - показатель изменения ПСА в течение времени (в норме до 0,75 нг/мл/год).

Таким образом, использование предложенного нами алгоритма, на наш взгляд, улучшает диагностику РПЖ и его дифференциальную диагностику с другими заболеваниями ПЖ.

Цель работы: улучшить раннюю диагностику РПЖ на основе внедрение в общее урологическое обследование определение кПСА.

Задачи исследования:

1. Провести количественный мониторинг показателей ОПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови при различных условиях и длительности ее хранения.

2. Изучить влияние воспаления в ткани ПЖ на динамику изменения уровня концентрации кПСА в сыворотке крови у больных ХП.

3. Изучить влияние объема ПЖ на динамику изменения уровня концентрации кПСА в сыворотке крови у больных ДТП.

4. Провести сравнительный анализ диагностической значимости показателей СПСА/ОПСА и кПСА в сыворотке крови у больных РПЖ.

5. Разработать алгоритм интерпретации значений ОПСА и его молекулярных форм в диагностике больных с подозрением на РПЖ.

Научная значимость полученных результатов.

1. Показана динамика изменения уровня концентрации СПСА в сыворотке крови в различных условиях и длительности ее хранения, в то время как уровень концентрации кПСА остается стабильным.

2. Установлено, что наличие ХП сопровождается повышением уровня концентрации кПСА в сыворотке крови.

3. Выявлено отсутствие влияния объема ПЖ на динамику сывороточных значений кПСА у больных ДТП.

4. Установлено, что показатель кПСА обладает большей специфичностью, чем показатель отношения СПСА/ОПСА в диагностике РПЖ у больных с уровнем ОПСА от 3 до 6 нг/мл.

Практическая значимость.

1. Установлено, что повышение уровня концентрации кПСА зависит от наличия хронического воспаления и/или РПЖ.

2. У больных с подозрением на РПЖ и уровнем ОПСА от 3,0 до 6.0 нг/мл специфичность кПСА выше, чем показателя отношения СПСА/ОПСА, и составили 37 и 13% соответственно.

3. Усовершенствован алгоритм интерпретации показателей ПСА и его молекулярных форм в диагностике РПЖ путем внедрения кПСА.

4. Показана целесообразность использования показателей ВУПСА и скорости ПСА в мониторинге больных с уровнем ОПСА от 3 до 10 нг/мл с целью прогнозирования развития РПЖ.

1 Основные положения, выносимые на защиту.

1. Определение сывороточной концентрации ОПСА и показателя СПСА/ОПСА должно выполняться через 3-4 часа от момента забора крови.

2. У больных с уровнем ОПСА от 3,0 до 6,0 нг/мл необходимо определение кПСА в сыворотке крови с целью дифференциальной диагностики РПЖ.

3. Уровень концентрации кПСА зависит от наличия ХП и/или РПЖ, и не зависит от объема ПЖ у больных ДТП.

4. У больных с подозрением на РПЖ определение ВУПСА < 3 лет и скорости ПСА < 0,75 нг/мл/год может быть обусловлено не только развитием РПЖ (в 68%), но и увеличением объема ПЖ за счет быстрого развития ДТП (32%). 8

I) / /

Апробация работы.

1. ПСА в сыворотке крови и моче в диагностике рецидива РПЖ после РПЭ. 5-ая Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск. - 2003.

2. Диагностическая и прогностическая ценность количественного мониторинга простатического специфического антигена, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче в дифференциальной диагностике, мониторинге и прогнозе больных заболеваниями предстательной железы. Доклад на конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. - 2004.

3. Определение уровня концентрации комплексного ПСА в сыворотке крови у больных с уровнем общего ПСА от 4 до 10 нг/мл в ранней диагностике рака предстательной железы. - Конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - 2004.

4. Complex prostate-specific antigen (PSA) for early detection of prostate cancer. Progress and Controversies in Oncological Urology which will be held in the World Trade Center. Rotterdam, 2004.

5. Сравнительная оценка диагностической ценности молекулярных форм ПСА в ранней диагностике РПЖ. 2-ая всероссийская конференция Мужское здоровье 19-21 октября 2005 Москва.

6. Complex prostate-specific antigen (PSA) measurements in patients with total PSA values in the range of 4 to 10 ng/ml for early detection of prostate cancer, The 6-th International Congress of Cancer Prostate. - Unesco. - Paris - France - 2005

7. Современные аспекты использования ПСА, его вариантов и молекулярных форм в диагностике РПЖ. Наш 10-ти летний опыт.

Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. (доклад) Р. 4-5 октября 2006 г. Москва. 8. Сравнительная оценка диагностической ценности молекулярных форм ПСА в диагностике РПЖ. Московское общество урологов июнь 2007.

Связь с планом научных исследований.

Работа выполнена по плану НИР РГМУ, номер государственной регистрации 01.9.00048105 и связана с научными разработками межведомственного научного совета РАМН, МЗ, Госкомитета по санэпиднадзору РФ № 24 по уронефрологии.

Работа выполнена на изучении собственных наблюдений 170 больных с различнами заболеваниями ПЖ, у которых была проведена сравнительная оценка показателей ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови. Работа выполнена в урологической клинике Российского государственного медицинского университета на базе урологического отделения 1-ой городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова г. Москвы. Значения концентрации ПСА в сыворотке крови определяли на базе лаборатории биохимии кафедры факультетской хирургии РГМУ.

Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность и признательность научному руководителю и всем сотрудникам кафедры урологии РГМУ и урологического отделения 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова, а так же сотрудникам лаборатории биохимии кафедры факультетской хирургии РГМУ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. Мониторинг простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ). - Вестник РГМУ. - М. - 2003. - с. 14-17.

2. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. Простатический специфический антиген крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». -Обнинск. - 2003, с. 46.

3. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. ПСА в сыворотке крови и моче в диагностике рецидива РПЖ после РПЭ. -Материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск. - 2003, с. 49.

4. Патент №2254812 «Способ прогнозирование рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. 2003

5. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В1 Диагностическая ценность сывороточного и мочевого ПСА в раннем выявлении рецидива РПЖ у больных после радикальной простатэктомии. - Материалы конф. «Актуальные вопросы современной урологии». - Махачкала. - 2003. - с. 49-50.

6. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. - Вестник РГМУ. - М. -2004. - с. 23-25.

7. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Мониторинг ПСА в сыворотке крови и мочи в диагностике рецидива РПЖ после радикальной простатэктомии (РПЭ). - Вестник РГМУ. -М. - 2004. - с. 25-27.

8. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Соловьева Е. В. Определение уровня концентрации комплексного ПСА в сыворотке крови у больных с уровнем общего ПСА от 4 до 10 нг/мл в ранней диагностике рака предстательной железы. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. - 2004. — с. 72.

9. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. ПСА крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». М. -2004.-е. 73.

Ю.Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Динамика концентрации сывороточного тестостерона и ПСА в сыворотке крови и моче при биохимическом рецидиве у больных после радикальных методов лечения рака предстательной железы и адъювантной монотерапии бикалутамидом. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. -2004.-с. 73.

11.Е. В. Mazo, М. Е. Grigoriev, E.V. Solovieva. Complex prostate-specific antigen (PSA) for early detection of prostate cancer. Progress and Controversies in Oncological Urology which will be held in the World Trade Center. Rotterdam, 2004.

12.E. B. Mazo, M. E. Grigoriev, E. V. Solovieva. Complex prostate-specific antigen (PSA) measurements in patients with total PSA values in the range of 4 to 10 ng/ml for early detection of prostate cancer. The aging male. Canada. February 2-5.2005.

13.Н.А.Сергеева, Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Л.Д. Макарова, Е.В. Соловьева. Комплексный простатоспецифический антиген и его диагностическая значимость. Лабораторная медицина №7, 2005, стр. 55-58

14.Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева. Сравнительная оценка диагностической ценности молекулярных форм ПСА в ранней диагностике РПЖ. Материалы 2-ой всероссийской конференции Мужское здоровье 19-21 октября 2005 Москва.

15.Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева. Новые перспективы в дифференциальной диагностике рака предстательной у больных с уровнем ПСА в сыворотке крови от 4 до 10 нг/мг. Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана №3 ,2005, стр. -209-211.

16.Mazo E., Grigoryev M., Solovyeva E. Complex prostate-specific antigen (PSA) measurements in patients with total PSA values in the range of 4 to 10 ng/ml for early detection of prostate cancer, The 6-th International Congress of Cancer Prostate. - Unesco. - Paris — France — 2005

17.Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, E.B. Соловьева, В. А. Конорев Диагностическая ценность значений комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего простатического специфического антигена от 3 до 7 нг/мл. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. (тезисы) P. I стр. 45-46 4-5 октября г. Москва. 2006

18. Е.Б. Мазо, М,Э, Григорьев, А.Г. Кальченко, Е.В.Соловьева, В.А. Конорев, А.А, Кравец. Учебно-методическое пособие,

Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы. Москва 2006.

19. Е.Б. Мазо, Н.А. Сергеева, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Сравнительные значения молекулярных форм ПСА в диагностике рака предстательной железы. «Урология» №3 с. 21-23, 2006.

20.Mazo Е., Grigoryev М., Solovyeva Е. The effect of chronic prostatitis, behing prostate hyperplasia and prostate cancer of dynamic of serum PSA levels and its molecular forms. 22-nd Finual EAU Congress Germany, p. 112, 2007.

21.Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В. А. Конорев. Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в развитии РПЖ. Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана №3, 2007, с.193.

22. М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева. Сравнительная оценка диагностической ценности молекулярных форм ПСА в диагностике РПЖ. Конференция «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии» - сентябрь 2007.

23.М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев Комплексный ПСА в дифференциальной диагностике РПЖ. XI съезд урологов России, Москва 2007, с.220

24. Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в прогрессии ДГП. XI съезд урологов России, Москва 2007, с.427

Заключение диссертации по теме «Урология», Соловьева, Елена Владимировна

выводы.

1. Комплексный ПСА в отличие от общего ПСА и свободного ПСА не подвергается денатурации при хранении сыворотки крови как при комнатной температуре, так и при ее замораживании в течение 5 месяцев.

2. Динамика повышения уровня концентрации комплексного ПСА зависит от наличия хронического воспаления и/или рака предстательной железы.

3. Уровни концентрации комплексного ПСА в сыворотке крови не зависят от объема предстательной железы у больных ДТП.

4. У больных с подозрением на рак предстательной железы и уровнем концентрации общего ПСА, находящимся в диапазоне от 3,0 до 6,0 нг/мл показатель комплексного ПСА имеет более высокую специфичность в сравнении с показателем свободного ПСА/общего ПСА и составляет 32 и 13% соответственно.

5. У больных с уровнем концентрации общего ПСА от 6,1 нг/мл и выше статистически достоверной разницы между специфичностью показателя комплексного ПСА и отношения свободного ПСА/общему ПСА, которые составили 24 и 23% соответственно, не обнаружено.

6. У больных ДТП с подозрением, по данным общего ПСА, на рак предстательной железы быстрое изменение времени удвоения ПСА и скорости ПСА может быть обусловлено не только развитием рака (68%) или прогрессии его латентной формы, но и увеличением объема предстательной железы за счет развития ДТП больших размеров (32%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение сывороточной концентрации общего ПСА и показателя СПСА/ОПСА должно выполняться в течении 3-4 часов от момента забора крови. В случае невозможности соблюдения этих условий целесообразно определение уровня концентрации комплексного ПСА.

2. С целью дифференциальной диагностики РПЖ у больных с уровнем концентрации общего ПСА в диапазоне значений от 3 до 20 нг/мл считаем целесообразно использование алгоритма интерпретации значений общего ПСА и его молекулярных форм (см. рис.2).

3. Считаем целесообразным у больных с уровнем общего ПСА от 3,0 до 6,0 нг/мл определение комплексного ПСА в сыворотке крови.

4. В мониторинге больных с подозрением на РПЖ необходимо использование показателей времени удвоения ПСА и скорости ПСА (в отсутствии РПЖ < 3 лет и до 0,75 нг/мл в год соответственно) для прогнозирования развития РПЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соловьева, Елена Владимировна, 2008 год

1. Агаян М.А. Ранняя диагностика сочетанного поражения предстательной железы аденомой и раком. // Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1987. Л., 1983.- С. 57-59

2. Аляев Ю. Г., Григорян В.А., Безруков Е.А. Транслобковый доступ при радикальной простатэктомии // Журн. им. Н.И.Пирогова. Хирургия. -№12.-2000. С. 51.

3. Бельчиков И.С. Современные аспекты диагностики и лечения рака предстательной железы. В сб. «Профилактика злокачественных новообразований», Рига, 1986, С. 164-166.

4. Бельчиков И.С. Современные аспекты диагностики и лечения рака предстательной железы. В сб. «Профилактика злокачественных новообразований», Рига, 1986, С. 164-166.

5. Валиев А.З. Сравнительная оценка результатов биопсии простаты и уровня простат-специфического антигена крови у больных , раком, предстательной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.40 / Моск. мед. стоматол. ин-т. М., 1999. С.24.

6. Валиев А.З. Сравнительная оценка результатов биопсии простаты и уровня простат-специфического антигена крови у больных раком предстательной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.40 / Моск. мед. стоматол. ин-т. М., 1999. С.24.

7. Виленчук Г.И. Диагностика рака предстательной железы. //Урология., 1985, вып. 19, С.67-71.

8. Голдобенко Г.В. Лучевая терапия больных раком простаты. Материалы Европейской школы онкологов. ОНЦ им. H.H. Блохина М.,1997. С.42.

9. Головков Д.А. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы//Дисс. ' канд. мед.наук.-М.-2000 С.47.

10. Ю.Гориловский Л. М., Лахно И. Г., Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке предстательной железы // Клинич. геронтология, 1998, N 2. С. 9-14.

11. П.Грачева Л. Выявление и предоперационный прогноз клинически незначимого рака предстательной железы // РМЖ.- Т. 5.- №4.-1997.С.207.

12. Гулам З.А. Ультразвуковая диагностика, ранних стадий! рака предстательной железы. // Диссертация канд. мед. наук. Москва, 1991.

13. Корякин О; Б. Приоритеты в лечении различных стадий рака предстательной железы. — Материалы Второй ежегодной Российской* онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей», 8-10 декабря, 1998, Москва. С.53.

14. Кушлинский Н. Е.Возможности, неудачи и пероспективы исследования' опухолевых маркеров в современной онкологической клинике: Часть 2 // Клинич. лаб. диагностика, 1999, N4. С. 25-32.

15. Лопаткин. H.A. Руководство по урологии. М., 1998, Том 2, С. 242-244.

16. Лоран О. Б., Крохотина Л. В., Пушкарь Д. Ю., Валиев А. 3., Раснер П. И. Возможности использования показателей фракций PSA для ранней диагностики рака предстательной железы у здоровых мужчин старше 50 лет // Урология и нефрология, 1999, N 1. С. 19-21.

17. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.Н., Крохоткина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня ПСА сыворотки крови. М., 2000

18. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Степенский А.Б., Лебедев Д.В. Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных ДГПЖ. РМЖ., т.9 №12, 2001

19. Маринбах Е.Б. Рак предстательной железы. Медицина.М., 1980.- 160с.

20. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Консервативное лечение больных раком предстательной железы. В кн.: «Пленум Всеросс. общ. урологов», -Саратов, 1994. С.133-143.

21. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы—М., 2000. С. 56-93.

22. Мешков В.В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии: Автореферат дис. Канд. Мед. Наук. М., 2001

23. Сергеева Н. С., Мишунина М. П., Кушлинский Н. Е., Маршутина Н. В., Стороженко И.В., Ахмедова С. А., Махмурова Н. Т., Викторов В. Н. Рак предстательной железы и простатспецифический антиген: (Обзор) // Рос. онкол. журн, 2000, N 1. С. 44-48.

24. Соловов, В. А. Комплексный подход в диагностике рака предстательной железы на фоне сопутствующих заболеваний простаты: Автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.14, 14.00.19 / Самар. гос. мед. ун-т. Томск,, 1999. -С. 22.

25. Степанов В.Н., Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., и соавт. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня ПСА. Пособие для врачей. //Москва. 1996.

26. Шолохов В.Н. Роль и место ультразвуковой томографии в диагностике рака предстательной железы. Материалы Европейской школы онкологов «Рак простаты» Москва, 1997. С. 36-41.

27. Шульпекова Ю. Рак предстательной железы. РМЖ. 1999. - т.7 - №10.

28. Аскегшап R., Adolfsson J., Aral Y. et al. Treatment of localised disease: Treatment of clinically localised prostate cancer. (Tl/T2).First International Consultation,on Prostate Cancer. Monaco, 1996. P.62.

29. A'gha A.H., Schechter E. PSA is metabolized in the liver // J. Urol. 196. -vol. 155.-p. 1332- 1335.

30. Akiyama K., Nakamura Т., Iwanaga S., Нага M.1 The chymotrypsin-like activity of human prostate-specific antigen, 7-seminoprotein. FEBS Lett., 225: 168-172, 1987

31. Allard AJ, Zhou Z, Yeung K. Novel immunoassay for the measurement of complexed prostate-specific antigen in serum. Clin Chem 1998;44:1216-1223

32. Baron E., Angrist A. Incidence of occult adenocarcinoma of the prostate after 50 years of age. Archives of Pathology 1941;32:787.

33. Benson MC, Whang IS, Olsson CA, McMahon DJ, Cooner WH: The use ofprostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol 1992;147:815-6

34. Benson N.C., Wang I.S., Pontuck K.A. etal. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol. 1992,147:815.

35. Bjork T., Bjartell A., Abrahamsson P. A., Hulkko S., di Sant'Agnese A., Lilja H. al-antichymotrypsin production in PSA-producing cells is common in prostate cancer but rare in benign prostatic hyperplasia. Urology, 43: 427434, 1994

36. Blute M.L., Seay T.M., Bergstrahl E.J., Zincke H. Long term hazard of progression with clinically localized prostate cancer (PC) treated with radical prostatectomy (RP): continued risk of failure after 5 years // J. Urol. 1996. -•Vol. 155.-P. 649A.

37. Borer JG, Sherman J, Solomon MC, et al. Age specific prostate specific reference ranges: population specific. J Urol 1998;159:444-8. 333

38. Boyle P., Zaridze D.G. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur.J.Cancer, 29A, 7,1048-1055 (1993).

39. Brawer M. K. Prostate-specific antigen. Semin. Surg. Oncol., 18: 3-9, 2000.

40. Brawer M.K., Aramburu E.A., Chen G.L., Preston S.D., Ellis W.J. The inability of prostate specific antigen index to enhance the predictive value of prostate specific antigen in the diagnosis of prostatic carcinoma. J Urol 1993; 150(2 Pt 1): 369—73.

41. Brawer M.K., Chetner M.P., Beatie J. et al. Screening for prostate carcinoma with prostate -specific antigen. J. Urol. 1992; 147:841

42. Carlson G. D., Calvanese C. B., Childs S. J. The appropriate lower limit for the percent free prostate-specific antigen reflex range. Urology, 52: 450-454, 1998

43. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J. et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 267:2215-2220, 1992b.

44. Catalona W. J., Colberg J. W., Smith D. S., Ornstein D. K., Shayka J. J. Measurement of percent-free PSA improves specifity for lower PSA cutoffs in prostate cancer screening. J. Urol. (Suppl.), 155: 422A 1996.

45. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991; 324:1156

46. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA 270: 948-954, 1993

47. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retro-pubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 152:1837-1842, 1994.

48. Charrier J-P., Tournel C., Michel S., Dalbon P., Jolivet M. Two-dimensional electrophoresis of prostate-specific antigen in sera of men with prostate cancer or benign prostate hyperplasia. Electrophoresis, 20: 1075-1081, 1999

49. Chautard D., Daver A., Mermod B., Tichet A., Bocquillon V., Soret J. Values* for the free to total prostate-specific antigen ratio as a function of age: necessity of reference range validation. Eur. Urol., 36: 181-186, 1999

50. Chen Z., Chen H., Stamey T. A. Prostate specific antigen in benign prostatic hyperplasia: purification and characterization. J. Urol., 157: 2166-2170, 1997

51. Chen, Z., Komatsu K., Prestigiacomo A., Stamey T. A. Addition of purified prostate specific antigen to. serum from- female' subjects: studies on the relative inhibition' by «2-macroglobulin and trl-antichymotrypsin. J. Urol., 156: 1357-1363,1996.

52. Christensson.A., Bjork T., Nilsson O., Dahlen U., Matikainen M. T., Cockett A. T., Abrahamsson P. A., Lilja H. Serum prostate specific antigen complexed to crl-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer. J. Urol., 150: 100-105, 1993.

53. Christensson A., Bjork T., Nilsson O. Serum PSA complexed to alphal-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer // J. Uroi. — 1993 Vol. 150. — P.100 - 105.

54. Christensson A., Lilji H., Laurell C.B. Enzymatic activity of PSA and its reactions with extracellular serin proteinase inhibitors // Europ. J. Biochem. — 1990. Vol.194. - P.755 - 763.

55. Chu T. M. Prostate-specific antigen and early detection of prostate cancer. Tumor Biol., 18: 123-134, 2000.

56. Coley C.M., Barry M.J., Fleming C. Clinical guideline: Part 1.;. Early detection of prostate cancer. Ann Inter Med 1997; 126; 394-406 №5

57. Collins G.N., Lloyd S.N., Hehir M. Multiple transrectal ultrasound- gueided prostatic biopsies true morbidity and patient acceptance. Br. Urol. - 1993. -Vol. 71.-P. 445

58. Crawford E.D., Schutz M.J., Clejan S., Drago J., Resnick M.I., Chodak G.W., et al. The effect of digital rectal examination on prostate-specific antigen levels. JAMA 1992;267:2227-8.

59. D'Amico AV et al. Prostate specific antigen doubling time as a surrogate end point for prostate cancer specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy. J Urol 172: S42-S46, 2004

60. Diamandis E. P. and Yu H.: Nonprostatic sources of prostate-specific antigen. // Urol. Clin. North. Am. 1997. - Vol. 24, Suppl. 2. - P. 275-282.

61. Djavan B., Zlotta A., Remzi M., Ghawidel K., Basharkhah A., Schulman C. C., Marberger M. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1051 men. Urology, 163: 1144-1149, 2000.

62. Ellis WJ, Vessella RL, Noteboom JL, et al. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive chemiluminescent prostate-specific antigen assay. Urology 50:573-579, 1997.

63. Espana F., Sanchez-Cuenca J., Estelles A., Gilabert J., Griffin J. H., Heeb M. J. Quantitative immunoassay for complexes of prostate-specific antigen with a2-macroglobulin. Clin. Chem., 42: 545-550, 1996

64. Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate.// J/ Urol. 1989. -Vol. 142.-P. 71-74.

65. Horninger W., Cheli C.D., Babaian R.J. Complexed PSA for early detection of prostate cancer in men with serum PSA levels of 2 to 4 ng/ml. Urol'. 2002 -60.-31-35.

66. Jain S., Bhojwani A.G., Mellon J.K. Improving the utility of PSA in diagnosis of prostate cancer. Post. Med. J. 2002. 78. - 646-650.

67. Kadmon D., Weinberg A.Di, Williams R.H. Pitfalls in interpreting PSA velosity // J. Urol. 1996. - Vol. 150. - P. 1665 - 1667.

68. Kamoi K., Babaian R. J. Advances in the application of prostate-specific antigen in the detection of early-stage prostate cancer. Semin. Oncol., 26: 140-149, 1999

69. Kattan MW et al. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol 170: 1792-1797,2003

70. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer. Europ Urol 47: 16-21, 2005

71. Kurita Y, et al. Transition zone volume-adjusted PSA value predicts extracapsular carcinoma of the prostate in patients with intermediate PSA levels. Eur Urol 33:32-38, 1998.

72. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wing PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 49:8-31, 1999

73. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radicalprostatectomy. J Urol 1989;141:873-879

74. Lee C.T., Richie J.P., Oesterling J.E. Bilateral pelvic lymphadenectomy and-anatomical radical retropubic prostatectomy. In Oesterling J.E. & Richie J.P. eds: Urologic Oncology. Philadelphia. W.B.Saunders, pp 404-425, 1997.

75. Lee F., Torp-Pedersen S., Littrup P.J., et al. Hypoechoic lesions of the stare: clinical relevance of tumor size, digital rectal examination, and prostate specific antigen.//Radiology, 1989; 170: 29-32.

76. Leinonen J, Lovgren T, Vomanen T, Stenman V-H. Double-label time-resolved immunofluorometric assay of prostate-specific antigen and of its complex with q-l-antichymotrypsin. Clin Chem 1993;39:2098-2103

77. Lilja H. Regulation of the enzymatic activity of prostate-specific antigen1 and its reactions with cellular protease inhibitors in prostate cancer. Scand. J. Clin. Lab. Investig., 55(Suppl.220): 47-56, 1995

78. Complexed prostate-specific antigen and its volume indexes in the detection of prostate cancer. Urology, 54: 225-228, 1999

79. Martínez M España F, Sánchez-Cuenca J, Vera CD, Estellés A, Jiménez-Cruz JF. Prostate-specific antigen and its complexes with ar antichymotrypsin in the plasma of patients with prostatic disease. Eur Urol 1996;30:512-518

80. Oesterling Y.E., Yacobsen S.I., Chutte Y. et al. Serum prostate specific antigen in a community based population of healthy men: establishment of age-specific reference ranges YAMA 1993, 270:860.

81. Okihara T, Noda H, Nutahara K, Higashihara E. Comparison of two investigative assays for the complexed prostate-specific antigen in total prostate specific antigen between 4.1 and 10.0 ng/mL. Urology 2002;55:700

82. Oremek G.M., Sapoutzis N., Eden F. Complexed PSA in routine diagnosis. Anticancer Res. 2003. 23. -975-977.

83. Parkin, D.M., Muir, C.S., Whelan, S.L, Gao Y.T., FerlayJ.,(eds), Powel J. Cancer Incidence in Five Continents, vol.VI.IARC Scientific Publication, N20,Lyon (1992).

84. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 277:1445-1451,2001.

85. Prestigiacomo AF, Lilja H, Petterson K, Wolfert RL, Stamey TA. A comparison of the free fraction of serum prostate specific antigen in men with benign and cancerous prostates: the best case scenario. J Urol 1996;156:350-352

86. Scaletsky R., Koch M.O., Eckstein C.W. et al., Pathologic findings in prostate cancer detected because of PSA elevation. J. Urol. 1993; 149:303A.

87. Schaffer D.L., Pendergrass H.P. Comparison of enzyme, clinical, radiographic, and radionuclide methods of detecting bone metastases from carcinoma of the prostate // Radiology. -1976.-\bl. 121.-P. 431.

88. Stamey T. A., Chen Z., Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding crl-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J. Urol., 152: 1510-1514, 1994

89. Stamey TA, Graves HC, Wehner N, et al. Early detection of residual, prostate cancer after radical prostatectomy by an ultrasensitive assay for prostate specific antigen. J Urol 149:787-792, 1993.

90. Stenman U. H. New ultrasensitive assays facilitate studies on the role of human glandular kallikrein (hK2) as a marker for prostatic disease. Clin. Chem., 45: 753-754, 1999. ;

91. Tello F.L., Prats C.H., Gonzalez M.D. Free and complexed5 PSA in early detection of prostate cancer. Clin. Chem 2001. 39. - 116-120.

92. Vapnek J.M:, Hricak H., Shinohara K. et al. Staging accuracy of magnetic resonance imaging versus transrectal ultrasound in stages A and Bprostatic cancer// Urol. Int. 1994. - Vol. 53. -P. 191-195.

93. Wolff J. M., Borchers H., Rohde D., Jakse G. Age related changes of free and total prostate specific antigen in serum. Anticancer Res., 19: 26292632, 1999

94. Zackrisson B., Ulleryd P., Aus G. Evolution of free, complexed and total PSA and their ration during 1 year of follow-up of men with febrile urinary tract infection. Urology 2003. 62. - 278-281.

95. Zaridse D.G., Boyle P. Cancer of the prostate: epidemiology, daetiology. Brit.J.Urol., 59, 493-502(1987).

96. Zhang WM, Leinonen J, Kalkkinen N, Slenman UH. Prostate-specific antigen forms a complex with and cleaves qrl-protease inhibitor in vitro. Prostate 1997;33:87-96