Роль кишечной микробиоты в развитии метаболического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Котрова Анна Дмитриевна

• Котрова Анна Дмитриевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Котрова Анна Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История формирования понятия "метаболический синдром"

1.2. Критерии метаболического синдрома

1.3. Патогенез метаболического синдрома

1.4. Микробиота кишечника и метаболический синдром

1.4.1.Состав бактерий кишечника в норме и при метаболическом синдроме

1.4.2.Влияние кишечной микробиоты, ее структурных компонентов на развитие метаболических нарушений

1.4.3.Маркеры воспаления и кишечная микробиота

1.4.4. Лечение метаболических нарушений и кишечная микробиота

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика проведенного исследования

2.2. Методы клинического, физикального и лабораторного обследования

2.3. Методы оценки состава микробиоты кишечника

2.3.1. Хранение и транспортировка материала

2.3.2. Полимеразно-цепная реакция с флуоресцентной детекцией результатов амплификации в режиме реального времени (ПЦР-РВ)

2.3.3. Метагеномное секвенирование гена 16Б рибосомальной РНК

2.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Метаболический синдром (МС), несмотря на достижения современной медицины в лечении метаболических нарушений, остается важнейшей проблемой всемирного здравоохранения. Сочетание абдоминального ожирения, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и артериальной гипертензии представляют основу развития сердечно-сосудистых осложнений, являющихся ведущей причиной смерти во всем мире [Fangfang Zhang и др., 2021; Mancia и др., 2007]. Составляющие МС также связаны с формированием респираторных нарушений, обуславливая повышенный риск формирования острого респираторного дистресс синдрома при коронавирусной инфекции и утяжеляя течение ковид-19 [Denson JL и др., 2021]. Кроме того, известно, что МС связан с формированием целого ряда патологических состояний, таких как метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени, подагра, синдром поликистозных яичников, синдром обструктивного апноэ во время сна, что существенно влияет на качество и продолжительность жизни населения во всем мире [Chen, Pang, 2021; Kani и др., 2021; Kariuki и др., 2021; Yanai и др., 2021].

Таким образом, профилактика и лечение МС являются значимой задачей современного здравоохранения, требующей мультидисциплинарного рассмотрения проблемы МС со стороны специалистов разных профилей. Разработанные подходы к ведению больных c метаболическими нарушениями позволяют комплексно бороться с ростом распространенности МС, однако, разрабатываются и новые направления для первичной, вторичной профилактики и лечения метаболических нарушений. Все больше исследований доказывают участие микробиоты кишечника в формировании МС, связь критериев МС с качественным и количественным составом кишечной микробиоты, с метаболитами бактерий [Hernández-Ceballos, Cordova-Gallardo, Mendez-Sanchez, 2021; Olivares и др., 2021; Singhal S, Rani V, 2022]. В этой связи изучение влияния микробиоты кишечника, в частности бактерий толстой кишки на формирование абдоминального ожирения и ассоциированных с ним нарушений становится все более актуальным.

В ряде экспериментов на моделях мышей с ожирением была подтверждена роль кишечной микробиоты в развитии метаболических нарушений [Dethlefsen и др., 2006; Turnbaugh и др., 2006; Turnbaugh и др., 2009]. В одном из первых исследований, выполненных на модели мышей C57BL/6 с контролем диеты, окружающей среды и генотипа, защищающего от развития ожирения даже после употребления богатой жирами и углеводами пищей, было продемонстрировано увеличение жировой массы на 60% при пересадке кишечной микробиоты от мышей с ожирением, а также формирование инсулинорезистентности (ИР), несмотря на дальнейшее снижение калорийности рациона [Backhed и др., 2004; Ley и др., 2005]. В работе Ridaura 2013 года также было продемонстрировано, что фекальная трансплантация (ФТ) от доноров-мышей с ожирением стерильным мышам на диете с низким содержанием жиров привела к увеличению массы тела и жира у последних, в то время как пересадка микробиоты от худых собратьев предотвращала развитие ожирения и метаболических нарушений [Ridaura и др., 2013].

Исследования с участием людей также подтвердили положительное влияние ФТ от худых доноров пациентам с МС на ИР и углеводный обмен [Kootte и др., 2017]. Отмечено снижение уровня общего холестерина и ЛПНП у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД) после ФТ от доноров с нормальной массой тела, что сопровождается изменениям состава микробиоты кишечника и ее метаболитов [Ng SC и др., 2022].

Кроме того, отдельные рода бактерий были предложены в качестве микробных маркеров ожирения [Chierico del и др., 2018]. Среди детей отмечены корреляции представителей микробиоты, заселяющих кишечник в первые годы жизни, с последующим изменением ИМТ, формированием ожирения [Chen и др., 2020; Dogra и др., 2015], что позволяет говорить о прогностической роли кишечной микробиоты в развитии ожирения. Также среди взрослого населения был выделен кластер микробиоты кишечника (энтеротип) с преобладанием бактерий, ассоциированных с более выраженным снижением массы тела и уменьшением объема талии (ОТ) у пациентов при приеме пробиотиков или соблюдении диеты [Christensen и др., 2019; Song и др., 2020]. В датском

рандомизированном клиническом исследовании 2019 года с участием 46 добровольцев с избыточной массой тела была продемонстрирована связь представительства Prevotella spp. с большей потерей веса при соблюдении диеты с высоким содержанием клетчатки в сравнении с группой добровольцев с меньшим представительством Prevotella spp.[Christensen и др., 2019]. Также в корейском двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 2020 года, посвященном изучению влияния приема пробиотиков на показатели ожирения, была продемонстрирована связь Prevotella-энторотипа с лучшим эффектом от пробиотической терапии (уменьшение ОТ, общего содержания жировой массы, соотношения висцерального и подкожного жира) в сравнении с группой с энтеротипом с преобладанием Bacteroides [Christensen и др., 2019; Song и др., 2020].

Однако, патогенетические аспекты положительного влияния изменения состава кишечной микробиоты, проведения ФТ на липидный и углеводный обмен, на изменение массы тела до конца не ясны. В этой связи изучение состава микробиоты толстой кишки при МС в сравнении со здоровыми лицами, оценка связей отдельных бактериальных таксонов с критериями МС является актуальной научной задачей. Понимание состава микробиоты при МС и его связи с критериями МС послужит основой для понимания роли кишечной микробиоты в развитии метаболических нарушений, а также создания эффективной комплексной терапии избыточного веса с применением пробиотиков и ФТ, прогностической модели развития МС, основанной на результатах исследования микробиоты кишечника.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль кишечной микробиоты в развитии метаболического синдрома»

Цель работы

Клиническая оценка состава кишечной микробиоты у пациентов с метаболическим синдромом для выявления таксонов бактерий, потенциально ассоциированных с формированием ожирения.

Задачи исследования

1. Исследовать качественное и количественное соотношение бактерий толстой кишки у пациентов с метаболическим синдромом с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) и метода секвенирования гена 16Б рРНК.

2. Определить связи показателей липидного и углеводного обмена с таксонами кишечных бактерий у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Провести оценку взаимосвязи индекса массы тела, объема талии, массы тела с составом кишечной микробиоты при метаболическом синдроме.

4. Уточнить взаимосвязи пола и возраста с составом кишечной микробиоты при метаболическом синдроме.

5. Оценить связь уровня маркера воспаления (С-реактивного белка) с таксонами бактерий в толстой кишке у обследуемых пациентов.

Научная новизна

Впервые дана характеристика состава микробиоты толстой кишки пациентов с МС в России с использованием секвенирования гена 16Б р РНК, проведена оценка состава бактерий кишечника с использованием двух методик - ПЦР-РВ и секвенирования гена ^ рРНК. Впервые рассмотрены связи критериев МС с отдельными таксонами бактерий по результатам секвенирования гена 16s рРНК.

Теоретическая и практическая значимость исследования

При выборе тактики ведения больных с МС, для оценки "ответа" пациента на диетотерапию целесообразно производить расчет соотношения родов бактерий, характеризующих микробиоту толстой кишки пациентов с МС. Для

оценки вероятности формирования МС рекомендовано использование прогностической модели развития МС, основанной на результатах исследования микробиоты кишечника методом ПЦР-РВ и/или секвенирования гена 16s р РНК. Увеличение количества Parvimonas micra может быть рекомендовано в качестве дополнительного маркера повышения уровня глюкозы крови натощак при МС. Увеличение соотношения Bacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii, количества Parvimonas micra, Enterobacter spp. или Citrobacter spp. может быть рекомендовано в качестве дополнительных маркеров снижения уровня общего холестерина (ХС) и ЛПНП у пациентов с МС. Выявленные обратные связи отдельных таксонов бактерий с массой тела, индексом массы тела (ИМТ) и ОТ указывают на целесообразность использования пробиотической терапии ожирения и МС в составе комплексной терапии.

Результаты диссертационного исследования были внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета, а также использованы в работе 1-го и 2-го терапевтических отделений СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №32», отделений СПб ГБУЗ "Городская больница Святого Великомученика Георгия".

Положения, выносимые на защиту

1. Микробиота кишечника пациентов с метаболическим синдромом обладает особенностями качественного и количественного состава, что может быть предрасполагающим или инициирующим фактором формирования метаболического синдрома.

2. Гендерные и возрастные особенности бактериального состава кишечника при метаболическом синдроме указывают на необходимость дифференцированного подхода к оценке роли кишечной микробиоты с учетом пола и возраста.

3. Выраженность метаболических нарушений может определяться соотношением отдельных семейств, классов и родов бактерий.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов обеспечена достаточным объемом исследуемых пациентов (113 пациентов) и грамотной статистической обработкой данных. Был рассчитан минимальный объём каждой из сравниваемых совокупностей, который составил 54 человека, что соответствует объему представленных в исследовании групп. В ходе исследования были применены такие современные методы изучения состава кишечной микробиоты, как метод ПЦР-РВ и метод секвенирования гена 16S рРНK с биоионформатической обработкой данных. Полученные результаты были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах как российского, так и международного уровня, что подтверждается тезисами и публикациями в рецензируемых журналах.

Апробация работы

Результаты диссертации доложены на XV Ежегодной всероссийской научно-практической конференция с международным участием «Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» в 2020 году (г.Санкт-Петербург), XXIV Кашкинских чтениях в 2021 году (г.Санкт-Петербург), на XXVIII и XXIX Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" в 2021 и 2022 гг. (г.Москва), на международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021» (г.Москва), на Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения - 2021» (г.Санкт-Петербург), на Конгрессе международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) в 2021 г. (г.Брюссель), на XXV Международной медико-биологической научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» в 2022 году (г.Санкт-Петербург), на Конгрессе европейского общества по изучению ожирения (The European Association for the Study of Obesity, EASO) в 2022г. (г.Маастрихт).

Диссертационное исследование было поддержано Российским фондом фундаментальных исследований в рамках конкурса «Аспиранты» 2020 года

(номер проекта 20-315-90106/20, руководитель - А.Н. Шишкин, исполнитель -А.Д. Котрова).

По теме диссертации опубликованы 28 печатных работ, в том числе 10 - в рецензируемых журналах, входящих в Перечень Высшей аттестационной комиссии РФ, 8 - в журналах, входящих в международную базу Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Объем работы составляет 105 страниц. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 25 рисунками. Библиографический указатель содержит 234 источника, из которых 29 отечественных работ и 205 работ зарубежных авторов.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История формирования понятия "метаболический синдром"

Понятие "метаболический синдром" формировалось в течение 100 лет, претерпевая изменения в сочетании его составляющих. В 1922 г. член Академии медицинских наук (АМН) СССР Георгий Федорович Ланг описал часто встречающееся сочетание гипертонической болезни с ожирением, подагрой и нарушением углеводного обмена [Ланг Г.Ф., 1950]. Тогда же в 1923 году синдром "гипертензии-гипергликемии-гиперурикемии" в сочетании с ожирением описал шведский врач Eskil Kylin [Kylin E, 1923]. Чуть позже S. Major также указал на частую встречаемость гипертензии и нарушения толерантности к глюкозе. Данное сочетание было названо преддиабетом [Major S.G., 1929]. Очень точно портрет пациента с МС описал в 1948 г. академик АМН СССР, доктор медицинских наук Евгений Михайлович Тареев: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой» [Тареев Е.М., 1972].

Абдоминальное ожирение как ключевой компонент МС, способствующий развитию СД и сердечно-сосудистых заболеваний, было рассмотрено несколько позже. Французский профессор медицинского факультета в Марселе Jean Vague ввел понятия гиноидного и андроидного типов ожирения, основанные на различиях в распределении жира мужчин и женщин [Vague J, 1956]. Андроидный тип ожирения был охарактеризован преимущественным отложением жира на верхней части спины, животе и был описан как фактор, способствующий развитию СД, атеросклероза, подагры. Тогда же американские врачи Margaret Albrink и Wister Meigs так же указали на ожирение как на основу развития гипертриглицеридемии и гипергликемии натощак у мужчин среднего возраста [Albrink, Wister Meigs, 1964].

В дальнейшем сочетания ожирения, гипертензии, нарушений липидного, углеводного обмена объединялись в синдромальные понятия. В 1966 году был описан "метаболический трисиндром", включавший СД, гиперлипидемию и подагру [Camus J.P., 1966]. Позже был введен термин "синдром X" [Reaven, 1988], включавший ИР как основной патогенетический механизм, гиперинсулинемию, повышенный уровень триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), пониженный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови, гипертензию. Было установлено, что данное сочетание метаболических нарушений ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Gerald M. Reaven признан во всем мире основоположником теории о МС после опубликования его статьи «Роль инсулинорезистентности в болезнях человека» в журнале «Diabetes» [Reaven, 1988]. В 1988 году Norman Kaplan описал сочетание ожирения верхней половины тела при избытке андрогенов, нарушения толерантности к глюкозе, гипертензии и повышенного уровня ТГ в крови, назвав его "смертельный квартет" [Kaplan N.M., 1989]. Название основывалось на исследованиях, подтверждавших неблагоприятный прогноз и риск ранней смерти от сердечнососудистых заболеваний при наличии данного квартета. В 1992 году Steven Haffner с коллегами предложил называть описанный Norman Kaplan синдром термином "синдром инсулинорезистентности" согласно ведущему патогенетическому фактору, ИР [Haffner и др., 1992]. J.R. Sowers в 1993 году описал возможные патогенетические механизмы наблюдаемой связи гипертензии и сахарного диабета как первого, так и второго типа [Sowers J.R. и др., 1993].

Изучение МС в 80-х- 90-х годах в России также внесло ощутимый вклад в формирование данного понятия. Благодаря исследованиям выдающихся ученых кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.ак.И.П.Павлова были изучены патофизиологические аспекты формирования МС. Было обнаружено нарушение утилизации липидов как первичного звена развития метаболических нарушений, была установлена патогенетическая связь развития ожирения,

атеросклероза, СД 2 типа и гипертензии. Отдельное внимание в исследовании Я.В. Благосклонной, Е.В. Шляхто, Е.И.Красильниковой уделялось роли кортизола в формировании ИР при наличии абдоминального ожирения. Было доказано его влияние как на активность кортизолзависимой липопротеинлипазы, так и на чувствительность тканей к инсулину[Благосклонная Я.В, Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2003]. Также в исследовании Е. И. Барановой, О. О. Большаковой были описаны особенности метаболического сердечно-сосудистого синдрома у женщин в постменопаузе. Развитие абдоминального ожирения в менопаузе рассматривалось под влиянием целового ряда факторов: снижение активности липопротеинлипазы бедренно-ягодичной области при повышении ее активности в абдоминальной жировой ткани, изменение баланса эстрогенов и андрогенов, влияние кортизола.

На кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета под руководством профессора Шишкина Александра Николаевича также исследовалась проблема МС, рассматривалось влияние компонентов МС на сердечно-сосудистую систему у женщин в перименопаузе. В исследовании Худяковой Натальи Валерьевны были получены связи между сывороточной концентрацией лептина и С-пептидом, инсулином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и комплексом интима-медиа общей сонной артерии у женщин с МС в перименопаузе, что подтвердило значимый вклад МС в развитие сердечно-сосудистых осложнений. В работе Дрогановой Анны Сергеевны проводилась клиническая оценка и прогноз ишемической болезни сердца у больных с МС [Дроганова А. С., Шишкин А. Н., Бекарова А. Р., 2016]. Было установлено, что гипергликемию и высокий уровень СРБ следует расценивать как неблагоприятные факторы развития жизнеугрожающих аритмий у больных с МС.

Доказанные во всем мире патогенетические связи нарушений углеводного, липидного обмена, гипертензии и ожирения, имевшие целый ряд терминов, послужили основой для формулировки понятия "метаболический синдром", предложенным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 1998 году[Alberti, Zimmet, 1998]. Согласно данному определению МС — это

комплекс метаболических и гемодинамических нарушений, основными клиническими проявлениями которого являются ИР с гиперинсулинемией, снижение толерантности к углеводам, СД 2го типа, дислипидемия (гипертриглицеридемия, снижение общего холестерина (ХС), ЛПВП), нарушение гемостаза (склонность к тромбообразованию), АГ, а также висцеральное ожирение [Alberti, Zimmet, 1998]. Данный синдром требовал разработки четких критериев, учитывая его сложность, что и стало важнейшей задачей научных сообществ в последующие года.

1.2. Критерии метаболического синдрома

Все ранее описанные наблюдения и научные исследования послужили основой для введения ВОЗ понятия "метаболический синдром" и создания в 1998 году "рабочей версии" критериев МС, включавшей нарушение гликемии натощак (глюкоза натощак >5,6 ммоль/л (100 мг/дл)) или нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза натощак < 6,1 (110 мг/дл), через 2 часа после глюкозной нагрузки глюкоза крови > 6,7(120 мг/дл) и < 10 (180 мг/дл)) или СД (глюкоза натощак > 6,1(110), через 2 часа после глюкозной нагрузки > 10 (180 мг/дл) или ИР (при гиперинсулинемическом эугликемическом клэмпе потребление глюкозы ниже самого низкого квартиля для исследуемой фоновой популяции) в качестве главного критерия МС. Дополнительными критериями были приняты:

1. соотношение талия/бедра - 0.90 у мужчин, соотношение талия/бедра - 0.85 у женщин и/или ИМТ 30 кг/м2;

2. повышение АД >160/90 мм.рт.ст.;

3. повышение уровня ТГ >1.7 ммоль (150 мг/дл);

4. снижение уровня ЛПВП < 0.9 ммоль (35 мг/дл) у мужчин; <1.0 ммоль (39 мг/дл) у женщин;

5. микроальбуминурия: скорость экскреции альбумина с мочой 20 мг/ мин или соотношение альбумин/креатинин 20 мг/г;

6. Другие описанные компоненты МС: гиперурикемия, нарушение свертываемости, повышенный уровень PAI-1 (не являются обязательными для установления МС).

^четание главного критерия с двумя и более вышеуказанными критериями позволяло устанавливать диагноз МС [Alberti, Zimmet, 1998].

Европейская группа по изучению ИР (European Group for the Study of Insulin Resistance, EGIR) разделяла позицию ВОЗ, однако, внесла коррективы, описав модификацию критериев МС и переименовав МС в "синдром инсулинорезистентности", исключив из критериев наличие СД [Balkau, 1999]. Также было предложено исключить гиперурикемию, нарушение коагуляции, повышенный уровень PAI-1 из определяющих критериев" синдрома инсулинорезистентности". В сравнении с критериями ВОЗ в EGIR критерии включались более низкие цифры АД. Согласно EGIR для постановки МС необходимо сочетание ИР или гиперинсулинемии натощак с двумя из следующих критериев:

1. Окружность талии (ОТ) > 94см у мужчин, > 80см у женщин;

2. Повышение уровня ТГ> 2ммоль/л или снижение уровня ЛПВП <1ммоль/л ИЛИ лекарственная терапия нарушений липидного обмена;

3. Повышение АД >140/90мм.рт. ст. или прием антигипертензивных препаратов;

4. Глюкоза натощак> 6,1ммоль/л или нарушение гликемии натощак у лиц без диабета [Balkau, 1999].

В 2001 году в 3ем отчете Национальной образовательной программы США по ХС (National Cholesterol Education Program (NCEP)) были установлены критерии МС NCEP- Adult Treatment Panel III (ATP III), включавшие не менее 3 критериев из нижеперечисленных для постановки диагноза МС [Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III), 2001]:

1. ОТ> 102см у мужчин,> 88см у женщин;

2. Повышение уровня ТГ >1,7ммоль/л (>150мг/дл);

3. Повышение АД > 130/85 мм.рт.ст.;

4. ЛПВП <40 мг/дл у мужчин, <50 мг/дл у женщин,

5. Глюкоза натощак >110мг/дл.

NCEP акцентировала внимание на МС как на сочетании множественных метаболических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, требующих коррекции МС путем активной модификации образа жизни за счет двигательной активности и рационального питания. Были установлены оптимальные уровни ЛПНП и ЛПВП в сыворотке крови с учетом рисков, рассчитанных согласно Фрамингемской шкале. Данные критерии широко использовались во всем мире, однако, в 2003 году Американская Ассоциация клинических Эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)), вновь выделила ИР как главный патогенетический фактор и вернула название "синдром инсулинорезистентности" [Bloomgarden ZT, 2003].

В 2004 году Paul Ridker с коллегами рекомендовал включение в критерии МС высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), описав сильную положительную корреляцию СРБ с ожирением, ИР [Ridker, Wilson, Grundy, 2004], однако, в дальнейшем Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation, IDF) определение уровня СРБ при МС было рекомендовано только в рамках исследовательских проектов с последующим пересмотром о необходимости включения СРБ в критерии МС.

Международная федерация диабета (IDF) в 2006 году описала критерии МС, основанные на критериях NCEP-ATP III 2001 года, предложив их следующую модификацию: основной критерий - абдоминальное (центральное) ожирение, оцениваемое по ОТ в зависимости от этнической принадлежности индивидуума (для европеоидов >94 см у мужчин, > 80 см для женщин) в сочетании с двумя из четырех дополнительных факторов [Alberti K. G. M. M., Zimmet P., Shaw J., 2006]:

1. Повышение уровня ТГ> 1,7ммоль/л (>155мг/дл);

2. Снижение ЛПВП.: <1.03 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и <1.29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин или лекарственная терапия нарушений липидного обмена;

3. Повышение АД >130/85 мм.рт.ст. или ранее назначенная терапия установленной АГ;

4. Глюкоза натощак> 5,6ммоль (100 мг/дл) или ранее диагностированный СД 2 типа.

Также IDF обозначила дополнительные метаболические критерии, рекомендованные к включению в будущие научно-исследовательские проекты для последующей возможной модификации определения МС и оценки новых клинических проявлений в различных этнических группах (таблица 1) [Alberti, Zimmet, Shaw, 2006]:

Таблица 1. Дополнительные метаболические критерии [Alberti K. G. M. M.,

Zimmet P., Shaw J., 2006]

Критерии Показатели

а. Общее равномерное распределение

жира (двухэнергетическая

абсорбциометрия)

Ь. Центральное распределение жира

1.Для оценки аномального (по КТ/МРТ)

распределения жира в организме с. Биомаркеры жировой ткани: лептин,

адипонектин

d. содержание жира в печени

(магнитно-резонансная

спектроскопия)

2. Для оценки атерогенной дислипидемии (помимо повышения ТГ и понижения ЛПВП) a. Апо В (или неЛПВП) Ь. маленькие частицы ЛПНП

3.Дисгликемия a. пероральный тест на толерантность к глюкозе

4.Для оценки инсулинорезистентности (помимо повышения уровня глюкозы натощак): а. инсулин натощак/уровни проинсулина b. Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR c. Инсулинорезистентность, модель Бергмана d. Повышение уровня СЖК (натощак или при пероральном тесте на толерантность к глюкозе) e. M-значение при клэмпе

5.Для оценки сосудистой дисрегуляции (помимо повышенного АД): а. Измерение эндотелиальной дисфункции Ь. Микроальбуминурия

б.Для оценки провоспалительного статуса: а. Повышенный уровень высокочувствительного СРБ Ь. Повышение уровня воспалительных цитокинов (ФНО альфа, ИЛ-6) с. Снижение уровня адипонектина в плазме

7.Для оценки протромботического статуса: а. Факторы фибринолиза (РА1-1, др.)

b. Факторы свертывания (фибриноген, др.)

8.Гормональные факторы: а. Ось гипофиз-надпочечник

В 2009 году после разногласий в определении МС были согласованы совместные промежуточные критерии МС (Joint Interim Statement (JIS)) международной федерацией диабета (IDF), национальным институтом сердца, легких и крови американской ассоциации сердца (National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI)), всемирной федерацией сердца (World Heart Federation (WHF)), международным обществом атеросклероза (International Atherosclerosis Society (IAS)) и международной ассоциацией по изучению ожирения (The International Association for the Study of Obesity (IASO))[Alberti и др., 2009]. Для постановки диагноза МС требовалось 3 из 5 следующих критериев:

1. окружность талии (значения различны согласно расовой и этнической принадлежности),

2. повышенный уровень ТГ> 1,7 ммоль/л или прием фибратов или никотиновой кислоты или прием высоких доз омега-3-жирных кислот;

3. снижение уровня ЛПВП <1,0 ммоль/л для мужчин, <1,3 ммоль/л для женщин или прием препаратов для повышения уровня ЛПВП;

4. повышенное АД >130/85 мм.рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов;

5. повышение уровня глюкозы натощак >100 мг/дЛ. или прием сахароснижающих препаратов.

В России первые рекомендации по диагностике и лечению МС были утверждены в 2007 году Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК)[Чазова И.Е. и др., 2007]. Основным критерием МС по данным рекомендациям было принято центральное ожирение, оцениваемое по ОТ, что больше соответствовало критериям IDF, нежели критериям JIS. Во втором пересмотре ВНОК 2009 года были сформулированы критерии МС, которыми мы

пользуемся и по настоящий момент [Чазова И.Е. и др., 2010]. Основным критерием, согласно пересмотренным рекомендациям, также является наличие центрального (абдоминального) типа ожирения, оцениваемого по ОТ (более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин). Его сочетание с двумя дополнительными критериями (таблица 2) позволяет установить диагноз МС.

Таблица 2. Рекомендации по диагностике и лечению МС ВНОК 2009 года

[Чазова И.Е. и др., 2010].

Критерий Значение

артериальная гипертензия АД > 130/85 мм рт.ст

повышение уровня триглицеридов > 1,7 ммоль/л

снижение уровня ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин

повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л

гипергликемия натощак глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л

нарушение толерантности к глюкозе глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л

В 2013 году был опубликован консенсус Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с МС, где членами Российского кардиологического общества (ВНОК в 2011г. было переименовано в Российское кардиологическое общество) были внесены дополнения к ранее утвержденным рекомендациям. Данные дополнения касались хирургических методов лечения МС, выявления и коррекции

андрогенного дефицита у мужчин с МС и дисгормональных факторов риска МС у женщин. Отдельное внимание уделялось синдрому обструктивного апноэ во сне и неалкогольной жировой болезни печени при МС [Мычка В.Б. и др., 2013]. В 2017г. под руководством академика РАН Е.В. Шляхто были опубликованы Национальные клинические рекомендации «Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний». В разделе, касающегося МС, было подчеркнуто, что без ожирения нет МС. Профилактика и лечение ожирения является ключевой задачей в предотвращении развития его осложнений [Шляхто Е.В. и др., 2017].

Таким образом, ключевым критерием МС в настоящий момент, согласно российским клиническим рекомендациям, принято считать абдоминальное ожирение, оцениваемое по ОТ. При этом вопреки некоторым ранее сформированным международным критериям в российских рекомендациях исключено из критериев наличие СД. Наиболее близкими по подходу международными критериями можно считать критерии IDF, также рассматривающей в качестве главного критерия абдоминальное ожирение. Однако, следует учитывать расовую и этническую принадлежность при оценке ОТ для постановки МС.

1.3. Патогенез метаболического синдрома

МС является результатом сочетания генетических и внешних факторов. К последним относят питание и двигательную активность, влияние которых на формирование МС невозможно переоценить. Такие метаболические нарушения, как ИР, дислипидемия, гипертензия при избытке висцеральной жировой ткани являются ключевыми составляющими МС. Формирующиеся при МС эндотелиальная дисфункция, хронический окислительный стресс, системное воспаление и атеротромботические нарушения составляют патогенетическую основу МС. Данные факторы в сочетании с генетической предрасположенностью и основными компонентами МС создают сложную и многогранную патофизиологию МС [Joy, Hegele, 2008; Monda и др., 2010].

На начальных этапах формирования метаболических нарушений при чрезмерном потреблении калорий и снижении расхода энергии происходит накопление липидов. Накопленные токсичные липиды, особенно диацилглицерин и церамид, подавляют передачу сигналов инсулина в печени и скелетных мышцах, что приводит к развитию ИР [Erion, Shulman, 2010; Petersen, Shulman, 2017]. ИР ассоциирована с развитием относительной гипоинсулинемии, активирующей гормон-чувствительную липазу, липолиз в жировой ткани, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК) плазмы. Избыточное количество СЖК поступает в печень, вызывая избыточную продукцию ЛПОНП печенью и развитие гипертриглицеридемии. Избыточный уровень ТГ, входящих в состав ЛПОНП, обменивается на холестерин в ЛПВП, что приводит к снижению холестерина ЛПВП. В свою очередь СЖК приводят к развитию ИР засчет угнетения транспорта глюкозы и фосфорилирования с последующим снижением скорости окисления глюкозы и синтеза мышечного гликогена [Dresner и др., 1999; Roden и др., 1996]. ИР приводит к гипергликемии как за счет снижения поглощения глюкозы скелетными мышцами, так и за счет усиления глюконеогенеза в печени. Бета-клетки поджелудочной железы чрезмерно стимулируются из-за стойкой гипергликемии, что приводит к декомпенсации и развитию СД2 типа [Augusto и др., 2020; Eckel, Grundy, Zimmet, 2005; Gallagher, Karnieli, Leroith, 2011; Samson, 2014].

В основе формирования ИР под влиянием избытка СЖК лежит хроническое системное воспаление и окислительный стресс [Esser и др., 2014; Vona и др., 2019].

Все большее накопление липидов в адипоцитах характеризуется увеличением жировой ткани, гипертрофией адипоцитов, что приводит к их стрессу и локальной гипоксии тканей. Происходит некроз и инфильтрация жировой ткани макрофагами (МФ) [Engin, 2017; Esser и др., 2014; Tateya, Kim, Tamori, 2013]. МФ, инфильтрирующие жировую ткань, секретируют провоспалительные медиаторы, такие как ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), обладающий протромботическим действием, интерлейкин-6 (IL-6) ,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котрова Анна Дмитриевна, 2023 год

Список литературы

1. Бакулина Н.В. Использование пробиотических и аутопробиотических Enterococcus faecium в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа/ Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Ермоленко Е.И., Котылева М.П., Лаврёнова Н.С., Топалова Ю.Г., Симаненков В.И., Суворов А.Н. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2022. Т. 14. № 1. С. 77-88.

2. Благосклонная Я.В. Туловищное ожирение и инсулинорезистентность -ключевое звено метаболического синдрома/ Благосклонная Я.В, Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. // Сахарный диабет. 2003. Т. 1. С. 12-15.

3. Воловникова В.А. Роль кишечной микробиоты в развитии ожирения/ Воловникова В.А., Котрова А.Д., Иванова К.А., Ермоленко Е.И., Шишкин

A.Н.// Juvenis Scientia. 2019. № 6. С. 4-10.

4. Дроганова А.С. Оценка течения острого коронарного синдрома у больных с метаболическими нарушениями/ Дроганова А.С., Шишкин А.Н., Бекарова А.Р. // Здоровье - основа человеческого потенциала. Проблемы и пути их решения. 2016. Т. 11. № 2. С. 549-551.

5. Кардымон О. Л. Молекулярно-генетические методы для исследования микробиома кишечника / Кардымон О. Л., Кудрявцева А. В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26. № 4. С. 4-13.

6. Котрова А.Д. Роль кишечной микробиоты в развитии метаболического синдрома / Котрова А.Д., Шишкин А.Н., Семенова О.И., Слепых Л.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. № 12. С. 101-108.

7. Котрова А.Д. Особенности микробиоты кишечника при метаболическом синдроме / А.Д.Котрова, А.Н., Е.И.Ермоленко, Д.А.Сарайкина. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2020a. № 1-2. С. 42.

8. Котрова А.Д. Микробиота кишечника при артериальной гипертензии / Котрова А.Д., Шишкин А.Н., Ермоленко Е.И., Сарайкина Д.А., Воловникова

B.А. // Артериальная гипертензия. 2020b. Т. 26. № 6. С. 620-628.

9. Котрова А.Д. Гендерная оценка микробиома кишечника у больных с ожирением / Котрова А.Д., Шишкин А.Н., Воропаева Л.С., Лавренова Н.С., Слепых Л.А., Лукашенко М.В., Ермоленко Е.И. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. № 10. С. 91-99.

10. Котрова А.Д. Кишечная микробиота и критерии метаболического синдрома / Котрова А.Д., Гладышев Н.С., Котылева М.П., Лавренова Н.С. //

Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье: материалы XXV Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. 2022. Т. 25. С. 363-364.

11. Котрова А.Д. Микробиота кишечника и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот / Котрова А.Д., Саладин К.А., Шишкин А.Н. // XV Ежегодная всероссийская научно-практическая конференция с международным участием Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. Сборник трудов конференции . 2020. Т. 15. № 1. С. 553-559.

12. Котрова А.Д. Энтеротипы при метаболическом синдроме / Котрова А.Д., Шишкин А.Н. // XVI Ежегодная всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. Сборник трудов конференции. . 2021. Т. 16. № 2. С. 622-626.

13. Котрова А.Д. Микробиота кишечника и биохимические показатели крови при метаболическом синдроме / Котрова А.Д., Шишкин А.Н., Ермоленко Е.И. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20. № 1S. С. 44-45.

14. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Ланг Г.Ф. Ленинград: Медгиз, 1950. 493 с.

15. Мычка В.Б. КОНСЕНСУС ЭКСПЕРТОВ ПО МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОМУ ПОДХОДУ К ВЕДЕНИЮ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ / Мычка В.Б., Верткин А.Л., Вардаев Л.И., Дружилов М.А., Ипаткин Р.В., Калинкин А.Л., Кузнецова И.В., Кузнецова Т.Ю. Т.Ю., Мехтиев С.Н., Моргунов Ю.Л., Миллер А.М., Мамедов М.Н., Осипова И.В., Пушкарь Д.Ю., Тапильская Н.И., Титаренко В.Л., Чумакова Г.А., Щекотов В.В. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. . 2013. Т. 12. № 6. С. 41-82.

16. Симаненков В.И. Эффективность и безопасность аутопробиотической терапии у пациентов с сахарным диабетом второго типа / Симаненков В.И., Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Ермоленко Е.И., Декканова В.Д., Котылева М.П., Лавренова Н.С., Воропаева Л.С., Коржева М.Д., Суворов А.Н., Цапиева А.Н. // Медицинский алфавит. 2020. Т. 1. № 30. С. 48-53.

17. Ситкин С.И. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника / Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. // Альманах клинической медицины. 2015. Т. 40. С. 12-34.

18. Соловьева О.И. Использование пробиотиков и аутопробиотиков в лечении синдрома раздраженной толстой кишки / Соловьева О.И., Симаненков В.И.,

Суворов А.Н., Ермоленко Е.И., Шумихина И.А., Свиридо Д.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. Т. 7. С. 115-120.

19. Тареев Е.М. Злокачественная гипертоническая болезнь / Тареев Е.М. // Основы нефрологии. 1972. Т. 1. С. 418-460.

20. Чазова И.Е. Диагностика и лечение метаболического синдрома.Российские рекомендации / Чазова, Мычка В.Б., Литвин А.Ю., Мамедов М.Н., Небиеридзе Д.В., Шестакова М.В.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. 6. № 6. С. 3-28.

21. Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома второй пересмотр /Чазова, Мычка В.Б., Литвин А.Ю., Мамедов М.Н., Небиеридзе Д.В., Шестакова М.В. // Практическая медицина. 2010. Т. 5. № 44. С. 81-101.

22. Чазова И.Е. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. Клинические рекомендации. /Чазова И.Е., Недогода С.В., Жернакова Ю.В.,Сусеков А.В., Медведева И.В. ,Шестакова М.В. Москва: МЗ РФ, 2013. 43 с.

23. Шляхто Е.В. Национальные клинические рекомендации. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. / Шляхто Е.В., Недогода С.В., Конради А.О.//Санкт-Петербург,2017. 164 с.

24. Alberti K. G. M. M. Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity / Alberti, K. G. M. M., Eckel, R. H., Grundy, S. M., Zimmet, P. Z., Cleeman, J. I., Donato, K. A., Fruchart, J. C., James, W. P. T., Loria, C. M., & Smith, S. C. // Circulation. 2009. Т. 120. № 16. P. 1640-1645.

25. Alberti K. G. M. M. Metabolic syndrome — a new world-wide definition . A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / Alberti K. G. M. M., Zimmet P., Shaw J. // 2006. P. 469-480.

26. Alberti K. G. M. M. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications Part 1 : Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Provisional Report of a WHO Consultation / Alberti K. G. M. M., Zimmet P. Z // Diabet. Med. 1998. Т. 15. P. 539-553.

27. Albrink M. Interrelationship Between Skinfold Thickness, Serum Lipids and Blood Sugar in Normal Men / Albrink M., Wister Meigs J. // Am J Clin Nutr. 1964. Т. 15. P. 255-261.

28. Allin K. H. Aberrant intestinal microbiota in individuals with prediabetes / Allin, K. H., Tremaroli, V., Caesar, R., Jensen, B. A. H., Damgaard, M. T. F., Bahl, M. I., Licht, T. R., Hansen, T. H., Nielsen, T., Dantoft, T. M., Linneberg, A., J0rgensen, T., Vestergaard, H., Kristiansen, K., Franks, P. W., Hansen, T., Bäckhed, F., & Pedersen, O. // Diabetologia. 2018. T. 61. № 4. P. 810-820.

29. Amador-Lara F. Gut microbiota from Mexican patients with metabolic syndrome and HIV infection: An inflammatory profile /Amador-Lara, F., Andrade-Villanueva, J. F., Vega-Magaña, N., Peña-Rodríguez, M., Alvarez-Zavala, M., Sanchez-Reyes, K., Toscano-Piña, M., Peregrina-Lucano, A. A., Toro-Arreola, S., González-Hernández, L. A., & Bueno-Topete, M. R. // J Appl Microbiol. 2022. T. 132. № 5. P. 3839-3852.

30. Andersson K. E. Diverse effects of oats on cholesterol metabolism in C57BL/6 mice correlate with expression of hepatic bile acid-producing enzymes / Andersson, K. E., Axling, U., Xu, J., Swärd, K., Ahrné, S., Molin, G., Holm, C., & Hellstrand, P. // Eur J Nutr. 2013. T. 52. № 7. P. 1755-1769.

31. Anhe F. F. The Gut Microbiota as a Mediator of Metabolic Benefits after Bariatric Surgery /Anhe, F. F., Varin, T. V, Schertzer, J. D., & Marette, A. // Can J Diabetes. 2017. T. 41. P. 439-447.

32. Armougom F. Monitoring bacterial community of human gut microbiota reveals an increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in anorexic patients /Armougom, F., Henry, M., Vialettes, B., Raccah, D., & Raoult, D // PLoS One. 2009. T. 4. № 9. P.e7125.

33. Arumugam M. Enterotypes of the human gut microbiome / Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Paslier, D. le, Yamada, T., Mende, D. R., Fernandes, G. R., Tap, J., Bruls, T., Batto, J. M., Bertalan, M., Borruel, N., Casellas, F., Fernandez, L., Gautier, L., Hansen, T., Hattori, M., Hayashi, T., Kleerebezem, M., ... Zeller, G. // Nature. 2011. T. 473. № 7346. P. 174-180.

34. Augusto A. Plasma metabolomics are associated with metabolic syndrome: a targeted approach /Augusto, A., Carioca, F., Steluti, J., Carvalho, A. M. De, Silva, A. M., Dale, I., Guerreiro, C., Fisberg, R. M., & Marchioni, D. M. // Nutrition. 2020. T.83. P. 111082.

35. Aya V. Association between physical activity and changes in intestinal microbiota composition: A systematic review /Aya V, Flórez A, Perez L, & Ramírez JD. // PLoS One. 2021. T. 16. № 2. P. e0247039.

36. Bäckhed F. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage /Bäckhed, F., Ding, H., Wang, T., Hooper, L. v, Young Koh, G., Nagy, A.,

Semenkovich, C. F., & Gordon, J. I. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004. T. 101. № 4. P. 15718-23.

37. Backhed F. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine /Backhed, F., Ley, R. E., Sonnenburg, J. L., Peterson, D. A., & Gordon, J. I. // Science. 2005. T. 307. № 5717. P. 1915-1920.

38. Balkau B. Comment on the provisional report from the WHO consultation /Balkau B. // 1999. T.16. № 5.P. 442-443.

39. Bander Z. al h gp. The gut microbiota and inflammation: An overview /Bander, Z. al, Nitert, M. D., Mousa, A., & Naderpoor, N. // Int J Environ Res Public Health. 2020. T. 17. № 20. P. 1-22.

40. Beaumont M. h gp. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat /Beaumont, M., Goodrich, J. K., Jackson, M. A., Yet, I., Davenport, E. R., Vieira-silva, S., Debelius, J., Pallister, T., Mangino, M., Raes, J., Knight, R., Clark, A. G., Ley, R. E., Spector, T. D., & Bell, J. T. // Genome Biol. 2016. T. 17. № 1. P. 1-19.

41. Belforte F. S. h gp. Toll-like receptor 4 D299G polymorphism in metabolic disorders : a meta-analysis /Belforte, F. S., Leskow, F. C., Poskus, E., & Steinhardt, A. P. // Mol Biol Rep. 2012. T.40. № 4.P. 3015-3020.

42. Biagi E. h gp. Through ageing, and beyond: Gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians /Biagi, E., Nylund, L., Candela, M., Ostan, R., Bucci, L., Pini, E., Nikki'la, J., Monti, D., Satokari, R., Franceschi, C., Brigidi, P., & de Vos, W. // PLoS One. 2010. T. 5. № 5.P. e10667.

43. Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) consensus conference on the insulin resistance syndrome: 25-26 August 2002, Washington, DC /Bloomgarden ZT // Diabetes Care. 2003. T.26. №3. P. 933-939.

44. Brignardello J. h gp. Pilot study : alterations of intestinal microbiota in obese humans are not associated with colonic inflammation or disturbances of barrier function /Brignardello, J., Morales, P., Diaz, E., Romero, J., Brunser, O., & Gotteland, M.// Aliment Pharmacol Ther. 2010. T. 32. № 11-12. P. 1307-1314.

45. Cammarota G. h gp. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice /Cammarota, G., Ianiro, G., Tilg, H., Rajili, M., Kump, P., Satokari, R., Sokol, H., Arkkila, P., Pintus, C., Hart, A., Segal, J., Aloi, M., Masucci, L., Molinaro, A., Scaldaferri, F., Gasbarrini, G., Lopez-sanroman, A., Link, A., Groot, P. De, ... Nieuwdorp, M. // Gut. 2017. T. 66. № 4. P. 1-12.

46. Camus J.P. Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome / Camus J.P. // Revue du rhumatisme et des maladies osteo-articularies. 1966. T. 33. № 1. P. 10-4.

47. Cani P. D. h gp. Oligofructose Promotes Satiety in Rats Fed a High-Fat Diet: Involvement of Glucagon-Like Peptide-1 /Cani, P. D., Neyrinck, A. M., Maton, N., Delzenne, N. M., Patrice, D., & Neyrinck, A. M. // Obes Res. 2005. T. 13. № 6. P. 1000-7.

48. Cani P. D. h gp. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance /Cani, P. D., Amar, J., Iglesias, M. A., Poggi, M., Knauf, C., Bastelica, D., Neyrinck, A. M., Fava, F., Tuohy, K. M., Chabo, C., Sulpice, T., Chamontin, B., Gibson, G. R., Casteilla, L., Delzenne, N. M., & Alessi, M. C. // 2007a. T. 56. № 7. P. 1761-1772.

49. Cani P. D. h gp. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia /Cani, P. D., Neyrinck, A. M., Fava, F., Knauf, C., Burcelin, R. G., Tuohy, K. M., Gibson, G. R., & Delzenne, N. M. // Diabetologia. 2007b. T. 50. № 11. P. 2374-2383.

50. Cani P. D.Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice // Diabetes. 2008. T. 57. № 6. P. 1470-81.

51. Canyelles M. Trimethylamine N-Oxide : A Link among Diet , Gut Microbiota , Gene Trimethylamine N -Oxide : A Link among Diet , Gut Microbiota , Gene Regulation of Liver and Intestine Cholesterol Homeostasis and HDL Function /Canyelles, M., Tondo, M., Cedó, L., Farras, M., Escola-gil, J. C., & Blanco-vaca, F. // Int J Mol Sci. 2018. T. 19. № 10. P. 3228.

52. Carrizales-Sánchez A. K. Gut microbiota associations with metabolic syndrome and relevance of its study in pediatric subjects /Carrizales-Sánchez, A. K., García-Cayuela, T., Hernández-Brenes, C., & Senés-Guerrero, C. // Gut Microbes. 2021. T. 13. № 1.P. 1960135.

53. Castillo-Izquierdo Á. Del. Bidirectional relationships between the gut microbiome and sexual traits / Castillo-Izquierdo Á. del, Mayneris-Perxachs J., Fernández-Real J. M. // American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2022. T. 322. № 6. P. C1223-C1229.

54. Chang C. Lipopolysaccharide promoted proliferation and adipogenesis of preadipocytes through JAK / STAT and AMPK-regulated cPLA2 expression / Chang, C., Sia, K., Chang, J., Lin, C., & Yang, C. // Int J Med Sci. 2019. T. 16. №1. P.167-179.

55. Chassaing B. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation / Chassaing, B., Wiele, T. Van De, Bodt, J. De, Marzorati, M., & Gewirtz, A. T // Gut. 2017. T.66. №8. P. 1414-1427.

56. Chatelier E. Le. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers / Chatelier, E. Le, Nielsen, T., Qin, J., Prifti, E., Hildebrand, F., Falony, G., & Almeida, M // Nature. 2013. T. 500. № 7464. P. 541-6.

57. Chen G. Improvement of Metabolic Syndrome in High-Fat Diet-Induced Mice by Yeast ß-Glucan Is Linked to Inhibited Proliferation of Lactobacillus and Lactococcus in Gut Microbiota / Chen, G., Chen, D., Zhou, W., Peng, Y., Chen, C., Shen, W., Zeng, X., & Yuan, Q.// J Agric Food Chem. 2021. T. 69. № 27. P. 75817592.

58. Chen L. W. Implication of gut microbiota in the association between infant antibiotic exposure and childhood obesity and adiposity accumulation / Chen, L. W., Xu, J., Soh, S. E., Aris, I. M., Tint, M. T., Gluckman, P. D., Tan, K. H., Shek, L. P. C., Chong, Y. S., Yap, F., Godfrey, K. M., Gilbert, J. A., Karnani, N., & Lee, Y. S. // Int J Obes. 2020. T. 44. № 7. P. 1508-1520.

59. Chen T. Branched-chain and aromatic amino acid profiles and diabetes risk in Chinese populations /Chen, T., Ni, Y., Ma, X., Bao, Y., Liu, J., Huang, F., Hu, C., Xie, G., Zhao, A., Jia, W., & Jia, W. // Sci Rep. 2016. T. 6. P. 20594.

60. Chen W. Metabolic Syndrome and PCOS: Pathogenesis and the Role of Metabolites /Chen W., Pang Y. // Metabolites. 2021. T. 11. № 12.P.869.

61. Chierico F. del. Gut microbiota markers in obese adolescent and adult patients: Age-dependent differential patterns /Federica Del Chierico, Francesca Abbatini , Alessandra Russo , Andrea Quagliariello , Sofia Reddel , Danila Capoccia, Romina Caccamo, Stefano Ginanni Corradini , Valerio Nobili, Francesco De Peppo, Bruno Dallapiccola, Frida Leonetti, Gianfranco Silecchia and Lorenza Putignani // Front Microbiol. 2018. T. 9. № 1210.

62. Chierico F. del. Fecal microbiota signatures of insulin resistance, inflammation, and metabolic syndrome in youth with obesity: a pilot study/ Federica Del Chierico, Melania Manco, Simone Gardini, Valerio Guarrasi, Alessandra Russo, Marzia Bianchi, Valentina Tortosa, Andrea Quagliariello, Blegina Shashaj, Danilo Fintini, Lorenza Putignani // Acta Diabetol. 2021. T. 58. № 8. P. 1009-1022.

63. Christensen L. Prevotella Abundance Predicts Weight Loss Success in Healthy, Overweight Adults Consuming a Whole-Grain Diet Ad Libitum: A Post Hoc Analysis of a 6-Wk Randomized Controlled Trial /Christensen, L., Vuholm, S., Roager, H. M., Nielsen, D. S., Krych, L., Kristensen, M., Astrup, A., & Hjorth, M. F. // Journal of Nutrition. 2019. T. 149. № 12. P. 2174-2181.

64. Christiansen C. B. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon / Christiansen, C. B., Buur, M., Gabe,

N., Svendsen, B., Dragsted, L. O., Rosenkilde, M. M., & Holst, J. J. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018. T. 315. P. 53-65.

65. Cicero A. F. G. Impact of a short - term synbiotic supplementation on metabolic syndrome and systemic inflammation in elderly patients : a randomized

placebo - controlled clinical trial / Cicero, A. F. G., Fogacci, F., Bove, M., Giovannini, M., & Borghi, C. // Eur J Nutr. 2021. T. 60. № 2. P. 655-663.

66. Codella R. Exercise has the guts: How physical activity may positively modulate gut microbiota in chronic and immune-based diseases /Codella, R., Luzi, L., & Terruzzi, I // Digestive and Liver Disease. 2017.T.50. № 4. P.331-341.

67. Correia M. L. G. Role of leptin in the cardiovascular and endocrine complications of metabolic syndrome / Correia M. L. G., Rahmouni K. // Diabetes Obes Metab. 2006. T. 8. № 6. P. 603-610.

68. Cortés-martín A.There is no distinctive gut microbiota signature in the metabolic syndrome: Contribution of cardiovascular disease risk factors and associated medication / Cortés-martín, A., Iglesias-aguirre, C. E., Meoro, A., Selma, M. V., & Espín, J. C // Microorganisms. 2020. T. 8. № 3.P.416.

69. Czajeczny D. Does probiotic supplementation aid weight loss? A randomized, single-blind, placebo-controlled study with Bifidobacterium lactis BS01 and Lactobacillus acidophilus LA02 supplementation / Czajeczny D., Kabzinska K., Wójciak R. W. // Eating and Weight Disorders. 2021. T. 26. № 6. P. 1719-1727.

70. Dabke K. h gp. The gut microbiome and metabolic syndrome / Dabke K., Hendrick G., Devkota S. // Journal of Clinical Investigation. 2019. T. 129. № 10. P. 4050-4057.

71. Dao M. C. h gp. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity : relationship with gut microbiome richness and ecology / Dao, M. C., Everard, A., Aron-wisnewsky, J., Sokolovska, N., Prifti, E., Verger, E. O., Kayser, B. D., Levenez, F., Chilloux, J., Hoyles, L., Consortium, M., Dumas, M., Rizkalla, S. W., Doré, J., Cani, P. D., & Clément, K. // Gut. 2015. T. 65. № 3. P. 426-436.

72. David L. A. h gp. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome / David, L. A., Maurice, C. F., Carmody, R. N., Gootenberg, D. B., Button, J. E., Wolfe, B. E., Ling, A. V, Devlin, A. S., Varma, Y., Fischbach, M. A., Biddinger, S. B., Dutton, R. J., & Turnbaugh, P. J. // Nature. 2014. T. 505. № 7484. P. 559-563.

73. Debédat J. h gp. Impact of bariatric surgery on type 2 diabetes : contribution of inflammation and gut microbiome ? / Debédat, J., Amouyal, C., Aron-wisnewsky, J., & Clément, K. // Semin Immunopathol. 2019. T. 41. № 4. P. 461-475.

74. Delday M. Bacteroides thetaiotaomicron Ameliorates Colon Inflammation in Preclinical Models of Crohn ' s Disease / Delday, M., Mulder, I., Logan, E. T., & Grant, G. // Inflamm Bowel Dis. 2019. T. 25. № 1. P. 85-96.

75. Denson JL . Metabolic Syndrome and Acute Respiratory Distress Syndrome in Hospitalized Patients with COVID-19 / Denson JL, Gillet AS, Zu Y, Brown M, Pham T, Yoshida Y, Mauvais-Jarvis F, Douglas IS, Moore M, Tea K, Wetherbie A, Stevens R, Lefante J, Shaffer JG, Armaignac DL, Belden KA, Kaufman M, Heavner SF, Danesh VC, & Cheruku SR. // JAMA Netw Open. 2021. T. 4. № 12. P. e2140568.

76. Depommier C. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers : a proof-of-concept exploratory study / Depommier, C., Everard, A., Druart, C., Plovier, H., Van, M., Vieira-silva, S., Falony, G., Raes, J., Maiter, D., Nathalie, M., Barsy, M. De, Loumaye, A., Hermans, M. P., Vos, W. M. De, & Cani, P. D // Nat Med. 2019. T. 25. № 7. P. 1096-1103.

77. Desantis T. Z. Greengenes, a chimera-checked 16S rRNA gene database and workbench compatible with ARB / Desantis, T. Z., Hugenholtz, P., Larsen, N., Rojas, M., Keller, K., Huber, T., Dalevi, D., Hu, P., Huber, T., Dalevi, D., Hu, P., & Andersen, G. L. // Appl Environ Microbiol. 2006. T. 72. № 7. P. 5069-72.

78. Dethlefsen L. Assembly of the human intestinal microbiota / Dethlefsen, L., Eckburg, P. B., Bik, E. M., & Relman, D. A. // Trends Ecol Evol. 2006. T. 21. № 9. P. 517-523.

79. Devaraj S. Metabolic syndrome: an appraisal of the pro-inflammatory and procoagulant status / Devaraj S., Rosenson R. S., Jialal I. // 2004. T. 33. P. 431-453.

80. Devkota S. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice / Devkota, S., Wang, Y., Musch, M. W., Leone, V., Fehlner-peach, H., Nadimpalli, A., Antonopoulos, D. A., Jabri, B., & Chang, E. B. // Nature. 2012. T.487. №7405. P. 1-6.

81. Doden H. L. Microbial hydroxysteroid dehydrogenases: From alpha to omega / Doden H. L., Ridlon J. M // Microorganisms. 2021. T. 9. № 3. P. 1-24.

82. Dogra S. Rate of establishing the gut microbiota in infancy has consequences for future health /Dogra, S., Sakwinska, O., Soh, S. E., Ngom-Bru, C., Brück, W. M., Berger, B., Brüssow, H., Karnani, N., Lee, Y. S., Yap, F., Chong, Y. S., Godfrey, K. M., & Holbrook, J. D. // Gut Microbes. 2015. T. 6. № 5. P. 321-325.

83. Dresner A. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1 - associated phosphatidylinositol 3-kinase activity / Dresner, A., Laurent, D., Marcucci, M., Griffin, M. E., Dufour, S., Cline, G. W., Slezak, L. A., Andersen, D. K., Hundal, R.

S., Rothman, D. L., Petersen, K. F., & Shulman, G. I // J Clin Invest. 1999. T. 103. № 2. P. 253-259.

84. Duan M. Characteristics of gut microbiota in people with obesity / Duan, M., Wang, Y., Zhang, Q., Zou, R., Guo, M., & Id, H. Z. // PLoS One. 2021. T. 16. № 8. P. e0255446.

85. Dutheil F. Cardiovascular risk of adipokines: a review / Dutheil, F., Gordon, B. A., Naughton, G., Crendal, E., Courteix, D., Chaplais, E., Thivel, D., Lac, G., & Benson, A. C. // Journal of International Medical Research. 2018. T. 46. № 6. P. 2082-2095.

86. Eckel R. H. The metabolic syndrome /Eckel R. H., Grundy S. M., Zimmet P. Z. // Lancet. 2005. T. 365. P. 1415-1428.

87. Engin A. The pathogenesis of obesity-associated adipose tissue inflammation / Engin A. // Advances in Experimental Medicine and Biology. Adv Exp Med Biol. 2017. T.960. P. 221-245.

88. Erion D. M. Diacylglycerol-mediated insulin resistance / Erion D. M., Shulman G. I // Nat Med. 2010. T. 16. № 4. P. 400-402.

89. Ermolenko E. h gp. Consortium of Indigenous Fecal Bacteria in the Treatment of Metabolic Syndrome / Ermolenko, E., Kotyleva, M., Kotrova, A., Tichonov, S., Lavrenova, N., Voropaeva, L., Topalova, Y., Karaseva, A., Azarov, D., Ermolenko, K., Druzhininskii, D., Dmitriev, A., Shishkin, A., & Suvorov, A. // Microorganisms. 2022. T. 10. № 8. P. 1574.

90. Esser N. Inflammation as a link between obesity , metabolic syndrome and type 2 diabetes / Esser, N., Legrand-poels, S., Piette, J., Scheen, J., & Paquot, N. // Diabetes Res Clin Pract. 2014. T. 105. № 2. P. 141-150.

91. Falony G. Population-level analysis of gut microbiome variation / Falony, G., Joossens, M., Vieira-silva, S., Wang, J., Darzi, Y., Faust, K., Kurilshikov, A., Bonder, M. J., Valles-colomer, M., Vandeputte, D., Tito, R. Y., Chaffron, S., Rymenans, L., Verspecht, C., Sutter, L. De, Lima-mendez, G., Kevin, D., Jonckheere, K., Homola, D., ... Raes, J // Science (1979). 2016. T. 352. № 6285. P. 65560-4.

92. Fangfang Zhang. Association of Metabolic Syndrome and its components with risk of stroke reccurence and mortality / Fangfang Zhang, Lili Liu, Chundong Zhang, Shiliang Ji, Zubing Mei, & Tian Li. // Neurology. 2021. T. 97. № 7. P. e695-e705.

93. Fei N. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice / Fei N., Zhao L. // ISME J. 2012. T. 7. № 4. P. 880-884.

94. Ferrer M. Microbiota from the distal guts of lean and obese adolescents exhibit partial functional redundancy besides clear differences in community structure / Ferrer, M., Ruiz, A., Lanza, F., Haange, S., Oberbach, A., Till, H., Bargiela, R., Campoy, C., Segura, M. T., Richter, M., Bergen, M. Von, Seifert, J., & Suarez, A. // Environ Microbiol. 2013. T. 15. № 1. P. 211-26.

95. Festi D. Gut microbiota and metabolic syndrome / Festi, D., Schiumerini, R., Eusebi, L. H., Marasco, G., Taddia, M., & Colecchia, A // World J Gastroenterol. 2014. T. 20. № 43. P. 16079-16094.

96. Filippo C. de. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / Carlotta De Filippo, Duccio Cavalieri, Monica Di Paola, Matteo Ramazzotti, Jean Baptiste Poullet, Sebastien Massart, Silvia Collini, Giuseppe Pieraccini, Paolo Lionetti // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. T. 107. № 33. P. 14691-14696.

97. Forslund K. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota / Kristoffer Forslund, Falk Hildebrand, Trine Nielsen, Gwen Falony, Emmanuelle Le Chatelier, Shinichi Sunagawa, Edi Prifti, Sara VieiraSilva, Valborg Gudmundsdottir, Helle Krogh Pedersen, Manimozhiyan Arumugam, Karsten Kristiansen, Anita Yvonne Voigt, Henrik Vestergaard, Rajna Hercog, Paul Igor Costea, Jens Roat Kultima, Junhua Li, Torben J0rgensen, Florence Levenez, Joël Dore, MetaHIT consortium, H. Bj0rn Nielsen, S0ren Brunak, .. .Oluf Pedersen // Nature. 2015. T. 528. № 7581. P. 262-266.

98. Frédéric Dutheil. Cardiovascular risk of adipokines : a review Frédéric Dutheil,Brett Ashley Gordon,Naughton, G., Crendal, E., Courteix, D., Chaplais, E., Thivel, D., & Benson, A. C. // J Int Med Res. 2018. T. 46. № 6. P. 2082-2095.

99. Fröhlich M. Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome: a population-based study / Fröhlich M, Imhof A, Berg G, Hutchinson WL, Pepys MB, Boeing H, Muche R, Brenner H, & Koenig W // Diabetes Care. 2000. T. 23. № 12. P. 1835-1839.

100. Furet J. P. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: Links with metabolic and low-grade inflammation markers / Furet, J. P., Kong, L. C., Tap, J., Poitou, C., Basdevant, A., Bouillot, J. L., Mariat, D., Corthier, G., Doré, J., Henegar, C., Rizkalla, S., & Clément, K. // Diabetes. 2010. T. 59. № 12. P. 3049-3057.

101. Gaike A. H. The Gut Microbial Diversity of Newly Diagnosed Diabetics but Not of Prediabetics Is Significantly Different from That of Healthy Nondiabetics / Gaike, A. H., Paul, D., Bhute, S., Dhotre, D. P., Pande, P., Upadhyaya, S., Reddy, Y., Sampath, R., Ghosh, D., Chandraprabha, D., Acharya, J., Banerjee, G., Sinkar,

V. P., Ghaskadbi, S. S., & Shouche, Y. S. // mSystems. 2020. T. 5. № 2. P. e00578-19.

102. Gallagher E. J. The Metabolic S y n d ro m e — f ro m Insulin Resistance to O b e s i t y an d D i a b e t e s / Gallagher E. J., Karnieli E., Leroith D. // Medical Clinics of NA. 2011. T. 95. № 5. P. 855-873.

103. Galle F. Exploring the association between physical activity and gut microbiota composition : a review of current evidence / Galle, F., Valeriani, F., Cattaruzza, M. S., Ubaldi, F., & Spica, V. R. // Ann Ig. 2019. T.31 № 6. P. 582-589.

104. Gasmi A. Relationship between Gut Microbiota, Gut Hyperpermeability and Obesity / Gasmi A, Mujawdiya PK, Pivina L, Dosa A, Semenova Y, Benahmed AG, & Bjorklund G. // Curr Med Chem. 2021. T. 28. № 4. P. 827-839.

105. Grahnemo L. Cross-sectional associations between the gut microbe Ruminococcus gnavus and features of the metabolic syndrome / Grahnemo, L., Nethander, M., Coward, E., Gabrielsen, M. E., Sree, S., Billod, J. M., Engstrand, L., Abrahamsson, S., Langhammer, A., Hveem, K., & Ohlsson, C // Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. T. 10. № 7. P. 481-483.

106. Greer R. L. Akkermansia muciniphila mediates negative effects of IFNy on glucose metabolism / Greer, R. L., Dong, X., Moraes, A. C. F., Zielke, R. A., Fernandes, G. R., Peremyslova, E., Vasquez-perez, S., Schoenborn, A. A., Gomes, E. P., Pereira, A. C., Ferreira, S. R. G., Yao, M., Fuss, I. J., Strober, W., Sikora, A. E., Taylor, G. A., Gulati, A. S., Morgun, A., & Shulzhenko, N. // Nat Commun. 2016. T. 7. P. 13329.

107. Guevara-Cruz M. Improvement of Lipoprotein Pro fi le and Metabolic Endotoxemia by a With Metabolic Syndrome/ Martha Guevara-Cruz, Adriana G Flores-López, Miriam Aguilar-López, Mónica Sánchez-Tapia, Isabel Medina-Vera, Daniel Díaz, Armando R Tovar , Nimbe Torres // J Am Heart Assoc. 2019. T.8. №17. P. e012401.

108. Haffner S. M. h gp. Prospective Analysis of the Insulin-Resistance Syndrome (Syndrome X) / Haffner, S. M., Valdez, R. A., Hazuda, H. P., Mitchell, B. D., Morales, P. A., & Stern, M. P // 1992. T. 41. № 6. P. 715-722.

109. Hasain Z. h gp. Gut Microbiota Signature Among Asian Post-gestational Diabetes Women Linked to Macronutrient Intakes and Metabolic Phenotypes / Hasain, Z., Raja Ali, R. A., Abdul Razak, S., Azizan, K. A., El-Omar, E., Razalli, N. H., & Mokhtar, N. M. // Front Microbiol. 2021. T. 12.P. 680622.

110. He Y. Linking gut microbiota, metabolic syndrome and economic status based on a population-level analysis / He, Y., Wu, W., Wu, S., Zheng, H. M., Li, P., Sheng,

H. F., Chen, M. X., Chen, Z. H., Ji, G. Y., Zheng, Z. D. X., Mujagond, P., Chen, X. J., Rong, Z. H., Chen, P., Lyu, L. Y., Wang, X., Xu, J. B., Wu, C. bin, Yu, N., ... Zhou, H. W// Microbiome. 2018. T. 6. № 1.P.172.

111. Hernandez-Ceballos W. Gut microbiota in metabolic-associated fatty liver disease and in other chronic metabolic diseases / Hernandez-Ceballos W., Cordova-Gallardo J., Mendez-Sanchez N. // J Clin Transl Hepatol. 2021. T. 9. № 2. P. 227238.

112. Hildebrandt M. A. High-Fat Diet Determines the Composition of the Murine Gut Microbiome Independently of Obesity / Hildebrandt, M. A., Hoffmann, C., Sherrill-Mix, S. A., Keilbaugh, S. A., Hamady, M., Chen, Y. Y., Knight, R., Ahima, R. S., Bushman, F., & Wu, G. D. // Gastroenterology. 2009. T. 137. № 5. P.1716-24.e1-2.

113. Hiura M. Elevation of Serum C-Reactive Protein Levels Is Associated with Obesity in Boys / Hiura, M., Kikuchi, T., Nagasaki, K., Uchiyama, M // Hypertension Research. 2003. T. 26. № 7. P. 541-6.

114. Huang M. Hypoglycemic and hypolipidemic properties of polysaccharides from Enterobacter cloacae Z0206 in KKAy mice / Huang, M., Wang, F., Zhou, X., Yang, H., & Wang, Y. // Carbohydr Polym. 2015. T. 117. P. 91-98.

115. Jasirwan C. Correlation of gut Firmicutes/Bacteroidetes ratio with fibrosis and steatosis stratified by body mass index in patients with non-alcoholic fatty liver disease / Jasirwan C, Muradi A, Hasan I, Simadibrata M, Rinaldi I. // Biosci Microbiota Food Health. 2020. T. 40. № 1. P. 50-58.

116. Jonge C. de. Metabolic improvement in obese patients after duodenal-jejunal exclusion is associated with intestinal microbiota composition changes / C de Jonge , S Fuentes, E G Zoetendal, N D Bouvy, R Nelissen, W A Buurman, J W Greve, W M de Vos, S S Rensen // Int J Obes. 2019. T. 43. № 12. P. 2509-2517.

117. Joy T. Genetics of Metabolic Syndrome: Is There a Role for Phenomics? / Joy T., Hegele R. A // Curr Atheroscler Rep. 2008. T. 10. № 3. P. 201-208.

118. Kalliomaki M. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight / Kalliomaki M, Collado MC, Salminen S I. E // Am J Clin Nutr. 2008. T. 87. № 3. P. 534-538.

119. Kani H. T. Evaluation of the impact of metabolic syndrome on fibrosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease / Kani, H. T., Demirtas, C. O., Keklikkiran, C., Ergenc, I., Mehdiyev, S., Akdeniz, E., & Yilmaz, Y // Turkish Journal of Gastroenterology. 2021. T. 32. № 8. P. 661-666.

120. Kaplan N.M. The Deadly Quartet Upper-Body Obesity, Glucose Intolerance, Hypertriglyceridemia, and Hypertension / Kaplan N.M. // Arch Intern Med. 1989. T. 149. № 7. P. 1514-20.

121. Kariuki J. K. h gp. Obstructive Sleep Apnea Risk Is Associated With Severity of Metabolic Syndrome: A Secondary Analysis of the 2015-2018 National Health and Nutrition Examination Survey // J Cardiovasc Nurs. 2022. T.37 №5. P.482-489.

122. Karlsson C. L. J. h gp. The Microbiota of the Gut in Preschool Children With Normal and Excessive Body Weight / Karlsson, C. L. J., Önnerfält, J., Xu, J., Molin,

G., Ahrne, S., & Thorngren-jerneck, K. // Obesity. 2012. T. 20. № 11. P. 2257-2261.

123. Karlsson F. H. Gut metagenome in European women with normal, impaired, and diabetic glucose control / Karlsson, F. H., Tremaroli, V., Nookaew, I., Bergström, G., Behre, C. J., Fagerberg, B., Nielsen, J., & Bäckhed, F. // Nature. 2013. T. 498. № 7452. P. 99-103.

124. Kasahara K. Commensal bacteria at the crossroad between cholesterol homeostasis and chronic inflammation in atherosclerosis / Kasahara, K., Tanoue, T., Yamashita, T., Yodoi, K., Matsumoto, T., Emoto, T., Mizoguchi, T., Hayashi, T., Kitano, N., Sasaki, N., Atarashi, K., Honda, K., & Hirata, K. I // J Lipid Res. 2017. T. 58. № 3. P. 519-528.

125. Koh A. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites / Koh, A., de Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P., & Bäckhed, F. // Cell. 2016. T. 165. № 6. P. 1332-1345.

126. Koliada A. Association between body mass index and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population / Koliada, A., Syzenko, G., Moseiko, V., Budovska, L., Puchkov, K., Perederiy, V., Gavalko, Y., Dorofeyev, A., Romanenko, M., Tkach, S., Sineok, L., Lushchak, O., Vaiserman, A. // BMC Microbiol. 2017. T. 17. № 1. P.120

127. Komiyama E. Y. Enterococcus Species in the Oral Cavity : Prevalence , Virulence Factors and Antimicrobial Susceptibility / Komiyama, E. Y., Soares, L., Lepesqueur, S., & Yassuda, C. G. // PLoS One. 2016. T. 11. № 9. P. e0163001.

128. Kootte R. S. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition / Kootte, R. S., Levin, E., Salojärvi, J., Smits, L. P., Hartstra, A. v., Udayappan, S. D., Hermes, G., Bouter, K. E., Koopen, A. M., Holst, J. J., Knop, F. K., Blaak, E. E., Zhao, J., Smidt, H., Harms, A. C., Hankemeijer, T., Bergman, J. J. G. H. M., Romijn,

H. A., Schaap, F. G., ... Nieuwdorp, M. // Cell Metab. 2017. T. 26. № 4. P. 611-619.e6

129.Kotrova A. D.Changes in the gut bacteria composition associated with me tabolic syndrome / Kotrova A. D., Shishkin A. N., Pchelin I. Yu., Hudiakova N. V., Gladyshev N. S., & Ermolenko E. I. // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2022. T. 17. № 1. P. 14-26.

130. Kotrova A. IDF21-0497 Features of the gut bacteria composition in metabolic syndrome / Kotrova, A., Shishkin, A., Dmitriev, A., Suvorov, A., Karaseva, A., & Ermolenko, E // Diabetes Res Clin Pract. 2022a. T. 186. P. 109744.

131. Kotrova A. D. The gut microbiota composition and metabolic syndrome / Kotrova, A. D., Shishkin, A. N., Pchelin, I. Y., Lavrenova, N. S., Voropaeva, L. S., Gladyshev, N. S., Droganova, A. S., Hudiakova, N. v., Slepyh, L. A., & Ermolenko, E. I. // Obes Facts. 2022b. T. 15. № 1. P. 194-195.

132. Kotrova A. Metabolic disorders and gut microbiota / Kotrova A., Shishkin A., Lukashenko M. // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2020. T. 15. № 3. P. 177-183.

133. Kuhre R. E. h gp. On the relationship between glucose absorption and glucose-stimulated secretion of GLP-1, neurotensin, and PYY from different intestinal segments in the rat / Kuhre, R. E., Christiansen, C. B., Saltiel, M. Y., Wewer Albrechtsen, N. J., Holst, J. J // Physiol Rep. 2017. T. 5. № 23.P. e13507.

134. Kylin E. Studien ueber das hypertonie-hyperglykamie-hyperurikamiesyndrom / Kylin E. // Zentralblattfür innere Medizin 1923. T.44. P. 105-127.

135. Laterza L. The Gut Microbiota and Immune System Relationship in Human Graft-versus-Host Disease / Laterza, L., Rizzatti, G., Gaetani, E., Chiusolo, P., & Gasbarrini, A. // Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016. T. 8. № 1. P. e2016025.

136. Leal V. D. O. Adipokines in obesity / Leal V. D. O., Mafra D. // Clinica Chimica Acta. 2013. T. 419. P. 87-94.

137. Leber B. The influence of probiotic supplementation on gut permeability in patients with metabolic syndrome : an open label , randomized pilot study / Leber, B., Tripolt, N. J., Blattl, D., Eder, M., Wascher, T. C., Pieber, T. R., Stauber, R., Sourij, H., Oettl, K., & Stadlbauer, V. // Eur J Clin Nutr. 2012. T. 66. № 10. P. 1110-1115.

138. León-Mimila P. Low salivary amylase gene (AMY1) copy number is associated with obesity and gut prevotella abundance in mexican children and adults / León-Mimila, P., Villamil-Ramírez, H., López-Contreras, B. E., Morán-Ramos, S., Macias-Kauffer, L. R., Acuña-Alonzo, V., del Río-Navarro, B. E., Salmerón, J., Velazquez-Cruz, R., Villarreal-Molina, T., Aguilar-Salinas, C. A., & Canizales-Quinteros, S. // Nutrients. 2018. T. 10. № 11. P.1607

139. Ley R. E. Obesity alters gut microbial ecology / Ley, R. E., Bäckhed, F., Turnbaugh, P., Lozupone, C. A., Knight, R. D., & Gordon, J. I. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005. T. 102. № 31. P. 11070-5.

140. Ley R.E. Microbial ecology:human gut microbes associated with obesity / Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein J.I.G. // Nature. 2006. T. 444. № 7122. P. 1022-1023.

141. Li D. 3ß-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males / Li, D., Liu, R., Wang, M., Peng, R., Fu, S., Fu, A., Le, J., Yao, Q., Yuan, T., Chi, H., Mu, X., Sun, T., Liu, H., Yan, P., Wang, S., Cheng, S., Deng, Z., Liu, Z., Wang, G., ... Liu, T // Cell Host Microbe. 2022. T. 30. № 3. P. 329- 339.e5.

142. Li X. Regional distribution of Christensenellaceae and its associations with metabolic syndrome based on a population-level analysis / Li, X., Li, Z., He, Y., Li, P., Zhou, H., & Zeng, N. // PeerJ. 2020. T. 8. P.e9591.

143. Li X. Gut microbiota dysbiosis drives and implies novel therapeutic strategies for diabetes mellitus and related metabolic diseases / Li X., Watanabe K., Kimura I. // Front Immunol. 2017. T. 8. P. 1882.

144. Libby P. Inflammation in atherosclerosis / Libby P. // Nature. 2002. T. 420. № 6917. P. 868-874.

145. Lim P. S., Chang Y. K., Wu T. K. Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein is Associated with Chronic Inflammation and Metabolic Syndrome in Hemodialysis Patients / Lim P. S., Chang Y. K., Wu T. K. // Blood Purif. 2019. T. 47. № 1-3. P. 28-36.

146. Lin L. Correlations between microbial communities in stool and clinical indicators in patients with metabolic syndrome / Lin, L., Wen, Z., Lin, D., Dong, J., Jin, J., Meng, F., Lin, L., Wen, Z., Lin, D., & Dong, J // World J Clin Cases. 2018. T. 6. № 4. P. 54-63.

147. Lischka J. A branched-chain amino acid-based metabolic score can predict liver fat in children and adolescents with severe obesity / Lischka, J., Schanzer, A., Hojreh, A., Ba Ssalamah, A., Item, C. B., de Gier, C., Walleczek, N. K., Metz, T. F., Jakober, I., Greber-Platzer, S., & Zeyda, M. // Pediatr Obes. 2021. T. 16. № 4. P. e12739.

148. Liu R. Dysbiosis of gut microbiota associated with clinical parameters in polycystic ovary syndrome / Liu, R., Zhang, C., Shi, Y., Zhang, F., Li, L., Wang, X., Ling, Y., Fu, H., Dong, W., Shen, J., Reeves, A., Greenberg, A. S., Zhao, L., Peng, Y., & Ding, X. // Front Microbiol. 2017. T. 8. P. 324.

149. Lozupone C. A. Meta-analyses of studies of the human microbiota / Lozupone, C. A., Stombaugh, J., Gonzalez, A., Ackermann, G., Wendel, D., Vazquez-Baeza, Y., Jansson, J. K., Gordon, J. I., & Knight, R. // Genome Res. 2013. T. 23. № 10. P. 1704-1714.

150. Magne F. The firmicutes/bacteroidetes ratio: A relevant marker of gut dysbiosis in obese patients? / Magne, F., Gotteland, M., Gauthier, L., Zazueta, A., Pesoa, S., Navarrete, P., & Balamurugan, R. // Nutrients. 2020. T. 12. № 5. P. 1474.

151. Magouliotis D. E. Impact of Bariatric Surgery on Metabolic and Gut Microbiota Profile: a Systematic Review and Meta-analysis / Magouliotis, D. E., Tasiopoulou, V. S., Sioka, E., Chatedaki, C., & Zacharoulis, D. // Obes Surg. 2017. T. 27. № 5. P. 1345-1357.

152. Major S.G. Blood pressure in diabetes mellitus:a statistical study / Major S.G // Arch Intern Med (Chic). 1929. T. 44. № 6. P. 797-812.

153. Mancia G Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: Daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis / Mancia, G., Bombelli, M., Corrao, G., Facchetti, R., Madotto, F., Giannattasio, C., Trevano, F. Q., Grassi, G., Zanchetti, A., & Sega, R. // Hypertension. 2007. T. 49. № 1. P. 40-47.

154. Mancuso P. The role of adipokines in chronic inflammation / Mancuso P. // Immunotargets Ther. 2016. T. 5. P. 47-56.

155. Mehta N. N. Experimental Endotoxemia Induces Adipose Inflammation and Insulin Resistance in Humans / Mehta, N. N., Mcgillicuddy, F. C., Anderson, P. D., Hinkle, C. C., Shah, R., Pruscino, L., Tabita-martinez, J., Sellers, K. F., Rickels, M. R., & Reilly, M. P. // Diabetes. 2010. T. 59. P. 172-81.

156. Michels N. Human microbiome and metabolic health: An overview of systematic reviews / Michels, N., Zouiouich, S., Vanderbauwhede, B., Vanacker, J., Indave Ruiz, B. I., & Huybrechts, I. // Obesity Reviews. 2022. T. 23. № 4. P. e13409.

157. Million M. Lactobacillus reuteri and Escherichia coli in the human gut microbiota may predict weight gain associated with vancomycin treatment / Million, M., Thuny, F., Angelakis, E., Casalta, J. P., Giorgi, R., Habib, G., & Raoult, D. // Nutr Diabetes. 2013. T. 3. № 9. P. e87.

158. Molica F. Adipokines at the crossroad between obesity and cardiovascular disease / Molica, F., Morel, S., Kwak, B. R., Rohner-jeanrenaud, F., & Steffens, S // Thromb Haemost. 2015. T. 113. № 3. P. 1-14.

159. Monda K. L.The genetics of obesity and the metabolic syndrome / Monda, K. L., North, K. E., Hunt, S. C., Rao, D. C., Province, M. A., Arnett, K., Kraja, A. T., Hill, C., Hill, C., & City, S. L. // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2010. T. 10. № 2. P. 86-108.

160. Natarajan N. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41 / Natarajan, N., Hori, D., Flavahan, S., Steppan, J., Flavahan, N. A., Berkowitz, D. E., & Pluznick, J. L. // Physiol Genomics. 2016. T. 48. P. 826-834.

161. Ng SC. Microbiota engraftment after faecal microbiota transplantation in obese subjects with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomised controlled trial / Ng SC, Xu Z, Mak JWY, Yang K, Liu Q, Zuo T, Tang W, Lau L, Lui RN, Wong SH, Tse YK, Ami AYL, Cheung K, Ching JYL, Wong VWS, Kong APS, Ma RCW, Chow EYK, Wong SKH, ... Chan FKL. // Gut. 2022. T. 71. P. 716-723.

162. Ni Y. Characteristics of gut microbiota and its response to a Chinese Herbal Formula in elder patients with metabolic syndrome / Ni, Y., Mu, C., He, X., Zheng, K., Guo, H., & Zhu, W. // Drug Discov Ther. 2018. T. 12. № 3. P. 161-169.

163. Nicaise V. Recent Advances in PAMP-Triggered Immunity against Bacteria : Pattern Recognition Receptors Watch over and Raise the Alarm 1 / Nicaise V., Roux M., Zipfel C. // Plant Physiol. 2009. T. 150. № 4. P. 1638-1647.

164. Nirmagustina ED. Gender Difference and Dietary Supplemental Vitamin B 6 : Impact on Colon Luminal Environment / Nirmagustina ED, Yang Y, Kumrungsee T, Yanaka N, & Kato N. // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018. T. 64. № 2. P. 116128.

165. O'Donovan A. Gut microbiome of a porcine model of metabolic syndrome and HF-pEF / O'Donovan A, Herisson FM, Fouhy F, Ryan PM, Whelan D, Johnson CN, Cluzel G, Ross PR, Stanton C, & Caplice NM. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020. T. 318. № 3. P. H590-H603.

166. Oh H. Y. Association between obesity and cervical microflora dominated by lactobacillus iners in Korean women / Oh, H. Y., Seo, S. S., Kong, J. S., Lee, J. K., & Kim, M. K // J Clin Microbiol. 2015. T. 53. № 10. P. 3304-3309.

167. Olivares P. dos S. G. Gut microbiota of adults with different metabolic phenotypes / Olivares, P. dos S. G., Pacheco, A. B. F., Aranha, L. N., Oliveira, B. da S., Santos, A. A., Santos, P. C. M. dos, Neto, J. F. N., Rosa, G., & Oliveira, G. M. M. // Nutrition. 2021. T. 90. P. 111293.

168. Org E. Relationships between gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic syndrome traits in the METSIM cohort / Org, E., Blum, Y., Kasela, S.,

Mehrabian, M., Kuusisto, J., Kangas, A. J., Soininen, P., Wang, Z., Ala-korpela, M., Hazen, S. L., Laakso, M., & Lusis, A. J. // Genome Biol. 2017. T. 18. P. 1-14.

169. Osman M. 16S rRNA Gene Sequencing for Deciphering the Colorectal Cancer Gut Microbiome: Current Protocols and Workflows / Osman, M., Neoh, H., Mutalib, N. A., Chin, S., Jamal, R. // Front Microbiol. 2018. T. 9.P. 767.

170. Ouchi N. Novel Modulator for Endothelial Adhesion Molecules Adipocyte-Derived Plasma Protein Adiponectin / Ouchi, N., Kihara, S., Arita, Y., Maeda, K., Kuriyama, H., Okamoto, Y., Hotta, K., Nishida, M., Takahashi, M., Nakamura, T., Yamashita, S., Funahashi, T., & Matsuzawa, Y. // Circulation. 1999. T. 100. № 25. P. 2473-6.

171. Ouchi N. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway / Ouchi, N., Kihara, S., Arita, Y., & Okamoto, Y. // Circulation. 2000. T. 102. № 11. P. 1296-301.

172. Ouchi N.Adipokines in inflammation and metabolic disease / Ouchi, N., Parker, J. L., Lugus, J. J., & Walsh, K. // Nat Rev Immunol. 2011. T. 11. № 2. P. 85-97.

173. Parada Venegas D. Corrigendum: Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases /Parada Venegas, D., de la Fuente, M. K., Landskron, G., González, M. J., Quera, R., Dijkstra, G., Harmsen, H. J. M., Faber, K. N., & Hermoso, M. A. // Front Immunol. 2019. T. 10. P. 1486.

174. Pascale A. Microbiota and metabolic diseases /Pascale, A., Marchesi, N., Marelli, C., Coppola, A., Luzi, L., Govoni, S., Giustina, A., & Gazzaruso, C // Endocrine. 2018. T. 61. № 3. P. 357-371.

175. Pedersen H. K. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity / Pedersen, H. K., Gudmundsdottir, V., Nielsen, H. B., Hyotylainen, T., Nielsen, T., Jensen, B. A. H., Forslund, K., Hildebrand, F., Prifti, E., Falony, G., le Chatelier, E., Levenez, F., Doré, J., Mattila, I., Plichta, D. R., Pöhö, P., Hellgren, L. I., Arumugam, M., Sunagawa, S., ... Pedersen, O. // Nature. 2016. T. 535. № 7612. P. 376-381.

176. Petersen M. C. Roles of Diacylglycerols and Ceramides in Hepatic Insulin Resistance / Petersen M. C., Shulman G. I. // Trends Pharmacol Sci. 2017. T. 38. № 7. P. 649-665.

177. Piéroni L. Interpretation of circulating C-reactive protein levels in adults: Body Mass Index and gender are a must Relation entre la CRP circulante, le sexe et l'index de masse corporelle / Piéroni, L., Bastard, J. P., Piton, A., Khalil, L., Hainque, B., & Jardel, C // Diabetes Metab. 2003. P.133-141.

178. Pierro F. di. Gut microbiota parameters potentially useful in clinical perspective // Microorganisms. 2021. T. 9. № 11. P.2402

179. Pircalabioru G. G. Microbiome, Mycobiome and Related Metabolites Alterations in Patients with Metabolic Syndrome—A Pilot Study / Pircalabioru, G. G., Ilie, I., Oprea, L., Picu, A., Petcu, L. M., Burlibasa, L., Chifiriuc, M. C., & Musat, M. // Metabolites. 2022. T. 12. № 3.P.218

180. Plovier H. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice / Plovier, H., Everard, A., Druart, C., Depommier, C., Hul, M. Van, Geurts, L., Chilloux, J., Ottman, N., Duparc, T., Lichtenstein, L., Myridakis, A., Delzenne, N. M., Klievink, J., Bhattacharjee, A., Ark, K. C. H. Van Der, Aalvink, S., Martinez, L. O., Dumas, M., Maiter, D., ... Cani, P. D. // Nature Publishing Group. 2016. T. 23. № 1. P. 107113.

181. Portela-cidade J. P. Systematic Review of the Relation Between Intestinal Microbiota and Toll-Like Receptors in the Metabolic Syndrome: What Do We Know So Far ? /Portela-cidade, J. P., Borges-canha, M., Leite-moreira, A. F., & Pimentel-nunes, P. // GE Jornal Portugues de Gastrenterologia. 2015. T. 22. № 6. P. 240-258.

182. Pradhan A. D. C-Reactive Protein, Interleukin 6, and Risk of Developing Type 2 Diabetes Mellitus / Pradhan, A. D., Manson, J. E., Buring, J. E., & Ridker, P. M. // JAMA. 2001. T. 286. № 3. P. 327-334.

183. Proenga I. M. Fecal microbiota transplantation improves metabolic syndrome parameters: systematic review with meta-analysis based on randomized clinical trials / Proen^a, I. M., Allegretti, J. R., Bernardo, W. M., de Moura, D. T. H., Ponte Neto, A. M., Matsubayashi, C. O., Flor, M. M., Kotinda, A. P. S. T., & de Moura, E. G. H. // Nutrition Research. 2020. T. 83. P. 1-14.

184. Qin J. h gp. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D. R., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., ... Zoetendal, E.// Nature. 2010. T. 464. № 7285. P. 59-65.

185. Qin Q. A Metagenome-Wide Association Study of the Gut Microbiome and Metabolic Syndrome / Qin, Q., Yan, S., Yang, Y., Chen, J., Li, T., Gao, X., Yan, H., & Koropatkin, N. M. // Front. Microbiol. 2021. T. 12.P. 682721.

186. Rabiei S. The Effects of Synbiotic Supplementation on Body Mass Index, Metabolic and Inflammatory Biomarkers, and Appetite in Patients with Metabolic Syndrome: A Triple-Blind Randomized Controlled Trial The Effects of Synbiotic

Supplementation on Body Mass Index / Rabiei, S., Hedayati, M., Rashidkhani, B., & Saadat, N. // J Diet Suppl. 2018. T. 16. № 3. P. 294-306.

187. Rajilic-Stojanovic M., Vos W. M. de. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota / Rajilic-Stojanovic M., Vos W. M. de. // FEMS Microbiol Rev. 2014. T. 38. № 5. P. 996-1047.

188. Reaven G. M. Role of Insulin Resistance in Human Disease / Reaven G. M. // Diabetes. 1988. T. 37. № 12. P. 1595-1607.

189. Ridaura V. K. Gut Microbiota from Twins Discordant for Obesity Modulate Metabolism in Mice / Ridaura, V. K., Ridaura, V. K., Faith, J. J., Rey, F. E., Cheng, J., Duncan, A. E., Kau, L., Griffi, N. W., Lombard, V., Henrissat, B., Bain, J. R., Michael, J., Ilkayeva, O., Semenkovich, C. F., Funai, K., Hayashi, D. K., Lyle, J., Martini, M. C., Ursell, L. K., ... Gordon, J. I. // Science. 2013. T. 341. № 6150. P.1241214.

190. Ridker P. M. Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk ? / Ridker P. M., Wilson P. W. F., Grundy S. M. // Circulation. 2004. T.109. №23. P. 2818-2826.

191. Rinninella E. What is the Healthy Gut Microbiota Composition ? A Changing Ecosystem across Age , Environment , Diet , and Diseases / Rinninella, E., Raoul, P., Cintoni, M., Franceschi, F., Abele, G., Miggiano, D., Gasbarrini, A., & Mele, M. C. // Microorganisms. 2019. T. 7. № 1. P. 14.

192. Riva A. Pediatric obesity is associated with an altered gut microbiota and discordant shifts in Firmicutes populations / Riva, A., Borgo, F., Lassandro, C., Verduci, E., Morace, G., Borghi, E., & Berry, D. // Environ Microbiol. 2017. T. 19. № 1. P. 95-105.

193. Roden M. Mechanism of Free Fatty Acid - induced Insulin Resistance in Humans /Roden, M., Price, T. B., Perseghin, G., Petersen, K. F., Rothman, D. L., Cline, G. W., & Shulman, G. I. // 1996. T. 97. № 12. P. 2859-2865.

194. Rossen N. G. Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review / Rossen, N. G., Macdonald, J. K., Vries, E. M. De, Haens, G. R. D., Vos, W. M. De, Zoetendal, E. G., Ponsioen, C. Y., Rossen, N. G., Vries, E. M. De, & Haens, G. R. D. // World J Gastroenterol. 2015. T. 21. № 17. P. 5359-5371.

195. Rousseau M. Associations between dietary protein sources, plasma BCAA and short-chain acylcarnitine levels in adults / Rousseau, M., Guenard, F., Garneau, V., Allam-Ndoul, B., Lemieux, S., Perusse, L., & Vohl, M. C. // Nutrients. 2019. T. 11. № 1.P.173.

196. Rowland I. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components / Rowland, I., Gibson, G., Heinken, A., Scott, K., Swann, J., Thiele, I., & Tuohy, K. // Eur J Nutr. 2018. T. 57. № 1. P.1-24.

197. Samson S. L. Metabolic Syndrome / Samson S. L. // Endocrinology and Metabolism Clinics of NA. 2014. T. 43. № 1. P. 1-23.

198. Seganfredo F. B. Weight-loss interventions and gut microbiota changes in overweight and obese patients : a systematic review / Seganfredo, F. B., Blume, C. A., Moehlecke, M., Giongo, A., Casagrande, D. S., Spolidoro, J. V. N., Schaan, B. D., & Mottin, C. C. // Obesity Reviews. 2017. T. 18. P. 832-851.

199. Shin N. R. Proteobacteria: Microbial signature of dysbiosis in gut microbiota / Shin N. R., Whon T. W., Bae J. W. // Trends Biotechnol. 2015. T. 33. № 9. P. 496503.

200. Silva C. C. Da. Overweight and Obesity in Children Are Associated with an Abundance of Firmicutes and Reduction of Bifidobacterium in Their Gastrointestinal Microbiota / Silva C. C. Da, Monteil M. A., Davis E. M. // 2020. T.16. №3. P. 204210.

201. Silva J. S. C. Gut microbiota and physical exercise in obesity and diabetes - A systematic review / Silva J. S. C., Seguro C. S., Naves M. M. v. // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2022. T. 32. № 4. P. 863-877.

202. Singhal S, Rani V. Therapeutic Effects of Gut Microbiota on Metabolic Syndrome / Singhal S, Rani V. // Recent patents on food,nutrition & agriculture. 2022. E-pub ahead of print.

203. Smith M. M. Obesity and adipokines: effects on sympathetic overactivity / Smith M. M., Minson C. T. // J Physiol. 2012. T. 8. P. 1787-1801.

204. Song E. J. Effect of probiotics on obesity-related markers per enterotype: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial / Song, E. J., Han, K., Lim, T. J., Lim, S., Chung, M. J., Nam, M. H., Kim, H., & Nam, Y. do. // EPMA Journal. 2020. T. 11. № 1. P. 31-51.

205. Sonnenburg E. D. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations /Sonnenburg, E. D., Smits, S. A., Tikhonov, M., Higginbottom, S. K., Wingreen, N. S., & Sonnenburg, J. L // Nature. 2016. T. 529. № 7585. P. 212215.

206. Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension: The double whammy / Sowers J.R., Standley P., Jacober S.L., & Resnick L.M. // Cardiovasc. Risk Factors. 1993. T. 3. P. 164-169.

207. Su X., Peng D. Adipokines as novel biomarkers of cardio-metabolic disorders / Su X., Peng D. // Clinica Chimica Acta. 2020. T. 507. № 139. P. 31-38.

208. Suez J. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota / Suez, J., Korem, T., Zeevi, D., Zilberman-schapira, G., Thaiss, C. A., Maza, O., Israeli, D., Zmora, N., Gilad, S., Weinberger, A., Kuperman, Y., Harmelin, A., Kolodkin-gal, I., & Shapiro, H. // Nature. 2014. T. 514. № 7521. P. 181-186.

209. Suvorov A. Autoprobiotics as an approach for restoration of personalised microbiota / Suvorov, A., Karaseva, A., Kotyleva, M., Kondratenko, Y., Lavrenova, N., Korobeynikov, A., Kozyrev, P., Kramskaya, T., Leontieva, G., Kudryavtsev, I., Guo, D., Lapidus, A., & Ermolenko, E. // Front Microbiol. 2018. T. 9. № 1869. P. 1-9.

210. Tang J. Enterobacter aerogenes ZDY01 inhibits choline-induced atherosclerosis through CDCA-FXR-FGF15 axis / Tang, J., Qin, M., Tang, L., Shan, D., Zhang, C., Zhang, Y., Wei, H., Qiu, L., & Yu, J // Food Funct. 2021. T. 12. № 20. P. 99329946.

211. Tateya S. Recent advances in obesity-induced inflammation and insulin resistance / Tateya S., Kim F., Tamori Y. // 2013. T. 4. № 93. P. 1-14.

212. Turnbaugh P. J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / Peter J Turnbaugh, Ruth E Ley, Michael A Mahowald, Vincent Magrini, Elaine R Mardis, Jeffrey I Gordon // Nature. 2006. T. 444. № 7122. P. 1027-1031.

213. Turnbaugh P. J. A core gut microbiome in obese and lean twins / Turnbaugh, P. J., Hamady, M., Yatsunenko, T., Cantarel, B. L., Duncan, A., Ley, R. E., Sogin, M. L., Jones, W. J., Roe, B. A., Affourtit, J. P., Egholm, M., Henrissat, B., Heath, A. C., Knight, R., & Gordon, J. I. // Nature. 2009. T. 457. № 7228. P. 480-484.

214. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease/ Vague J. // Am J Clin Nutr. 1956. T. 4. № 1.P. 20-34.

215. Verdam F. J. Human intestinal microbiota composition is associated with local and systemic inflammation in obesity / Verdam, F. J., Fuentes, S., de Jonge, C., Zoetendal, E. G., Erbil, R., Greve, J. W., Buurman, W. A., de Vos, W. M., & Rensen, S. S. // Obesity. 2013. T. 21. № 12. P. E607-15.

216. Vesy C. J. Lipopolysaccharide-Binding Protein and Phospholipid Transfer Protein Release Lipopolysaccharides from Gram-Negative Bacterial Membranes /

Vesy, C. J., Kitchens, R. L., Wolfbauer, G., & Albers, J. J // Infect Immun. 2000. T. 68. № 5. P. 2410-2417.

217. Vona R. Biomarkers of Oxidative Stress in Metabolic Syndrome and Associated Diseases / Vona, R., Gambardella, L., Cittadini, C., & Straface, E. // Oxid Med Cell Longev. 2019. T. 2019. P. 8267234.

218. Vrieze A. Transfer of Intestinal Microbiota From Lean Donors Increases Insulin / Vrieze, A., Nood, E. L. S. V. A. N., Holleman, F., Salojärvi, J., Kootte, R. S., Bloks, V. W., Groen, A. K., Heilig, H. G. H. J., Zoetendal, E. G., & Stroes, E. S. // Gastroenterology. 2012. T. 143. № 4. P. 913- 916.e7.

219. Wall R. Metabolic activity of the enteric microbiota influences the fatty acid composition of murine and porcine liver and adipose tissues / Wall, R., Ross, R. P., Shanahan, F., O'Mahony, L., O'Mahony, C., Coakley, M., Hart, O., Lawlor, P., Quigley, E. M., Kiely, B., Fitzgerald, G. F., & Stanton, C. // American Journal of Clinical Nutrition. 2009a. T. 89. № 5. P. 1393-1401.

220. Walters W. A. Meta-analyses of human gut microbes associated with obesity and IBD / Walters W. A., Xu Z., Knight R. // FEBS Lett. 2014. T. 588. № 22. P.

4223-4233.

221. Wan Y. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites , and their relationship with cardiometabolic risk factors : a 6-month randomised / Wan, Y., Wang, F., Yuan, J., Li, J., Jiang, D., Zhang, J., Li, H., Wang, R., Tang, J., Huang, T., Zheng, J., Sinclair, A. J., Mann, J., & Li, D. // Gut. 2019. T.68. №8. P. 14171429.

222. Wang P. Gut microbiota and metabolic syndrome / Wang, P., Deng, X., Zhang, C., & Yuan, H. // Chin Med J (Engl). 2020. T. 133. № 7. P. 808-816.

223. Weyrich P. The D299G/T399I toll-like receptor 4 variant associates with body and liver fat: Results from the TULIP and METSIM studies / Weyrich, P., Staiger, H., Stancakova, A., Machicao, F., Machann, J. R., Schick, F., Stefan, N., Kuusisto, J., Laakso, M., Schäfer, S., Fritsche, A., & Häring, H. U. // PLoS One. 2010. T. 5. № 11.P. e13980.

224. Yamauchi T. Y. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase/ Yamauchi, T. Y., Amon, J. K., Inokoshi, Y. M., To, Y. I., Aki, H. W., Chida, S. U., & Amashita, S. Y. // 2002. T. 8. № 11. P. 1288-95.

225. Yanai H.Molecular biological and clinical understanding of the pathophysiology and treatments of hyperuricemia and its association with metabolic

syndrome, cardiovascular diseases and chronic kidney disease / Yanai, H., Adachi, H., Hakoshima, M., & Katsuyama, H. // Int J Mol Sci. 2021. T. 22. № 17.P.9221.

226. Yu D. Fecal metagenomics and metabolomics reveal gut microbial changes after bariatric surgery /Yu, D., Shu, X. O., Howard, E. F., Long, J., English, W. J., & Flynn, C. R. // Surgery for Obesity and Related Diseases. 2020. T. 16. № 11. P. 1772-1782.

227. Yu R. Inflammatory components of adipose tissue as target for treatment of metabolic syndrome / Yu R, Kim C-S, Kang J-H. // Forum Nutr. 2009. T. 61. P. 95103.

228. Zeng Q. Discrepant gut microbiota markers for the classification of obesity-related metabolic abnormalities / Zeng, Q., Li, D., He, Y., Li, Y., Yang, Z., Zhao, X., Liu, Y., Wang, Y., Sun, J., Feng, X., Wang, F., Chen, J., Zheng, Y., Yang, Y., Sun, X., Xu, X., Wang, D., Kenney, T., Jiang, Y., ... Dai, W. // Sci Rep. 2019. T. 9. № 1. P. 1 -10.

229. Zhang Z. Impact of fecal microbiota transplantation on obesity and metabolic syndrome- a systematic review / Zhang, Z., Mocanu, V., Cai, C., Dang, J., Slater, L., Deehan, E. C., Walter, J., & Madsen, K. L. // Nutrients. 2019. T. 11. № 10.P.2291.

230. Zheng F. Lactobacillus rhamnosus FJSYC4-1 and Lactobacillus reuteri FGSZY33L6 alleviate metabolic syndrome via gut microbiota regulation / Zheng, F., Wang, Z., Stanton, C., Ross, R. P., Zhao, J., Zhang, H., Yang, B., & Chen, W // Food Funct. 2021. T. 12. № 9. P. 3919-3930.

231. Zhou Q. Association between gut akkermansia and metabolic syndrome is dose-dependent and affected by microbial interactions: A cross-sectional study / Zhou, Q., Pang, G., Zhang, Z., Yuan, H., Chen, C., Zhang, N., Yang, Z., & Sun, L. // Diabetes Metab Syndr Obes. 2021. T. 14. P. 2177-2188.

232. Zipfel C. Early molecular events in PAMP-triggered immunity / Zipfel C. // Curr Opin Plant Biol. 2009. T. 12. № 4. P. 414-420.

233. Zong-Jie L. Effects of Metabolic Syndrome on Intestinal Flora, Inflammatory Factors, and Infants of Pregnant Patients / Zong-Jie L., Zhen C. // Clin Lab. 2020. T. 66. № 10.

234. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. T. 285. № 19. P 2486-2497.

SAINT PETERSBURG STATE UNIVERSITY

Manuscript copyright

Kotrova Anna Dmitrievna

The role of gut microbiota in the development of metabolic syndrome

3.1.18. Internal medicine

Dissertation is submitted for the Candidate of Medical Science degree

Translation from Russian

Scientific supervisor: Professor A.N. Shishkin, Doctor of Medical Science

Saint-Petersburg-2022

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION.....................................................................................................132

Best practices.............................................................................................................135

Chapter I. LITERATURE REVIEW..........................................................................138

1.1. The history of the concept "metabolic syndrome"..........................................138

1.2. Metabolic syndrome criteria...........................................................................140

1.3. The pathogenesis of the metabolic syndrome.................................................147

1.4. Gut microbiota and metabolic syndrome........................................................150

1.4.1. The composition of gut bacteria in health and metabolic syndrome.........150

1.4.2. Influence of the gut microbiota, its structural components on the development of metabolic disorders...........................................................................157

Chapter II. MATERIALS AND STUDY METHODS................................................169

2.1. Study design.....................................................................................................169

2.2. Methods of clinical, physical and laboratory examination................................172

2.3. Methods for assessing the composition of the intestinal microbiota..................172

2.3.1. Storage and transportation of material........................................................172

2.3.2. Real-time polymerase chain reaction with fluorescent detection of amplification results (RT-PCR)..................................................................................173

2.3.3. Metagenomic sequencing of the 16 S gene ribosomal RNA (rRNA)..........174

2.4. Statistical analysis............................................................................................176

CHAPTER III. STUDY RESULTS............................................................................178

CHAPTER IV. RESULTS DISCUSSION.................................................................210

FINDINGS.................................................................................................................224

Best practices ............................................................................................................. 225

List of abbreviations and conventions........................................................................226

References..................................................................................................................231

INTRODUCTION Relevance of the topic

Metabolic syndrome (MS), despite the advances in modern medicine in the treatment of metabolic disorders, remains a major global health problem. The combination of abdominal obesity, dyslipidemia, disorders of carbohydrate metabolism and arterial hypertension represent the basis for the development of cardiovascular complications, which are the leading cause of death worldwide [Fangfang Zhang et al., 2021; Mancia et al., 2007]. MS components are also associated with the formation of respiratory disorders, causing an increased risk of developing acute respiratory distress syndrome during coronavirus infection and aggravating the course of covid-19 [Denson JL et al., 2021]. In addition, it is known that MS is associated with the formation of several pathological conditions, such as metabolically associated fatty liver disease, gout, polycystic ovary syndrome, obstructive sleep apnea syndrome, which significantly affects the quality and life expectancy of the population around the world [Chen, Pang, 2021; Kani et al., 2021; Kariuki et al., 2021; Yanai et al., 2021].

Thus, the prevention and treatment of MS is a significant task of modern health care, requiring multidisciplinary consideration of the MS problem by different specialists. The developed approaches to the management of patients with metabolic disorders make it possible to comprehensively combat the increase in the prevalence of MS, however, new directions are also being developed for primary, secondary prevention and treatment of metabolic disorders. More and more studies prove the participation of the gut microbiota in the formation of MS, the relationship of MS criteria with the qualitative and quantitative composition of the gut microbiota, with bacterial metabolites [Hernández-Ceballos, Cordova-Gallardo, Mendez-Sanchez, 2021; Olivares et al., 2021; Singhal S, Rani V, 2022]. In this regard, the study of the gut bacteria influence, in particular colon bacteria, on the formation of abdominal obesity and its associated disorders is becoming increasingly important.

A number of experiments on obese mouse models have confirmed the role of the gut microbiota in the development of metabolic disorders [[Volovnikova V.A. et al.,

2019, Dethlefsen et al., 2006; Turnbaugh et al., 2006; Turnbaugh et al., 2009b]. One of the first studies performed in a C57BL/6 mouse model with controlled diet, environment, and a genotype protective against obesity even after eating a diet rich in fat and carbohydrates, showed a 60% increase in fat mass after transplantation of the gut microbiota from mice with obesity, as well as the formation of insulin resistance (IR), despite a further reduction in the caloric content of the diet [Bäckhed et al., 2004; Ley et al., 2005]. Ridaura in 2013 also demonstrated that fecal transplantation (FT) from obese donor mice to sterile mice on a low-fat diet led to an increase in body weight and fat in the latter, while transplantation of microbiota from lean counterparts prevented the development of obesity and metabolic disorders in mice with obesity [Ridaura et al., 2013].

Human studies have also confirmed the beneficial effects of FT on insulin resistance and carbohydrate metabolism in patients with MS [Kootte et al., 2017]. There was a decrease in the level of total cholesterol (CS) and LDL in patients with obesity and type 2 diabetes after FT from donors with normal body weight, which is accompanied by changes in the gut microbiota composition and its metabolites [Ng SC et al., 2022].

In addition, individual genera of bacteria have been proposed as microbial markers of obesity [Chierico del et al., 2018]. Among children, there were correlations of the microbiota inhabiting the gut in the first years of life, with a subsequent change in BMI, the formation of obesity [Chen et al., 2020a; Dogra et al., 2015; Kalliomäki et al., 2008], which suggests a prognostic role of the gut microbiota in the development of obesity. Also, among the adult population, a cluster of gut microbiota (enterotype) was identified with the predominance of bacteria associated with weight loss and waist reduction in patients taking probiotics or dieting [Christensen et al., 2019; Song et al., 2020]. A Danish randomized clinical trial in 46 overweight volunteers demonstrated an association of greater amount of Prevotella spp. with greater weight loss when following a diet high in fiber and whole grain wheat compared with a group of volunteers with less amount of Prevotella spp. [Christensen et al., 2019]. Also, in a 2020 Korean double-blind, placebo-controlled study evaluated the effect of probiotic intake on obesity, Prevotella -

enterotype was associated with the best effect of probiotic therapy (reduction of WC, total fat mass, ratio of visceral and subcutaneous fat) in comparison with a group with an enterotype dominated by Bacteroides [Christensen et al., 2019; Song et al., 2020].

However, the pathogenetic aspects of the positive impact of changes in the gut microbiota composition and FT on lipid and carbohydrate metabolism, changes in body weight are not completely clear. In this regard, the study of the gut microbiota composition in MS in comparison with healthy individuals, the assessment of the relationship between individual bacterial taxa with MS criteria is an urgent scientific task. Understanding the microbiota composition and its relationship with MS criteria will serve as a basis for creating an effective complex therapy for excess weight using probiotics and FT, a predictive model for the development of MS based on the results of the gut microbiota study.

The aim

Clinical assessment of the gut microbiota composition in patients with metabolic syndrome to identify bacterial taxa potentially associated with the obesity formation.

Study objectives

1. To study the qualitative and quantitative ratio of gut bacteria in patients with metabolic syndrome using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) and 16 S rRNA gene sequencing.

2. To determine the relationship between lipid and carbohydrate metabolism parameters and gut bacteria taxa in patients with metabolic syndrome.

3. To assess the relationship between body mass index, waist circumference, body weight and the gut microbiota composition in metabolic syndrome.

4. Clarify the relationship of gender and age with the gut microbiota composition in metabolic syndrome.

5. Assess the relationship between the level of an inflammatory marker (C-reactive protein) and bacterial taxa in the colon.

Scientific novelty

For the first time, the gut microbiota composition of patients with MS in Russia were studied using 16S rRNA gene sequencing. An assessment of the gut bacteria composition was carried out using two methods - real-time PCR and 16S rRNA gene sequencing. For the first time, the associations of MS criteria with individual bacterial were considered based on the results of 16S rRNA gene sequencing.

Theoretical and practical significance of the work Best practices

When choosing the tactics of managing patients with MS, to assess the patient's "response" to diet therapy, it is advisable to calculate the ratio of bacterial genera that characterize the gut microbiota of patients with MS. To assess the likelihood of developing MS, it is recommended to use a prognostic model for the development of MS, based on the results of the gut microbiota study by real-time PCR and/or sequencing of the 16s rRNA gene. Increased amount of Parvimonas micra is recommended to be considered as a marker of elevated fasting blood glucose. An increase in the ratio of Bacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii, the number of Parvimonas micra, Enterobacter spp. or Citrobacter spp. can be recommended as additional markers of reducing the total CS and LDL level in patients with MS. The revealed feedbacks of individual bacterial taxa with body weight, body mass index, and waist circumference indicate the advisability of using probiotic therapy for obesity and MS as part of complex therapy.

The research results were introduced into the educational process at the Department of Faculty Therapy of St. Petersburg State University and used in the work of the 1st and 2nd therapeutic departments of St. Petersburg M unicipal Polyclinic №. 32, departments of St.Petersburg State Medical Institution of "St. George City Hospital".

Main provisions to be defended

1. The gut microbiota of patients with metabolic syndrome has the qualitative and quantitative composition pattern, which may be a predisposing or initiating factor in the metabolic syndrome formation.

2. The established gender and age characteristics of the gut bacterial composition in metabolic syndrome indicate the need for a differentiated approach to assessing the role of the gut microbiota, considering gender and age.

3. The severity of metabolic disorders can be determined by the ratio of individual families, classes, and genera of bacteria.

Degree of results accuracy

The results reliability is ensured by a sufficient sample of patients and competent statistical data processing. The minimum volume of each of the compared populations was calculated and amounted to 54 people, which corresponds to the volume of the groups represented in the study. During the study, such modern methods for studying the composition of the gut microbiota as the method of real-time polymerase chain reaction and the method of sequencing the 16S rRNA gene with bioinformatic data processing were used. The results obtained were reported and discussed at scientific and practical conferences and congresses, both Russian and international.

Appraisal of the work

The dissertation results were reported at the XV Annual All-Russian Scientific and Practical Conference with international participation "Health is the basis of human potential: problems and ways to solve them" in 2020 (St. Petersburg), XXIV Kashkin Readings in 2021 (St. Petersburg), at the XXVIII and XXIX Russian National Congresses "Man and Medicine" in 2021 and 2022 (Moscow), at the International scientific conference of students, graduate students and young scientists "Lomonosov-2021" (Moscow), at the All-Russian Therapeutic Congress with international participation "Botkin Readings - 2021" (St. Petersburg), at the Congress of International Diabetes Federation (IDF) in 2021 (Brussels), at the XXV International Biomedical Scientific Conference of Young Researchers "Fundamental Science and Clinical Medicine. Man

and his health" in 2022 (St. Petersburg), at the Congress of the European Society for the Study of Obesity (The European Association for the Study of Obesity, EASO) in 2022 (Maastricht).

The dissertation research was supported by the Russian Foundation for Basic Research within the framework of the 2020 Postgraduate competition (project number 20-315-90106/20, supervisor - A.N. Shishkin, performer - A.D. Kotrova).

28 printed works based on the dissertation results were published including 10 articles in peer-reviewed journals included in the List of the Higher Attestation Commission of the Russian Federation, 8 in journals included in the international Scopus database.

Scope and structure of the dissertation

The dissertation consists of an introduction, four chapters, conclusions, practical recommendations, list of abbreviations, bibliography. The work volume is 105 pages. The work is illustrated with 11 tables, 25 figures. The references list contains 234 sources, of which 29 are Russian and 205 are foreign authors.

Chapter I. LITERATURE REVIEW 1.1. The history of the concept "metabolic syndrome".

The concept "metabolic syndrome" has been formed over 100 years, undergoing changes in the combination of its components. In 1922, Georgy Fedorovich Lang, a member of the Academy of Medical Sciences of the USSR, described a common combination of hypertension with obesity, gout, and impaired carbohydrate metabolism [Lang G.F., 1950]. Then in 1923, the syndrome of "hypertension-hyperglycemia-hyperuricemia" in combination with obesity was described by the Swedish doctor Eskil Kylin [6]. A little later, S. Major also pointed out the frequent occurrence of hypertension with impaired glucose tolerance. This combination has been called prediabetes [Major S.G., 1929]. Very accurately, the portrait of a patient with MS was described in 1948 by Academician of the USSR Academy of Medical Sciences, Doctor of Medical Sciences Evgeny Mikhailovich Tareev: "The concept of hypertension is most often associated with an obese hypersthenic, with a possible violation of protein metabolism, with blood clogging by products of incomplete metamorphosis - cholesterol, uric acid" [Tareev E.M., 1972].

Abdominal obesity as a key component of MS contributing to the development of diabetes mellitus (DM) and cardiovascular diseases was considered later. French professor at the Faculty of Medicine in Marseille Jean Vague introduced the concepts of gynoid and android types of obesity, based on differences in the distribution of fat between men and women [Vague J, 1956]. The android type of obesity was characterized by the predominant deposition of fat on the upper back, abdomen, and was described as a factor contributing to the development of diabetes, atherosclerosis, and gout. Then the American doctors Margaret Albrink and Wister Meigs also pointed to obesity as the basis for the development of hypertriglyceridemia and fasting hyperglycemia in middle-aged men [Albrink, Wister Meigs, 1964].

Subsequently, combinations of obesity, hypertension, lipid, and carbohydrate metabolism disorders were combined into syndromes. In 1966, "metabolic trisyndrome

" was described, which included DM, hyperlipidemia, and gout [J P Camus, 1966]. The term "Syndrome X" was later coined [Reaven, 1988] and included insulin resistance (IR) as the main pathogenetic mechanism, hyperinsulinemia, elevated triglycerides (TG), elevated VLDL, low level of HDL in the blood and hypertension. This combination of metabolic disorders has been found to be associated with an increased risk of cardiovascular disease. Gerald M. Reaven is recognized worldwide as the originator of the MS theory after the publication of his article "The Role of Insulin Resistance in Human Disease" in the journal Diabetes [Reaven G.M., 1988]. In 1988 Norman Kaplan described the combination of upper body obesity with an excess of androgens, impaired glucose tolerance, hypertension, and elevated blood TG levels, calling it the "deadly quartet" [N M Kaplan, 1989]. The name was based on studies that confirmed the poor prognosis and risk of early death from cardiovascular diseases in the presence of this quartet. In 1992 Steven Haffner and colleagues suggested calling the described Norman Kaplan syndrome "insulin resistance syndrome" according to the leading pathogenetic factor, IR [Haffner, 1992]. J.R.Sowers in 1993 described the possible pathogenetic mechanisms of the observed relationship between hypertension and both type 1 and type 2 DM [Sowers J.R., 1993].

The study of MS in the 80s-90s in Russia also made a significant contribution to the formation of this concept. Thanks to the research of outstanding scientists of the Faculty Therapy Department of the St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov, the pathophysiological aspects of the MS formation were studied. A violation of lipid utilization as a primary link in the development of metabolic disorders was found, a pathogenetic relationship was established between the development of obesity, atherosclerosis, DM, and hypertension. Ya.V. Blagosklonnaya, E.V. Shlyakhto, E.I. Krasilnikova paid attention to the role of cortisol in the formation of IR in the presence of abdominal obesity. Its influence has been proven both on the activity of cortisol-dependent lipoprotein lipase and tissue sensitivity to insulin [Blagosklonnaya Ya.V., Shlyakhto E.V., 2003]. Also, in the study by E. I. Baranova, O. O. Bolshakova, the features of the metabolic cardiovascular syndrome in postmenopausal women were

described. The development of abdominal obesity in menopause was considered under the influence of several factors: a decrease in the activity of lipoprotein lipase in the femoral-buttock region with an increase in its activity in the abdominal adipose tissue, the change in the balance of estrogens and androgens, the effect of cortisol [Baranova E.I., 2005].

The problem of MS was also studied at the Faculty Therapy Department of St. Petersburg State University under the guidance of Professor Shishkin Alexander Nikolaevich. The influence of MS components on the cardiovascular system in perimenopausal women was considered. In a research study of Khudyakova Natalya Valerievna, relationships were obtained between serum leptin concentration and C-peptide, insulin, LDL, and the intima-media complex of the common carotid artery in women with MS in perimenopause. These data confirmed the significant contribution of MS to the development of cardiovascular complications. In the work of Droganova Anna Sergeevna, a clinical assessment and prognosis of coronary heart disease in patients with MS was carried out [Droganova AS, Shishkin AN, Bekarova AR, 2016]. It was found that hyperglycemia and high levels of CRP should be regarded as unfavorable factors in the development of life-threatening arrhythmias in patients with MS.

Proven worldwide pathogenetic relationships of carbohydrate and lipid metabolism disorders, hypertension, and obesity, which had several terms, served as the basis for the formulation of the "metabolic syndrome" concept, proposed by the World Health Organization (WHO) in 1998 [Alberti, Zimmet, 1998]. According to this definition, MS is a complex of metabolic and hemodynamic disorders, the main clinical manifestations of which are IR with hyperinsulinemia, decreased carbohydrate tolerance, DM, dyslipidemia (hypertriglyceridemia, decreased HDLCS), impaired hemostasis (tendency to thrombosis), hypertension, as well as visceral obesity [Alberti, Zimmet, 1998]. This syndrome required the development of clear criteria, given its complexity, which became the most important task of the scientific communities in subsequent years.

1.2. Metabolic syndrome criteria

All of the previously described observations and research studies served as the basis for the introduction by WHO the concept of "metabolic syndrome" and the creation in 1998 of the "working version" of the MS criteria, which included impaired fasting glycemia (fasting glucose >5.6 mmol / l (100 mg / dl )) or impaired glucose tolerance (fasting glucose < 6.1 (110 mg/ dl ), 2 hours after glucose load blood glucose > 6.7 (120 mg/ dl ) and < 10 (180 mg/ dl )) or DM ( fasting glucose > 6.1 (110), 2 hours after glucose load > 10 (180 mg/ dL ) or IR (with hyperinsulinemic euglycemic clampe glucose intake below the lowest quartile for the studied background population) as the main criterion for MS. Additional criteria were approved:

1. waist/hip ratio - 0.90 in men, waist/hip ratio - 0.85 in women and/or BMI 30 kg/m2;

2. increased BP >160/90 mmHg ;

3. increase in the level of TG >1.7 mmol (150 mg / dl );

4. reduction in HDL < 0.9 mmol (35 mg/ dl ) in men; < 1.0 mmol (39 mg/ dl ) in women;

5. microalbuminuria: urinary albumin excretion rate 20 mg/min or albumin/creatinine ratio 20 mg/g;

6. other described components of MS: hyperuricemia, clotting disorders, elevated levels of PAI -1 (are not required for the establishment of MS).

The combination of the main criterion with two or more of the above criteria made it possible to establish the diagnosis of MS [Alberti, Zimmet, 1998].

The European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) shared the position of WHO, however, adjusted, describing the modification of MS criteria, and renaming MS to "insulin resistance syndrome", excluding the presence of DM from the criteria. [Balkau, 1999]. It has also been proposed to exclude hyperuricemia, coagulation disorders, elevated PAI - 1 levels from the defining criteria of the "insulin resistance syndrome". Compared to the WHO criteria, the EGIR criteria included lower BP values. According to EGIR, MS requires a combination of IR or fasting hyperinsulinemia with two of the following criteria:

1. WC > 94cm for men, > 80cm for women;

2. elevated TG > 2 mmol/L or decreased HDL < 1 mmol/L OR drug therapy for lipid disorders;

3. increased BP >140/90 mm Hg or taking antihypertensive drugs;

4. fasting glucose > 6.1 mmol/l or impaired fasting glucose in non-diabetic individuals [Balkau, 1999].

In 2001, at the 3rd report of the US National Cholesterol Education Program (National Cholesterol Education Program (NCEP)) NCEP MS criteria were established -adult treatment panel III (ATP III), which included at least 3 of the following criteria for the MS diagnosis [Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III), 2001]:

1. WC > 102cm in men, > 88cm in women;

2. increased TG level >1.7mmol/l (>150mg/ dL);

3. increased BP > 130/85 mm Hg;

4. HDL <40 mg/ dl in men, < 50 mg/ dl in women,

5. fasting glucose >110mg/dL.

NCEP focused on MS as a combination of multiple metabolic risk factors for the development of cardiovascular complications that require MS correction by active lifestyle modification through physical activity and rational nutrition. Optimal levels of LDL and HDL in blood serum were established, considering the risks calculated according to the Framingham scale. These criteria have been widely used throughout the world, however, in 2003 the American Association of Clinical Endocrinologists (American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)), re-identified IR as the main pathogenetic factor and returned the name "insulin resistance syndrome" [Bloomgarden ZT, 2003].

In 2004 Paul Ridker and colleagues recommended the inclusion of highly sensitive C-reactive protein (CRP) in the criteria for MS, describing a strong positive correlation of CRP with obesity, IR [Ridker, Wilson, Grundy, 2004], however, further, the International Diabetes Federation (IDF) recommended the determination of the CRP level in MS only within the framework of research projects with subsequent revision on the need to include CRP in the MS criteria.

The IDF in 2006 described the MS criteria based on the 2001 NCEP-ATP III criteria, proposing the following modification: the main criterion is abdominal (central) obesity, assessed by WC depending on ethnicity (for Caucasians > 94 cm for men, > 80 cm for women) in combination with two of four additional factors [Alberti, Zimmet, Shaw, 2006]:

1. elevated TG > 1.7 mmol/l (>155 mg/ dl);

2. decreased HDL: < 1.03 mmol/l (40 mg/ dl) in men and < 1.29 mmol/l (50 mg/ dl) in women or drug therapy for lipid disorders;

3. increased BP > 130/85 mm Hg or previously prescribed therapy for established hypertension;

4. fasting glucose > 5.6 mmol (100 mg/ dl) or previously diagnosed DM.

The IDF also identified additional metabolic criteria recommended for inclusion in future research projects for the subsequent possible modification of the MS definition and the assessment of new clinical manifestations in various ethnic groups (table 1) [Alberti, Zimmet, Shaw, 2006]:

Table 1. Additional metabolic criteria [Alberti K. G. M. M., Zimmet P., Shaw J., 2006]

Criteria Indicators

1. To assess the abnormal distribution of body fat a. Overall distribution of fat (dual energy absorptiometry) b. Central fat distribution (according to CT/MRI) c. Biomarkers of adipose tissue: leptin, adiponectin d. liver fat content (magnetic resonance spectroscopy)

2. To assess atherogenic dyslipidemia (in addition to increasing TG and lowering HDL) a. Apo B (or non- HDL) b. small LDL particles

3. Dysglycemia a. oral glucose tolerance test

4. To assess IR (in addition to increasing fasting glucose levels): a. fasting insulin/ proinsulin levels b. HOMA-IR Insulin Resistance Index c. IR, Bergman model d. Elevated FFA (fasting or oral glucose tolerance test) e. M-value at clamp

5. To assess vascular dysregulation (in addition to elevated BP): a. Measurement of endothelial dysfunction b. microalbuminuria

6. To assess pro- inflammatory status: a. Elevated levels of highly sensitive CRP b. Increased levels of inflammatory cytokines (TNF alpha, IL-6)

c. Decreased plasma adiponectin levels

7. To assess prothrombotic status: a. Fibrinolysis factors (PAI-1, others) b. Clotting factors (fibrinogen, etc.)

8. Hormonal factors: a. pituitary-adrenal axis

In 2009, after disagreements in the definition of MS, joint interim MS criteria (Joint Interim Statement (JIS)) by IDF, National Heart, Lung, and Blood Institute of the American Heart Association (NHLBI), World Heart Federation (WHF), the International Atherosclerosis Society (IAS) and the International Association for the Study of Obesity (IASO) [Alberti et al., 2009]. The diagnosis of MS required 3 out of 5 of the following criteria:

1. WC (values vary according to race and ethnicity),

2. Elevated TG > 1.7 mmol/ L or taking fibrates or nicotinic acid or taking high doses of omega-3 fatty acids;

3. Decrease in HDL levels <1.0 mmol / l for men, <1.3 mmol / l for women or taking drugs to increase HDL levels;

4. High BP >130/85 mm Hg or taking antihypertensive drugs;

5. Elevated fasting glucose >100mg/ dL or taking antidiabetic drugs

In Russia, the first recommendations for the diagnosis and treatment of MS were approved in 2007 by the All-Russian Scientific Society of Cardiology (VNOK) [Chazova I.E., 2007]. According to these recommendations, the main criterion for MS was central obesity, assessed by WC, which corresponded the IDF criteria more than the JIS criteria. In the second revision of VNOK in 2009, the MS criteria were formulated, which we still use to this day [VNOK, 2010]. The main criterion, according to the revised recommendations, is also the presence of a central (abdominal) type of obesity, assessed by WC (more than 80 cm in women and more than 94 cm in men). Its combination with two additional criteria (Table 2) makes it possible to establish the diagnosis of MS.

Table 2. Recommendations for the diagnosis and treatment of MS VNOK 2009.

[Chazova I.E., 2009].

Criterion Mean

arterial hypertension BP > 130/85 mmHg

increased TG levels > 1.7 mmol/l

lowering HDL cholesterol level < 1.0 mmol/l in men; < 1.2 mmol/l in women

increase LDL cholesterol level > 3.0 mmol/l

fasting hyperglycemia fasting plasma glucose > 6.1 mmol/l

impaired glucose tolerance plasma glucose 2 hours after glucose loading within >7.8 and < 11.1 mmol/l

In 2013, the consensus of Experts on an interdisciplinary approach to the management, diagnosis, and treatment of patients with MS was published, where members of the Russian Society of Cardiology (VNOK was renamed the Russian Society of Cardiology in 2011) made additions to previously approved recommendations. These additions concerned surgical methods for the treatment of MS, detection, and correction of androgen deficiency in men with MS and dyshormonal risk factors for MS in women. Special attention was paid to the syndrome of obstructive sleep apnea and non-alcoholic fatty liver disease in MS [Mychka V.B., 2013]. In 2017 under the guidance of Academician of the Russian Academy of Sciences E.V. Shlyakhto published the National Clinical Guidelines "Diagnostics, Treatment, Prevention of Obesity and Associated Diseases". In the MS section, it was emphasized that there is no MS without obesity. Prevention and treatment of obesity is a key task in preventing the development of its complications [Shlyakhto E.V., 2017].

Thus, the key criterion for MS now, according to Russian clinical guidelines, is abdominal obesity, assessed by WC. At the same time, contrary to some previously formed international criteria, the Russian recommendations exclude the presence of DM from the criteria. The closest international criteria can be the IDF criteria, which also

considers abdominal obesity as the main criterion. However, race and ethnicity should be considered when assessing the waist size for MS.

1.3. The pathogenesis of the metabolic syndrome

MS is the result of genetic and environmental factors combination. The latter include nutrition and physical activity, the influence of which on the formation of MS cannot be overestimated. Such metabolic disorders as IR, dyslipidemia, hypertension with excess visceral adipose tissue are key components of MS. Endothelial dysfunction formed in MS, chronic oxidative stress, systemic inflammation and atherothrombotic violations form the pathogenetic basis of MS. These factors, combined with genetic predisposition and the main components of MS, create a complex and multifaceted pathophysiology of MS [Joy, Hegele, 2008; Monda et al., 2010].

At the initial stages of the metabolic disorder's formation with excessive calorie intake and a decrease in energy expenditure, lipid accumulation occurs. Accumulated toxic lipids, especially diacylglycerol and ceramide, suppress insulin signaling in the liver and skeletal muscle, leading to the development of IR [Erion, Shulman, 2010; Petersen, Shulman, 2017]. IR is associated with the development of relative hypoinsulinemia, which activates hormone-sensitive lipase, lipolysis in adipose tissue, which leads to an increase in plasma free fatty acids (FFA). An excess amount of FFA enters the liver, causing excessive production of VLDL by the liver and the development of hypertriglyceridemia. Excess levels of TG, which are part of VLDL, are exchanged for HDL CS, which leads to a decrease in HDL CS. In turn, FFAs lead to the development of IR due to the inhibition of glucose transport and phosphorylation, followed by a decrease in the rate of glucose oxidation and muscle glycogen synthesis [Dresner et al., 1999; Roden et aal., 1996]. IR leads to hyperglycemia both by reducing glucose uptake by skeletal muscles and by increasing hepatic gluconeogenesis. Pancreatic beta cells are overstimulated due to persistent hyperglycemia, leading to decompensation and the development of DM [Augusto et al., 2020; Eckel, Grundy, Zimmet, 2005; Gallagher, Karnieli, Leroith, 2011; Samson, 2014].

The formation of IR under the influence of an excess of FFA is based on chronic systemic inflammation and oxidative stress [Esser et al., 2014a; Vona et al., 2019]. The increasing accumulation of lipids in adipocytes is characterized by an increase in adipose tissue, hypertrophy of adipocytes, which leads to their stress and local tissue hypoxia. Necrosis and infiltration of adipose tissue by macrophages (MF) occurs. MF infiltrating adipose tissue secrete pro- inflammatory mediators, such as plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), which has a prothrombotic effect, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor a (TNF-a) as well as adipokines [Engin, 2017; Esser et al., 2014b; Tateya, Kim, Tamori, 2013a]. Under the influence of these mediators, as well as under the influence of adipokines of adipose tissue, local inflammation becomes systemic [Esser et al., 2014a; Tateya, Kim, Tamori, 2013b]. In the review performed by Brazilian scientists was established that adipokines could contribute to the formation of "small" chronic inflammation, IR and atherogenic disorders. The role of both adipocytes and MF infiltrating adipose tissue in the production of adipokines in obesity was emphasized [Leal, Mafra, 2013].

Adipose tissue is an endocrine organ that modulates metabolism through secreted adipokines [Noriyuki Ouchi,Jennifer L. Parker,Jesse J. Lugus, 2011]. Hypertrophied and stressed adipocytes are unable to adequately produce adipokines. Secretion of proinflammatory adipokines such as leptin and resistin increased, while adiponectin production is reduced [Su, Peng, 2020]. Leptin has proinflammatory and prothrombotic properties [Correia, Rahmouni, 2006]. Adiponectin is an anti-inflammatory adipokine and increases insulin level and sensitivity [Noriyuki Ouchi,Jennifer L. Parker,Jesse J. Lugus, 2011]. The anti-inflammatory and insulin sensitivity-enhancing effects of adiponectin are based on key mechanisms of energy metabolism, such as AMP- protein kinase (AMPK) activation, decreased expression of adhesion molecules and inhibition of TNF-a, and nuclear factor-kappa B (NF- kB) activation [N Ouchi, 1999; Ouchi h gp., 2000; Yamauchi et al., 2002]. An imbalance between pro- inflammatory and anti-inflammatory adipokines and, as a result, an increase in systemic inflammation, a violation of vascular homeostasis (an imbalance between the pathways of nitric oxide and

endothelin metabolism), disrupt insulin-induced endothelium-dependent vasodilatation. The reactive oxygen species that are formed disrupt the regulation of the autonomic balance and hence the control of BP [Smith, Minson, 2012].

Thus, as a result of the oxidative stress development, imbalance of adipokines, the formation of chronic systemic inflammation and prothrombotic status, the IR formation, carbohydrate metabolism disorders, dyslipidemia, hepatic steatosis, endothelial dysfunction, and hypertension, which characterize MS, occurs [Frédéric Dutheil,Brett Ashley Gordon,Naughton et al., 2018; Mancuso, 2016; Molica et al., 2015].

Special attention is paid to the role of Toll -like receptors (TLR) in the development of MS. A systematic review performed in 2015 linked MS to elevated levels of innate immune receptors called TLR. Their greater number was found both in the intestine and systemically. Single nucleotide polymorphism (SNP) of these receptor genes may affect the risk of developing MS [Portela-cidade et al., 2015]. According to the results of TULIP and METSIM studies in 2010, an association of TLR 4 (gene D 299 G / T 399 I) with fat mass, visceral fat and lipid accumulation in the liver was revealed. Also, activation of these receptors leads to the decrease in insulin sensitivity in people of Caucasian nationality, respectively, increasing the risk of developing DM [Weyrich P, 2010]. A 2012 meta-analysis assessed the association of a polymorphism in the gene encoding the amino acid substitution of aspartic acid for glycine at position 299 (D 299 G ) in the TLR 4 coding region with the risk of developing type 2 DM and MS. This relationship was established among the Caucasian population (OR = 0.566, 95% CI: 0.347-0.925, p = 0.023); this correlation was not found in the mixed population subgroup. In addition, according to the results of a meta-analysis, it was revealed that the genotypes AG / GG (named after the nucleotides guanine (G) and adenine (A) in the corresponding DNA positions of the above amino acids) are associated with a low risk of developing metabolic disorders [Belforte et al., 2012]. Thus, the results of the studies confirm the influence of the D 299 G gene of the TLR 4 coding region on the development of obesity, IR, and MS. Further study of this gene representation in individuals of different races and nationalities with MS is required [Weyrich P, 2010].

1.4. Gut microbiota and metabolic syndrome 1.4.1. The composition of gut bacteria in health and metabolic syndrome

Taxonomically, all bacteria are classified into types (phyla), classes, orders, families, genera, and species. Only a few phyla are represented in the gut, numbering over 160 species [Laterza et al., 2016]. It was believed that the gut microbiota is represented by such main types of bacteria as Firmicutes, Bacteroides (Bacteriodetes), Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, and Archaea [Arumugam et al., 2011]. Research methods, including metagenomic sequencing, showed that the gut microbiota is represented by ten types (phyla) of bacteria - Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria, Lentisphaerae, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes, Verrucomicrobia , and one type of Archaea - Euryarchaeota [Arumugam et al., 2011; Rajilic-Stojanovic, Vos de, 2014]. Among all types, the main phyla are Firmicutes and Bacteroidetes, including most of the bacteria presented in the intestine.

The phylum Firmicutes consists of over 200 different genera, among which are Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus, and Ruminicoccus. The genus Clostridium represents 95% of the phylum Firmicutes. The phylum Bacteroidetes is dominated by the genera Bacteroides and Prevotella. Another isolated type is Actinobacteria which proportionately is less numerous and is mainly represented by the genus Bifidobacterium (Figure 1).

Actinobacteria

Actinomycetatos CofynabactanacM« Corynebaclenum