Роль α-изоформы гликоген синтазы киназы 3 в механизмах нарушений агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.06, кандидат наук Павлов, Дмитрий Александрович

• Павлов, Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Павлов, Дмитрий Александрович

I. ВВЕДЕНИЕ.................................................................................6

1.1. Актуальность темы.....................................................................6

1.2. Цели и задачи...........................................................................10

1.3. Научно-практическая значимость.................................................11

1.4. Положения, выносимые на защиту................................................12

1.5. Апробация результатов.............................................................13

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................14

11.1. Модели агрессии.....................................................................14

11.2. Особенности ультразвуковой модели информационного стресса переменных частот (22-45 кГц).........................................................23

11.3. Ультразвуковая коммуникация животных.....................................27

11.3.1. Природа ультразвуковых колебаний........................................27

11.3.2. Ультразвуковая вокализация как средство коммуникации.............28

11.4. Агрессивное поведение животных.............................................33

11.4.1. Феноменология агрессии........................................................33

11.4.2. Взаимосвязь проявления агрессии с уровнем тревожности..............36

11.4.3. Структуры мозга, обуславливающие агрессивное поведение..........39

11.4.4. Нейромолекулярные корреляты агрессии.....................................42

11.4.5. Роль GSK-3 киназы в агрессии................................................45

11.4.6. Структуры мозга, обуславливающие агрессивное поведение.........47

11.4.7. Депрессивные расстройства как элемент патофизиологических изменений ЦНС............................................................................48

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ........................................................55

III. 1. Экспериментальные животные..................................................55

111.2. Экспериментальное воздействие................................................55

111.3. Препараты............................................................................56

111.4. Схема эксперимента................................................................56

III. 5. Поведенческие методики.................................................................56

111.5.1. Тест «Резидент-интрудер» (РИ)................................................57

111.5.2. Тест «Социальный интерес» (СИ)...........................................58

111.5.3. Тест принудительного плавания (тест Порсолта)........................58

111.5.4. Тест «Открытое поле» (ОП)...................................................58

111.5.5. Тест «Барнс».......................................................................59

III.5.6. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»..........................60

111.6. Забор структур мозга...............................................................61

111.6.1. Забор структур головного мозга для определения относительной экспрессии генов..........................................................................61

111.6.2. ОТ-ПЦР.............................................................................62

111.6.3. Иммуногистохимический анализ............................................65

111.6.4. Вестерн блот.......................................................................70

111.6.5. ELISA................................................................................75

111.6.6 Определение концентрации белка...........................................75

111.6.7 Анализ содержания малонового диальдегида...............................76

111.7. Статистическая обработка данных..............................................76

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ.........................................................................79

IV.1. Изменение агрессивного поведения в батарее тестов в результате информационного стресса...............................................................79

IV.1.1. Изменение агрессивного поведения мышей линий СВА, Balb/c и C57BL/6j в тестах «Резидент-интрудер» и «Социальный интерес».............79

IV.1.2. Изменение агрессивного поведения крыс линий Wistar и Sprague Dawley после 3 недель действия УЗ переменных частот.........................82

^.3. Изменение поведения в тестах на определение уровня тревожности и депрессивно-подобных расстройств после 3 недель УЗ воздействия

переменных частот........................................................................83

^.5. Изменение когнитивных функций после 3 недель УЗ воздействия переменных частот........................................................................86

^.5.1. Определение нарушений пространственной памяти в установке «Тест Барнс» у мышей линий СВА, Balb/c и C57BL/6j....................................86

^.6. Анализ изменений процессов нейропластичности после 3 недель УЗ воздействия переменных частот у мышей линии Balb/c...........................87

^.7. Анализ изменений воспалительных процессов после 3 недель УЗ воздействия переменных частот........................................................89

^.8. Анализ изменений GSK-3 связанных каскадов после 3 недель УЗ воздействия переменных частот........................................................91

^.9. Анализ стресс-протекторных свойств тиамина в модели УЗ стресса переменных частот........................................................................93

V.ОБСУЖДЕНИ Я.........................................................................97

VI.ЗАКЛЮЧЕНИ Е......................................................................110

тВьгоОды.............................................................................111

тСПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................113

I. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль α-изоформы гликоген синтазы киназы 3 в механизмах нарушений агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами»

1.1. Актуальность темы

Более 1 350 000 человек каждый год погибают от агрессивных актов со стороны лиц с повышенной агрессией [Swann, 2013], что делает избыточное проявление агрессии важной социальной проблемой. В настоящее время отсутствует четкое представление о молекулярных субстратах и механизмах нарушений агрессивного поведения, что препятствует разработке новых подходов к коррекции данных нарушений. При этом одной из самых устойчивых к фармакологической коррекции форм агрессии является агрессия, ассоциированная с депрессивно-подобным поведением. Действие классических антидепрессантов с противоагрессивным действием, таких как флуоксетин или буспирон, не только не выявляет эффективность терапии, но и часто усугубляет состояние пациентов. К распространенным нежелательным результатам такой терапии относятся увеличение агрессивности пациентов, появление бессонницы, увеличение тревожности и увеличение склонности к суициду.

Развитие нарушений агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами, определяется как механизмами генетической предрасположенности, так и средовыми факторами. Поскольку

в человеческом сообществе средовым риск-фактором развития депрессивных расстройств и нарушений агрессивного поведения является эмоциональный стресс, расширение представлений о патофизиологических механизмах данного феномена зависит от наличия валидных трансляционных моделей. До недавнего времени можно было выделить только одну признанную модель эмоционального стресса, вызванного неинвазивно и без действия механических/химических стрессоров, которая приводит к увеличению агрессии. Данная модель базируется на хищнической агрессии и подразумевает наличие запаха жертвы при отсутствии последней. К сожалению, данная модель не может быть в полной мере экстраполирована на процессы, имеющие место в человеческом социуме.

Еще И.П. Павлов постулировал, что предметом изучения Высшей нервной деятельности является поведение, направленное на приспособление животных к изменяющимся условиям среды; а поскольку агрессия является эволюционно закрепленной, адаптивной формой поведения, отклонения от внутривидовой нормы реакции данного признака как в большую, так и в меньшую стороны является деструктивным для всего вида в целом, то изучение агрессии имеет ценность не только для прикладных медицинских задач, но и для расширения представлений о патологии функционирования Высшей нервной деятельности животных, в целом.

Усилиями нашей лаборатории при сотрудничестве с Федеральным

медицинским исследовательским центром психиатрии и наркологии имени

В.П. Сербского была разработана модель информационного стресса, которая базируется на случайном чередовании ультразвуковых частот 22-45 кГц. Данный диапазон объединяет частоты, на которых в норме общаются грызуны и передают друг другу сигналы, несущие положительное и отрицательное семантическое значение. Данная модель позволяет индуцировать изменения агрессивного поведения и депрессивно-подобных черт поведения.

В настоящее время широко распространены модели агрессии, основанные на действиях фармакологических препаратов или на опыте агрессивных столкновений. Модели же информационного стресс-воздействия, приводящие к увеличению агрессивного состояния, крайне малочисленны. К ним можно отнести только вариации модели хищнической агрессии, когда животному предъявляется запах жертвы при отсутствии последней. При этом изменение агрессивного поведения в рамках данных моделей относительно краткосрочно и неустойчиво, а также малоприменимо к экстраполяции на человеческие примеры длительного изменения агрессивного поведения.

В соответствии с выдвинутой Симоновым информационной теории

эмоций (1981), изменение психоэмоционального состояния животного

происходит 1) при снижении вероятности достижения цели;

2) при появлении неопределенности, которая происходит из-за

информационного дефицита. В результате, информационная

неопределенность приводит к реакциям психо-эмоционального напряжения, что в силу продолжительности стресс -воздействия приводит к разбалансировке aдаптационных механизмов и, в том числе, развитию широкого спектра расстройств в функционировании ЦНС. Также в настоящее время считается, что именно неоднородность информационной насышенности среды может приводить к увеличению доли агрессивных подростков в современном обществе.

В связи с вышеописанными данными, нами было выдвинуто предположение, что моделью информационного стресса для грызунов, приводящего к изменению агрессивного поведения, может служить случайное чередование ультразвуковых частот, на которых грызуны общаются в природе, несущих различное семантическое значение для животного. В связи с чем мы решили использовать случайное чередование частот 22-45 кГц в течение 3-х недель на мышах с различной генетической предрасположенностью к патологической форме агрессии - агрессии против детенышей, которая рассматривается как имеющая общую нейробиологическую природу с человеческой агрессией, приводящей к совершению убийств [Pavlov et al., 2017].

Также нами была предпринята попытка коррекции стресс-вызванных

нарушений агрессивного поведения с помощью тиамина, поскольку до сих

пор сравнительно эффективным подходом подобной коррекции стресс-

вызванных нарушений является использование фармакологических

препаратов узкого спектра действия [Ашмарин, 1975; Вальдман, 1979]. Однако во многих случаях такие подходы не имеют успеха, а некоторые типы агрессивного поведения, в частности, ассоциированные с депрессивными расстройствами, вовсе не поддаются фармакологической коррекции.

1.2. Цели и задачи

Цель данной работы - охарактеризовать изменения агрессивного поведения под действием ультразвука переменных частот 22-45 кГц на мышей трех линий с различной генетической предрасположенностью к патологической агрессии: низкоагрессивных СВА, среднеагрессивных Ва1Ь/с и высокоагрессивных C57BL/6j и изучить роль а-изоформы GSK-3 в патогенезе агрессии, ассоциированной с депрессивно-подобными расстройствами.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1) Исследовать изменение поведения у мышей линий СВА, Ва1Ь/с и С57BL/6j под воздействием ультразвука переменных частот (22-45 кГц), в частности.

2) Определить линию мышей, наиболее предрасположенную к

формированию агрессии, ассоциированной с депрессивно-подобными

расстройствами в модели ультразвукового стресса.

3) Исследовать наличие изменений мозговых биохимических и молекулярных параметров нейропластичности и экспрессии элементов GSK-3а/р опосредованных про-воспалительных каскадов у выбранной линии.

4) Исследовать корректирующее влияние тиамина и охарактеризовать изменения экспрессии основных нейромолекулярных коррелятов наблюдаемых изменений.

1.3. Научно-практическая значимость

В работе впервые предложен подход к изменению агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами животных путем воздействия информационного стресса. Особую важность представляет факт, что единственным стрессирующим фактором в данной модели являются когнитивные процессы оценки разномодальной информации в условиях хронической неопределенности и невозможности найти источник эмиссии ультразвукового излучения. Данная стресс-модель была нами валидизирована в качестве модели агрессии на мышах линий СВА, Ва1Ь/с, СБ1 и С3И/Ие1 и в настоящее время описанная модель использоваться несколькими научными коллективами как в России, так и Бельгии, Германии и Нидерландах.

Также в работе проведена комплексная систематизация изменений агрессивного поведения вкупе с изменениями психоэмоционального состояния и когнитивных функций. Полученные результаты значительно

расширяют текущие представления об этиологии агрессивного поведения и роли когнитивных процессов в качестве риск-фактора формирования нарушений.

Данная работа является одной из немногих, которые содержат комплексную характеризацию нарушений нейропластичности и про-воспалительных изменений, на поле исследований агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами. Нами была впервые показана роль альфа изоформы киназы GSK-3 в механизмах нарушений агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстойствами. Также, данная работа является одним из исследований, показавших эффективность тиаминовой терапии в трансляционных стресс-моделях.

1.4. Положения, выносимые на защиту

1. Ультразвуковой стресс переменных частот 22-45 кГц в течение 3-х недель может являться моделью нарушений агрессивного поведения, ассоциированного с депрессивно-подобными расстройствами.

2. Мыши линии Ва1Ь/с могут являться модельным объектом для изучения нарушений агрессии, ассоциированной с депрессивно-подобными расстройствами на фоне хронического действия ультразвукового стресса переменных частот.

3. Ультразвуковой стресс переменных частот 22-45 кГц в течение 3 недель приводит к изменению экспрессии GSK-3a/ß опосредованных провоспалительных каскадов и факторов нейропластичности у мышей линии Balb/c.

4. Экспрессия а изоформы GSK-3 коррелирует с таковой ß изоформы при стрессе, но при коррекции тиамином меняется независимо от последней и сопровождается нормализацией состояния животных.

I.5. Апробация результатов

Результаты исследований были представлены на заседании кафедры Высшей нервной деятельности МГУ им. М.В. Ломоносова; на заседании кафедры иммунохимии института им. Сербского. Также результаты были представлены на конференции «Ломоносов» (Россия) в 2016 году, на постерной сессии в Судаке (Россия) в 2016 году, на конференции в Баку (Азербайджан) в 2017 году, на конференции в Wuerzburg (Германия) в 2017 году, на докладе в Liege (Бельгия) в 2016 и 2017 году, на докладе в Maastricht (Нидерланды) в 2016 и 2017 году и на докладе в Aachen (Германия) в 2016, 3017 и 2018 годах.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

II.1. Модели агрессии

Принято выделять три основных типа агрессии животных, такие как «нападающую», «защитную» и «патологическую» [Kollack-Walker et al., 1996]. Первый тип характеризуется инициативностью агрессора и направленными действиями, наносящими физический вред противнику. Второй тип характеризуется тем, что агрессор неактивен и наносимый оппоненту вред не имеет четко направленного характера [Jones et al., 2011]. В некоторых случаях выделяют ещё и третий тип - «хищническую» агрессию - которая связана с пищевым поведением, и обусловлена другими нейробиологическими субстратами, чем первые две формы [Herrenkohl et ak., 2007], также см. научно-квалификационную работу стр 19-21. «Патологическая» агрессия является формой отклонения агрессивного поведения от нормы, когда проявления «нападающей» и «защитной» типов агрессии являются нецелесообразными относительно внешних триггеров [Kollack-Walker et al., 1996].

Вышеперечисленные формы агрессии носят приспособительный характер, направленный на выживание вида, поэтому в полной мере не могут экстраполированы на формы агрессии у человека. Тем не менее, данные животные модели позволяют исследовать эффективность терапии

лекарственных препаратов и средств, направленных на коррекцию отклонений агрессивного поведения у людей; а также выяснить физические основы агрессивного поведения [Fish et al., 1999].

К моделям «нападающей» агрессии относятся:

1) Наступательное поведение, вызванное изоляцией. В данной модели используется изоляция, при которой самец животного находится в отдельной клетке продолжительное время, такое как период в несколько недель или месяцев. Многие из таких изолированных животных нападают на подсаженного к ним другого самца (интрудера); в данной парадигме важным условием является, чтобы интрудер обладал сходными параметрами возраста и веса с резидентом. При этом необходимая длительность изоляции и эффект от данного воздействия зависят от линии и таксона животного [Houston et al., 2003]. Данная модель является одной из наиболее часто применяемых в поведенческой психофармакологии [Jones et al., 2011]. Хотя большинство тестов в данной схеме проводятся в домашней клетке, интересной модификацией являются тесты, которые проводятся на нейтральной территории, поскольку в этом случае будут совмещены оборонительно-наступательное и «паническое» поведение, которые нельзя наблюдать в домашней клетке [Kudryavtseva, 2006]. В данной парадигме агрессии существует несколько вариаций, в том числе агрессия, вызванная: 1) агонистами ГАМК рецепторов [Leary et al., 2006];

15

2) воздействием алкоголь-содержащих агентов [Lynch et al., 1983];

3) генетической модификацией экспрессии генов элементов серотонинэргической системы [Miczek et al., 2002].

Модель изоляции имеет высокую predictive validity по отношению к человеческой агрессии, и в умеренную степень face validity (например, в отношении наступательно-импульсивной агрессии людей). Construct validity данной модели пока что остается малоизученной.

2) Модель наступательного поведения «резидент-интрудер». В рамках данной модели в домашнюю клетку к животному-хозяину подсаживают в половозрелого интрудера того же вида (конспецифика). При этом резидент содержится в клетке с самкой в течение 2 недель, которая на время эксперимента отсаживается от него в другую клетку. Данная ситуация воспроизводит аналогичную в естественных условиях, когда животные обороняют территорию, на которой живут. В случае, когда резидент встречает на своей территории интрудера, агрессивный акт носит более выраженный характер по сравнению с обычной агонистической ситуацией или агрессией, инициированной изоляцией само по себе. Также, если рассмотренная нами ранее модель изоляции в высокой степени видоспецифична и нехарактерна для людей, то данная модель воспроизводит поведение многих видов, включая человека [Morrison et al., 2012]. Безусловно, характер взаимодействий в данной модели зависит от

индивидуальных характеристик интрудера, в частности, гормонального статуса и возраста животного, что важно учитывать в эксперименте.

Также существует модификация данного подхода, когда подсаживаемый самец-интрудер должен быть существенно меньшего веса, чем хозяин. Данная вариация помогает предовтратить ситуацию, когда интрудер первым нападает на резидента [Nelson et al., 2007].

Модель «резидент-интрудер» позволяет со значительной эффективностью изучать действие про- и противо-агрессивных фармакологических препаратов (см. научно-квалификационную работу стр. 47-50). Именно в рамках данной модели было продемонстрировано, например, что вазопрессин и алкоголь усиливают агрессию, а нейролептики с антидепрессантами проявляют обратный эффект и даже могут предотвратить действие целого спектра про-агрессивных препаратов [Olivier, 2005]. Также ряд исследовательских коллективов предлагает использовать данный подход как модель для изучения нейрохимических основ агрессивного поведения [Smagin et al., 2013], т.к. она имеет высокие predictive validity и face validity. Кроме того, исследование механизмов показало наличие construct validity.

3) Наступательное поведение после электрической стимуляции зон

мозга. Было выявлено, что электрическая стимуляция ML регионов

гипоталамуса способна воспроизводить поведение, которое можно

наблюдать в модели защиты территории у половозрелых самцов грызунов.

При этом гипоталамическая агрессия является чувствительной к изменениям

17

концентраций андрогенов в кровяном русле. Стимуляция того участка, который регулирует уровень половых гормонов, также сопровождается увеличенной продукцией глюкокортикоидов. Важно отмеить, что данное изменение гормонального статуса животного является следствием именно самой стимуляции, а не стрессом, вызванным агонистической ситуацией [М0Г070Уа е1 а1., 2016]. Варьируя силу и модальность стимулов, можно вызвать агрессивные акты различной степени проявления, вплоть до нанесения оппоненту физических увечий. Важной особенностью данной формы поведения является то, что она зависит не только от характеристик электрической стимуляции, но и, в том числе, от параметров самого конспецифика: его пола, возраста и гормонального статуса. Кроме собственно агрессивного поведения, стимуляция гипоталамуса инициирует и другие формы поведения, например, челюстную активность [Рагш1§1аш е1 а1., 1998], что позволяет охарактеризовать специфичность действий препаратов, измеряемой в его способности изменить порог проявления той или иной форм поведения.

Агрессия, вызванная стимуляцией гипоталамуса, может быть экстраполирована, в том числе, на часть форм человеческой агрессии. Через возбуждение нейрональных зон, принимающих участие в регуляции выраженности агрессивного поведения, данная модель может воспроизводить и патологическую агрессию людей. В сравнении с иными подходами, которые известны тем, что воспроизводят естественное

поведение, она не чувствительна ко многим внешним и внутренним стимулам и, как считается, отображает непосредственное действие исследуемых препаратов на агрессию. Кроме того, преимуществом описываемой модели является то, что субмиссивные животные при электрической стимуляции гипоталамуса не нападают на доминантных самцов, которые уже их побеждали в агонистических ситуациях, а также не нападают на самок, находящихся в эструсе. Такой подход не только имеет большие перспективы при изучении механизмов действия анти-агрессивных препаратов, но также и в выяснении молекулярных субстратов их действия [Тгатог е1 а1., 2006].

4) Материнская агрессия. Традиционно агрессию было принято считать характерной для самцов, хотя самки грызунов также могут быть агрессивны в рассмотренной ранее парадигме гипоталамической агрессии. Также принятым типом агрессии у самок является тип материнской агрессии (см. научно-квалификационную работу стр. 23-25). Данный тип агрессии основан на том, что кормящая самка грызуна (с детенышами) будет демонстрировать наступательная агрессию по отношению к интрудерам,что в особенности выражено в лактационный период кормления. Биологическая целесообразность данной формы поведения состоит в защите новорожденного потомства, поэтому ряд исследователей рассматривают такое поведение в качестве защитного типа агрессии (см. научно-квалификационную работу стр. 23-25). Но ввиду того, что в данной ситуации

для нападения самки не требуется враждебных действий со стороны интрудера, и интрудером может быть, в том числе, неодушевленный предмет, материнскую агрессию принято относить к «нападающему» типу агрессивного поведения [Winslow et al., 2000].

К моделям «защитной» агрессии относятся:

1) Защитное поведение, вызванное болевым стимулом. В качестве болевого стимула часто используется электрический стимул, поданый к лапам грызуна, который вызывает так называемую болевую агрессию foot-shock [Morozova et al., 2016]. Сходную форму поведения индуцируют также некоторые препараты, такие как апоморфин [Morozova et al., 2016]. Данная модель считается защитной в силу того, что позы, демонстрируемые животными, являются типичными для защитных форм поведения. В ряде случаев данная модель применяется для исследования противо-агрессивной активности препаратов, но целесообразность ее применения ограничивается наличием обезболивающих свойств применяемых медикаментов, тем самым исключая фактор, вызваюший защитную форму поведения [Siever, 2008].

2) Защитное поведение в модели «интрудера». Данная модель основана на натуралистических подходах, поскольку поведение интрудера инициировано ситуациями, встречающейся в естественных условия обитания грызунов. При защите, в норме, грызун демонстрирует характерные позы, позволяющие закрыть уязвимые части тела животного, поскольку

возможность покинуть территорию исключается по условиям эксперимента.

20

К числу демонстрируемых поз относятся позы подчинения и защита при помощи ультразвуковой вокализации. Данная модель даёт возможность для изучения прямых и опосредованных действий различных препаратов. Также в данной парадигме важную роль играют физические характеристики животного, такие как размеры, вес и гормональный статус. Данным фактом определяется значимые construct и face validity данной модели, в том числе и при экстраполяции данных на случаи патологической агрессии у людей. При этом, описанная парадигма ограниченно применяется в психоформакологии ввиду многофакторности интерпретаций между взаимодействиями препаратов коррекции и характеристиками интрудера [Nelson et al., 2007].

«Резидент-итрудер» является уникальной экспериментальной моделью для разнообразных социальных взаимодействий и даёт возможность охарактеризовать как непосредственное воздействие препаратов, так и их непрямые воздействия на животное. Также интересно отметить, что патологическая агрессия в человеческом обществе часто сопровождается комплексом межличностных ii взаимодействий, и модель «резидент-интрудер» является полезной для определения, какой эффект вызовет препарат в определенныхусловиях эксперимента [Olivier, 2005].

К моделям «патологической» агрессии относят модель выученной

агрессии у лабораторных животных, в особенности, у грызунов [Morozova et

al., 2016]. У исследователей данного типа агрессии существует консенсусное

мнение, что аналогом патологической агрессии у человека является выученная агрессия животных. В данном случае двух половозрелых самцов грызунов помещают в отдельную клетку, разделенную на 2 зоны прозрачной перфорированной перегородкой. Создаются условия для сенсорного контакта: животные способны видеть, слышат и обонять друг друга, но лишены возможности физических контактов. Данные условия стимулируют развитие нарушений в агрессивном поведении у животных [Kudryavtseva et а1., 2006]. Сам по себе акт агрессии происходит во время так называемого перерыва, когда в течение 10 мин перегородка вынимается экспериментатором. По своим характеристикам данный тип агрессии не отличается от той агрессии, которая происходит практически ежедневно в лабораторных популяциях грызунов - при условии проживания животных в группе в одной клетке. В результате, самцы ежедневно демонстрируют агрессию по отношению друг к другу. Наличие таких повторных последовательных опытов агрессивного поведения, сопровождаемых победами, приводит к глубоким нейрохимическим изменениям, которые сопровождают развитие такого типа агрессии. Наблюдение за самцами в течение длительного времени, такого как вплоть до тридцати суток конфронтационных взаимодействий, позволяет зафиксировать увеличение локомоторной активности в различных поведенческих тестах, также животные демонстрируют снижение поведения груминга, порогов ноцицепции, иногда они становятся гиперчувствительными к тактильным

воздействиям. Часто поведенческие изменения в данном случае сопровождаются тревожными ихменениями (см. научно-квалификационную работу, стр. 43-44). Также отмечено, что у опытных животных происходит снижение эмоциональности, самцы утрачивают способность определять партнёра по его физическим характеристикам, в частности, различить молодого самца от половозрелого, а также нападают на подчинённого самца, демонстрирующего позы полного подчинения. Такие самцы проявляют агрессию к самцам, превосходящим их по возрасту и весу, а также могут напасть на самого исследователя. Данные факты свидетельствуют, что выработанная агрессия у самцов мышей позволяет говорить о формировании у них «выученного» типа агрессивного поведения.

Также было выявлено, что самцы-агрессоры не способны отличить самку от самца. Если к самцу без опыта агрессии поместить в соседний отсек за перфорированную перегородку рецептивную половозрелую самку, то такой самец в норме реагирует на нее увеличением половой поведенческой активности возле перегородки, также у него поднимается уровень тестостерона. У самцов-агрессоров с выученной агрессией не усиливается поведенческая реакция на самку и не фиксируется увеличение уровня тестостерона [Kudryavtseva et al., 2006].

Модель «хищнической» агрессии. Хищническая агрессия, к которой можно отнести напаление на мышей крысами (muricide) или на насекомых мышами (insecticide) зависит от использованной в эксперименте линии

животных и может быть видоспецифичной. По поводу природы убийства мышей крысами существуют разные точки зрения, в связи с чем можно найти множество вариаций ее названий: хищническая агрессия, хищническое поведение или межвидовая агрессия. Данная модель резко отличается от вышеописанных и её экстраполяция на человеческую популяцию несколько спорна, хотя данный тип агрессии может быть соотнесен с патологической агрессией у человека. Хищнические атаки имеют иной нейробиологический субстрат, нежели внутривидовые, в частности, в данном случае отличаются нейроанатомические, гормональные и физиологические механизмы. Данная модель нечасто используется ввиду этических соображений и большая часть работ по ней выполнена до 1980 гг. Нейролептики и ряд психостимуляторов способны подавлять хищническую агрессию, но, предположительно, по неспецифическим механизмам, в то время как антидепрессанты специфически ее ингибируют. Поэтому существует консенсусное мнение, что данная модель не может быть применена в трансляционной медицине ряда ситуаций случаев патологической агрессии у людей [Olivier, 2005].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлов, Дмитрий Александрович, 2018 год

УИ.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анохина И.П. Нейрохимические механизмы психических заболеваний. - М.: Медицина, 1975. 320 с.

2. Ашмарин И.П. Загадки и откровения биохимии памяти. - Л.: Изд-во ЛГУ,1975.

3. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. - СПб.: Наука, 1992. 148 с.

4. Бельник А.П., Островская Р.У., Полетаева И.И. Зависимые от генотипа особенности поведения мышей в когнитивных тестах. Влияние ноопепта. // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова, 2007а, т. 57, №6, с. 717-724.

5. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг.// Соросовский образовательный журнал. - 2001. - 7(4). - с. 21-28.

6. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов.// Успехи химии. - 1975. - 44(10). - с. 18711886.

7. Вальдман А.В. Значение идей И.П. Павлова для психофармакологии.//Журнал Высшей Нервной Деятельности. - 1979. -29. - с. 11-22.

8. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. - М.: Медицина, 1979. - 360с.

9. Воронин Л.Г. Сравнительная физиология высшей нервной деятельности. -М.: Изд-во МГУ, 1957.

10.Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения. // Из-во Моск. университета «Высшая школа» -2002, 383 с.

11.Крушинский Л.В. Биологические основы рассудочной деятельности. // Москва, Изд-во МГУ, 1977-1986-2009.

12. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. - М.: Наука, 1981.

13.Менщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксидантны и антиоксиданты. - М.: Фирма "Слово", 2006.

14. Мирошниченко И.И., Кудрин В.С., Раевский К.С. Влияние карбидина,сульпирида, и галоперидола на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс // Фармакол и токсикол. - 1988. - 51(2). - с. 26-29.

15.Попова Т.Н., Матасова Л.В., Семенихина А.В., Сафонова О.А. Регуляция ферментной активности при оксидативном стрессе. -Воронеж: Издательскополиграфический центр Воронежского государственного ун-та, 2009. - 344 с.

16. Раевский К.С., Наркевич В.Б. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ./ В книге:

Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Издание второе дополненное. Ред. Хабриев Р.У. - М.: Медицина, 2005. - с. 230-243.

17.Суслина З.А., Максимова М.Ю., Фёдорова Т.Н. Оксидативный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения.// Неврологический журнал. - 2007. - 12(4). - с. 1-5.

18.Фёдорова Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения. Дис. докт. биол. наук. - Москва, 2004.

19.Фёдоров В.К. Обоснование некоторых критериев подвижности нервных процессов./ В книге: Методики изучения типологических особенностей высшей нервной деятельности. - М.: Наука, 1964. - с. 219-230.

20.Флёров М.А., Герасимова И.А. Перекисное окисление липидов некоторых отделов головного мозга в развитии постстрессорных депрессивных состояний у крыс с разной стратегией адаптивного поведения. // Нейрохимия. - 2006. - 4. - с. 307-312.

21.Anacker C, Hen R, 2017. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility - linking memory and mood. Nat Rev Neurosci; 18(6), 335-346. https://doi.org/10.1038/nrn.2017.45.

22.Bakunina N, Pariante CM, Zunszain PA, 2015. Immune mechanisms linked to depression via oxidative stress and neuroprogression. Immunology144(3), 365-373. https://doi.org/10.1111/imm.12443.

23. Bao AM, Meynen G, Swaab DF, 2008. The stress system in depression and neurodegeneration: focus on the human hypothalamus. Brain Res Rev. 57, 531-553. https: //doi.org/ 10.1016/j.brainresrev.2007.04.005.

24.Baram TZ, Davis EP, Obenaus A, Sandman CA, Small SL, Solodkih A, Stern H, 2012. Fragmentation and unpredictability of early-life experience in mental disorders. Am. J. Psychiatry.169(9) , 907-915. https://dx.doi.org/10.1176%2Fappi.ajp.2012.11091347.

25.Belarbi K, Jopson T, Arellano C, Fike JR, Rosi S, 2013. CCR2 deficiency prevents neuronal dysfunction and cognitive impairments induced by cranial irradiation. Cancer Res.73(3) , 1201-1210. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2989.

26.Bettendorff L., Wins P. Biological functions of thiamine derivatives: Focus on non-coenzyme roles // OA Biochemistry, 2013. № 1. P. 1-10.

27.Beurel E, Grieco SF, Jope RS, 2015. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther.;148, 114-131. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.016.

28.Bian Y, Yang L, Wang Z, Wang Q, Zeng L, Xu G, 2015. Repeated three-hour maternal separation induces depression-like behavior and affects the

expression of hippocampal plasticity-related proteins in C57BL/6N mice. Neural Plast. http://dx.doi.org/10.1155/2015/627837.

29.Block ML, Hong JS, 2007. Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity. Biochem Soc Trans.35, 1127-1132. https://doi.org/10.1042/BST0351127.

30.Bluthe RM, Walter V, Parnet P, Laye S, Lestage J, Verrier D, 1994. Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism. C R Acad Sci III.317, 499-503. Brudzynski S.M. and N.H. Fletcher, 2010. Rat ultrasonic vocalization: Short-range communication. Handbook of Behavioral Neuroscience.19, 6976. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374593-4.00008-5.

31.Bouwknecht JA, 2015. Behavioral studies on anxiety and depression in a drug discovery environment: keys to a successful future. Eur J Pharnacol.; 15(753), 158-176. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.09.051.

32.Buwalda B, Kole MH, Veenema AH, Huininga M, de Boer SF, Korte SM, Koolhaas JM, 2005. Long-term effects of social stress on brain and behavior: a focus on hippocampal functioning. Neurosci. Biobehav. Rev.29(1), 83-97. https://doi.org/10.1016Zj.neubiorev.2004.05.005.

33.Chang F, Lee JT, Navolanic PM, Steelman LS, Shelton JG, Blalock WL, Franklin RA, McCubrey JA, 2003. Involvement of PI3K/Akt pathway in cell cycle progression, apoptosis, and neoplastic transformation: a target

for cancer chemotherapy. Leukemia. 17(3), 590-603. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2402824.

34.Chaouloff F, 2013. Social stress models in depression research: what do they tell us? Cell Tissue Res. 354(1), 179-190. https://doi.org/10.1007/s00441-013-1606-x.

35.Chen Z, Jalabi W, Shpargel KB, Farabaugh KT, Dutta R, Yin X, 2012. Lipopolysaccharide-induced microglial activation and neuroprotection against experimental brain injury is independent of hematogenous TLR4. J Neurosci. 32, 11706-11715. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0730-12.2012.

36.Chesnokova V, Pechnick RN, Wawrowsky K, 2016. Chronic peripheral inflammation, hippocampal neurogenesis, and behavior. Brain, Behavior, and Immunity. 58, 1-8. https://doi.org/10.1016Zj.bbi.2016.01.017.

37.Chrousos GP, Gold PW, 1992. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. J.Am. Med. Assoc. 267(9), 1244-1252.

38.Cline BH, Anthony DC, Lysko A, Dolgov O, Anokhin K, Schroeter C, Malin D, Kubatiev A, Steinbusch HW, Lesch KP, Strekalova T, 2015. Lasting downregulation of the lipid peroxidation enzymes in the prefrontal cortex of mice susceptible to stress-induced anhedonia. Behav Brain Res.276, 118-129 (a). https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.04.037.

39.Cline BH, Costa-Nunes JP, Cespuglio R, Markova N, Santos AI, Bukhman YV, Kubatiev A, Steinbusch HW, Lesch KP, Strekalova T, 2015. Dicholine succinate, the neuronal insulin sensitizer, normalizes behavior, REM sleep, hippocampal pGSK3 beta and mRNAs of NMDA receptor subunits in mouse models of depression. Front Behav Neurosci.26, 9-37 (b). https://doi.org/10.3389/fnbeh.2015.00037.

40.Colle R, Deflesselle E, Martin S, David DJ, Hardy P, Taranu A, Falissard B, Verstuyft C, Corruble E, 2015. BDNF/TRKB/P75NTR polymorphisms and their consequences on antidepressant efficacy in depressed patients. Pharmacogenomics. 16(9), 997-1013. https://doi.org/10.2217/pgs.15.56.

41.Constantini F, D'Amato F, 2006. Ultrasonic vocalization in mice and rats: social contexts and functions. Acta Zool. Sin.52, 619-633.

42.Couch Y, Trofimov A, Markova N, Nikolenko V, Steinbusch HW, Chekhonin V, Schroeter C, Lesch KP, 2016. Low-dose lipopolysaccharide (LPS) inhibits aggressive and augments depressive behaviours in a chronic mild stress model in mice. J Neuroinflammation.13(1), 1-8. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0572-0.

43.Couch Y, Anthony DC, Dolgov O, Revischin A, Festoff B, Santos AI, Steinbusch HW, Strekalova T, 2013. Microglial activation, increased TNF and SERT expression in the prefrontal cortex define stress-altered behaviour in mice susceptible to anhedonia. Brain Behav. Immun.29, 136-146. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2012.12.017.

44.Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW, 2008. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci.9, 46-56. https://dx. doi.org/10.1038%2Fnrn2297.

45.Duman RS, 2004. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders. Neuromolecular Med.5(1), 11-25.

46.Ekdahl CT, Claasen JH, Bonde S, Kokaia Z, Lindvall O, 2003. Inflammation is detrimental for neurogenesis in adult brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 100, 13632-13637. https://doi.org/10.1073/pnas.2234031100.

47.Fey D, Croucher DR, Kolch W, Kholodenko BN, 2012. Crosstalk and signaling switches in mitogen-activated protein kinase cascades. Front Physiol. 3, 1-21. https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00355.

48.Fish E.W., Faccidomo S., Miczek K.A, 1999. Aggression heightened by alcohol or social instigation in mice: reduction by the 5-HT1B receptor agonist CP-94,253. Psychopharmacology. 146, 391-399.

49.Fontes MA, Xavier CH, Marins FR, Limborço-Filho M, Vaz GC, Muller-Ribeiro FC, Nalivaiko E, 2014. Emotional stress and sympathetic activity: Contribution of dorsomedial hypothalamus to cardiac arrhythmias. Brain Research. 1554, 49-58. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.01.043.

50.Franklin B, Paxinos G, 1997. The mouse brain atlas in stereotaxic coordinates. Academic Press, San-Diego.

51.Fukunaga K, Moriguchi S, 2017. Stimulation of the Sigma-1 Receptor and the Effects on Neurogenesis and Depressive Behaviors in Mice. Adv Exp Med Biol. 964, 201-211. https://doi.org/10.1007/978-3-319-50174-1_14.

52.Jones R.M., Arlidge J., Gillham R., Reagu S., van den Bree M., Taylor P.J, 2011. Efficacy of mood stabilisers in the treatment of impulsive or repetitive aggression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 198, 9398.

53.Garza JC, Guo M, Zhang W, Lu XY, 2012. Leptin restores adult hippocampal neurogenesis in a chronic unpredictable stress model of depression and reverses glucocorticoid-induced inhibition of GSK-3p/p-catenin signaling. Mol Psychiatry. 17(8), 790-808. https://doi.org/10.1038/mp.2011.161.

54.Goto T, Kubota Y, Toyoda A, 2015. Plasma and liver metabolic profiles in mice subjected to subchronic and mild social defeat stress. J Proteome Res. 14(2), 1025-1032. https://doi.org/10.1021/pr501044k.

55.Gould TD, Picchini AM, Einat H, Manji HK, 2006. Targeting glycogen synthase kinase-3 in the CNS: implications for the development of new treatments for mood disorders. Curr Drug Targets.7 (11), 1399-409.

56.Herrenkohl T.I., McMorris B.J., Catalano R.F., Abbott R.D., Hemphill S.A., Toumbourou J.W. 2007. Risk factors for violence and relational aggression in adolescence. J Interpers Violence. 22,386-405

57.Houston R.J., Stanford M.S., Villemarette-Pittman N.R., Conklin S.M., Helfritz L.E. 2003. Neurobiological correlates and clinical implications of aggressive subtypes. Journal of Forensic Psychology. 3, 67-87.

58.Huang W, Zhao Y, Zhu X, Cai Z, Wang S, Yao S, Qi Z, Xie P, 2013. Fluoxetine Upregulates Phosphorylated-AKT and Phosphorylated-ERK1/2 Proteins in Neural Stem Cells: Evidence for a Crosstalk between AKT and ERK1/2 Pathways. J Mol Neurosci. 49(2), 244-249. https://doi.org/10.1007/s12031-012-9822-5.

59.Iraci N, Leonardi T, Gessler F, Vega B, Pluchino S, 2016. Focus on Extracellular Vesicles: Physiological Role and Signalling Properties of Extracellular Membrane Vesicles. Int J Mol Sci.17(2), 171-177. https://doi.org/10.3390/ijms17020171.

60.Kaidanovich-Beilin O, Woodgett JR., 2011. GSK-3: Functional Insights from Cell Biology and Animal Models. Front Mol Neurosci.4, 40-49. https://doi.org/10.3389/fnmol.2011.00040.

61.Kessler RC, Sampson NA, Berglund P, Gruber MJ, Al-Hamzawi A, Andrade L, Bunting B, Demyttenaere K, Florescu S, de Girolamo G, Gureje O, He Y, Hu C, Huang Y, Karam E, Kovess-Masfety V, Lee S, Levinson D, Medina Mora ME, Moskalewicz J, Nakamura Y, Navarro-Mateu F, Browne MA, Piazza M, Posada-Villa J, Slade T, Ten Have M, Torres Y, Vilagut G, Xavier M, Zarkov Z, Shahly V, Wilcox MA, 2015. Anxious and non-anxious major depressive disorder in the World Health Organization World

Mental Health Surveys. Epidemiol Psychiatr Sci. 24(3), 210-226. https://doi.org/10.1017/S2045796015000189.

62.Kollack-Walker S., Watson S.J., Akil H, 1997. Social stress in hamsters: Defeat activates specific neurocircuits within the brain. Journal of Neuroscience. 17, 8842-8855.

63.de Kloet ER, Joels M, Holsboer F, 2005. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat. Rev. Neurosci. 6, 463475. https://doi.org/10.1038/nrn1683.

64.Kudryavtseva N.N. Psychopathology of repeated aggression: a neurobiological aspect. 2006. Perspectives on the Psychology of Aggression, 35-64.

65.Kuraoka K, Nakamura K, 2010. Vocalization as a specific trigger of emotional responses. Handbook of mammalian vocalization. 167-177.

66.Lazarini F, Gabellec MM, Torquet N, Lledo PM, 2012. Early activation of microglia triggers long-lasting impairment of adult neurogenesis in the olfactory bulb. J Neurosci.32, 3652-3664. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.6394-11.2012.

67. Leary M.R., Twenge J.M., Quinlivan E. Interpersonal rejection as a determinant of anger and aggression. 2006. Personality and Social Psychology Review. 10, 111-132.

68.Lee SC, Liu W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW, 1993. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-1 beta. J Immunol.150, 2659-2667.

69.Leonard B, Maes M, 2012. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 36(2), 764-785. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2011.12.005.

70.Lesch KP, 2004. Gene-environment interaction and the genetics of depression. Journal of Psychiatry & Neuroscience.29(3), 174-184.

71.Lisboa SF, Niraula A, Resstel LB, Guimaraes FS, Godbout JP, Sheridan JF, 2018. Repeated social defeat-induced neuroinflammation, anxiety-like behavior and resistance to fear extinction were attenuated by the cannabinoid receptor agonist WIN55,212-2. Neuropsychopharmacology. https://doi.org/10.1038/s41386-018-0064-2.

72.Lynch W.C., Libby L., Johnson H.F. 1983. Naloxone inhibits intermale aggression in isolated mice. Psychopharmacology (Berl). 79, 370-371.

73.Malatynska E, Steinbusch HW, Redkozubova O, Bolkunov A, Kubatiev A, Yeritsyan NB, Vignisse J, Bachurin S, Strekalova T, 2012. Anhedonic-like traits and lack of affective deficits in 18-month-old C57BL/6 mice: implications for modeling elderly depression. Exp. Gerontol.47(8), 552-564. https://doi.org/10.1016Zj.exger.2012.04.010.

74.Maes M, Fisar Z, Medina M, Scapagnini G, Nowak G, Berk M, 2012. New drug targets in depression: Inflammatory, cell-mediated immune, oxidative and nitrosative stress, mitochondrial, antioxidant, and neuroprogressive pathways. And new drug candidates—Nrf2 activators and GSK-3 inhibitors. Inflammopharmacology.20(3), 127-150. https://doi.org/10.1007/s10787-011-0111-7.

75.Malykhin NV, Coupland NJ, 2015. Hippocampal neuroplasticity in major depressive disorder. Neuroscience.309, 200-213. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.04.047.

76.Markova N, Bazhenova N, Anthony DC, Vignisse J, Svistunov A, Lesch KP, Bettendorff L, Strekalova T, 2016. Thiamine and benfotiamine improve cognition and ameliorate GSK-30- associated stress-induced behaviours in mice. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry.75, 148-156. https : //doi.org/10.1016/j .pnpbp.2016.11.001.

77.Malloul H, Bennis M, Bonzano S, Gambarotta G, Perroteau I, De Marchis S, Ba-M'hamed S, 2018. Decreased Hippocampal Neuroplasticity and Behavioral Impairment in an Animal Model of Inhalant Abuse. Front Neurosci.6, 12-35. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00035.

78.Mao H, Fang X, Floyd KM, Polcz JE, Zhang P, Liu B, 2007. Induction of microglial reactive oxygen species production by the organochlorinated pesticide dieldrin. Brain Res.1186, 267-74. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.10.020.

79.Masi G, Brovedani P, 2011. The hippocampus, neurotrophic factors and depression: possible implications for the pharmacotherapy of depression. CNS Drugs. 25(11), 913-931. https://doi.org/10.2165/11595900-000000000-00000.

80.McEwen BS, Stellar E, 1993. Stress and the individual. Mechanisms leading to disease. Arch. Intern. Med.153, 2093-2101.

81.Miczek K.A., Fish E.W., De Bold J.F., De Almeida R.M. 2002. Social and neural determinants of aggressive behavior: pharmacotherapeutic targets at serotonin, dopamine and gamma-aminobutyric acid systems. Psychopharmacology. 163, 434-458.

82.Morozova A, Zubkov E, Strekalova T, Kekelidze Z, Storozeva Z, Schroeter CA, Bazhenova N, Lesch KP, Cline BH, Chekhonin V, 2016. Ultrasound of alternating frequencies and variable emotional impact evokes depressive syndrome in mice and rats. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry.68, 52-63. https://doi.org/10.1016Zj.pnpbp.2016.03.003.

83.Morrison K.E., Curry D.W., Cooper M.A. 2012. Social status alters defeat-induced neural activation in Syrian hamsters. Neuroscience. 210, 168-178.

84.Nelson R.J., Trainor B.C. Neural mechanisms of aggression. 2007. Nat Rev Neurosci. 8, 536-546.

85.Nestler EJ, Hyman SE, 2010. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat. Neurosci.13, 1161-1169. https://doi.org/10.1038/nn.2647.

86.0glodek EA, Just MJ, Szromek AR, Araszkiewicz A, 2016. Melatonin and neurotrophins NT-3, BDNF, NGF in patients with varying levels of depression severity. Pharmacological Rep.68(5), 945-951. https://doi.org/10.1016Zj.pharep.2016.04.003.

87.0kabe S, Nagasawa M, Kihara T, Kato M, Harada T, Koshida N, Mogi K, Kikusui T, 2010. The effects of social experience and gonadal hormones on retrieving behavior of mice and the responses to pup ultrasonic vocalizations. Zool. Sci. 27(10), 790-795.

https://doi.org/10.2108/zsj.27.790.

88.0livier B, 2005. Serotonergic mechanisms in aggression. Novartis Found Symp. 26, 242-253.

89.0verstreet DH, 2012. Modeling depression in animal models. Methods Mol. Biol.829, 125-144. https://doi.org/10.1007/978-1-61779-458-2_7.

90.Panksepp JB, Jochman KA, Kim JU, Koy JJ, Wilson ED, Chen Q, 2007. Affiliative behavior, ultrasonic communication and social reward are influenced by genetic variation in adolescent mice. PLoS 0ne. 2(4), e351 doi: 10.1371/journal.pone.0000351.

91.Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, Giustetto M, Ferreira TA, Guiducci E, Dumas L, Ragozzino D, Gross CT, 2011. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science.333(6048), 1456-1458. https://doi.org/10.1126/science.1202529.

92.Parmigiani S., Ferrari P.F., Palanza P, 1998. An evolutionary approach to behavioral pharmacology: using drugs to understand proximate and ultimate mechanisms of different forms of aggression in mice. Neurosci Biobehav. 23, 143-153.

93.Pavlov D, Markova N, Bettendorff L, Chekhonin V, Pomytkin I, Lioudyno V, Svistunov A, Ponomarev E, Lesch KP, Strekalova T, 2017. Elucidating the functions of brain GSK3a: Possible synergy with GSK3P upregulation and reversal by antidepressant treatment in a mouse model of depressive-like behaviour. Behav Brain Res. 335, 122-127. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.08.018.

94.Pollak, DD, Rey CE, Monje FJ, 2010. Rodent models in depression research: classical strategies and new directions. Ann. Med.42(4), 252-264. https://doi.org/10.3109/07853891003769957.

95.Polter A, Yang S, Zmijewska AA, van Groen T, Paik JH, Depinho RA, 2009. Forkhead box, class O transcription factors in brain: regulation and behavioral manifestation. Biol Psychiatry.65(2), 150-159. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.08.005.

96.Pomytkin IA, Cline BH, Anthony DC, Steinbusch HW, Lesch KP, Strekalova T, 2015. Endotoxaemia resulting from decreased serotonin transporter (5-HTT) function: a reciprocal risk factor for depression and insulin resistance? Behav Brain Res. 276, 111-117. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.04.049.

97.Rice CJ, Sandman CA, Lenjavi MR, Baram TZ, 2008. A novel mouse model for acute and long-lasting consequences of early life stress. Endocrinology. 149(10), 4892-4900. https://doi.org/10.1210/en.2008-0633.

98.Roy A, Jana A, Yatish K, Freidt M, Fung Y, Martinson J, Pahan K, 2008. Reactive oxygen species upregulate CD11b in microglia via nitric oxide: Implications for neurodegenerative diseases. Free Radic Biol Med. 45, 686699. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.freeradbiomed.2008.05.026.

99.Roy A., Virkkunen M., Linnoila M. 1988. Monoamines, glucose metabolism, aggression towards self and others. Int J Neurosci. 41, 261-264.

100. Saliba SW, Marcotegui AR, Fortwangler E, Ditrich J, Perazzo JC, Muñoz E, de Oliveira ACP, Fiebich BL, 2017. AM404, paracetamol metabolite, prevents prostaglandin synthesis in activated microglia by inhibiting COX activity. J Neuroinflammation. 14(1), 246-254. https://doi.org/10.1186/s12974-017-1014-3.

101. Selye H, 1974. Stress Without Distress. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, p. 171.

102. Siever L.J. 2008. Neurobiology of aggression and violence. Am J Psychiatry. 165, 429-442.

103. Smagin D.A., Boyarskikh U.A., Bondar N.P., Filipenko M.L., Kudriavtseva N.N. 2013. Reduction of serotonergic gene expression in the raphe nuclei of the midbrain under positive fighting experience in male mice. Advances in Bioscience and Biotechnology. 4, 36-44.

104. Roy M, Tapadia MG, Joshi S, Koch B, 2014. Molecular and genetic basis of depression. J. Genet.93(3), 879-892.

105. Simonov PV, 1997. Brain mechanisms of emotions. Neurosci. Behav. Physiol.27(4), 405-413.

106. Strekalova T, Spanagel R, Bartsch D, Henn F, Gass P, 2004. Stress-induced anhedonia in mice is associated with deficits in forced swimming and exploration. Neuropsychopharmacology.29, 2007-2017. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300532.

107. Strekalova T, Evans M, Chernopiatko A, Couch Y, Costa-Nunes J, Cespuglio R, Chesson L, Vignisse J, Steinbusch HW, Anthony DC, Pomytkin I, Lesch KP, 2015. Deuterium content of water increases depression susceptibility: the potential role of a serotonin-related mechanism. Behav Brain Res. 277:237-44. doi: 10.1016/j.bbr.2014.07.039. Epub 2014.

108. Strekalova T and Steinbusch H, 2010. Measuring behavior with chronic stress depression model in mice. Progr Neuro-Psychopharm Biol Psych. 34, 348-361. https://doi.org/10.1016Zj.pnpbp.2009.12.014.

109. Strekalova T, Bahzenova N, Trofimov A, Schmitt-Böhrer AG, Markova N, Grigoriev V, Zamoyski V, Serkova T, Redkozubova O, Vinogradova D,

110. Umriukhin A, Fisenko V, Lillesaar C, Shevtsova E, Sokolov V, Aksinenko A, Lesch KP, Bachurin S, 2018. Pro-neurogenic, Memory-

Enhancing and Anti-stress Effects of DF302, a Novel Fluorine Gamma-Carboline Derivative with Multi-target Mechanism of Action. Mol Neurobiol. 55(1), 335-349. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0745-6.

111. Strekalova T, Markova N, Shevtsova E, Zubareva O, Bakhmet A, Steinbusch HM, Bachurin S, Lesch KP, 2016. Individual Differences in Behavioural Despair Predict Brain GSK-3beta Expression in Mice: The Power of a Modified Swim Test. Neural Plast.ID 5098591. http://dx.doi.org/10.1155/2016/5098591.

112. Strekalova T, Couch Y, Kholod N, Boyks M, Malin D, Leprince P, Steinbusch HM, 2011. Update in the methodology of the chronic stress paradigm: internal control matters. Behav Brain Funct. 7. https://doi.org/10.1186/1744-9081-7-9.

113. Swann A.C, 2003. Neuroreceptor mechanisms of aggression and its treatment. Journal of Clinical Psychiatry. 64, 26-35.

114. Trainor B.C., Kyomen H.H., Marler C.A., 2006. Estrogenic encounters: How interactions between aromatase and the environment modulate aggression. Frontiers in Neuroendocrinology. 27, 170-179.

115. Qin L, Liu Y, Cooper C, Liu B, Wilson B, Hong JS, 2002. Microglia enhance beta-amyloid peptide-induced toxicity in cortical and mesencephalic neurons by producing reactive oxygen species. J Neurochem.83, 973-983. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2002.01210.x.

116. Wang T, Pei Z, Zhang W, Liu B, Langenbach R, Lee C, Wilson B, Reece JM, Miller DS, Hong JS, 2005. MPP-induced COX-2 activation and subsequent dopaminergic neurodegeneration. Faseb J .19, 1134-1136. https://doi.org/10.1096/fj.04-2457fje.

117. Wang F., Kessels H.W., Hu H, 2014. The mouse that roared: neural mechanisms of social hierarchy. Trends in Neurosciences. 11 (37), 674-682.

118. Winslow J.T., Hearn E.F., Ferguson J., Young L.J., Matzuk M.M., Insel T.R., 2000. Infant vocalization, adult aggression, and fear behavior of an oxytocin null mutant mouse. Horm Behav. 37, 145-155.

119. Xie T, Stathopoulou MG, Andres F, Siest G, Murray H, Martin M, Cobaleda J, Delgado J, Lamont J, Penas-Lledo E, LLerena A, Visvikis-Siest S, 2017. VEGF-related polymorphisms identified by GWAS and risk for major depression. Transl Psychiatry.7:e1055. https://doi.org/10.1038/tp.2017.36.

120. Yirmiya R, 2001. Effects of Antidepressant Drugs on the Behavioral and Physiological Responses to Lipopolysaccharide (LPS) in Rodents. Neuropsychopharmacology. 5 (24), 531-544.