Роль интерлейкина-7 в регуляции гомеостатических и адаптивных Т-клеточных реакций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Шмаров Вячеслав Анатольевич

• Шмаров Вячеслав Анатольевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шмаров Вячеслав Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиология Т-клеточного иммунного ответа

1.1.1. Дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе и вторичных лимфоидных органах

1.1.2. Т-хелперный иммунный ответ

1.1.3. Иммунный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов

1.1.4. Основные цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами

1.1.5. Процессы гомеостатической пролиферации Т-клеток

1.2. Фенотипическая характеристика и функциональные особенности основных субпопуляций Т-лимфоцитов (наивных, центральной и эффекторной памяти, эффекторных клеток)

1.3. Активационный маркер Т-лимфоцитов - СЭ25

1.4. Влияние 1Ь-7 на гомеостаз Т-клеток

1.4.1. Общая характеристика 1Ь-7, его рецептора и механизмов сигналинга

1.4.2. Участие 1Ь-7 в процессах дифференцировки, выживания и самоподдержания Т-лимфоцитов

1.4.3. 1Ь-7 в клинической иммунологии

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение мононуклеарных лейкоцитов из

периферической крови

2.2.2. Выделение CD3+ Т-лимфоцитов из фракции мононуклеарных лейкоцитов методом иммуномагнитной сепарации

2.2.3. Культивирование CD3+ Т-клеточных культур

2.2.4. Определение поверхностных маркеров СБ4, СБ197, СВ45КЛ и CD25 на Т-клетках методом проточной цитометрии

2.2.5. Определение Т-клеточной продукции провоспалительных и антивоспалительных цитокинов (ИКу, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10) в культуральных супернатантах методом иммуноферментного анализа

2.2.6. Методы статистического анализа данных

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Идентификация Т-клеточных субпопуляций

3.2. Оценка влияния 1Ь-7 на созревание Т-лимфоцитов, в условиях гомеостатической и активационной моделей культивирования

3.3. Оценка влияния 1Ь-7 на активацию различных Т-клеточных субпопуляций, в условиях гомеостатической

и активационной моделей культивирования

3.4. Оценка влияния 1Ь-7 на продукцию провоспалительных и антивоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, в условиях гомеостатической и активационной моделей культивирования

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль интерлейкина-7 в регуляции гомеостатических и адаптивных Т-клеточных реакций»

Актуальность темы исследования.

Одной из приоритетных задач физиологии иммунного ответа является исследование цикла функциональных преобразований иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенную стимуляцию под влиянием цитокинового окружения. Активация, дифференцировка Т-лимфоцитов, секреция ими провоспалительных и антивоспалительных цитокинов определяют силу и направленность иммунного ответа. Направленность адаптивных иммунных реакций Т-хелперов 1 (Th1) либо Т-хелперов 2 (Th2) типа во многом определяет течение воспалительных процессов и их исход. Нарушение баланса продукции Th1/Th2-цитокинов может приводить к развитию иммунопатологических состояний (Силков и др., 2012; Макарков и др., 2012; Зайцева и др., 2016; Moriyama and Nakamura, 2017).

В зависимости от наличия на клеточной мембране Т-хелперных (Th) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) молекул CD45RA и CD197 они подразделяются на субпопуляции наивных клеток (TN), клеток центральной (TCM) и эффекторной (TEM) памяти, а также эффекторных клеток (TEMRA), определяя гетерогенность Т-клеточного пула по степени зрелости клеток (Zaph et al., 2006; Koch et al., 2008; Sani et al., 2019). О функциональной активности Т-лимфоцитов можно судить также по экспрессии поверхностной молекулы CD25, являющейся маркером активационных Т-клеточных процессов (Boleslawski et al., 2008; Литвинова и др., 2014; Corneau et al., 2017).

Интерлейкин-7 (interleukin-7, IL-7) - лимфопоэтический фактор роста, основными клеточными мишенями которого являются Т- и В-лимфоциты, а также натуральные киллеры (Ярилин, 2010). IL-7 выступает в качестве одного из важнейших цитокинов в Т-клеточном гомеостазе, участвует в основных этапах жизненного цикла Т-клетки: проведение необходимых для выживания сигналов, дифференцировка, активация, пролиферативная активность, защита от

апоптотической гибели, гомеостатическое поддержание численности Т-лимфоцитов (Al-Rawi et al., 2003; Capitini et al., 2009; Gao et al., 2015; Martin et al., 2017; Guler et al., 2020).

Несмотря на большую значимость IL-7 в формировании Т-клеточных реакций, его влияние на процессы активации и созревания разных субпопуляций периферических Т-лимфоцитов мало исследовано. Не до конца изучена роль IL-7 в регуляции Т-хелперной направленности иммунных реакций, а также влияние стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR-стимуляции) на чувствительность Т-клеток к действию IL-7.

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время не вызывает сомнений важнейшая роль интерлейкина-7 в физиологии Т-клеточного иммунного ответа, проявляющаяся практически на всех этапах гомеостаза Т-лимфоцитов (Sawa et al., 2009; Moors et al., 2010; Kim et al., 2011; Pearson et al., 2012; Gao et al., 2015; Adachi et al., 2015; Gracey et al., 2016; Krzystek-Korpacka et al., 2017; Oliveira et al., 2019; Barata et al., 2019). Описаны эффекты IL-7 в отношении дифференцировки Т-клеток в тимусе (Germain et al., 2002), проведении сигналов, обеспечивающих выживание Т-лимфоцитов (Al-Rawi et al., 2003), активационных процессов (Kerdiles et al., 2009; Adachi et al., 2015), созревания Т-клеток (Gao et al., 2015), процессов гомеостатической пролиферации (Surh and Sprent, 2008), а также защиты от апоптотической гибели (Oliveira et al., 2019).

Цель работы: оценка роли интерлейкина-7 в регуляции иммунных реакций Т-лимфоцитов человека в разных условиях культивирования.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать действие IL-7 на процессы созревания периферических Т-лимфоцитов в условиях гомеостатической и активационной моделей культивирования.

2. Оценить влияние IL-7 на процессы активации Т-лимфоцитов разной степени дифференцировки в условиях гомеостатической и активационной моделей культивирования.

3. Исследовать эффекты 1Ь-7 в отношении продукции Т-лимфоцитами про-и антивоспалительных цитокинов в условиях гомеостатической и активационной моделей культивирования.

4. Установить общие закономерности и особенности влияния ГЬ-7 на иммунные реакции Т-лимфоцитов в зависимости от условий культивирования.

Научная новизна работы.

Получены новые данные, подтверждающие значимость 1Ь-7 в индукции процесса созревания Т-клеток в гомеостатических условиях культивирования и ускорении дифференцировочного процесса на фоне TCR-стимуляции.

Установлено, что в гомеостатических условиях культивирования 1Ь-7 способствует увеличению количества активированных, экспрессирующих молекулы CD25, Т-клеток за счет субпопуляций ТЬ.ЕМ, СТЬнм и CTLEMRA. В условиях TCR-стимуляции 1Ь-7 вызывает активацию всего пула Т-клеток, за исключением Т^м^.

Выявлено, что в гомеостатической модели культивирования 1Ь-7 способствует продукции Т-клетками Ш^, 1Ь-2 и 1Ь-10, а при TCR-стимуляции также индуцирует и продукцию 1Ь-4.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные данные освещают новые аспекты влияния 1Ь-7 на функциональную активность Т-лимфоцитов человека, ассоциированную со степенью зрелости клеток, активационными процессами, выработкой про- и антивоспалительных цитокинов, лежащие в основе формирования гомеостатических и адаптивных Т-клеточных реакций.

1Ь-7 способен стимулировать Т-лимфоциты разной степени зрелости как ТЫ, так и ТМ звена иммунитета, и, таким образом, может являться перспективным иммуностимулирующим агентом для использования в терапии иммунодепрессивных состояний.

Методология и методы исследования.

Согласно поставленным задачам выбраны высокоинформативные методы исследования, которое выполнялось на базе современного научно-исследовательского Центра медицинских биотехнологий БФУ им. И. Канта. В качестве материала исследования использовались первичные монокультуры CD3+ Т-лимфоцитов, полученные из взвеси мононуклеарных клеток периферической венозной крови здоровых доноров. Основные методы исследования:

- выделение мононуклеарных клеток из периферической венозной крови на градиенте плотности;

- иммуномагнитная сепарация (получение монокультур СЭ3+ Т-лимфоцитов из взвеси мононуклеарных клеток здоровых доноров);

- культуральные методы исследования;

- определение поверхностных маркеров (CD3; CD4; СD45RA; CD197; СБ25) на Т-клетках методом проточной цитометрии;

- определение Т-клеточной продукции провоспалительных и антивоспалительных цитокинов (ИКу, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10) в культуральных супернатантах методом иммуноферментного анализа;

- статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту.

1. 1Ь-7 влияет на дифференцировку Т-лимфоцитов, ассоциированную со степенью зрелости, стимулируя процессы созревания.

2. В гомеостатической модели культивирования 1Ь-7 активирует Т-лимфоциты зрелых фенотипов, в активационной модели культивирования 1Ь-7 способствует активации Т-лимфоцитов всех стадий дифференцировки.

3. В гомеостатической модели культивирования 1Ь-7 вызывает продукцию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, в активационной модели культивирования 1Ь-7 индуцирует выработку Т-лимфоцитами как провоспалительных, так и антивоспалительных цитокинов.

Степень достоверности.

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом проведенных исследований, применением современных методов проточной цитометрии, иммуноферментного анализа и использованием методов статистической обработки данных, полностью соответствующих поставленным задачам.

Личный вклад автора.

Автором проанализирована научная литература по исследуемой проблеме, проведены экспериментальные исследования, анализ и статистическая обработка полученных результатов, подготовлены материалы публикаций по теме диссертации.

Апробация результатов.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на XV Всероссийском научном форуме с международным участием им. Академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2015 г.); Всероссийской научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология (иммунодиагностика, иммунопрофилактика и иммунотерапия)» (г. Ялта, 2015 г.); 1-м Калининградском научном иммунологическом форуме (г. Калининград, 2016 г.); Всероссийской научно-практической с международным участием конференции «Наукоемкие биомедицинские технологии: от фундаментальных исследований до внедрения» (г. Пермь, 2016 г.); IX Всероссийском с международным участием конгрессе молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия 2016» (г. Пермь, 2016 г.); XV Всероссийском совещании с международным участием по эволюционной физиологии, посвященном памяти академика Л.А. Орбели и 60-летию ИЭФБ РАН (г. Санкт-Петербург, 2016 г.); Пятой научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология для практикующих врачей», посвященной 45-летию ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России (г. Сочи, 2019 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 5 статей в журналах из перечня ВАК РФ и баз данных Scopus/Web of Science, 2 статьи в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов.

Внедрение результатов в практику.

Результаты работы были использованы в учебном процессе института живых систем и медицинского института БФУ им. И. Канта г. Калининграда.

Связь работы с научными программами.

Работа выполнена при поддержке и в рамках проектной части государственного задания в сфере научной деятельности № 17.1896.2014/к по теме «Исследование роли гемопоэтических факторов в адаптивной регуляции иммунной памяти».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка сокращений и библиографического указателя, включающего 177 источников, из которых 18 - отечественные работы и 159 - иностранные. Работа содержит 6 таблиц, иллюстрирована 12 рисунками.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Физиология Т-клеточного иммунного ответа

На сегодняшний день хорошо известно и научно доказано, что все клетки крови берут начало от гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые плюрипотентны и способны к самообновлению. ГСК экспрессируют антиген CD34 и составляют лишь 0,1% от всех ядросодержащих клеток костного мозга. Первым этапом дифференцировки ГСК является приверженность клеток к специфическим линиям. Приверженность к лимфоидным линиям зависит от нескольких факторов микроокружения, таких как сигналинг от стромальных клеток, факторы роста, цитокины, киназы, тирозинкиназы и поверхностные молекулы, например, Notch-1. Notch-1, при участии транскрипционного фактора GATA-3, способствовует дифференцировке ГСК в сторону Т-клеточного ростка гемопоэза, главным образом в сторону ав-Т-клеток (Blom et al., 2006). Делеция Notch-1 в мышиных моделях приводила к нарушению развития Т-лимфоцитов в тимусе (Radtke et al., 1999).

К факторам микроокружения, необходимым для дифференцировки ГСК в лимфоидные предшественники, относятся также интерлейкины (Interleukins, IL), в особенности IL-1, IL-2, IL-3, IL6 и IL-7. IL-7 продуцируется в основном стромальными клетками костного мозга и эпителиальными клетками тимуса. Этот цитокин играет роль в созревании Т-клеток, их пролиферации, а также способствует выживанию лимфоидных предшественников. Рецептор IL-7 состоит из двух цепей: а-цепи (IL-7Ra) и гамма-цепи (ус), которая является общей цепью для рецепторов нескольких цитокинов: IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 и IL-21. Изменения в генах, кодирующих IL-7Ra или ус, приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД), который характеризуется значительным снижением или отсутствием Т-лимфоцитов и NK-клеток, что подтверждает значимость IL-7 в

формировании здоровой иммунной системы человека (Noguchi et al., 1993; Giliani et al., 2005).

Лимфоидные предшественники могут быть фенотипически охарактеризованы экспрессией маркеров CD7 и CD34. В некоторых работах авторы идентифицируют лимфоидные предшественники именно по экспрессии CD7, так как этот антиген имеет более низкую экспрессию в миелоидных клетках и не экспрессируется в других клеточных линиях (Barcena et al., 1993).

Ключевым событием дифференцировки Т-лимфоцитов является реаранжировка генов, приводящая к разнообразию репертуара антигенных рецепторов. Уф)1-реаранжировка представляет собой уникальный механизм генетической рекомбинации, который происходит только на ранних стадиях созревания Т- и В-клеток. Он включает соматическую рекомбинацию и приводит к очень разнообразному репертуару антител/иммуноглобулинов и T-клеточных рецепторов (TCR). Данный процесс характеризует адаптивное звено иммунной системы. Уф)1-рекомбинация происходит в первичных лимфоидных органах -костный мозг для В-клеток и тимус для Т-клеток. В конечном итоге этот процесс приводит к появлению новых аминокислотных последовательностей в антигенсвязывающих областях иммуноглобулинов и TCR, которые позволяют распознавать антигены множества патогенов, трансформированных клеток собственного организма, опосредовать аллергические и аутоиммунные реакции (Fugmann et al., 2000; Schatz et al., 2011).

Гены, задействованные в реаранжировке Т-клеточного рецептора (TCR), располагаются в 7 и 14 хромосомах. В результате данных процессов формируется большое разнообразие TCR, образуется около 107 различных клонов Т-лимфоцитов. Каждый клон несет уникальный TCR (Villa et al., 2001; Schlissel et al., 2003; Kazen et al., 2011).

1.1.1. Дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе и вторичных

лимфоидных органах

В отличие от В-клеток, предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, чтобы завершить процесс созревания и пройти положительную и отрицательную селекцию. Заселение тимуса незрелыми лимфоцитами, или тимоцитами, происходит при участии хемокинов, в основном это CC-хемокиновый лиганд 21 (CCL21) и CCL25, и их рецепторы CCR7 и CCR9, соответственно (Takahama et al., 2006). Созревание в тимусе играет очень большую роль в Т-клеточной дифференцировке: только 1-3% незрелых лимфоцитов, попадающих в тимус, выживают на этапах селекции и становятся циркулирующими клетками (Goldrath et al., 1999).

Сперва Т-клеточные предшественники мигрируют в кортикально-медуллярную область тимуса, затем внутрь коры тимуса, где присутствуют в виде двойных отрицательных клеток (DN) CD4-CD8- (рисунок 1) (Godfrey et al., 1993).

Созревающие DN-клетки получают Notch-1 и IL-7 опосредуемые сигналы, как правило, от эпителиальных клеток коры тимуса (cTEC). У большей части тимоцитов реаранжировка Уф)1-генов приводит к экспрессии aß-Т-клеточного рецептора. В процессе созревания тимоциты начинают экспрессировать ко-рецепторы CD4 и CD8, первоначально экспрессируя CD8, а затем и CD4, представляя собой двойные позитивные тимоциты (DP) CD4+CD8+ (Germain et al., 2002).

В коре тимуса Т-клеточные рецепторы двойных позитивных тимоцитов взаимодействуют с пептидами при участии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), экспрессируемых эпителиальными клетками коры тимуса и дендритными клетками, и проходят этапы позитивной и негативной селекции. Тимоциты, провзаимодействовавшие с низкой авидностью, отбираются положительно и получают сигналы выживания.

Рисунок 1 - Схема Т-клеточной дифференцировки в тимусе. Источник: Zuniga-Pflucker, J. C. T-cell development made simple / J. C. Zuniga-Pflucker //Nature Reviews Immunology. -

2004. - Т. 4, № 1. - Р. 67-72.

Тимоциты, неспособные к взаимодействию, либо которые взаимодействуют с высокой авидностью, отбираются отрицательно и подвергаются гибели по механизму апоптоза. Этот процесс важен для того, чтобы тимоциты, которые продолжают свое развитие, могли распознавать чужеродные антигены, но не аутоантигены, таким образом, избегая аутоиммунитета (7иш§а-РАискег, 2004; Так^аша, 2006).

Положительно отобранные DP тимоциты мигрируют в мозговое вещество тимуса, направляясь туда главным образом за счет экспрессии CCR7 путем

хемоаттракции ССЬ19 и CCL21, продуцируемых медуллярными эпителиальными клетками тимуса (тТЕС), где запускаются процессы дифференцировки DP в СВ4+СВ8~ или СВ8+СВ4~ одиночно положительные ^Р) тимоциты (рисунок 2) в зависимости от молекулы МНС, вовлеченной в дифференцировку (класс МНС II для SP CD4+ и класс I МНС для SP CD8+) (иепо е1 а1., 2004).

Пул тимоцитов, которые избежали отрицательного отбора cTECs и являются аутореактивными к тканеспецифическим антигенам, экспрессируемым шТЕСб, подвергается дальнейшему истощению (ВегЫшй е1 а1., 2008).

Рисунок 2 - Схема позитивной и негативной селекции Т-клеток в тимусе. Источник: Haimila, K. Genetics of T cell co-stimulatory receptors - CD28, CTLA4, ICOS andPDCD1 in immunity and transplantation / K. Haimila // Academic dissertations from the Finnish red cross

blood servise. - 2009. - № 54. - Р. 13.

SP тимоциты экспрессируют маркеры CD62L и CD69, а также приобретают функциональную активность зрелых Т-лимфоцитов, но являются наивными, еще не встретив антигены во время адаптивного иммунного ответа. На данном этапе дифференцировки необходима экспрессия сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1P1), одного из рецепторов S1P, для обеспечения миграции Т-лимфоцитов из вилочковой железы; также в этом процессе задействованы CCR7, CCL19 и CXCL12. Данная стадия дифференцировки и созревания в тимусе длится примерно 12 дней и является критической для установления центральной толерантности. Далее иммунологически компетентные лимфоциты покидают тимус и становятся частью пула наивных периферических Т-лимфоцитов, которые остаются в интерфазе клеточного цикла в течение длительного периода, пока не встретятся со специфическими антигенами, представленными антигенпрезентирующими клетками (antigen-presenting cells, АРС) посредством МНС во вторичных лимфоидных органах (Matloubian et al., 2004).

После того, как лимфоциты покидают тимус, они попадают в кровь и разносятся к периферическим лимфоидным органам, таким как лимфатические узлы, где обеспечивается контакт с антигенами с последующей активацией лимфоцитов. Контакт между Т-лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками обеспечивает обмен информацией об антигене между клетками, формируя определенный тип и объем иммунного ответа (Basu and Huse, 2017).

1.1.2. Т-хелперный иммунный ответ

Т-лимфоциты подразделяются на популяции, в пределах популяции клеток можно выделить различные субпопуляции. Популяционный и субпопуляционный состав Т-клеток отражает их гетерогенность по функциональной активности. Классификационными признаками отнесения Т-клеток к той или иной популяции или субпопуляции могут служить: экспрессия определенных транскрипционных

факторов, набор секретируемых клеткой цитокинов, а также стадия клеточной дифференцировки, ассоциированная со степенью зрелости. Важно отметить, что каждый Т-лимфоцит имеет уникальный антигенраспознающий Т-клеточный рецептор, который генерируется посредством и в процессе соматической рекомбинации, и, таким образом, в совокупности лимфоциты обеспечивают практически безграничную защиту от широкого спектра антигенов. Недавние исследования продемонстрировали, что Т-лимфоцит может давать начало дочерним клеткам с альтернативными траекториями развития, выполняющим разные функции. Один лимфоцит, как правило, продуцирует множество функционально различающихся дочерних клеток и имеет потенциал к самообновлению (Tubo et al., 2013; Reiner and Adams, 2014). Эффективный иммунный ответ зачастую может быть обеспечен не одним, а несколькими типами клеток, различающимися по своей дифференцировке. Еще в 1995 году было показано, что иммунные ответы T-хелперов 2 типа (Th2) содержат следы экспрессии цитокинов Thl-типа (Kelso et al., 1995).

Активированные CD4+ T-клетки дифференцируются в иммуносупрессорные регуляторные T-клетки (Treg) или эффекторные T-клетки, такие как Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 и Т-фолликулярные хелперы (Tfh); каждая из этих клеточных популяций имеет свои характерные метаболические программы (Хайдуков, 2013; Raphael et al., 2015). В ответ на сигналы от различных антигенов и внеклеточных цитокинов каждая популяция CD4+ T-клеток по-своему способна к выработке цитокиновых и хемокиновых рецепторов и экспрессии поляризационных транскрипционных факторов. Современные методы анализа выявляют способность поляризованных клеток изменять свой фенотип и даже реполяризоваться (Slack et al., 2015; DuPage and Bluestone, 2016).

Существуют различные линии эффекторных Т-клеток, которые не только стимулируют, но и способны подавлять иммунные ответы. TM-клетки определяются на основе продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-у (IFNy) и фактор некроза опухоли, и призваны стимулировать врожденные и Т-клеточные иммунные ответы. Эти клетки активируются

натуральными киллерами и/или дендритными клетками посредством продуцирования IFNy, который активирует сигнальный цитоплазматический фактор и активатор транскрипции (STAT) STAT1, что приводит к активации линейного транскрипционного фактора T-bet (Szabo et al., 2000). IL-27, цитокин семейства IL-12, способствует фосфорилированию STAT1 и активации T-bet. T-bet усиливает синтез рецептора IL-12, который активирует STAT4 и, соответственно, транскрипцию и продукцию IFNy. Цитокины Thl-типа ответственны за гибель внутриклеточных антигенов и поддержание аутоиммунного ответа (Amsen et al., 2009) (рисунок 3).

Рисунок 3 - Разнообразие субпопуляций CD4+ T-хелперных клеток. Источник: Boniface, K. Role of Th17 cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / K. Boniface, D. Moynet, M. D. Mossalayi // World Journal of Rheumatology. - 2013. - Т. 3, № 3. - Р. 25-31.

Клетки Th2 определяются как продуценты IL-4, IL-5 и IL-13, и связаны с продукцией IgE и эозинофильными ответами при атопии. Дифференцировка популяции Th2 требует IL-4, продуцируемого вследствие активации Notch-лиганда дендритных клеток, индуцирующего STAT6, который в свою очередь активирует GATA-3. Этот транскрипционный фактор запускает продукцию Th2 цитокинов, специфичных для этой популяции. Th2-клетки контролируют иммунитет к внеклеточным паразитам и всем формам аллергических воспалительных реакций (Amsen et al., 2009).

В последние годы стало очевидным, что наиболее функциональные популяции Т-хелперных клеток могут индуцироваться различными стимулами in vivo и in vitro. Индукция популяции Th17 происходит, когда в воспалительной среде присутствуют IL-6, IL-23 и TGF-P при отсутствии Th1 или Th2-цитокинов (Brucklacher-Waldert et al., 2009). Передача сигналов Toll-подобным рецептором, активирующих фактор MyD88, является еще одним врожденным иммунным сигналом, стимулирующим дифференцировку Th17. Цитокин IL-6 стимулирует STAT3, который индуцирует факторы транскрипции ретиноевого орфанного рецептора (ROR) - RORa и RORyT, что приводит к выработке Th17 цитокинов IL-17, IL-17F и IL-22. Функционально клетки Th17 играют роль в защите хозяина от внеклеточных патогенов, опосредуя рекрутирование нейтрофилов и макрофагов в инфицированные ткани. Более того, стало очевидным, что аномальная регуляция клеток Th17 может играть значительную роль в патогенезе различных аутоиммунных и воспалительных заболеваний, поскольку эти клетки могут вызывать повреждение тканей (Davila and Kolls, 2010).

Другая недавно описанная популяция Т-хелперов - Th9. Эта подгруппа клеток проходит программу созревания, аналогичную клеткам Th2, с IL-4, индуцирующим активацию STAT6, и продуцирует цитокины Th2 - IL-9 и IL-10, но, в отличие от клеток Th2, для созревания им требуется TGF-P (Dardalhon et al., 2008; Veldhoen et al., 2008). Хотя экспрессия GATA3 ниже в клетках Th9, чем в клетках Th2, STAT6 является важным геном-мишенью, участвующим в дифференцировке Th9. Эти клетки могут усиливать выработку антител и

увеличивать инфильтрацию и активность иммунных клеток в дыхательных путях, способствуя развитию астматических заболеваний. Кроме того, IL-9 опосредует антипаразитарные эффекты, влияя на функциональную активность эпителиальных клеток, увеличивая проникновение иммунных клеток в инфицированные участки. Выработка IL-9 клетками Th9 нарушает процесс восстановления тканей во время колита, и, напротив, может ограничивать рост опухоли, стимулируя противоопухолевую активность лимфоцитов (Jabeen et al., 2013).

Клетки Th22 стимулируются IL-6 и TNF-a, который индуцирует STAT3. Клетки Th22 имеют специфический профиль Th1 и Th17-ассоциированных генов, таких как IFNy, IL-17a, T-bet и RORyt. В отличие от Th17, клетки Th22 экспрессируют CCR10 и представляют отдельный подтип Т-клеток, который участвует в иммунитете эпидермиса. IL-22, цитокин из семейства IL-10, вырабатывается не только клетками Th22, но и клетками Th1 и Th17 (Trifari et al., 2009).

Фолликулярные хелперные CD4+ T-клетки (Tfh) были впервые обнаружены в миндалинах человека, но на сегодняшний день установлено, что они локализованы в фолликуле B-клеток и герминативном центре (GC) и осуществляют помощь при B-клеточных ответах, повышая выработку иммуноглобулинов (Sun and Zhang, 2014). IL-6 и STAT3 необходимы для развития Tfh, как и для Th17, однако клетки Tfh могут генерироваться в отсутствие цитокинов Th17 - IL-17, IL-17F или TGF-p (Nurieva et al., 2008).

Регуляторные T-клетки (Treg) представляют собой гетерогенную популяцию CD4+ T-клеток, характеризующуюся способностью подавлять иммунные ответы. Популяция Treg может генерироваться в тимусе, тогда она носит название естественных Tregs (nTregs), или индуцироваться на периферии -iTregs (Zhou et al., 2008). Согласно литературным данным, Tregs нуждаются в сильном сигнале TCR для своего развития. Их пул генерируется при костимуляции, поэтому распознавание антигеном Т-клеток без надежного второго сигнала, предоставляемого членами семейства CD28, приводит к толерантности.

Межклеточное взаимодействие и секреция IL-10 важны для супрессорной функции Treg, опосредованной транскрипционным фактором Foxp3 посредством активации STAT5 и одновременной регуляции RORyt, который является транскрипционным фактором Th17 (Zhou et al., 2009).

1.1.3. Иммунный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов

Цитотоксические наивные CD8+ T-клетки дифференцируются в эффекторные T-клетки после взаимодействия TCR с антигеном и костимуляции с помощью APC, но распознавание антигена происходит с помощью MHC класса I в периферических лимфатических органах. Кроме того, CD8+ T-клетки приобретают различные профили в соответствии с костимулирующими молекулами и цитокинами, присутствующими в микроокружении, дифференцируясь в популяции Tel, Tc2, Tc9, Tc17 или CD8+ Treg (Mittrücker et al., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шмаров Вячеслав Анатольевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойчук, С. В. Роль интерлейкина-7 в патогенезе и терапии ВИЧ-инфекции / С. В. Бойчук, П. Д. Дунаев // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 3 - 7.

2. Зайцева, Н. В. Особенности иммунологических и генетических нарушений человека в условиях дестабилизации среды обитания: монография / Н. В. Зайцева, О. В. Долгих, Д. Г. Дианова. - Пермь: Изд-во Перм. нац. исслед. политехн. ун-та. - 2016. - 300 с.

3. Литвинова, Л. С. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов / Л. С. Литвинова, А. А. Гуцол, Н. А. Сохоневич [и др.] // Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16, № 1. - С. 7-26.

4. Литвинова, Л. С. Эффекты иммунорегуляторных цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) на процессы активации, пролиферации и апоптотической гибели Т-клеток иммунной памяти in vitro / Л. С. Литвинова, Н. А. Сохоневич, А. А. Гуцол [и др.] // Цитология. - 2013. - Т. 55, №8. - С.566-571.

5. Макарков, А. И. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы / А. И. Макарков, С. Н. Буянова, О. Г. Иванова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. -Т. 12, № 5. - С. 10-16.

6. Силков, А. Н. Сывороточные уровни цитокинов и их продукция мононуклеарными клетками периферической крови у больных атопическим дерматитом / А. Н. Силков, Т. В. Ковалевская-Кучерявенко, С. А. Фалалеева [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2012. - Т. 3, № 2. - С. 175-179.

7. Сохоневич, Н. А. Влияние IL-7 и IL-15 на созревание и дифференцировку наивных Т-лимфоцитов in vitro / Н. А. Сохоневич, К. А. Юрова, Л. С. Литвинова // Сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования». - М.: «Ар-консалт», 2015. - С. 12-13.

8. Сохоневич, Н. А. Влияние иммунорегуляторных цитокинов на дифференцировку наивных Т-клеток / Н. А. Сохоневич, А. А. Гуцол, Л. С. Литвинова // Материалы докладов XVIII-ой Межгородской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии». - СПб. - 2012. — С. 119-121.

9. Сохоневич, Н. А. Влияние цитокинов, имеющих общую у-цепь рецепторов (IL-2, IL-7 и IL-15) на дифференцировку цитотоксических -CD8+CD45R0+ Т-лимфоцитов памяти in vitro / Н. А. Сохоневич, К. А. Юрова, О. Г. Хазиахматова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № S. - С. 70.

10. Сохоневич, Н. А. Цитокин-индуцированная активация и пролиферация TCR-активированных Т-лимфоцитов памяти / Н. А. Сохоневич, К. А. Юрова, О. Г. Хазиахматова [и др.] // Российский иммунологический журнал. -2015. -Т. 9(18), № 2(1). - С. 318-319.

11. Сохоневич, Н. А. Эффекты цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) на процессы активации и пролиферации наивных Т-клеток in vitro / Н. А. Сохоневич, К. А. Юрова, О. Г. Хазиахматова [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. - 2015. - №4(35). - С. 21-25.

12. Хаитов, Р. М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Р. М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 496 с.

13. Хайдуков, С. В. Малые субпопуляции Т-хелперов (Th наивные тимические, Th наивные центральные, Th9, Th22 и CD4+CD8+ дважды положительные Т-клетки) / С. В. Хайдуков // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 6. - С. 503-512.

14. Хайдуков, С. В. Проточная цитометрия как современный метод анализа в биологии и медицине / С. В. Хайдуков, А. В. Зурочка // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4-5. - С. 373-378.

15. Хайдуков, С. В. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (проект) / С. В. Хайдуков, Л. А. Байдун, А. В. Зурочка [и др.] // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 3. -

С. 255-268.

16. Юрова, К. А. Влияние цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15), имеющих общую у-цепь рецепторов, на дифференцировку и созревание Т-клеток CD4+/CD8+ в популяции Т-лимфоцитов CD45RА in vitro / К. А. Юрова, О. Г. Хазиахматова, Н. А. Дунец [и др.] // Цитология. - 2017. - Т. 59, № 5. - С. 337-342.

17. Юрова, К. А. Исследование эффектов ус-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-1 5) на созревание и дифференцировку CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов в популяции CD45R0 Т-клеток in vitro / К. А. Юрова, Н. А. Дунец, О. Г. Хазиахматова [и др.] // Рецепторы и внутриклеточная сигнализация. - 2017. - С. 112-116.

18. Ярилин, А. А. Иммунология: учеб. для студентов учреждений высш. проф. образования и последиплом. образования врачей / А. А. Ярилин. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 749 с.

19. Adachi, T. Hair follicle-derived IL-7 and IL-15 mediate skin-resident memory T cell homeostasis and lymphoma / T. Adachi, T. Kobayashi, E. Sugihara [et al.] // Nature Medicine. - 2015. - № 21. - Р. 1272-1279.

20. Akdis, M. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-gamma: Receptors, functions, and roles in diseases / M. Akdis, S. Burgler, R. Crameri [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - №127. - Р. 701-721.

21. Al-Rawi, M. A. Interleukin-7 (IL-7) and IL-7 receptor (IL-7R) signalling complex in human solid tumours / M. A. Al-Rawi, R. E. Mansel, W. G. Jiang // Histology and Histopathology. - 2003. - №. 18. - Р. 911-923.

22. Alstadhaug, K. B. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy with interleukin 7 / K. B. Alstadhaug, T. Croughs, S. Henriksen [et al.] // JAMA Neurology. - 2014. - № 71. - Р. 1030-1035.

23. Amsen, D. The different faces of Notch in T-helper-cell differentiation / D. Amsen, A. Antov, R. A. Flavell // Nature Reviews Immunology. - 2009. - Т. 9, № 2. -Р. 116-124.

24. Anderson, C. A. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 / C. A. Anderson, G. Boucher, C. W. Lees [et al.] // Nature Genetics. - 2011. - № 43. - Р. 246-252.

25. Ank, N. Lambda interferon (IFN-lambda), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo / N. Ank, H. West, C. Bartholdy [et al.] // Journal of Virology. - 2006. - № 80. -P. 4501-4509.

26. Arbelaez, C. A. IL-7/IL-7 Receptor Signaling Differentially Affects Effector CD4+ T Cell Subsets Involved in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / C. A. Arbelaez, S. Glatigny, R. Duhen [et al.] // Journal of Immunology. - 2015. - № 195. - P. 1974-1983.

27. Barata, J. Flip the Coin: IL-7 and IL-7R in Health and Disease / J. Barata, S. Durum, B. Seddon // Nature Immunology. - 2019. - T. 20, № 12. - P. 1584-1593.

28. Barcena, A. Phenotypic and functional analysis of T-cell precursors in the human fetal liver and thymus: CD7 expression in the early stages of T- and myeloid-cell development / A. Barcena, M. O. Muench, A. H. Galy [et al.] // Blood. - 1993. - T. 82, № 11. - P. 3401-3414.

29. Basu, R. Mechanical Communication at the Immunological Synapse/ R. Basu, M. Huse // Trends in Cell Biology. - 2017. - T. 27, № 4. - P. 241-254.

30. Belarif, L. IL-7 receptor influences anti-TNF responsiveness and T cell gut homing in inflammatory bowel disease / L. Belarif, R. Danger, L. Kermarrec [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - № 130. - P. 1910-1925.

31. Bell, E. B. The peripheral T-cell poolregulation by non-antigen induced proliferation? / E. B. Bell, S. M. Sparshott // Seminars in Immunology. - 1997. - № 9. -P. 347-353.

32. Bell, E. B. The stable and permanent expansion of functional T lymphocytes in athymic nude rats after a single injection of mature T cells / E. B. Bell, S. M. Sparshott, M. T. Drayson [et al.] // Journal of Immunology. - 1987. - № 139. - P. 1379-1384.

33. Blom, B. Development of human lymphoid cells / B. Blom, H. Spits // Annual Review of Immunology. - 2006. - № 24. - P. 287-320.

34. Boleslawski, E. CD25, CD28 and CD38 expression in peripheral blood lymphocytes as a tool to predict acute rejection after liver transplantation / E.

Boleslawski, S. BenOthman, S. Grabar [et al.] // Clinical Transplantation. - 2008. - № 22. - P. 494-501.

35. Boniface, K. Role of Th17 cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / K. Boniface, D. Moynet, M. D. Mossalayi // World Journal of Rheumatology. - 2013. - T. 3, № 3. - P. 25-31.

36. Booth, D. R. Gene expression and genotyping studies implicate the interleukin 7 receptor in the pathogenesis of primary progressive multiple sclerosis / D. R. Booth, A. T. Arthur, S. M. Teutsch [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2005. -№ 83. - P. 822-830.

37. Boyman, O. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system / O. Boyman, J. Sprent // Nature Reviews Immunology. - 2012. - № 12. - P. 180-190.

38. Brocker, T. Survival of mature CD4 T lymphocytes is dependent on major histocompatibility complex class II-expressing dendritic cells / T. Brocker // Journal of Experimental Medicine. - 1997. - № 186. - P. 1223-1232.

39. Brucklacher-Waldert, V. Phenotypical characterization of human Th17 cells unambiguously identified by surface IL-17A expression / V. Brucklacher-Waldert, K. Steinbach, M. Lioznov [et al.] // Journal of Immunology. - 2009. - T. 183, № 9. - P. 494-501.

40. Bryl, E. Down-regulation of CD28 expression by TNF-alpha / E. Bryl, A. N. Vallejo, C. M. Weyand [et al.] // Journal of Immunology. - 2001. - T. 167, № 6. - P. 3231-3238.

41. Buentke, E. Do CD8 effector cells need IL-7R expression to become resting memory cells? / E. Buentke, A. Mathiot, M. Tolaini [et al.] // Blood. - 2006. - № 108. - P. 1949-1956.

42. Capitini, C. M. Modulating T cell Homeostasis with IL-7: Preclinical and Clinical / C. M. Capitini, A. A. Chisti, C. L. Mackall // Journal of Internal Medicine. -2009. - T. 266, № 2. - P. 141-153.

43. Catalan-Dibene, J. Identification of IL-40, a novel B cell-associated cytokine / J. Catalan-Dibene, M. I. Vazquez, V. P. Luu [et al.] // Journal of

Immunology. - 2017. - № 199. - P. 3326-3335.

44. Cattaruzza, L. Functional coexpression of interleukin (IL)-7 and its receptor (IL-7R) on Hodgkin and Reed-Sternberg cells: involvement of IL-7 in tumor cell growth and microenvironmental interactions of Hodgkin's lymphoma / L. Cattaruzza, A. Gloghini, K. Olivo [et al.] // International Journal of Cancer. - 2009. - № 125. - P. 1092-1101.

45. Churchman, S. M. Interleukin-7 in rheumatoid arthritis. Rheumatology / S. M. Churchman, F. Ponchel // Rheumatology (Oxford). - 2008. - № 47. - P. 753-759.

46. Corneau, A. Comprehensive Mass Cytometry Analysis of Cell Cycle, Activation, and Coinhibitory Receptors Expression in CD4 T Cells from Healthy and HIV-Infected Individuals / A. Corneau, A. Cosma, S. Even [et al.] // Cytometry Part B: Clinical Cytometry. - 2017. - T. 92, № 1. - P. 21-32.

47. Dalloul, A. Interleukin-7 is a growth factor for Sezary lymphoma cells / A. Dalloul, L. Laroche, M. Bagot [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1992. - № 90. - P. 1054-1060.

48. Dardalhon, V. IL-4 inhibits TGF-ß-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-ß, generates IL-9+IL-10+Foxp3- effector T cells / V. Dardalhon, A. Awasthi, H. Kwon [et al.] // Nature Immunology. - 2008. - T. 9, № 12. - P. 1347-1355.

49. Davila, E. A «toll» for Th17 cell expansion / E. Davila, J. Kolls // Journal of Leukocyte Biology. - 2010. - T. 88, №. 1. - P. 5-7.

50. Derbinski, J. Promiscuous gene expression patterns in single medullary thymic epithelial cells argue for a stochastic mechanism / J. Derbinski, S. Pinto, S. Rösch [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - T. 105, № 2. - P. 657-662.

51. Digel, W. Human interleukin-7 induces proliferation of neoplastic cells from chronic lymphocytic leukemia and acute leukemias / W. Digel, M. Schmid, G. Heil [et al.] // Blood. - 1991. - № 78. - P. 753-759.

52. Dummer, W. Autologous regulation of naive T cell homeostasis within the T cell compartment / W. Dummer, B. Ernst, E. LeRoy [et al.] // Journal of Immunology. - 2001. - T. 166, № 4. - P. 2460-2468.

53. DuPage, M. Harnessing the plasticity of CD4+ T cells to treat immunemediated disease / M. DuPage, J. A. Bluestone // Nature Reviews Immunology. - 2016.

- T. 16, № 3. - P. 149-163.

54. Elgert, K. Immunology: Understanding The Immune System / K. Elgert. -United States, New Jersey, Hoboken: Wiley-Blackwell. - 2009. - 726 p.

55. Fearon, D. T. Arrested differentiation, the self-renewing memory lymphocyte, and vaccination / D. T. Fearon, P. B. Manders, S. D. Wagner // Science. -2001. - № 293(5528). - P. 248-250.

56. Feinerman, O. Single-cell quantification of IL-2 response by effector and regulatory T cells reveals critical plasticity in immune response / O. Feinerman, G. Jentsch, K. E. Tkach [et al.] // Molecular Systems Biology. - 2010. - T. 6. - Article number: 437.

57. Francois, B. Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial / B. Francois, R. Jeannet, T. Daix [et al.] // JCI Insight. - 2018.

- T. 3, № 5. - e98960.

58. Frishman, J. Genes for interleukin 7 are transcribed in leukemic cell subsets of individuals with chronic lymphocytic leukemia / J. Frishman, B. Long, W. Knospe [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 1993. - № 177. - P. 955-964.

59. Fugmann, S. D. The RAG Proteins and V(D)J Recombination: Complexes, Ends, and Transposition / S. D. Fugmann, A. I. Lee, P. E. Shockett [et al.] // Annual Review of Immunology. - 2000. - № 18. - P. 495-527.

60. Gao, J. Mechanism of Action of IL-7 and Its Potential Applications and Limitations in Cancer Immunotherapy / J. Gao, L. Zhao, Y. Y. Wan [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - № 16. - P. 10267-10280.

61. Geginat, J. Proliferation and differentiation potential of human CD8+ memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines / J. Geginat, A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Blood. - 2003. - T. 101, № 11. - P. 4260-4266.

62. Germain, R. N. T-cell development and the CD4 - CD8 lineage decision / R. N. Germain // Nature reviews Immunology. - 2002. - T. 2, № 5. - P. 309-322.

63. Giliani, S. Interleukin-7 receptor alpha (IL-7Ralpha) deficiency: cellular

and molecular bases. Analysis of clinical, immunological, and molecular features in 16 novel patients / S. Giliani, L. Mori, G. de Saint Basile [et al.] // Immunological Reviews. - 2005. - № 203. - P. 110-126.

64. Godfrey, D. I. A developmental pathway involving four phenotypically and functionally distinct subsets of CD3-CD4-CD8- triple-negative adult mouse thymocytes defined by CD44 and CD25 expression / D. I. Godfrey, J. Kennedy, T. Suda [et al.] // Journal of Immunology. - 1993. - T. 150, № 10. - P. 4244-4252.

65. Goldrath, A. W. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire / A. W. Goldrath, M. J. Bevan // Nature. - 1999. - № 402. - P. 255-262.

66. Gracey, E. IL-7 primes IL-17 in mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, which contribute to the Th17-axis in ankylosing spondylitis / E. Gracey, Z. Qaiyum, I. Almaghlouth [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - № 75. -P. 2124-2132.

67. Green, D. S. Current prospects of type II interferon gamma signaling and autoimmunity / D. S. Green, H. A. Young, J. C. Valencia // The Journal of Biological Chemistry. - 2017. - № 292. - P. 13925-13933.

68. Gudmundsdottir, H. A closer look at homeostatic proliferation of CD4+ T cells: costimulatory requirements and role in memory formation / H. Gudmundsdottir, L. A. Turka // Journal of Immunology. - 2001. - № 167. - P. 3699-3707.

69. Guler, A. Suppressor of Cytokine Signalling 3 Is Crucial for interleukin-7 Receptor Re-Expression After T-cell Activation and interleukin-7 Dependent Proliferation / A. Guler, M. L. Venegas, E. Adankwah [et al.] // European Journal of Immunology. - 2020. - T. 50, № 2. - P. 234-244.

70. Haimila, K. Genetics of T cell co-stimulatory receptors - CD28, CTLA4, ICOS and PDCD1 in immunity and transplantation / K. Haimila // Academic dissertations from the Finnish red cross blood servise. - 2009. - № 54. - P. 13.

71. Hamada, H. Tc17, a unique subset of CD8 T cells that can protect against lethal influenza challenge / H. Hamada, M. L. Garcia-Hernandez, J. B. Reome [et al.]. // Journal of Immunology. - 2009. - № 182. - P. 3469-3481.

72. Hotchkiss, R. S. Sepsis and septic shock / R. S. Hotchkiss, L. L. Moldawer,

S. M. Opal [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - T. 2, № 16045. - P. 121.

73. Huang, H. Expression and Function of interleukin-7 in Secondary and Tertiary Lymphoid Organs / H. Huang, S. Luther // Seminars in Immunology. - 2012. -T. 24, № 3. - P. 175-189.

74. Huber, M. IL-17A secretion by CD8+ T cells supports Th17-mediated autoimmune encephalomyelitis / M. Huber, S. Heink, A. Pagenstecher [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2013. - № 123. - P. 247-260.

75. Ichii, H. Bcl6 is essential for the generation of long-term memory CD4+ T cells / H. Ichii, A. Sakamoto, M. Arima [et al.] // International Immunology. - 2007. -T. 19, № 4. - P. 427-433.

76. Jabeen, R. Th9 cell development requires a BATF-regulated transcriptional network / R. Jabeen, R. Goswami, O. Awe [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2013. - T. 123, № 11. - P. 4641-4653.

77. Jameson, S. C. Positive selection of thymocytes / S. C. Jameson, K. A. Hogquist, M. J. Bevan // Annual Review of Immunology. - 1995. - № 13. - P. 93-126.

78. Kaech, S. M. Selective expression of the interleukin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells / S. M. Kaech, J. T. Tan, E. J. Wherry [et al.] // Nature Immunology. - 2003. - T.4, № 12. - P. 1191-1198.

79. Katz, G. T cell receptor stimulation impairs IL-7 receptor signaling by inducing expression of the microRNA miR-17 to target Janus kinase 1 / G. Katz, L. A. Pobezinsky, S. Jeurling [et al.] // Science Signaling. - 2014. - T. 7, № 340. - ra83.

80. Kazen, A. R. Evolution of the V, D, and J gene segments used in the primate gammadelta T-cell receptor reveals a dichotomy of conservation and diversity / A. R. Kazen, E. J. Adams // Proceedings of the National Academy of Sciences. USA. -2011. - T. 108, № 29. - P. 332-340.

81. Kelso, A. Evidence for the stochastic acquisition of cytokine profile by CD4+ T cells activated in a T helper type 2-like response in vivo / A. Kelso, P. Groves, A. B. Troutt [et al.] // European Journal of Immunology. - 1995. - № 25. - P. 11681175.

82. Kerdiles, Y. M. Foxo1 links homing and survival of naive T cells by regulating L-selectin, CCR7 and interleukin 7 receptor / Y. M. Kerdiles, D. R. Beisner, R. Tinoco [et al.] // Nature Immunology. - 2009. - № 10. - P. 176-184.

83. Kibe, R. IL-7Ra deficiency in p53null mice exacerbates thymocyte telomere erosion and lymphomagenesis / R. Kibe, S. Zhang, D. Guo [et al.]. // Cell Death and Differentiation. - 2012. - № 19. - P. 1139-1151.

84. Kim, G. Y. Seeing is believing: illuminating the source of in vivo interleukin-7 / G. Y. Kim, C. Hong, J.-H. Park // Immune Network. - 2011. - № 11. -P. 1-10.

85. Kim, H.-J. Regulation of self-tolerance by Qa-1-restricted CD8+ regulatory T cells / H.-J. Kim, H. Cantor // Seminars in Immunology. - 2011. - № 23. - P. 446452.

86. Kim, J.-H. Abstract 4991: hyleukin-7, the Fc-fused interleukin-7, generates anti-tumor activity by modulating both adaptive and innate immune cells in the tumor microenvironment / J.-H. Kim, S.-W. Hong, Y. Kim [et al.] // Cancer Research. - 2019.

- T. 79, № 13. - abstract 4991.

87. Koch, S. Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people / S. Koch, A. Larbi, E. Derhovanessian [et al.] // Immunity and Ageing. - 2008. - №. 5. - Article number: 6.

88. Krzystek-Korpacka, M. Elevated systemic interleukin-7 in patients with colorectal cancer and individuals at high risk of cancer: association with lymph node involvement and tumor location in the right colon / M. Krzystek-Korpacka, M. Zawadzki, K. Neubauer [et al.] // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2017. - № 66.

- P. 171-179.

89. Le Campion, A. IL-2 and IL-7 determine the homeostatic balance between the regulatory and conventional CD4+ T cell compartments during peripheral T cell reconstitution / A. Le Campion, A. Pommier, A. Delpoux [et al.] // Journal of Immunology. - 2012. - T. 189, № 7. - P. 3339—3346.

90. Lee, L.-F. Anti-IL-7 receptor-a reverses established type 1 diabetes in nonobese diabetic mice by modulating effector T-cell function / L.-F. Lee, K. Logronio,

G. H. Tu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - № 109. - P. 12674-12679.

91. Levy, D. S. AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines / D. S. Levy, J. A. Kahana, R. Kumar // Blood. - 2009. - № 113. - P. 1723-1729.

92. Lin, J. X. The Common Cytokine Receptor y Chain Family of Cytokines / J. X. Lin, W. J. Leonard // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2018. - T. 10, № 9. - a028449.

93. Link, A. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells / A. Link, T. K. Vogt, S. Favre [et al.] // Nature Immunology. - 2007. - № 8. - P. 1255-1265.

94. Martin, C. E. Interleukin-7 Availability Is Maintained by a Hematopoietic Cytokine Sink Comprising Innate Lymphoid Cells and T Cells / C. E. Martin, D. S. Spasova, K. Frimpong-Boateng [et al.] // Immunity. - 2017. - T. 47, № 1. - P. 171-182.

95. Martin, J. F. An IL-2 paradox: blocking CD25 on T cells induces IL-2-driven activation of CD56bright NK cells / J. F. Martin, J. S. Perry, N. R. Jakhete [et al.] // Journal of Immunology. - 2010. - T. 185, № 2. - P. 1311-1320.

96. Matloubian, M. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1 / M. Matloubian, C. G. Lo, G. Cinamon [et al.] // Nature. - 2004. - № 427(6972). - P. 355-360.

97. Mazzucchelli, R. Interleukin-7 receptor expression: intelligent design / R. Mazzucchelli, S. K. Durum // Nature Reviews Immunology. - 2007. - № 7. - P. 144154.

98. Mazzucchelli, R. The human IL-7 receptor gene: Deletions, polymorphisms and mutations / R. Mazzucchelli, A. Riva, S. K. Durum // Seminars in Immunology. -2012. - №. 24. - P. 225-230.

99. McElroy, C. A. Structural reorganization of the interleukin-7 signaling complex / C. A. McElroy, P. J. Holland, P. Zhao [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - № 109. - P. 25032508.

100. Merchant, M. S. Adjuvant immunotherapy to improve outcome in high-risk pediatric sarcomas / M. S. Merchant, D. Bernstein, M. Amoako [et al.]. // Clinical Cancer Research. - 2016. - № 22. - P. 3182-3191.

101. Miller, C. H. Clinical use of interferon-gamma / C. H. Miller, S. G. Maher, H. A. Young // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - № 1182. - P. 69-79.

102. Mittrücker, H. W. Heterogeneity in the Differentiation and Function of CD8+ T Cells / H. W. Mittrücker, A. Visekruna, M. Huber // Archivum Immunologiae et Therapia Experimentalis. - 2014. - №62. - P. 449-458.

103. Moore, K. W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K. W. Moore, R. de Waal Malefyt, R. L. Coffman [et al.] // Annual Review of Immunology. -2001. - № 19. - P. 683-765.

104. Moore, N. C. Analysis of cytokine gene expression in subpopulations of freshly isolated thymocytes and thymic stromal cells using semiquantitative polymerase chain reaction / N. C. Moore, G. Anderson, C. A. Smith [et al.] // European Journal of Immunology. - 1993. - № 23. - P. 922-927.

105. Moors, M. Interleukin-7 (IL-7) and IL-7 splice variants affect differentiation of human neural progenitor cells / M. Moors, N. K. Vudattu, J. Abel [et al.] // Genes and Immunity. - 2010. - № 11. - P. 11-20.

106. Moriyama, M. Th1/Th2 Immune Balance and Other T Helper Subsets in IgG4-Related Disease / M. Moriyama, S. Nakamura // Current topics in microbiology and immunology. - 2017. - № 401. - P. 75-83.

107. Murali-Krishna, K. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice / K. Murali-Krishna, L. L. Lau, S. Sambhara [et al.] // Science. - 1999. -№ 286. - P. 1377-1381.

108. Murray, P. J. Understanding and exploiting the endogenous interleukin-10/STAT3-mediated anti-inflammatory response / P. J. Murray // Current Opinion in Pharmacology. - 2006. - T. 6, № 4. - P. 379-386.

109. Noguchi, M. Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans / M. Noguchi, H. Yi, H. M.

Rosenblatt [et al.] // Cell. - 1993. - T. 73, № 1. - P. 147-157.

110. Nurieva, R. I. Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages / R. I. Nurieva, Y. Chung, D. Hwang [et al.] // Immunity. - 2008. - T. 29, № 1. - P. 138-149.

111. Oliveira, M. L. IL-7R-mediated signaling in T-cell acute lymphoblastic leukemia: An update / M. L. Oliveira, P. Akkapeddi, D. Ribeiro [et al.] // Advances in Biological Regulation. - 2019. - № 71. - P. 88-96.

112. Ouyang, W. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease / W. Ouyang, S. Rutz, N. K. Crellin [et al.] // Annual Review of Immunology. - 2011. - № 29. - P. 71-109.

113. Palmer, M. J. Interleukin-7 receptor signaling network: An integrated systems perspective / M. J. Palmer, V. S. Mahajan, L. C. Trajman [et al.] // Cellular and Molecular Immunology. - 2008. - № 5. - P. 79-89.

114. Patel, A. A case of progressive multifocal leukoencephalopathy and idiopathic CD4+ lymphocytopenia / A. Patel, J. Patel, J. Ikwuagwu // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2010. - № 65. - P. 2697-2698.

115. Patton, D. T. The Survival and Differentiation of Pro-B, Pre-B Cells in the Bone Marrow Is Dependent on IL-7R alpha Tyr (449) / D. T. Patton, A. W. Plumb, N. Abraham // Journal of Immunology. - 2014. - № 193. - P. 3446-3455.

116. Paul, W. E. History of interleukin-4 / W. E. Paul // Cytokine. - 2015. - № 75. - P. 3-7.

117. Pearson, C. Exogenous amino acids are essential for interleukin-7 induced CD8 T cell growth / C. Pearson, A. Silva, B. Seddon // PLOS One. - 2012. - T 7, № 4. - e33998.

118. Platanias, L. C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signaling / L. C. Platanias // Nature Reviews Immunology. - 2005. - № 5. - P. 375-386.

119. Radtke, F. Deficient T cell fate specification in mice with an induced inactivation of Notch1 / F. Radtke, A. Wilson, G. Stark [et al.] // Immunity. - 1999. - T. 10, № 5. - P. 547-558.

120. Raphael, I. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and

inflammatory diseases / I. Raphael, S. Nalawade, T. N. Eagar [et al.] // Cytokine. -2015. - № 74. - Р. 5-17.

121. Reiner, S. L. Lymphocyte fate specification as a deterministic but highly plastic process / S. L. Reiner, W. C. Adams // Nature Reviews Immunology. - 2014. -Т. 14, № 10. - Р. 699-704.

122. Rosenberg, S. A. IL-7 administration to humans leads to expansion of CD8+ and CD4+ cells but a relative decrease of CD4+ T-regulatory cells / S. A. Rosenberg, C. Sportès, M. Ahmadzadeh [et al.] // Journal of Immunotherapy. - 2006. -№ 29. - Р. 313-319.

123. Sallusto, F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Förster [et al.] // Nature. -1999. - № 401(6754). - Р. 708-712.

124. Sani, М. M. Reduced CD4+ Terminally Differentiated Effector Memory T Cells in Moderate-Severe House Dust Mites Sensitized Allergic Rhinitis Patients / М. M. Sani, N. S. M. Ashari, B. Abdullah [et al.] // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. - 2019. - Т. 37, № 3. - Р. 138-146.

125. Saraiva, M. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nature Reviews / M. Saraiva, A. O'Garra // Immunology. - 2010. - Т. 10, № 3. - Р. 170-181.

126. Sawa, Y. Hepatic interleukin-7 expression regulates T cell responses / Y. Sawa, Y. Arima, H. Ogura [et al.] // Immunity. - 2009. - № 30. - Р. 447-457.

127. Sayin Kutlu, S. HIV Patogenez, Klinik ve îmmunolojik Siniflama [Электронный ресурс]: îlk Adimda Hasta Yönetimi / S. Sayin Kutlu // V. HIV/AIDS Kursu. - 2017. URL: https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2017/12/HIV-Patogenez-Klinik-ve-immunolojik-Srniflama-Selda-SAYIN-KUTLU.pdf.

128. Schatz, D. Recombination Centres and the Orchestration of V(D)J Recombination / D. Schatz, Y. Ji // Nature Reviews Immunology. - 2011. - Т. 11, № 4. - Р. 251-263.

129. Schlissel, M. S. Regulating antigen-receptor gene assembly / M. S. Schlissel // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Т. 3, № 11. - Р. 890-899.

130. Schluns, K. S. Interleukin-7 mediates the homeostasis of naïve and memory

CD8 T cells in vivo / K. S. Schluns, W. C. Kieper, S. C. Jameson [et al.] // Nature Immunology. - 2000. - № 1. - P. 426-432.

131. Schroder, K. Interferon-gamma: An overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P. J. Hertzog, T. Ravasi [et al.] // Journal of Leukocyte Biology.

- 2004. - № 75. - P. 163-189.

132. Seddon, B. Interleukin 7 and T cell receptor signals regulate homeostasis of CD4 memory cells / B. Seddon, P. Tomlinson, R. Zamoyska // Nature Immunology. -2003. - № 4. - P. 680-686.

133. Sereti, I. IL-7 administration drives T cell-cycle entry and expansion in HIV-1 infection / I. Sereti, R. M. Dunham, J. Spritzler [et al.] // Blood. - 2009. - № 113.

- P. 6304-6314.

134. Shaw, D. M. T-cells and their cytokine production: The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of strenuous exercise / D. M. Shaw, F. Merien, A. Braakhuis [et al.] // Cytokine. - 2018. - № 104. - P. 136-142.

135. Sheikh, V. Administration of interleukin-7 increases CD4 T cells in idiopathic CD4 lymphocytopenia / V. Sheikh, B. O. Porter, R. DerSimonian [et al.] // Blood. - 2016. - № 127. - P. 977-988.

136. Shirley, M. Dupilumab: First global approval / M. Shirley // Drugs. - 2017.

- № 77. - P. 1115-1121.

137. Sim, G. C. The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy / G. C. Sim, L. Radvanyi // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2014. - № 25. - P. 377-390.

138. Simonetta, F. Interleukin-7 optimizes FOXP3+CD4+ regulatory T cells reactivity to interleukin-2 by modulating CD25 expression / F. Simonetta, N. Gestermann, S. Bloquet [et al.] // PLOS ONE. - 2014. - T. 9, № 12. - e113314.

139. Sims, J. E. The IL-1 family: Regulators of immunity / J. E. Sims, D. E. Smith // Nature Reviews Immunology. - 2010. - № 10. - P. 89-102.

140. Sin, J. I. Interleukin 7 can enhance antigen-specific cytotoxic-T-lymphocyte and/or Th2-type immune responses in vivo / J. I. Sin, J. Kim, C. Pachuk [et al.] // Clinical and Vaccine Immunology. - 2000. - T. 7, № 5. - P. 751-758.

141. Slack, M. T cell metabolic reprogramming and plasticity / M. Slack, T.

Wang, R. Wang // Molecular Immunology. - 2015. - № 68. - Р. 507-512.

142. Sortino, O. IL-7 treatment supports CD8+ mucosa-associated invariant T-cell restoration in HIV-1-infected patients on antiretroviral therapy / O. Sortino, E. Richards, J. Dias [et al.] // AIDS. - 2018. - № 32. - Р. 825-828.

143. Sportes, C. Administration of rhIL-7 in humans increases in vivo TCR repertoire diversity by preferential expansion of naive T cell subsets / C. Sportes, F. T. Hakim, S. A. Memon [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2008. - № 205. - Р. 1701-1714.

144. Sprent, J. Intrathymic and extrathymic clonal deletion of T cells / J. Sprent,

5. R. Webb // Current Opinion in Immunology. - 1995. - № 7. - Р. 196-205.

145. Sumari, N. Cutaneous immunosurveillance by self-renewing dermal y5 T cells / N. Sumaria, B. Roediger, L. G. Ng [et al.] // Journal of Experimental Medicine. -2011. - № 208. - Р. 505-518.

146. Sun, B. Overview of orchestration of CD4+ T cell subsets in immune responses / B. Sun, Y. Zhang // Advances in Experimental Medicine and Biology. -2014. - № 841. - Р. 1-13.

147. Surh, C. D. Homeostasis of naive and memory T cells / C. D. Surh, J. Sprent // Immunity. - 2008. - Т. 29, № 6. - Р. 848-862.

148. Swaminathan, S. Mechanisms of clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia / S. Swaminathan, L. Klemm, E. Park [et al.] // Nature Immunology. - 2015. - № 16. - Р. 766-774.

149. Szabo, S. J. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment / S. J. Szabo, S. T. Kim, G. L. Costa [et al.] // Cell. - 2000. - Т. 100, № 6.

- Р. 655-669.

150. Takahama, Y. Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development and selection / Y. Takahama // Nature reviews Immunology. - 2006. - Т.

6, № 2. - Р. 127-135.

151. Tal, N. Interleukin 7 and thymic stromal lymphopoietin: from immunity to leukemia / N. Tal, C. Shochat, I. Geron [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences.

- 2014. - № 71. - Р. 365-378.

152. Tanchot, C. Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells / C. Tanchot, F. A. Lemonnier, B. Perarnau [et al.] // Science. -1997. - № 276. - P. 2057-2062.

153. Tang, Y. Antigen-specific effector CD8 T cells regulate allergic responses via IFN-gamma and dendritic cell function / Y. Tang, S. P. Guan, B. Y. Chua [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - № 129. - P. 1611-1620.

154. Thampy, L. K. Restoration of T Cell function in multi-drug resistant bacterial sepsis after interleukin-7, anti-PD-L1, and OX-40 administration / L. K. Thampy, K. E. Remy, A. H. Walton [et al.] // PLOS One. - 2018. - № 13. - e0199497.

155. Tortorella, C. Expression of CD45RB and CD27 identifies subsets of CD4+ memory T cells with different capacities to induce B cell differentiation / C. Tortorella, H. Schulze-Koops, R. Thomas [et al.] // Journal of Immunology. - 1995. - T. 155, № 1.

- P. 149-162.

156. Tredan, O. Elypse-7: a randomized placebo-controlled phase IIa trial with CYT107 exploring the restoration of CD4+ lymphocyte count in lymphopenic metastatic breast cancer patients / O. Tredan, C. Menetrier-Caux, I. Ray-Coquard [et al.] // Annals of Oncology. - 2015. - № 26. - P. 1353-1362.

157. Trifari, S. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from TH17, TH1 and TH2 cells / S. Trifari, C. D. Kaplan, E. H. Tran [et al.] // Nature Immunology. - 2009. - T. 10, № 8.

- P. 864-871.

158. Tubo, N. J. Single naive CD4+ T cells from a diverse repertoire produce different effector cell types during infection / N. J. Tubo, A. J. Pagan, J. J. Taylor [et al.] // Cell. - 2013. - № 153. - P. 785-796.

159. Turner, M. D. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease / M. D. Turner, B. Nedjai, T. Hurst [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. - 2014. - № 1843. - P. 2563-2582.

160. Ueno, T. CCR7 signals are essential for cortex-medulla migration of developing thymocytes / T. Ueno, F. Saito, D. H. Gray [et al.] // The Journal of

Experimental Medicine. - 2004. - Т. 200, № 4. - Р. 493-505.

161. Vakkila, J. Naive CD4+ T cells can be sensitized with IL-7 / J. Vakkila, S. Aystö, U. M. Saarinen-Pihkala [et al.] // Scandinavian Journal of Immunology. - 2001. - Т. 54, № 5. - Р. 501-505.

162. Van Parijs, L. Homeostasis and self-tolerance in the immune systemturning lymphocytes off / L. Van Parijs, A. K. Abbas // Science. - 1998. - № 280. - Р. 243248.

163. Veldhoen, M. Transforming growth factor-ß «reprograms» the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset / M. Veldhoen, C. Uyttenhove, J. van Snick [et al.] // Nature Immunology. - 2008. - Т. 9, № 12. - Р. 1341-1346.

164. Villa, A. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations / A. Villa, C. Sobacchi, L. D. Notarangelo [et al.] // Blood. - 2001. - Т. 97, № 1. - Р. 8188.

165. Visekruna, A. Tc9 cells, a new subset of CD8+ T cells, support Th2-mediated airway inflammation / A. Visekruna, J. Ritter, T. Scholz [et al.] // European Journal of Immunology. - 2013. - № 43. - Р. 606-618.

166. Wakim, L. M. From the thymus to longevity in the periphery / L. M. Wakim, M. J. Bevan // Current Opinion in Immunology. - 2010. - Т. 22, № 3. - Р. 274278.

167. Wang, X. Structcure of the quaternary complex of interleukin-2 with its alpha, beta, and gammac receptors / X. Wang, M. Rickert, К. С. Garcia // Science. -2005. - № 310. - Р. 1159-1163.

168. Webb, L. M. Interleukin-7 activates human naive CD4+ cells and primes for interleukin-4 production / L. M. Webb, B. M. Foxwell, M. Feldmann // European Journal of Immunology. - 1997. - Т. 27, № 3. - Р. 633-640.

169. Xue, H. H. IL-2 negatively regulates IL-7 receptor a chain expression in activated T lymphocytes / H. H. Xue, P. E. Kovanen, С. А. Pise-Masison [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -

2002. - T. 99, № 21. - P. 13759-13764.

170. Yamaki, S. OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells / S. Yamaki, S. Ine, T. Kawabe [et al.] // European Journal of Immunology. - 2014. - T. 44, № 10. - P. 3015—3025.

171. Yamane, H. Cytokines of the yc family control CD4+ T cell differentiation and function / H. Yamane, W. E. Paul // Nature Immunology. - 2012. - № 13. - P. 1037-1044.

172. Yang, C. Y. The transcriptional regulators Id2 and Id3 control the formation of distinct memory CD8+ T cell subsets / C. Y. Yang, J. A. Best, J. Knell [et al.] // Nature Immunology. - 2001. - № 12. - P. 1221-1229.

173. Zaph, C. Persistence and Function of Central and Effector Memory CD4+ T Cells following Infection with a Gastrointestinal Helminth / C. Zaph, K. A. Rook, M. Goldschmidt [et al.] // Journal of Immunology. - 2006. - № 177. - P. 511-518.

174. Zhang, J. M. Cytokines, inflammation, and pain / J. M. Zhang, J. An // International Anesthesiology Clinics. - 2007. - № 45. - P. 27-37.

175. Zhou, X. Plasticity of CD4+FoxP3+ T cells / X. Zhou, S. Bailey-Bucktrout, L. T. Jeker [et al.] // Current Opinion in Immunology. - 2009. - T. 21, № 3. - P. 281285.

176. Zhou, X. Selective miRNAdisruption in T reg cells leads to uncontrolled autoimmunity / X. Zhou, L. T. Jeker, B. T. Fife [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2008. - T. 205, № 9. - P. 1983-1991.

177. Zuniga-Pflucker, J. C. T-cell development made simple / J. C. Zuniga-Pflucker // Nature Reviews Immunology. - 2004. - T. 4, № 1. - P. 67-72.