Роль иммунофенотипирования рака молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Субботина, Анна Александровна

• Субботина, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Субботина, Анна Александровна

Список сокращений.3.

Введение.4.

ГЛАВА I. Обзор литературы.8.

ГЛАВА II. Характеристика клинического материала и методов исследования.35.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ:

ГЛАВА III. Анализ результатов неоадъювантного лечения больных с учетом иммунофенотипических особенностей рака молочной железы.59.

Ш.А. Критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии.59.

Ш.Б. Взаимосвязь илшунофенотипа рака молочной эюелезы с эффективностью неоадъювантной химиотерапии.61.

Ш.В. Динамика иммунофенотипа опухолевых клеток после неоадъювантной химиотерапии рака молочной эюелезы.96.

ГЛАВА IV. Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантной терапии.102.

IV.A. Взаимосвязь между иммунофенотипическими особенностями рака молочной железы и уровнями интратуморальной лимфоцитарной инфильтрации.114.

ГЛАВА V. Динамика интратуморальной лимфоидной инфильтрации в прогрессе неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы.121.

V.A. Оценка взаимосвязи между уровнями инфильтрации опухоли субпопуляциями лимфоцитов и патоморфозом опухолевой ткани.138.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунофенотипирования рака молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии»

Рак молочной железы является одной из самых распространенных форм злокачественных новообразований в мире. Во всех экономически развитых странах отмечается неуклонный рост заболеваемости и увеличение смертности от рака этой локализации, а научным исследованиям по данной проблеме отводится одно из ведущих мест в онкологической науке.

Общеизвестно, что опухоли, имеющие одинаковую стадию по классификации TNM, зачастую радикально отличаются по агрессивности течения заболевания и чувствительности к проводимой терапии. Это объясняется индивидуальными биологическими особенностями конкретной популяции злокачественных клеток (Veronesi U. et al., 1995).

Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме рака молочной железы занимают одно из ведущих мест в клинической онкологии. За последние годы существенно расширились представления об особенностях биологии рака молочной железы, идентифицирован ряд характерных генетических изменений. Исследуются биологические показатели, которые могут иметь прогностическое значение. Изучаются возможные маркеры лекарственной чувствительности и резистентности.

Они ведутся по двум основным направлениям: изучение иммунофенотипа опухоли и изучение противоопухолевого иммунитета (Н.Н.Тупицын и соав, 2007; Артамонова Е.В.,1992; Огнерубов Н.А., 1992; Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А., 1994; Доросевич А.Е. и соавт., 1994). Иммунологические исследования в последние годы стали одним из преорететных направлений в структуре научных изысканий. Впервые высокая информативность и значимость иммунофенотипирования опухолей продемонстрирована при гемобластозах.

При изучении этой патологии построена схема иммунологической дифференцировки гемопоэтических клеток, и определенно прогностическое значение проведения иммунофенотипирования. (Н.Н.Тупицын, 2007).

Для солидных опухолей вообще и для рака молочной железы, в частности, система знаний об изменении иммунофенотипа эпителиальных клеток по мере их дифференцировки — предмет активного изучения. Исследования в этом направлении стали широко применяться с внедрением в клиническую практику использования моноклональных антител как к лейкоцитарным молекулам, так и к антигенам и рецепторам специфичным для эпителиальных клеток (Якубовская Р.И., Коростелева М.Д., 1988; Тупицын Н.Н. и соавт., 1990; Артамонова Е.В., 1992; Доросевич А.Е. и соавт. 1994; Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г., 1997; Манько В.М., 1990).

Длительное время шло накопление материала, и лишь в настоящее время стали появляться данные о клинической значимости того или иного маркера. Этой актуальной задаче посвящено настоящее исследование. Нам представлялось небезынтересным не просто оценить значимость иммунофенотипических показателей, но изучить те специфические изменения, которые, возможно, происходят с ними в процессе специфического лечения.

Цель исследования:

Оценить значение иммунофенотипа опухоли и динамику его изменений в процессе неоадъювантной терапии у больных местно-распространенным раком молочной железы.

Задачи исследования:

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Оценить иммунофенотипические характеристики рака молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии, их ассоциации с клинико-рентгенологическим эффектом лечения.

2. Выявить взаимосвязь иммунофенотипа с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухолевой ткани.

3. Изучить динамику инфильтрации рака молочной железы субпопуляциями лимфоцитов в процессе индукционной терапии.

4. Определить взаимосвязь между уровнями иммунокомпетентных клеток в опухоли и эффективностью проводимого лечения.

Научная новизна:

Впервые проведено сопоставление результатов неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы у пациенток с различными иммунофенотипическими особенностями первичной опухоли. Оценена взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью проводимого лечения. Изучена динамика интратуморальной лимфоидной инфильтрации в процессе неоадъювантного лечения и взаимосвязь иммунофенотиа рака молочной железы с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухолях.

Выявлена четкая взаимосвязь между иммунофенотипическими особенностями РМЖ и эффективностью неоадъювантной химиотерапии. Установлено, что полихимиотерапия в режиме CAF селективно элиминирует СВ95-позитивные клетки, что позволяет добиться большей степени выраженности патоморфоза в CD95-позитивной группе больных. Это свидетельствует о большей эффективности лечения антрациклин-содержащими комбинациями. Данный впервые установленный в настоящем исследовании факт, позволяет корректировать индукционное лечение с учетом иммунологического фенотипа клеток рака молочной железы.

В работе продемонстрирована зависимость эффекта химиотерапии (регрессия опухоли) от иммунофенотипических особенностей РМЖ.

Установлена высокая информативность экспрессии общей 0-цепи интегринов CD29 и рецептора апоптоза FAS/APO-l(CD95) на опухолевых клетках.

Определена достоверная взаимосвязь между уровнями инфильтрации ткани рака молочной железы различными субпопуляциями лимфоцитов до назначения неоадъювантной химиотерапии и степенью выраженности патоморфоза удаленной опухоли. Выраженность патоморфоза коррелировала от уровней лимфоцитарной и Т-клеточной инфильтрации опухоли. Достоверная связь с эффективностью химиотерапии имела место в случаях наличия в опухолевой ткани активированных Т-лимфоцитов (CD25+). Обнаружение этих клеток при исследовании опухолевой ткани до начала химиотерапии ассоциировалось с большей выраженностью лекарственного патоморфоза в удаленной опухоли. Активированные лимфоциты играли роль в выраженности патоморфоза только в случаях проведения антрациклин-содержащими схемами.

Таким образом, проведенная нами работа позволила на основе применения ряда новых антител и индивидуализированных подходов к учету результатов иммуногистохимических реакций установить значение иммунофенотипа при местно-распространенном раке молочной железы.

Практическая значимость:

Полученные в настоящем исследовании результаты имеют большое практическое значение, поскольку позволяют в определенной степени предсказать ответ на различное неоадъювантное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы на основе изменения иммунофенотипа опухолевых клеток. Это позволит выбрать наиболее эффективный вариант предоперационного лекарственного лечения.

Такие показатели, как CD25, CD29, CD95, CD7 могут быть рекомендованы в качестве специфических маркеров, пригодных для мониторинга эффективности противоопухолевого лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Субботина, Анна Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Иммунофенотип клеток рака молочной железы и уровни лимфоидной инфильтрации опухоли субпопуляциями лимфоцитов имеют взаимосвязь с эффективностью неоадъювантной химиотерапии.

2. В процессе неоадъювантной химиотерапии имунофенотип клеток рака молочной железы не изменяется (VLA-J3, MUC-1, ICAM-1, HLA-I и П классов, трансферринового рецептора). Экспрессия CD95 после индукционной терапии отличается от исходного уровня, в основном, за счет элиминации С095-позитивных клеток.

3. Эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF (степень регрессии опухоли, выраженность патоморфоза) достоверно взаимосвязана с иммунофенотипом рака молочной железы: CD29-позитивные опухоли являются более резистентными (р=0,04), a CD95-позитивные — более чувствительными (р=0,04).

4. Изменения инфильтрации ткани рака молочной железы субпопуляциями Т-, В- лимфоцитов и активированных клеток в процессе неоадъювантной терапии рака молочной железы носят разнонаправленный (незакономерный) характер.

5. Нарастание интратуморальных CD25+ лимфоцитов в ходе лечения по схеме CMF VP ассоциируется с большей степенью регрессии опухоли (р=0,02).

6. Эффективность терапии индукции первично неоперабельного рака молочной железы достоверно выше в случаях инфильтрации опухоли Т-клетками (р=0,02) и активированными (CD25+) клетками (р=0,005).

Заключение.

Лечение больных раком молочной железы на современном этапе представляет сложную и зачастую неоднозначно решаемую проблему. Гормональные, иммунологические и метаболические сдвиги, генетические факторы определяют исход данного заболевания и должны учитываться при составлении плана лечения (Шомова М. и соавт., 2000). Активно ведется поиск маркеров рака молочной железы, ассоциированных с прогнозом заболевания, для своевременного изменения (интенсификации, индивидуализации) лечебных программ в прогностически неблагоприятных группах.

Недостаточное развитие диагностики злокачественных новообразований, многочисленные трудности в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения, необходимость улучшения дифференциальной диагностики анапластических и первично генерализованных форм, взаимосвязь фенотипа опухоли и иммунного ответа организма, а также возможности использования моноклональных антител в терапии рака - все это делает поиск и изучение опухолеассоциированных антигенов одной из актуальнейших проблем современной онкологии.

Исследование иммунологического фенотипа клеток рака молочных желез продолжаются примерно два десятилетия. За это время качественно изменился набор иммунодиагностикумов - моноклональные антитела практически повсеместно вытеснили использовавшиеся ранее ксеногенные антисыворотки. Трудно даже дать простой перечень маркеров раковых клеток, доступных для изучения с помощью МКА. Среди них эпителиально специфичные маркеры, такие как цитокератины и Egp34; антигены, характерные преимущественно для железистого эпителия; рецепторы для факторов роста и дифференцировки клеток (рецептор эпидермального фактора роста, трансферриновый рецептор); маркеры апоптозного каскада; молекулы клеточной адгезии; лейкоцитарные антигены HLA I и II и многие другие.

Однако, несмотря на достаточно продолжительный период изучения маркеров клеток рака молочных желез, несмотря на значительный прогресс, достигнутый на молекулярном и субмолекулярном уровнях, ясности понимания биологической роли целого ряда белков, идентифицируемых как маркеры клеток рака молочной железы, все еще нет.

В работе использованы материалы 62 клинических, морфологических, иммуногистохимических исследований, проведенных у 31 больной раком молочной железы, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей молочных желез РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в период с 2004г. по 2005г. В исследуемую группу вошли женщины в возрасте от 27 до 72 лет. Средний возраст составил 49,3 года. В репродуктивном возрасте находились 14 больных (45,2%), в состоянии перименопаузы - 2 больные (6,4%), в менопаузе - 15 женщин (48,4%).

Распространенность опухолевого процесса оценивалась согласно Международной классификации злокачественных опухолей по системе TNM, а также клинической классификации по стадиям. У большинства больных (70,9%) была установлена III б стадия, на 2-м месте по частоте были больные со Иб стадией (16,1%). Наименьшее число пациенток с Ша стадией (13,0%). У всех больных диагноз верифицирован цитологически, а также по данным трепан- или кор-биопсии.

В настоящей работе проведено сопоставление результатов неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы у пациенток с различными иммунофенотипическими особенностями первичной опухоли, оценена взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью проводимого лечения, изучена динамика интрамуральной лимфоидной инфильтрации в процессе неоадъювантного лечения и взаимосвязь между иммунофенотипом рака молочной железы с выраженностью патоморфоза в опухолях.

У всех пациенток оценена экспрессия на клетках опухоли молекул интегринов (CD29), трансферринового рецептора (CD71), молекул HLA-I и II классов, CD 95 (рецептор, опосредующий апоптоз), антигенов MUC-1 и CD 54 (ICAM-1, молекула межклеточной адгезии).

У 31 больной первичным раком молочной железы изучен иммунофенотип опухолевых клеток до и после проведения неоадъювантной химиотерапии как в целом по группе, так и в зависимости от примененной схемы (CAF и CMF VP). Основная идея работы состояла в том, чтобы выявить, насколько выраженность клинического эффекта зависит от экспрессии тех или иных антигенов на мембране или в цитоплазме раковых клеток. Эффективность различного противоопухолевого лечения оценивалась по степени клинико-рентгенологического эффекта и степени выраженности лекарственного патоморфоза. По нашим данным наиболее достоверным маркером опухолевых клеток, для которого отмечены статистически значимые различия до и после проведения неоадъювантной химиотерапии, является рецептор апоптоза CD95. Изменения, происходящие в процессе лечения, заключались в снижении или полном исчезновении антиген позитивных клеток в CD95+ случаях. С условием этого можно сказать, что клетки рака молочной железы, экспрессирующие CD95, более чувствительны к неоадъювантной химиотерапии в сравнении с CD95-негативными клетками. При дальнейшей оценке CD95 - позитивной группы в зависимости от схемы неоадъювантной терапии получены интересные данные: в динамике лечения элиминируются именно CD95 позитивные клетки.

Наши данные полностью подтверждают высказанную гипотезу о том, что оценка эффективности неоадъювантного лекарственного лечения рака молочной железы в иммунофенотипически различных группах должна проводиться с обязательным учетом того, какая схема химиотерапии применяется у больных. При лечении по программе CMF VP ни один из анализируемых маркеров не изменял профиль экспрессии. Прикладным аспектом этого наблюдения является то, что иммунофенотип после проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF VP не изменяется по сравнению с таковым до начала лечения. Следовательно, при проведении лечения по схеме CMF VP иммунофенотипирование можно проводить на материале удаленной после неоадъювантной химиотерапии опухоли, не опасаясь, что лечение могло изменить антигенный профиль опухолевых клеток.

Что же касается неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF, то она селективно элиминирует CD95- позитивные клетки, и именно этим обусловлена ее эффективность в данной группе пациенток.

Таким образом, иммунофенотипические особенности рака молочной железы влияют на эффективность неоадъювантной химиотерапии. Это обусловлено тем, что применение схемы CAF селективно элиминирует CD95- позитивные клетки, что отражается на большей выраженности патоморфоза в CD95- позитивной группе больных, то есть большей эффективности лечения антрациклин-содержащими схемами у этих пациенток.

Другим общепринятым критерием эффективности химиотерапии является выраженность патоморфоза опухолевых клеток. Исследование выраженности патоморфоза после неоадъювантной химиотерапии в зависимости от иммунофенотипа рака молочной железы проведено у 28 больных. По нашим данным, ни один из иммунофенотипических признаков рака молочной железы не имел достоверной связи со степенью выраженности патоморфоза.

Иными словами, при проведении анализа эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы на основе патоморфоза опухолевой ткани ни один из иммунологических признаков раковых клеток не был взаимосвязан с эффективностью химиотерапии.

Представлялось весьма интересным провести анализ раздельно в группах больных, получавших полихимиотерапию по схеме CAF и по схеме CMF VP. Мы оценили эффект на основании выраженности патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CAF. Результаты свидетельствуют о том, что два маркера опухолевых клеток достоверно связаны с выраженностью патоморфоза под влиянием химиотерапии по схеме CAF — CD95 и HLA-I. Наиболее интересны и достоверны данные, основанные на экспрессии рецептора апоптоза CD95. По мере нарастания пропорции CD95 -позитивных опухолевых клеток (отсутствии экспрессии, рецептор представлен на части клеток, мономорфная экспрессия на всех клетках), частота умеренного патоморфоза также возрастала - 44,4%, 83,3%, 100%. Напротив, в группе больных с минимальным патоморфозом преобладали антиген-негативные по CD95 случаи (83,3%). Это указывает на наибольшую эффективность химиотерапии по схеме CAF у больных раком молочной железы, опухолевые клетки которых экспрессируют FAS/APO-1 антиген. Взаимосвязь выраженности патоморфоза с экспрессией HLA-I была менее значимой, чем связь с экспрессией CD95, однако находилась в диапазоне достоверных значений, р=0,048. У больных с полным отсутствием антигена на опухолевых клетках умеренный патоморфоз наблюдался вдвое чаще, чем при мономорфной экспрессии HLA- 75% и 37,5% соответственно. Вместе с тем, наибольшая частота умеренно выраженного патоморфоза (100%) отмечена у больных с экспрессией антигена на части раковых клеток.

Таким образом, при оценке выраженности патоморфоза под действием неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF установлено, что наибольшую роль в эффективности лечения играет экспрессия рецептора апоптоза на раковых клетках — с нарастанием пропорции позитивных клеток нарастает выраженность патоморфоза. Результаты, полученные у больных, леченных по схеме CAF, являются более достоверными, чем в целом по группе, что свидетельствует о наибольшей эффективности данной схемы у больных с экспрессией CD95.

Следующим этапом нашей работы явилась оценка клинического эффекта на основании выраженности патоморфоза под действием химиотерапии по схеме CMF VP в иммунофенотипически различных группах больных раком молочной железы. Наши результаты свидетельствуют о том, что эффективность неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы, оцениваемая на основании выраженности патоморфоза, не зависит от иммунофенотипа раковых клеток. Это во многом объясняет данные, полученные в целом по группе больных раком молочной железы. Близкая к достоверности связь эффективности лечения (выраженности патоморфоза) с экспрессией CD95 по всей группе больных становилась высокодостоверной только при проведении лечения антрациклин-содержащей схемой CAF, а применение CMF VP полностью нивелировало синергидное действие алоптотического рецептора FAS/APO-1. Этот факт установлен нами впервые и свидетельствует о возможности назначения неоадъювантных химиотерапевтических схем с учетом иммунологического фенотипа клеток рака молочной железы.

Достаточно большой раздел нашего исследования был посвящен изучению взаимосвязи между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадъювантного лечения.

В числе иммунологических показателей местного противоопухолевого иммунитета нами были оценены: общие уровни лимфоидной инфильтрации (CD45), выраженность Т — клеточной инфильтрации (CD7), количество интрамуральных В - клеток (CD20), а также активация интрамуральных лимфоцитов на основании мембранной экспрессии молекулы CD25 (рецептор интерлейкина 2). Анализ проводился как в целом по группе, так и в зависимости от примененной схемы неоадъювантной химиотерапии (CAF, CMF VP).

Представленные данные указывают на существование связи интратуморальных иммунных реакций с эффективностью проводимой полихимиотерапии. Наибольшее значение с точки зрения получения выраженного противоопухолевого эффекта имеют два показателя: интенсивность Т- клеточной инфильтрации- количество Т-клеток в срезах — и уровни активации лимфоцитов — экспрессия рецептора интерлейкина 2. Эти показатели являются независимыми. Интенсивность Т-клеточной реакции имеет значение в основном при проведении лечения по схеме CAF (в меньшей степени - при применении схемы CMF VP). Полученные данные свидетельствуют о том, что Т-клетки в первичной опухоли создают благоприятный фон для противоопухолевого действия химиотерапии. Это очень важный параметр, впервые отмеченный в нашей работе. Показатели активации лимфоцитов (экспрессия CD25) предрасполагают к терапии вне зависимости от примененной схемы.

Нами установлена зависимость эффекта химиотерапии от иммунофенотипических особенностей РМЖ. Эффект оценивался по уровню регрессии первичной опухоли и выраженности патоморфоза, а также по динамики иммунофенотипических показателей. Информативными оказались экспрессия общей Р- цепи интегринов CD29 и рецептора апоптоза FAS/APO-1 (CD95) на опухолевых клетках. Оба эти маркера играют важную роль в реализации цитотоксического действия Т-лимфоцитов, что, в свою очередь, может потенцировать действие химиотерапии. Для проверки мы оценили, насколько уровень инфильтрации опухоли лимфоцитами (CD45), Т-клетками (CD7), В-лимфоцитами (CD20) и активированными лимфоцитами (CD25) зависит от иммунофенотипа первичной опухоли.

Достоверная связь отмечена для Т-лимфоцитов в случаях экспрессии на опухоли антигена CD29. Имела место определенная избирательность распределения, заключавшаяся в том, что при мозаичной экспрессии CD29 на опухолевых клетках наиболее редко отмечена слабая интрамуральная Т-клеточная реакция и наиболее часто — выраженная. По-видимому, уровни лимфоидной инфильтрации опухоли и субпопуляций оцененных нами интратуморальных лимфоцитов не зависят напрямую от иммунофенотипических особенностей рака молочной железы в группе больных, имеющих первично неоперабельную опухоль и нуждающихся в неоадъювантной химиотерапии.

Одной из задач нашей работы являлась оценка динамики изменения уровней лимфоидной инфильтрации опухоли в процессе неоадъювантной химиотерапии. Анализ проводился как в целом по группе больных, так и в зависимости от примененной схемы неоадъювантной химиотерапии CAF и CMF VP. Как показали наши исследования, химиотерапия не всегда вела к снижению лимфоидной инфильтрации. Динамика иммунных реакций не взаимосвязана с эффектом неоадъювантной химиотерапии. Взаимосвязь лимфоидной инфильтрации опухоли с эффектом проводимой полихимиотерапии прослеживается только по CD25 клеткам при схеме CMF VP.

Чрезвычайно интересно было оценить взаимосвязь между уровнями инфильтрации ткани рака молочной железы различными субпопуляциями лимфоцитов до назначения неоадъювантной химиотерапии и степенью выраженности патоморфоза удаленной опухоли. Анализ результатов показал, что в 39,3% патоморфоз был минимальным, в 60,7%- умеренным. Выраженность патоморфоза напрямую зависела от уровней лимфоцитарной и Т-клеточной инфильтрации опухоли. Достоверная связь с эффективностью химиотерапии имела место в случаях наличия в опухолевой ткани активированных Т-лимфоцитов (CD25+). Обнаружение этих клеток при исследовании опухолевой ткани до назначения химиотерапии ассоциировалось с большей выраженностью лекарственного патоморфоза в удаленной опухоли. Активированные лимфоциты играли роль в выраженности патоморфоза только в случаях проведения химиотерапии по схеме CAF.

Таким образом, проведенная нами работа позволила на основе применения ряда новых антител и индивидуализированных подходов к учету результатов иммуногистохимических реакций в зависимости от типа анализируемого маркера установить клиническое значение иммунофенотипа при местно-распространенном раке молочной железы. Полученные в настоящей работе результаты имеют большое практическое значение, поскольку позволяют в определенной степени предсказать ответ на различное неоадъювантное лечение больных местно-распрастраненным раком молочной железы. Знание особенностей опухолевого фенотипа — установленная в работе реальная возможность коррекции индукционной терапии.

Такие показатели, как CD7, CD25, CD29, CD95 могут быть рекомендованы в качестве специфических показателей, пригодных для мониторинга эффективности противоопухолевого лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Субботина, Анна Александровна, 2009 год

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Современная онкология. №4. Т.2. 2000. С. 133.

2. Алимходжаева JI.T. Иммуноморфологические изменения в опухолях молочной железы при неоадъювантной химиотерапии в условиях искусственной гипергликемии. Опухоли женской репродуктивной системы. №2. 2008. С.35-37.

3. Амирасланов А.Т., Касумов Н.В., Джамалов Д.Б. и др. Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы /Я Съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996, Москва. 4.II.M., 1997, С.480-481.

4. Аптон Г. Анализ таблиц сопряженности. Москва. Финансы и статистика. 1982.-143С.

5. Артамонова Е.В. Иммунологическая микрогетерогенность рака молочной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук, Москва, Онкологический научный центр РАМН, 1992.-28с.

6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Автореф. дис. докт. мед. наук., Москва, 47 С., 2003.

7. Артамонова Е.В., Кадагидзе З.Г., Летягин В.П., Ермилова В.Д., Огнерубов Н.А., Тупицын Н.Н. Экспрессия трансферрина (CD71) клетками рака молочной железы. Медицинская иммунология. 2003. Т. 1. №2. С. 143148.

8. Артамонова Е.В., Кадагидзе З.Г., Летягин В.П., Манзюк Л.В., Шинкарев С.А., Гадецкая Н.А., Тупицын Н.Н. От теории к практике: MUC-1-новая мишень для терапии злокачественных опухолей. Иммунология гемопоэза. Т.З.; 1; 2006. С. 56.

9. Артамонова Е.В., Тупицын Н.Н., Огнерубов Н.А., Кадагидзе З.Г. Экспрессия мономорфных детерминант молекул главного комплекса гистосовместимости I и П классов клетками рака молочной железы. //Иммунология, 2005; №5; С.284-287.

10. Артамонова Е.В., Огнерубов Н.А., Тупицын Н.Н., Летягин В.П. Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза. Москва. 2005. 217 С.

11. Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. Москва, типография ВНИТЦ.-1997. С.99-105.

12. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела в биотерапии рака. // Мат.1 Всерос. Научно-практ. Конф. « Биотерапия рака». Москва, 1820 июня 2002г. - С.15-17.

13. Барышников А.Ю. Взаимоотношения опухоли и иммунной системы организма. /Вестник онкологии. 2003. №5. С.13-17.

14. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы.//В кн: Новое в терапии рака молочной железы. Под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, 1998; 43-7.

15. Васильев М.Б. Иммунофенотипическая характеристика рака молочной железы и ее клиническое значение: Автореф. дисс. на соиск. ученой ст. канд. мед. наук. /Рос. онкол. науч. центр. Москва, 2001.- С.23.

16. Володько Н.А. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологические исследование). Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев. 1988. 18с.

17. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г. /Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Т18, №2 (прилож.1). 2007.

18. Давыдов М.И., Летягин В.П. Практическое руководство по клинической маммологии. Москва 2004. С.88.

19. Иванов П.К. Терапевтические моноклональные антитела. //Российский биотерапевтический журнал. 2002г.- том 1, №2.-С.48-54.

20. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Воронеж, 1994.

21. Кармакова Т.А., Немцова Е.Р., Безбородова О.А., Якубовская Р.И. и соавт. Имутеран новый препарат для иммунотерапии рака. // Мат.1 Всерос. Научно-практ. Конф. « Биотерапия рака».- Москва, 18-20 июня 2002г. -С.33-35.

22. Крохина О.В. Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммунологическая диагностика. Дисс. к.м.н. Москва. 2003.

23. Крохина О.В. Иммуноцитологическая диагностика микрометастазов рака молочной железы в костный мозг. Иммунология гемопоэза. 1/2008. Т.4. С.116.

24. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П. Рак молочной железы. Москва 2005. С. 174-180.

25. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. //Вестник АМН СССР. 1976. №5, С.13-19.

26. Летяпш В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз). Москва, 2000. С.45.

27. Манько В.М. Моноклональные антитела: иммунобиотехнологические принципы получения и перспективы их применения. //Гематология и трансфузиология.- 1990.- №4.- С.4-10.

28. Новиков В.В., Алясова А.В., Уткин О.В., и др. Растворимые антигены CD 38 и 95 при раке молочной железы. /Российский биотерапевтический журнал/ Т.4. №3. 2005. стр. 46-51.

29. Овсянников С.В., Давыдов М.И., Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В. Иммуноморфологическое обоснование расширенных лимфодиссекций при раке желудка. //Онкология и радиология Казахстан, 2002. -том 1, №2. -С. 42-48.

30. Огнерубов Н.А. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дисс. докт.мед.наук. — М.1992

31. Семиглазов В.Ф., Голубева О.М. и соавт. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. //Вопр.онкол. 2003. Т.38, №10, С.1187-1194.

32. Скворцов С.В., Скворцова И.И., Лазарев А.Ф. Роль цитокинов в индукционной химиоиммунотерапии злокачественных опухолей головы и шеи. // «Актуальные вопросы онкологии»: мат. межд. симп., Санкт-Петербург, 14-17 мая 1996. -СПб, 1996. -С.236-238.

33. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местнораспрастраненного рака молочной железы. Автореф.дисс. к.м.н. Москва, 1983.

34. Тупицин Н.Н., Кадагидзе З.Г., Блохина Н.Г. и др. Экспрессия лейкоцитарных и родственных им антигенов на клетках рака молочной железы человека. // Эксперим. онколог.- 1990.- Т. 12.- №2. — С 54-58.

35. Тупицын Н.Н., Васильев М.Б., Огнерубов Н.А Клиническое значение экспрессии трансферринового рецептора на клетках рака молочнойжелезы // Новое в онкологии / Под ред. И.В. Подцубной, Н.А. Огнерубова. Воронеж, 2001. Вып. 5С. 197-209.

36. Тупицын Н.Н. Иммунология гемопоэза. 1/2007, Т.4.

37. Федин Ю.В., Ермилова В.Д. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы. //Вопросы Онкологии. -1984 -№11. С. 38-44.

38. Чобонян Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста. // Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва, 1992, С.41.

39. Якубовская Р.И., Коростелева М.Д. Изучение мембранных антигенов нормальных и опухолевых тканей молочной железы человека. В сб. Иммунологические аспекты диагностики злокачественных новообразований. I., 1988, №12-19.

40. Якубовская Р.И., Кармакова Т.А., Барышников А.Ю. и др.// Архив патологии.- 1991. -№6.- С.11-16.

41. Artamonova E.V., Vasiliev М.В., Tupitsyn N.N. et al. Transferrin Receptor (CD71) expression by human breast cancer cell. // Eur. J. Cancer.-1996. — V.32A. Suppl.2-PP.l-ll.

42. Balch C., Riley L., Bae T. et al. Pattern of human tumor- infiltrating lymphocytes in 120 human cancers. //Arch.Surg. -1990. -V.125, N2.- P. 200-205.

43. Baldam A., Howell A., Barnes A., Redford J., Healy K., Swindell R., Sellwood R. " Expression of differentiation antigens within human mammary tumours is related to response to endocrine therapy and survival", //bit.J.Cancer.-1988. V.42, N1.- P.154-158.

44. Barclay A.N., Birkeland M.L., Drown M.H. et al. /In: The leucocyte antigen facts book (ed. A.N. Barclay et al.) // Academic Press, London, 1993.- pp. 258-259.

45. Bartek J., Petrek M., Voitesek P. HLA-DR antigens on differentiating human mammary gland epithelium and breast tumors. //Br. J. Cancer.- 1987. -V. 56,N6.-P. 727-733.

46. Belldegrun A., Kasid A., Uppenkamp M. et al. /Human tumor infiltrating lymphocytes. Analysis of lymphokine mRNA expression and relevance to cancer immunotherapy. //J.Immunol.- 1989. -V.142, N12.- P.4520-4526.

47. Bernard D.J., Courjal F., Maurizis J.C. et.al. Effect of epidermal growth factor in HLA class I and class II transcription and protein expression in human breast adenocarcinoma cell lines. //Br.J.Cancer.-1992. —V.66, N1. C.88-92.

48. Bilik R., Мог С., Hazaz В., Moroz С. /Characterization of T-lymphocyte subpopulations infiltrating primary breast cancer. //Cancer Immun.Immunother. -1989. -V.28, N2. P.143-147.

49. Breier S., Lebedinsky C., Giangiacomo G. et al. Intensive chemotherapy with 15 days interval mith G-CSF support in locally advanced breast cancer (LABC) patients (pts) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 188.

50. Briggs S., Price M.R., Tendler S.BJ. " Fine specificity of antibody recognition of breast carcinoma-associated epithelial mucins: Antibody binding to synthetic peptode epitopes".// Eun.J.Cancer.-1993.- V.29A.- P.230-237.

51. Brunner C.A., Gokel G.M., Riethmuller G. el.al. Expression of HLA-DR and DQ by breast carcinomas is correlated with distinct parameters of favourable prognosis.//Eur. J. Cancer.- 1991. -V.27, N4. -P.411-416.

52. Burchell Taylor Papadimitrion J., Boshell M. et al. " A short seguence within the amino acid tandem repeat of a cancer-associated mucin contains immune-dominant epitopes". // Int.J.Cancer.-1989.- V.44.- P.691-696.

53. Carlson RW, Anderson BO, et al. Update: NCCN practice guidelines for the treatment of breast cancer. Oncologi. 1999; 13: 41-66.

54. Cavanaugh P.G., Nicolson G.L. Selection of higly metastatic rat MTLn2 mammary adenocarcinoma cell variant using in vitro growth response to transferring. //J. Cell. Physiol. -1998. -V.174. P.48-57.

55. Cavanaugh P.G., Jia L., Zon Y. et a/. Transferrin receptor overexpression enchances transferrin responsiveness and metastatic growth of rat mammary adenocarcinoma cell lines // Breast Cancer Res. Treat. 1999.

56. Chabannon С., Olivero S., Viret F., et al. / Detection of epithelial cell in hematopoietic organs of patients with breast cancer. Physiopathological significance and clinical conseguences. //Acta Haematol.- 2001. —V. 105, N3.- P. 166-171.

57. Crose M.V., Colussi A.G., Price M.R., Segal-Eiras A. "Expression of tumor-associated antigens in normal, benign and malignant human mammary epithelial tissue: a comparative immunohistochmical study". // Anticancer Res.-1997.- V.17, N 6D.- P.4287-4292.

58. Conha A., Cabrera Т., Ruiz-Cabello F., Garrido F., Can the HLA phenotype be used as a prognostic factor in breast carcinomas. /Int. J. Cancer, 1991, V.6, N4.- P.442-449.

59. Conha A., Carbrera Т., Ruiz-Cabello F. et.al. Different patterns of HLA-DR antigen expression in normal epithelium, hyperplastic and neoplastic malignant lesions of the breast. //Eur. J. Immunogenet.- 1995.- V.22, N4. -P.299-310.

60. Eltachir A., Heus S.D., Hutcheon A.W. et al. Treatment of large and localli advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy.//Am j Surg 1998; 175 (2): 127-32.

61. Feu M.F. Principles of Molecular Oncology. //Ann.Onc., Jan 2005; 16: 175-176.

62. Forguet A., Campana F., Scholl S. et al. Primari chemotherapy or primary radiotherapy:a possibility to preserve the breast in large tumors.//International Congress of Radiation Oncology, 1993, June 21-25, Kyoto, Japan, 112.

63. Goldenberg D.M., Nabi H.A. /Breast cancer imaging with radiolabeled antibodies. //Semin.Nucl.Med.- 1999.- V.I.- P.41-48.

64. Grabam M., Gonzales P. et al. Dose- intensive seguential adriamycinum witb G-CSP support for stage II and 1П breast cancer. //Proc. ASCO, 1996; 15:137 (abstr). Wells C.A., Heryet A., Brochier J., Gatter K.C.,

65. Mason D.Y. The immunocytochemical detection of axillary micrometastases in breast cancer. //Br. J. Cancer 1984 - Vol.50 - P. 193-197.

66. Guckel В., Rentzsch C., Stumm S. et al. "Cellular vaccination strategies in the treatment of breast cancer". //An.0ncol.-2002.- V.13, Suppl.5 -P.58.

67. Hadden J.M. / The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update. //Int.J.Immunopharmacol.- 1999.- V21, N2, -P.79-101.

68. Hammerling G.L., Klar D., Pulm W. etal. The influence of major histocompatibility complex class I antigens on tumor growth and metastasis. //Bioch.et Bioph. Acta.- 1987. -V.907, N3, -P.245-258.

69. Hemler M., Huand Ch., Takada Y. et al. / Characterization of the cell surface heterodimer VLA-4. // J.Biol.Chem. -1987.- V.262, N24. -P.l 1478-11485.

70. Hemler M. / Adhesive protein receptors on hematopoietic cell. // Immunol. Today. 1988. -V.9, N4, -P. 109-113.

71. Hilkens J., Ligtenberg M.J.L., Vos H.L., Litvinov S.V. / Cell membraneassociated mucins and their adhesion —modulating property.// Trends Biochem. Sci.-1992.- V.17.- P.359-363.

72. Hortobadyi G.N., Singietary S.E., Mcneese M.D. Treatment of locally advanced and inflammatoru breast cancer. Diaseases of the Breast. 1996:585-599.

73. Hurliman J., Savada Ph. /Mononuclear cell infiltrating human mammary carcinomas: immunohistochemical analisis with monoclonal antibodies. //Int.J.Cancer.- 1985.- V.36, N6.- P753-762.

74. Hynes R. / Integrins: a family of cell surface receptor. //Cell. -1987. -V48, N4. -P.549-554.

75. Imai S., Haga S. and Kiyozuka Y. / Epitope characterization of MUC-1 antibodies. // Tumor Biology.- 1998.- V.19, suppl.l.- P.30-34.

76. Inoue Т., Cavanaugh P.G., Steek P.A. Differences in transferring response and numbers of transfferin receptors in rat and human mammary carcinoma lines of different metastatic potentials. //J.Cell.Physiol.- 1993,- Vol.156. -P.212-217.

77. Janni W., Rjosk D., Braun S. Clinical relevance of occult metastasis cells in the bone marrow of patients with different stages of breast cancer.// Clin. Breast Cancer.- 2000- Oct-Vol. 1 №3 - P.217-225.

78. Kadagidze Z.G., Tupitsyn N.N., Baryshnikov A.Yu. et al. / K-20 and ICO-IO monoclonal antibodies (gpl20/200; Thy 1): immunophenotyping of human solid tumors. // Br. J. Cancer. -1990. V 61. -P.215-217.

79. Kim Y.S., Gum J.R., Byrd J.C., Toribara N. / The structure of human intestinal apomucins.// Am.Rev.Respir.Dis.-1991 .-V.144.-S. 10-S.14.

80. Kollias J., Pinder S.E., Denley H.E., Ellis I., et al. Phenotypic similarities in bilateral breast cancer. /Breast Cancer Res. and Treat. (ЭИ).- 2004.85, №3. — C. 255-261.

81. Kovar J., Seligman P., Gelfand E.W. / Lymphacyte lines under iron depriving conditions: transferring receptor expression related to various growth responses. //Immunology Letters.- 1994.- V.42. -P. 123-127.

82. Kondo P., Noguchi M., Mukai K. et al. Transferrin receptor expression in adenocarcinoma of the lung as a histopathologic indicator of prognosis. Chest, 1990, V.97, N6, P.1367-1371.

83. Kuerer H.M.,Newman L.A., Buzdar A.U.,et al. Pathologic tumor response in the breast following neoadjuvant chemotherapy predicts axillary lymph node status. Cancer J SciAm.l998; 4; 230-236.

84. Kuerer H.M., Newman L.A., Buzdar A.U., et al. Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease -free survival in patients with locally advanced breast cancer. ArnJ. Surg. 1998; 176:502-509.

85. Lee Q.H., Happerfield L.C., Millis R.R., Bobrow L.G. Inflammatory infiltrate in invasive lobular and ductal carcinoma of breast. //Br. J. Cancer.- 1996. —V.74, N5. -P.796-801.

86. Lee Q.H., Happerfield L.C., Millis R.R., Bobrow L.G. Inflammatory infiltrate in invasive lobular and ductal carcinoma of breast. //Br.J.Cancer.- 1996. V. 74, N5.-P.796-801.

87. Leong S.Y., Leong Y.M. Newer developments in immunohistology. //J. Clin. Pathol., Nov 2006; 59: 1117-1126.

88. Lopez C.B., Rao T.D., Feiner H. et al. /repressing of interleukin -2mRNA translation in primary human breast carcinoma tumor-infiltrating lymphocytes.- Cell.Immunol 1998.- V.190, N2.- P.141-155.

89. Lucin К., Iternicka Z., Jonjic N. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in bredenast carcinoma. //Pathol. Res. Pract. -1994. -V.190, N12. -P.l 134-1140.

90. Machetti A., Buttitta F., Bertacca A. et al. " mRNA markers of breast cancer nodal metastases: comparison between mammoglobin and carcinoembryonic antigen in 248 patients". //J.Pathol.-2001.-V.195, N2.- P. 186190.

91. Mariorana A., Cesinaro A.M., Fano R.A. et.al. /Expression of MHC class I and class П antigens in primary breast carcinomas and synchronous nodal metastases. Clin. Exp. Metastasis, 1995, V.13, N1, pp. 43-48.

92. Mechterscheimer G., Munk M., Barth T. et al. Expression of beta I integrins in non-neoplastic mammary epithelium, fibroadenoma and carcinoma of the breast. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopatol., 1993, V.422, N3, pp.203210.

93. Morrell L.E., Lee Y.J., Hurley J. et al. Phase П trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) in the treatment of locally advanced breast cancer (LABC) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P.643.

94. Naukarinen A., Syrjanen K.J. Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas — correlation with tumor differentiation. //J. Pathol. -1990.- Vol. 160.- N3- P.217-222.

95. Naukkarinen A., Syrganen К J. /Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas- correlation with tumor differentiation. //J.Pathol.- 1990.- V160, N3. -P.217-222.

96. Nossal G.V., Henney C. Effector and regulatory immunological mechanisms in cancer. //Bul.UJCC. -1983.- Vol.21- N1- P.18-19.

97. Nouri A.M,E., Torabi-Puor N., Oliver R.T.D. /Isolation of leucocyte antigen (HLA)-associated peptide(s) in the of HLA- restricted specific cytolytic T lymphocytes (CTL). / Eur. J. Cancer.- 2001. -V.37., Suppl. 6. Abstr. 400, S110.

98. Nunes R., Magenau J., Zamorano S., Lostumbo A. Immunophenotyping of solid tumors, a new approach for molecular profiling solid tumors./ASCO Meeting Abstracts, Jun 2006; 24: 10057.

99. Parkin D., Pisani P., Ferley J. Global cancer statistics //CA Cancer J. Clin., 1999. Vol.49., P.33-64.

100. Patersson A., Harris A.L. "Molecular chemotherapy for breast cancer". /Drugs Aging.- 1999.- V.14, N2.- P.75-90.

101. Perez M., Cabrera Т., Lopez Nevot M.A. et. al. /Heterogeneity of the expression of class I and II HLA antigens in human breast carcinoma. /J. Immunogenetics. -1986. -V.13, N2/3. -P.247-253.

102. Peshwa M.V., Benike C., Dupuis M. et al. /Generation of primary peptide- specific CD 8+ cytotoxic T- lymphocytes in vitro using allogenic dendritic cells. //Cell/Transplant. -1998. -V.7, N1.- P. 1-9.

103. Petrakou E., Murray A., Price M.R. "Epitope mapping of anti-MUC-1 Mucin protein core monoclonal antibodies. //Tumor Biology. -1998.- V19, suppl. 1.-P.21-29.

104. Price M.R., Tendler SJ.B. "Polymorphic epithelial mucins: Molecular characteristics and association with breast cancer.'V/Breast.- 1993.-V.2.-P.3-7.

105. Price M.R., Hudezc F., 0"Sullivan C.et al ./Immunological and structural features of the protein core of human polymorphic epithelial mucin. // Mol.Immunol. -1990.-V.27.-P. 795-802.

106. Price M.R., Petrakou E., Sekowski M., Murray A. " Immunogenicity of the hydrophilic region of the MUC-1 mucin protein core".// Oncol. Report. -1997.-V.4.- P.337-339.

107. Price M.R., Rye P.D., Petrakou E. et al. / Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC-1 mucin. // Tumor Biologi. 1998.-V.19, suppl.l.- P.l-20.

108. Pytowski В., Judge T.W., and McGraw Т.Е. // J. Biol. Chem. -1996.-V.270. -P. 9067-9073.

109. Raaf H.N., Jacobsen D.W., Savon S. et al. / Serum transferrin receptor level is not altered in invasive adenocarcinoma of the breast. // Am. J. Clin. Pathol. -1993/- V.99, N3.- P.232-237.

110. Reichman B.S., Osborne M.P. Detection of occult micrometastatic disease.// In Bland K.B., Copeland E.M. (eds): The breast. Comprehensive management of benign and malignant diseases Philadelphia — 1998- Vol.2-section XXI - ch.70 -P.1299-1303.

111. Rue P.D., McGuckin M.A./MUC-1 :antibodies and immunoassays.// Tumor Biology.-2001.-V.22, N4.- P.269-272.

112. Rubbert A., Platzer E., Manger B. et al. /Cytokine production by tumor- infiltrating mononuclear cells (T1MNC), lymph node cells (LHC) and patients with breast cancer. //Immunology.- 1989. -V.178, N2. -P.41-47.

113. Sadovnikova E., Jopling L.A., Soo K.S., Stauss H.J. / Generation of human tumor-reactive cytotoxic T cell against peptides presented by non-self HLA class I molecules. //Eur. J. Immunol.- 1998.- V.28, N1.- P.193-200.

114. Scanlon M.J., Mortey S.D., Jackson D.E., et al. / Structural and computational investigation of the conformation of antigens peptode fragments of human polymorphic epithelial mucin. //Biochem.J.-1992.- V.284. P. 137-144.

115. Singal A., Hakomori S-I. / Molecular changes in carbohydrate antigens associated with cancer.// Bioessays.-1990.- V.12.- P. 223-230.

116. Singh G., Singh D.P., Gupta D., Muralikrishna B.V. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer //J. Surg. Oncol. 1996. Vol.61, N1. P. 38-41.

117. Scholl D., Meulenbroek M., Snijdewint F. et al. / Tumor Biology.-1998.- V.19, suppl.l.- P. 35-45.

118. Scholl S.M., Pierga J.Y., Asselain B. et al. Breast tumour response to primary chemotherapy predicts local and distant control as well as survival //Eur. J. Cancer. 1995. Vol.32A, N12. P.1969-1975.

119. Schwartz P.H. / Functional properties of region gene products and theories of immune response (Ir) gene function. I fin: la Antigens. (ed.by S.Ferrone and C.S.Davids), CRC Press, Boca Raton, Florida. -1982.- Vol.l: Mice. -P.161-218.

120. Singh A., Smith B.M., Hall E. et al. /The effect of adjuvant treatment on minimal residual disease (MDR) in patients with primary breast cancer: 2 years follow-up data. //Eur.J.Cancer.- 2001.- V.37, Suppl.6- Abstr.549, SI50.

121. Taylor-Papadimitriou J. "Report on the First International Workshop on Carcinoma-Associated Mucin". // Int.J.Cancer. -1991. V.49. - P.l-5.

122. Touboul E., Lefranc J.P., Blondon J. et al. Multidisciplinary treatment apporoach to locally advanced noninflammatory breast cancer using chemotherapy and radiotherapy with or without surgery //Radiother. Oncol. 1992. Vol. 25, N3. P. 167-175.

123. Trowbridge I.S., Collawn J.F. and Hopkins C.R. //Annual Review of Cell Biol.- 1993. -V.9. -P.129-161.

124. Trowbridge I.S. In: Leucocyte typing V (ed. S. Schlossman ey al.), pp. 1139-1141. Oxford Universiry Press, Oxford, 1995.

125. Trsarova P., Helmichova E., Triskova K. et al. / Soluble adhesion molecules and soluble cytokine receptors in with breast cancer. // An. Oncol. -2002.-V.13, Suppl.5-P.36.

126. Trusolini L., Bertotti A., Comoglio P. / A signaling adapter function for a6p4 integrin in the control of HGF- dependent invasive growth. // Cell.-2001,- -V.l 07, N5. -P.643-654.

127. Veronesi U., Goldhirsch A., Yarnold J. "Breast cancer". //In "Oxford textbook of oncology".- Ed. By Peckham M., Pinedo H., Veronesi U. Oxford University Press.- 1995.- P.1241-1292.

128. Vitale M.,. et. al. HLA class I antigen and transporter associated with antigen processing (TAP-1 and TAP-2) down-regulation in high gradeprimary breast carcinoma lesions // Cancer Res. 1998. Vol. 58, N 4. P. 737-742.

129. Vitale M., Rezzani R., Rodella L. et al. HLA clas I antigen and transporter associatrd with antigen processing (TAP-1 and TAP-2) down-regulation in high grade primary breast carcinoma lesions. //Cancer Research.-1998.- V.58, N4.- P.737-742.

130. Wang H.C., Lo S.S. Future prospects of neoadjuvant chemotherapy in treatment of primary breast cancer. Semin. Sung. Oncol. 1996; 12:59-66.9 Ю

131. Walker R.A., Day S.J. Transferrin receptor expression in non-malignant and malignant human breast tissue. J. Pathol., 1986., V.148, N3, P.217-224.

132. Wells C.A., Heryet A., Brochier J., Gatter K.C., Mason D.Y. The immunocytochemical detection of axillary micrometastases in breast cancer. //Br. J. Cancer- 1984 Vol.50 - P. 193-197.

133. Wintzler H.O., Benzing M., von Kieist S. Lacking prognostic significance of beta 2-microglobulin and MHC class I and class II antigen expression in breast carcinomas. //Br. J. Cancer.- 1990. —V.62, N2. -P.289-295.

134. Yang D.C., Wang F., Elliott R.L., Head J.F. / Expression of transferrin receptor and ferritin H-chain mRNA are associated with clinical and histipathological prognostic indicators in breast cancer. // Anticancer Res. -2001.-V.21, Nib. -P.541-549.

135. Yang D.C., Jiang X.P., Elliott R.L., Head J.F. /Inhibition of growth of human breast carcinoma cells by an antisense oligonucleotide targeted to the transferring receptor gene. // Anticancer-Res.- 2001. May-Jun.- 21(3B). P.1777-1787.

136. Yang D.C., Jiang X.P., Elliot R.L., Head J.F. /Inhibition of growth of human breast carcinoma cell by an antisense oligonucleotide targeted to the transferring receptor gene. // Anticancer-Res.- 2001 May-Jun.- 21(3B). -P. 17771787.

137. Zuk J.A., Walker R.A., HLA class П sublocus expression in benign and malignant breast epithelium. J. Pathol., 1988, V.l55, N4, P.301-309.

138. Zuk J.A., Walker P.A., Immunohistochemical analysis of HLA antigens and mononuclear infiltrates in benign and malignat breast. J. Pathol., 1987, V.8, N3.- P.481-496.