Роль иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании и прогнозе аллергического ринита и бронхиальной астмы. Современные подходы к диагностике и терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Польнер, Сергей Александрович

• Польнер, Сергей Александрович
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Польнер, Сергей Александрович

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы. Этиология, классификация и механизмы развития аллергического ринита.

1.2. Реактивность дыхательных путей при различных формах аллергического ринита и бронхиальной астмы.

1.3. Морфологические изменения слизистых оболочек при аллергическом рините и бронхиальной астме.

1.4. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях.

1.5. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы.

1.6. Современные аспекты диагностики и терапии АР и АБА.

Глава П. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.2. Функциональные и инструментальные методы.

-2.2.1. Диагностическая бронхоскопия с последующим исследованием бронхоальвеолярного лаважа.

- 2.2.2. Исследование бронхиального сопротивления у больных АБА

- 2.2.3. Передняя активная риноманометрия.

- 2.2.4. Определение пороговой чувствительности слизистой оболочки носа и бронхов к холодному воздуху.

- 2.2.5. Функция внешнего дыхания.

- 2.2.6. Рентгенологические методы.

2.3. Ретроспективный анализ медицинской документации.

2.4. Сбор аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза.

2.5. Методы специфического аллергологического обследования.

2.5.1. Кожные тесты.

2.5.2. Определение общего и специфических IgE антител к аэроаллергенам.

2.5.3. Провокационные тесты.

2.6. Иммунологические методы.

2.6.1. Определение количества лейкоцитов, процентного и абсолютного содержания лимфоцитов, процентного и абсолютного содержания общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов, ИРИ, показатели фагоцитоза, уровень IgA, IgM, IgG, IgE в сыворотке крови.

2.6.2. Исследование молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови с помощью MAT CD lib и CD54d в сыворотке крови больных АР и БА.

2.7. Морфологические исследования БАЛ и клеток периферической у больных АР и АБА

2.7.1. Морфологические исследования БАЛ.

2.7.2. Морфологические исследования эритроцитов периферической крови.

2.7.3. Морфологические исследования тромбоцитов периферической крови.

2.8. Методы лечения.

2.8.1. Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергенами Dermatophagoides pteronissinus.

2.8.2. Фармакотерапия.

2.8.3. Немедикаментознаые (альтернативные) методы терапии.

2.9. Методы статистической обработки.

Глава III Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты ретроспективного анализа медицинской документации. Факторы, влияющие на сроки установления диагноза АР и сочетанных форм АР и АБА от появления первых клинических признаков заболевания.

3.2. Особенности клинической характеристики больных АР и АБА.

3.3. Аллергологическая характеристика больных АР, АБА и сочетанных формах АР и АБА.

3.4. Иммунологическая характеристика больных АР, АБА и сочетанных формах АР и АБА.

3.4.1. Показатели иммунного статуса больных АР, АБА и сочетанных формах АР и АБА.

3.4.2. Результаты исследования молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови в сыворотке крови больных АР и Б А.

3.5. Особенности реактивности бронхов у больных АР, АБА и АБА, осложненная ТБД.

3.6. Особенности пороговой чувствительности слизистой оболочки носа и бронхов к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям при АР и АБА.

3.7. Результаты морфологических исследований различных клеточных популяций БАЛ и клеток периферической крови.

3.7.1. Морфологические изменения БАЛ у больных АР и БА.

3.7.2. Морфологические изменения эритроцитов периферической крови у больных АР и БА.

3.7.3. Морфологические изменения тромбоцитов периферической крови у больных АР и Б А.

3.8. Эффективность различных методов лечения АР и АБА по результатам клинико-лабораторных показателей.

3.8.1. Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергенами Dermatophagoides pteronissinus.

3.8.2. Клинико-иммунологическая эффективность АСИТ аллергенами Dermatophagoides и ее влияние на специфическую и неспецифическую реактивность бронхов у больных АР и АБА.

3.9. Фармакотерапия.

3.9.1. Состояние реактивности дыхательных путей у больных АР и АБА при лечении ингаляционными холинолитиками и глюкокортикостероидами

3.9.2. Влияние назальных ГКС на изменение чувствительности и реактивности слизистой носа у больных АР, АБА и АБА+АР.

3.10. Немедикаментозная (альтернативная) терапия.

3.10.1. Влияние нормобарической гипокситерапии на гиперреактивность бронхов и клиническую эффективность у больных АР и АБА.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании и прогнозе аллергического ринита и бронхиальной астмы. Современные подходы к диагностике и терапии»

Актуальность проблемы. По данным Всемирной Аллергологической Организации (ВАО) аллергические заболевания, именуемые как «неинфекционная эпидемия» относятся к 4 основным группам болезней, требующим пристального внимания ВОЗ и углубленного изучения механизмов развития и разработки эффективных методов терапии и профилактики этой патологии. В мире бронхиальной астмой (БА) страдают около 150 млн. человек, что создает серьезные медико-социальные проблемы для системы здравоохранения всех стран. Б А и аллергические заболевания в целом стали одной из основных причин нетрудоспособности молодых и деятельных слоев населения, ограничения активности учащихся и затем их карьерного роста, крупных финансовых затрат на лечение и реабилитацию. Аллергический ринит (АР) является фактором риска развития Б А [131]. АР в нашей стране страдает от 0,1 до 10% населения, и уровень заболеваемости неуклонно растет [29]. Внедрение многочисленных программ по диагностике и лечению АР и БА позволило снизить тяжесть течения заболеваний и смертность, но не решило главных проблем, связанных с этиологией и патогенезом этих заболеваний, их продолжающимся ростом и взаимосвязью, ролью инфекции и факторов окружающей среды [65]. По заключению ВОЗ, ВАО и Европейской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов необходим дальнейший сбор информации об этиологии, патогенезе, факторах риска развития аллергии, разработке современных механизмов управления, контроля клинических проявлений и профилактики данной патологии. В одной из последних программ рабочей группы ЕС (V программа рабочей группы 1998— 2002 гг.) сделан акцент на усиление научной базы по изучению механизмов развития тяжелой формы БА. Оптимальным методом воздействия на заболеваемость и характер течения АР и БА является доклиническая их диагностика и первичная профилактика [63]. Поэтому особое внимание должно уделяться исследованию взаимосвязи аллергических заболеваний дыхательных путей и совершенствованию механизмов координации патологических процессов с целью усиления эффективности терапии и профилактики АР и БА. В глобальной программе ARIA признано, что АР и БА - заболевания с едиными механизмами, при этом верхние и нижние дыхательные пути рассматриваются, как единое морфо-функциональное целое. Объединяет эти два заболевания и наличие характерной специфической и неспецифической тканевой гиперреактивности (ГР) на специфический аллерген и неспецифические медиаторы аллергии (гистамин, карбахолин и др.), играющие ключевую роль в патогенезе АР и Б А.

Аллергическая форма реактивности представляет собой целостную реакцию организма, составленную из активностей, находящихся во взаимных отношениях друг с другом [23]. Широко известно, что тканевым и клеточным реакциям в ответ на аллергическую альтерацию как в эксперименте, так и в клинике посвящены классические работы А.Д. Адо и его учеников (1978 -1986 гг). Однако, настоящее время и экологическая ситуация диктует новые формы продолжения этих изысканий. Немногочисленные научные публикации о роли взаимосвязи иммунопатологических и морфо-функциональных нарушений в развитии и формировании клинико-патогенетических вариантов АР и БА, а также не систематизированное представление о клеточно-гуморальных и субклеточных механизмах динамики этих поражений, ограничивает возможность исследователей давать адекватную оценку состояния больных и назначения им своевременной обоснованной терапии и проведения профилактических мероприятий.

В связи с этим целью работы явилось изучение взаимосвязи и значения иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании клинико-патогенетических вариантов течения АР и атопической бронхиальной астмы (АБА) и обоснование современных подходов к их диагностике и терапии.

Задачи исследования. 1. Представить современную клинико-иммунологическую и аллергологическую характеристики, основные провоцирующие факторы и спектр этиологически-значимых аллергенов при АР и АБА.

2. Определить особенности назальной и бронхиальной чувствительности и> реактивности у больных АР, АБА. и их сочетаниях в зависимости от вариантов течения заболевания.

3. Провести анализ особенностей реактивности бронхов при АР, АБА и АБА, осложненной трахео-бронхиальной дискинезией (ТБД) в сравнительном исследовании. •

4. Оценить особенности пороговой чувствительности слизистой оболочки носа и бронхов: к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям у больных АР и АБА.

5. Изучить ультраструктурные изменения клеточных популяций бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и сопоставить их в зависимости от тяжести клинического течения'АР и АБА.

6. Выявить морфологические, особенности ультраструктуры форменных: элементов периферической крови в зависимости: от степени тяжести АР, АБА.

7. Сопоставить клиническую эффективность аллерген-специфической: : иммунотерапии:(АСИТ) и фармакотерапии с состоянием реактивности и тканевой чувствительности слизистой носа и бронхов у больных АР и АБА.

8. Обосновать патогенетические показания к назначению немедикаментозных методов терапии АР и АБА.

Научная^ новизна работы. Впервые на; большом клиническом; , материале проведен, многолетний углубленный мониторинг клинико-лабораторных и морфо-функциональных исследований; установлены объективные клинико-аллергологические, иммунопатологические и морфо-функциональные характеристики АР, АБА и их сочетаний.

Впервые, в параллельных исследованиях представлены современные особенности клинического течения и научно обоснована эффективность различных методов терапии АР и АБА и: их влияние на состояние назальной и бронхиальной реактивности и функциональные показатели системы дыхания. Установлено, что повышенная назальная и бронхиальная реактивность к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям (медиаторы аллергии, холодный воздух) у больных АР зависит не от сочетания с БА, а от тяжести и длительности заболевания.

При изучении иммунологических нарушений у больных АБА, в сравнении с группой здоровых лиц, установлены изменения экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови больных АБА и АР, характеризующиеся достоверным снижением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CD54 (молекулы адгезии ICAM-1) и достоверным повышением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CD1 lb (молекулы адгезии Мас-1), которые участвуют в процессах аккумуляции и ретенции лейкоцитов, что играет важную роль в аллергическом воспалении слизистой респираторного тракта.

Впервые выявлены ультраструктурные изменения клеток БАЛ, а также клеток периферической крови больных с различными вариантами клинического течения АР и АБА. Получены данные, подтверждающие наличие взаимосвязи между патологическими изменениями реснитчатых эпителиоцитов (РК), бокаловидных клеток (БК), альвеолоцитов П-типа, альвеолярных макрофагов (AM) со степенью тяжести заболевания и состоянием тканевой назальной и бронхиальной реактивности больных АБА и АР. Реснитчатые эпителиоциты больных АР и АБА характеризовались выраженными изменениями, проявлявшимися в виде потери и урежения ресничек, в цитоплазме клеток - деструкция органелл. В AM больных АБА обнаружено: везикуляция цитоплазмы, расширение и дегрануляция ретикулума, наличие множественных фагосом, цитофагосом с осмиофильным содержимым, выраженность которых зависит от степени тяжести болезни, а также альвеолоциты II типа с деструкцией ядра, его компонентов и органелл. В строме бронхов и бронхиол наблюдаются значительные изменения в сосудах микроциркуляторного русла (МЦР): резкое истончение эндотелиоцитов с расширением просветов кровеносных капилляров и утолщение стенок артериол и венул с краевым стоянием тромбоцитов в просветах и их наличием в периваскулярных пространствах. Значительные изменения в сосудах МЦР свидетельствует о гемодинамических нарушениях на всем протяжении дыхательного тракта и не только, но и во всей системе микроциркуляции. Впервые установлено достоверное увеличение процента патологических форм эритроцитов, характеризующихся появлением эхиноцитов и стоматоцитов и других патологических форм, а также агрегацией эритроцитов, имеющих прямую зависимость от степени тяжести АР и АБА. Выявлены значительные изменения ультраструктуры тромбоцитов у больных АБА, характеризующиеся деструкцией, гомогенизацией, фрагментацией крист митохондрий, расширением и дегрануляцией ретикулума, свидетельствующих о метаболических нарушениях данной клеточной популяции, что вносит значительный вклад в понимание патогенеза АР и АБА, в особенности в механизме клеточных реакций в ответ на аллергическую альтерацию.

Анализ данных о влиянии АСИТ на клинико-иммунологические и морфо-функциональные показатели у больных АР и сочетанными формами АР и АБА позволил научно обосновать клинико-аллергологические критерии и необходимую кратность проведения лечения в зависимости от возраста, степени тяжести и длительности заболевания.

Практическая значимость работы. На основании результатов многолетних исследований, проведенных на одних и тех же группах пациентов, получены объективные данные, важные для практического здравоохранения.

Существенное практическое значение в оценке степени тяжести и назначения адекватной терапии АР и АБА, имеют не только хорошо известные клинические признаки, аллергологические показатели, показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и носовой проходимости, но и данные о состоянии тканевой назальной и бронхиальной реактивности к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям, морфо-функциональные характеристики различных популяций клеток, в том числе реснитчатых эпителиоцитов, бокаловидных клеток, альвеолярных макрофагов в БАЛ, мембран эритроцитов и тромбоцитов периферической крови.

Выявленные в настоящей работе изменения конфигурации и субмикроскопического строения эритроцитов и тромбоцитов периферической крови больных АР и АБА, а также установление изменений экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах подтверждают необходимость коррекции проводимой противоастматической терапии у данных групп пациентов. Важное значение для практического здравоохранения имеют данные, свидетельствующие о том, что наличие тканевой ГР слизистой носа и бронхов у больных АР и АБА, даже при минимальных клинических проявлениях, является показанием для назначения АСИТ. В таких случаях после проведения АСИТ у 80 - 90% больных АР, АБА и сочетания АБА с АР, уже после первого курса лечения, отмечается значительное уменьшение внешних проявлений аллергических реакций и потребности в медикаментозной терапии. Научно обоснована необходимость проведения не менее 3 курсов АСИТ у больных со средне-тяжелыми и тяжелыми формами АР, АБА и сочетания АР и АБА. Наиболее выраженное и стабильное снижение специфической и неспецифической тканевой чувствительности и реактивности отмечается у всех групп больных лишь после 3-го курса АСИТ.

Обосновано применение фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения АР и АБА, которые определяются наличием клинических показаний. Фармакотерапия и немедикаментозные методы лечения не оказывают стойкого влияния на специфическую тканевую и кожную чувствительность к аллергенам, уровень аллерген-специфических антител и не могут заменить АСИТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АР, АБА и их сочетаниями, отмечаются сходные изменения назальной и бронхиальной ГР к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям, имеющие прямую зависимость от длительности и тяжести заболевания. АР и АБА объединяет наличие характерной специфической и неспецифической тканевой ГР, играющей ключевую роль в патогенезе этих заболеваний.

2. Морфологические изменения различных клеточных популяций в БАЛ, в сосудах МЦР стромы бронхов, в эритроцитах и тромбоцитах периферической крови зависят от степени тяжести АР и АБА. Установлено достоверное увеличение процента патологических форм эритроцитов и их агрегации, имеющие прямую зависимость от степени тяжести АБА. Значительные изменения ультраструктуры тромбоцитов у больных АБА свидетельствуют о метаболических нарушениях этих клеток, что вносит значительный вклад в понимание патогенеза АР и АБА, особенно в динамике клеточных реакций в ответ на аллергическую альтерацию.

3. Представленные данные о содержании адгезивных молекул на Т-лимфоцитах (CD3) и моноцитах (CD 14) периферической крови больных АБА и АР продемонстрировали повышение экспрессии CDllb у больных АБА и снижение экспрессии CD54 на Т-клетках, в сравнении с контрольной группой. Полученные данные подтверждают, что АР и АБА протекают по единым клеточным и молекулярным механизмам.

4. Наличие тканевой ГР слизистой носа и бронхов к аллергенам и неспецифическим раздражителям у больных АР, даже при минимальных клинических проявлениях, является показанием для назначения АСИТ. При средне-тяжелых и тяжелых формах АР, АБА и сочетании АР и АБА необходимо проведение не менее 3 курсов АСИТ. Только после 2 и 3 курсов АСИТ у всех больных отмечается наиболее выраженное и стабильное снижение специфической и неспецифической тканевой чувствительности и реактивности.

5. Обосновано назначение фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения АР и АБА, которое определяется особенностями клинических проявлений заболевания. Фармакотерапия и немедикаментозные методы лечения не оказывают стойкого влияния на специфическую и неспецифическую тканевую и кожную чувствительность, уровень аллерген-специфических антител и не могут заменить АСИТ.

Внедрение в практику. Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ГНЦ Института иммунологии ФМБА России для диагностики и терапии АР, АБА и их сочетаний, в ЛОР - клинику ФГУ — «Научно-клинический центр оториноларингологии Росздрава», ГУ НИИ Морфологии РАМН.

Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, РГМУ, ММСИ.

Подготовлены методические рекомендации для врачей. Апробация работы. Результаты исследований доложены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах РААКИ (Москва, 1998 — 2007 гг.), II Российской конференции «Актуальные вопросы иммунологии и аллергии дыхательной системы» (Курск, 2004), III Международном съезде оториноларинголгов стран Балтии (Вильнюс, 2005 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород 2006 г.), на Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007; на Всероссийской конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», 2007; на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 85 работ, из них 14 в списке цитируемых ВАК журналов, 1 авторское свидетельство, в 2-х руководствах для практических врачей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 302 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждения полученных данных», заключения, выводов, приложений. Указатель литературы содержит источников 247 источников (82 - отечественных и 165 — зарубежных). Работа иллюстрирована 86 таблицами и 45 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Польнер, Сергей Александрович

Выводы

1. Особенностью современной аллергологической характеристики АР и АБА является преобладание средне-тяжелых и тяжелых форм (70% - 80%) и полисенсибилизация (более 80%) больных). Отмечается рост АБА, протекающей в сочетании с ТБД (31%), которая определяет тяжесть течения заболевания и торпидность к проводимой терапии.

2. Особенностью современной клинической характеристики больных АР и АБА является высокий процент выявления ВСД и НЦД (у 47,3%).Преобладание нарушений парасимпатических отделов ВНС у больных АБА обосновывает приоритетное подключение к фармакотерапии противоастматических средств с холинолитичсским эффектом.

3. В спектре этиологически значимых аллергенов у больных АР и АБА, преобладают бытовые (70 - 82%) и пыльцевые аллергены (75%), отмечается рост сенсибилизации к пыльце сложноцветных и злаков.

4. У больных АР, АБА и при их сочетаниях степень тканевой назальной и бронхиальной ГР зависит от степени тяжести и длительности заболевания. При АБА, осложненной ТБД, отмечается более высокая степень аллерген-специфической и неспецифической реактивности бронхов.

5. Обнаружены ультраструктурные изменения эпителиальных и стромальных клеток БАЛ при разной степени тяжести БА. В БАЛ у больных АБА выявляются значительные изменения ядра и цитоплазмы клеток с деструкцией органелл в РК и других клеточных популяциях; усиление секреции БК; расширение и дегрануляция ретикулума в альвеолярных макрофагах со множественными цитофагосомами и везикуляцией цитоплазмы. Наблюдаются серьезные изменения в сосудах МЦР: в кровеносных капиллярах - истончение эндотелиоцитов с нарушением их проницаемости; в артериолах и венулах - утолщение стенок сосудов, краевое стояние тромбоцитов в просветах и их наличие в периваскулярных пространствах.

Эти нарушения находятся в прямой зависимости от степени тяжести заболевания.

6. Установлено изменение конфигурации эритроцитов, при тяжелом течении БА - с нарушением мембранного компонента эритроцитов, увеличение процента патологических форм эритроцитов и их агрегации, имеющих прямую зависимость от степени тяжести АР и АБА. При легкой степени АБА и при АР патологические формы эритроцитов не превышали 5- 10% в препарате. При тяжелой форме АБА достигали 25% и более.

7. Выявленные значительные изменения клеточных мембран и агрегация тромбоцитов у больных АБА, выраженность которых находились в прямой зависимости от степени тяжести, свидетельствуют о метаболических нарушениях этой популяции клеток и особенностях их реакции в ответ на аллергическую альтерацию.

8. Установлена повышенная экспрессия CD lib на лимфоцитах периферической крови у больных АБА, и снижение экспрессии CD54 па Т-клетках, в сравнении с контрольной группой. Данные изменения в экспрессии молекул адгезии, имеют существенное значение в патогенезе аллергического воспаления у больных АБА и АР и влекут за собой весь каскад воспалительных реакций с участием иитерлейкинов, интерферонов и т. д.

9. Наличие тканевой ГР слизистой носа и бронхов к аллергенам у больных АР и АБА, даже при наличии минимальных клинических проявлений, является показанием для назначения АСИТ. При средне-тяжелых и тяжелых формах АР, АБА и сочетании АР и АБА необходимо проведение не менее 3 курсов АСИТ. Впервые морфологически выявлено частичное регенеративное влияние АСИТ на БК и РК в БАЛ у больных со средне-тяжелой АБА.

10. Фармакотерапия и немедикаментозные методы лечения не оказывают стойкого влияния на аллерген-специфическую и неспецифическую назальную и бронхиальную чувствительность и реактивность и не могут заменить АСИТ.

Заключение

АР и БА являются наиболее распространенными аллергическими заболеваниями дыхательного тракта, которые поражают молодое, наиболее трудоспособное население, прогрессируют, переходя в более тяжелые клинические формы, значительно ухудшают качество жизни больных, а также нередко плохо поддаются любой терапии.

На современном этапе научных знаний роль взаимосвязи и особенности иммунных и морфо-функциональных нарушений в развитии и формировании клинико-патогенетических вариантов АР и БА изучены недостаточно, что служит лимитирующим фактором при назначении адекватной терапии и профилактике данных заболеваний. Отсутствуют унифицированные подходы к оценке клинико-лабораторных, иммунологических и морфо-функциональных показателей при АР и БА. Практически отсутствуют морфологические исследования клеточных популяций в слизистой оболочке дыхательного тракта, а также состояния мембран клеток периферической крови при разных степенях тяжести БА и АР.

Со времени появления АСИТ накоплен огромный опыт ее клинического применения. Этот метод, наряду с методами фармакотерапии, превратился в один из наиболее научно обоснованных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии, - сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, АБА и других аллергических заболеваний, однако механизмы АСИТ до настоящего времени полностью не ясны.

В связи с этим важно было изучить взаимосвязь и значение иммунных, нейро-вегетативных и морфо-функциональных нарушений в формировании клинико-патогенетических вариантов течения АР и БА, а также разработать современные подходы к диагностике и обосновать особенности терапии различных вариантов течения АР и БА.

В настоящем исследовании на основании обширного клинического материала проведен многолетний углубленный мониторинг клинических, иммунологических и морфо-функциональных исследований, установлены объективные клинико-аллергологические, иммунологические и морфологические характеристики АР, Б А.

При анализе структуры заболеваемости АР и БА обнаружено значительное омоложение контингента больных и достоверное преобладание среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, а также большой процент сочетания АР и БА.

В спектре сопутствующих заболеваний обращает на себя внимание большой процент нарушений вегетативной нервной системы (с преобладанием как холинергической, так и адренергической ее частей), что в значительной мере затрудняет своевременную правильную диагностику, утяжеляет течение аллергопатологии дыхательного тракта, вызывает торпидность к проводимой терапии.

При «стандартном» исследовании иммунологического статуса не выявлено отклонений от нормальных показателей, однако с помощью моноклональных антител установлены изменения экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови больных АБА и АР, характеризующиеся достоверным снижением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CD54 (молекулы адгезии ICAM-1) и достоверным повышением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CDllb (молекулы адгезии Мас-1), участвующих в процессах аккумуляции и ретенции лейкоцитов.

Для изучения тканевой специфической и неспецифической чувствительности и реактивности слизистых оболочек носа и бронхов применялись провокационные назальные и ингаляционные тесты с причинно-значимыми аллергенами и неспецифическими раздражителями (карбахолин, гистамин, серотонин, холодный воздух). Данные методы позволяют наилучшим образом оценить состояние реактивности в «шоковом» органе и являются важным показателем, отражающим эффективность того или иного вида терапии АР и БА.

При сопоставлении результатов провокационных назальных и ингаляционных тестов с карбахолином и аллергеном Dermatophagoides выявлены достоверно более высокие показатели чувствительности и реактивности наблюдались у групп больных БА и БА в сочетании с АР по сравнению с группой больных АР. без БА, что является показателем более выраженных изменений в слизистой оболочке у этих больных.

При проведении корреляционного анализа отмечена средняя степень взаимосвязи между титрами провокационных ингаляционного и назального тестов с карбахолином (г=+0,79) и с Dermatophagoides (г=+0,74). Более того, ГР слизистой носа и бронхов у больных АР и БА выявлена даже в период ремиссии при полном отсутствии клинических проявлений. ГР имела прямую зависимость от степени тяжести и длительности заболевания. При БА, осложненной ТБД, отмечается достоверно более высокая степень аллерген-специфической и неспецифической реактивности бронхов, чем у больных без ТБД. После проведения курса ингаляционных холинолитиков степень бронхиальной гиперреактивности у больных с ТБД достоверно снижался по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о наличии очевидной взаимосвязи между ГР слизистой оболочки носа и бронхов больных БА, и, следовательно, БА и АР относятся к заболеваниям дыхательного тракта, объединенным едиными патогенетическими механизмами.

Впервые выявлены особенности и роль клеточных популяций БАЛ, а также клеток периферической крови при различной степени тяжести БА, в процессе формирования бронхиальной ГР при АР и БА. Получены данные, подтверждающие наличие взаимосвязи между патологическими изменениями морфологических характеристик ресничных эпителиоцитов, бокаловидных клеток, альвеолярных макрофагов больных БА и АР и тяжестью течения астмы. Ресничные эпителиоциты больных АР и БА характеризовались выраженными изменениями, проявлявшимися в виде потери и урежения ресничек. В БАЛ больных БА обнаружено расширение и дегрануляция ретикулума альвеолярных макрофагов (множественные цитофагосомы, везикуляция и наличие фагосом с осмиофильным содержимым, выраженность которых зависит от степени тяжести болезни), а также альвеолоциты II типа с деструкцией ядра и органелл.

Установлено достоверное увеличение процента патологических форм эритроцитов, характеризующееся появлением патологических форм эритроцитов - эхиноцитов и стоматоцитов, а также агрегация эритроцитов, которые напрямую зависят от степени тяжести АР и БА и свидетельствуют о явлениях гипоксии.

Впервые выявлены значительные изменения ультраструктуры тромбоцитов у больных БА, характеризующиеся деструкцией, гомогенизацией, фрагментацией крист митохондрий, расширением и дегрануляцией ретикулума, свидетельствующих о метаболических нарушениях данной клеточной популяции.

В параллельных исследованиях представлены особенности клинического течения и научно обоснована эффективность различных методов терапии АР и АБА в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний, состояния назальной и бронхиальной реактивности и функциональных показателей системы дыхания. Установлено, что повышенная назальная и бронхиальная ГР к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям (медиаторы аллергии, холодный воздух) у больных АР зависит от тяжести и длительности заболевания.

Показано, что своевременно начатое, адекватное и патогенетически обоснованное лечение приводит не только к уменьшению клинических проявлений и улучшению функциональных показателей, но и позволяет значительно снизить степень выраженности ГР и ГЧ слизистой оболочки носа и бронхов, но и также способствует профилактике обострений АР и БА, предотвращает переход в более тяжелые формы заболевания. В то же время, не своевременно начатая, неадекватная фармакотерапия зачастую бывает неэффективна и не может заменить единственный патогенетически обоснованный и высокоэффективный метод лечения IgE-опосредованных заболеваний - АСИТ.

Проведенный анализ данных о влиянии АСИТ на клинико-иммунологические и морфо-функциональные показатели у больных АР и сочетанными формами АР и БА позволил научно обосновать критерии и необходимую кратность проведения лечения в зависимости от возраста, длительности, варианта течения и степени тяжести заболевания.

При исследовании БАЛ с помощью сканирующей электронной микроскопии установлено, что после проведения трех курсов АСИТ происходит частичная регенерация ресничных эпителиоцитов и бокаловидных клеток в слизистой оболочке бронхов, тем самым морфологически подтверждается клинически доказанная эффективность АСИТ.

Результаты настоящего исследования доказывают многообразие и взамосвязь механизмов аллергопатологии дыхательного тракта и послужат основой для дальнейшего научного поиска в изучаемом направлении.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Польнер, Сергей Александрович, 2008 год

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г., НИИ Пульмонологии МЗ РФ, Москва. Лечение легочной гипертензии при хронических обструктивных болезнях легких. Серд. недост., 2002, №3, с.144-148.

2. Адо А.Д. Частная аллергология. //М., Медицина, 1976, 99 с.

3. Адо А. Д. Общая аллергология. М., Медицина, 1978, гл. 4, 5, 6, с. 167-273.

4. Адо А.Д. Общая аллергология. М., Медицина, 1978, с.274-278.

5. Арефьева Н. А. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии. Уфа, 1997, с.3-120.

6. Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма у подростков. Аллергология, 2005, т.2, с.41-49.

7. Бархина Т.Г., Али-Риза А.Э., Самсонова М.В., Черняев А.Л., Мельников Г.Я., Винокуров Д.П. Патоморфологические особенности сосудов микроциркуляторного русла стенки бронхов у работников горнохимического предприятия. БЭБ и М., 2001, №10, с.455-463.

8. Бархина Т.Г., Али-Риза А.Э. Морфология клеток иммунной системы при инфекционных заболеваниях и при длительном радиационном воздействии. Медицинская иммунология, 2002, т.4, №2, с.227-228.

9. Бархина Т.Г., Али-Риза А.Э., Самсонова М.В., Черняев А.Л. Ультраструктурные и молекулярные аспекты изучения сосудов микроциркуляторного русла при некоторых видах патологии. Морфология, 2002, т.121, №2-3, с.19.

10. Ю.Бержец В. М. Пероральный аллерген из клещей домашней пыли для специфической иммунотерапии: экспериментальное исследование. Журнал микробиологии,эпидемиологии и иммунологии, 2006, N2, с.65-69.

11. Блохин Б.М., 1999, цит. по Черняеву А.Л., 2004.С. 127.

12. Богомильский М.Р. Особенности аллергических ринитов у детей. Российская ринология, 1999, №1, с.35-37.

13. Буков В.А., Фельбербаум Р.А., Рефлекторные влияния с верхних дыхательных путей. М., 1980, с. 1-272.

14. Быканова А.В. Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Автореферат канд.дисс., М, 2007, с. 12.

15. Вашкинель В.К. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека. Наука, Л., 1982, с.87.

16. Введенский Н.Е. Полн. собр. соч. М., 1951, т.2, с.569.

17. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегетососудистая дистония. М., Медицина, 198I.e. 1-127.

18. Выхристенко Л. Р., Садовская Т.М., Новиков Д.К. Оценка специфической гиперреактивности и гиперчувствительности бронхов у больных бронхиальной астмой. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 1999, №1, с.70-73.

19. Гербер В.Х. Аллергические заболевания уха, горла и носа у детей. М.: Медицина, 1986, 198 с.

20. Гланц С. Пер. с англ. Медико-биологическая статистика. Практика, М., 1999, с. 1-459.

21. Гущин И.С., Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус-Принт, 1998.

22. Гущин И. С. Патогенез аллергического воспаления. Российская ринология, 1999, №1, с. 12-14.

23. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE. Иммунология, 1999, №2, с.24-32

24. Гущин И.С. Патофизиология аллергии. Российская ринология, 2004, №1, с.6-22.

25. Даниляк И.Г., Заславский М.Л. Фармакотерапия бронхоспастического синдрома. Метод, письмо, Л., 1971, с.23.

26. Емельянов А.В. Образование больных. В кн.: Аллергология в 2 тт. (ред. Г.Б. Федосеев), СПб, Нормедиздат, 2001, т.1. Общая аллергология, с.807-812.

27. Ильина Н. И. Эпидемиология аллергического ринита. //Российская ринология, 1999, №1, с.23-25.

28. Ильина Н.И. Классификация и эпидемиология аллергического ринита. Materia Medica, 1999, №3 с.3-10.

29. Ильина Н.И. Аллергический ринит. Consilium medicum, 2000, т.2, №8, с.338-343.

30. Исаев A.M., 1988, цит. по Чучалину А.Г., 1997.С. 25-26.

31. Каролин Н.А. Ребров А.П. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой. Пульмонология, 2000, №11, с. 132.

32. Клаусова Э.В.,Бакулев В.Д., Поликова Т.Д. Новые бронхоспазмолетики в терапии бронхиальной астмы у лиц пожилого возраста. В кн. «Бронхиальная астма», труды II МОЛГМИ, 1980, т.110, серия «Аллергия», выпуск 2, с.78-79.

33. Козинец Г.И Клетки крови и костного мозга: Атлас по ред. Козинца Р.И. М: Мед. Информационное агенство, 2004.

34. Козинец Г.И., Быкова И.А., Сукиасова Т.Г. Кинестатические аспекты гомопоэза. Томск, 1982, с.48-79.

35. Козлов И.Г., Горелина Н.К., Чередеев А.Н. Рецепторы контактного взаимодействия. Иммунология, 1995, N4, с. 14-24.

36. Куприянов С.Н., Галактионова И.В., Куприянова Е.С. Поллинозы в аридной зоне (Аллергия к пыльце растений). Ашхабад, 1995, с 3-252.

37. JTycc Л.В., Богова А.В., Ильина Н.И. Новые индустриальные технологии и астма. Европейский Конгресс по астме, М, 2001, с.44.

38. Лусс Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных с атоническими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности. Аллергология и иммунология, 2002, т. 3, № 1, с. 159-164.

39. Макаров А.Н. Эффективность бронхолитических препаратов у больных бронхиальной астмой на основании клинико-инструментальных методов анализа Автреф.дис.канд.мед. наук. М., 1974, с.23.

40. Марачев А. Г., Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера: Автореф. дис. докт. мед. наук, Москва, 1980. с. 60.

41. Михалева Л.М., Черняев А.Л., Самсонова М.В., Быканова А.В. Сравнительная морфо-функциональная характеристика артерий при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Морфология. VII Конгресс ассоциации морфологов, Казань, 2004, с. 81.

42. Непомнящих Г.И. Бипсия бронхов: Морфогенез общепатологических процессов в легких. М. Издательство РАМН, 2005, с.383.

43. Нечаева Г.И., Бронхиальная астма. 2007, М, Авентис, с. 27-29.

44. Овчинников К.М., Гам Е.Д., Верхние дыхательные пути и бронхиальная астма. Вестник отоларингологии. 1984, №1, с.77-81.

45. Осипова Г.Л. Поллиноз аллергическое сезонное заболевание РМЖ,2000, т.8, №3, с. 15-23.

46. Петров Р.В. Иммунология. М.:"Медицина", 1982, с.178.

47. Польнер А. А. и др. Лабораторные методы специфической аллергологической диагностики, М, 1976, с.З- 9.

48. ПрокопишинаЛ.В. Автореферат канд дисс. Возбудимость рецепторов бронхов при различных формах бронхиальной астмы. 1986, с.15

49. Пухлик С.М., Вазомоторный ринит — роль вегетативной нервной системы в патогенезе. Методы диагностики и лечения. Российская ринология, 1999, N3, с. 23-29.

50. Саголович В.А., Физиология и патофизиология верхних дыхательных путей. М., 1967, с.1-167.f

51. Собченко С.А., Коровина О.В., Знахуренко А.А., Пелевина И.Д. Актуальные проблемы пульмонологии (под ред. А.Г. Чучалина). М., 2000, с.261-271.

52. Углева Е.М., Петрова М.А., Разумовская Т.С. Возможность математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2004, №2, с.63-68.

53. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. МИА, 1995, с.247-248.

54. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Потоцкий А.Ю. и др. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы. Медицинская иммунология, 1999, №13, с.133-141.

55. Федосеев Г.Б. Общая и частная аллергология. С.-Пб., «Нормедиздат»,2001, с. 464.

56. Федосеев Г.Б. К вопросу о прогрессе лечения больных бронхиальной астмой. Индивидуальная терапия и стандарты лечения противоречие илиединство. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2003, №3, с.64-70.

57. Федосеев Г.Б., Петрова М.Л., Трофимов В.И. и др. Возможности доклинической диагностики и математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы. Аллергология, 2005, №2, с.35-40.

58. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. С.-Пб., «Нормедиздат», 2006., с. 1-176.

59. Хаитов P.M., Пинегин Б.В, Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса. Иммунология, 1995, 4, с.3-8.

60. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунология. 1996, №6, с.4-9.

61. Хаитов P.M., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний России. Иммунология, 1998, №3, с.4-9.

62. Хаитов P.M. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей. Под ред. Хаитова Р., М. «МЕДпресс-информ», 2002, с. 12-27.

63. Хаитов P.M. Иммунология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения, М., Гэотар-Мед., 2003, с 123-128.

64. Черняев А.Л., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Л. Морфология и цитология бронхиальной астмы. Бронхиальная астма. Под ред. Чучалин А.Г. М., Издательство «Агар», 1997, с. 10-51.