Роль иммунной регуляции в развитии нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ручкин Михаил Петрович

• Ручкин Михаил Петрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ручкин Михаил Петрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ДИАБЕТИЧЕСКУЮ РЕТИНОПАТИЮ: РОЛЬ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ И ИММУННОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии

1.2 Клиническая характеристика диабетической ретинопатии

1.3 РОЛЬ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ДР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 МЕТОДОЛОГИЯ РАЗДЕЛЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ НА ГРУППЫ

2.2.1 Инструментальные методы определения признаков нейродегенерации сетчатки

2.2.2 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ НА ГРУППУ 1 И ГРУППУ

2.3 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ ГРУППЫ 1 И ГРУППЫ

2.4 ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.4.1 КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ

2.4.2 КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ МАТРИКСНЫХ

МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ

2.4.3 КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЙРОПЕПТИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И

СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ

2.5 МЕТОДИКА СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ

У ПАЦИЕНТОВ С НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЕЙ СЕТЧАТКИ

НА НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ У ПАЦИЕНТОВ С НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЕЙ СЕТЧАТКИ НА НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ НЕЙРОПЕПТИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЕЙ СЕТЧАТКИ

НА НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ, НЕЙРОПЕПТИДОВ, МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПАЦИЕНТОВ С НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЕЙ СЕТЧАТКИ

НА НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунной регуляции в развитии нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии»

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Международная федерация диабета в своем последнем отчете декларирует о том, что в мире сохраняется тенденция роста больных сахарным диабетом (СД) и к 2045 году эта цифра достигнет 783 млн человек [63]. Качество и продолжительность жизни пациентов с СД могут быть снижены вследствие возникновения серьезных осложнений [81]. Диабетическая ретинопатия (ДР) относится наиболее тяжелым осложнением СД и без регулярного мониторинга приводит к необратимой утрате зрительных функций. В Российской Федерации распространенность слепоты в когорте пациентов с СД составляет 90,8/10 тыс. и имеет слабую тенденцию к снижению [3, 4, 35, 48, 69].

Основным механизмом патогенеза ДР длительное время было принято считать нарушение микроциркуляторного русла сетчатки, которое связано с токсическим действием хронической гипергликемии на эндотелий и стенку сосудов [32]. В настоящее время активно обсуждается роль нейродегенерации в развитии многих глазных заболеваний [33]. В последнее время появляется все больше данных за то, что дегенеративные изменения в сетчатке возникают не только вследствие сосудистых изменений [168]. Исследователями отмечается, что сосудистые и нейрональные изменения в сетчатке при СД на начальных стадиях заболевания могут возникать не одновременно, так степень нейродегенерации в ряде случаев не связана со стадиями ДР [28, 39]. В пораженной СД сетчатке в первую очередь отмечают гибель ганглиозных клеток сетчатки, уменьшение толщины сетчатки, активацию клеток глии [83, 142, 173]. Однако, несмотря на большое количество исследований, нейродегенеративный процесс в сетчатке при ДР не имеет общепризнанных классификаций и рекомендаций по диагностике и лечению. Данный факт определяет актуальность поиска различных маркеров нейродегенерации, позволяющих выявить риск развития данного процесса.

По современным представлениям, бесспорна роль нейровоспаления и локальной гиперпродукции цитокинов в патогенезе ДР, однако связанный с этим механизм повреждения нейронов сетчатки до сих пор остается открытым [36, 141, 101, 173].

На сегодняшний день исследования о взаимосвязи системы цитокинов, матриксных металлопротеиназ, нейротрофических факторов и роли иммунной регуляции в патогенетических механизмах нейродегенеративных изменений сетчатки при ДР немногочисленны, их результаты, в ряде случаев, противоречат друг другу и не являются конвенциональными.

Проведя анализ отечественной и зарубежной литературы, было сделано предположение, что в патогенезе нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии важную роль играет нейровоспаление и вызванный им дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, белками острой фазы -матриксными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами. Дуалистическая роль нейропептидов, с одной стороны, как маркеров повреждения, образующихся в результате каскада иммуновоспалительных реакций, а с другой - как факторов, участвующих в поддержании жизнедеятельности нейронов, определила целесообразность включения их в исследование. Как правило, в работах других авторов исследовались либо показатели системы цитокинов, либо металлопротеиназ или нейропептиды. Комплексные работы отсутствовали. С учетом вышеизложенного, было принято решение оценить вклад нарушений ряда факторов врожденного иммунитета (системы цитокинов, белков острой фазы - системы матриксных металлопротеиназ) и показателей повреждения нервной ткани (нейроспецифических белков) у пациентов с нейродегенерацией сетчатки при диабетической ретинопатии.

Цель исследования

На основе мониторинга гуморальных факторов врожденного иммунитета определить иммунные критерии риска развития нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии.

Задачи исследования

1. Определить уровень цитокинов (!Ь-1р, ГЬ-17А, ^-10, ЮТ-у, TNF-a, TGF-Pl, TGF -Р2, TGF-Pз) в сыворотке крови у пациентов с СД 2-го типа без ДР и с начальной непролиферативной ДР исходно и в динамике через 6 месяцев.

2. Изучить уровень матриксных металлопротеиназ (MMP-2, MMP-7, MMP-9), тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ 1-го и 2-го типов (TIMP-1, TIMP-2) в сыворотке крови у пациентов с СД 2-го типа без ДР и начальной непролиферативной ДР исходно и через 6 месяцев.

3. Исследовать уровень белка S100b, мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и фактора роста нервов (NGF) в сыворотке крови у пациентов с СД 2-го типа без ДР и начальной непролиферативной ДР исходно и через 6 месяцев.

4. Определить уровень ¡Ь-1р, ¡Ъ-10, TGF-pз, MMP-7, MMP-9, TIMP-2, S100b, BDNF, NGF в слезной жидкости у пациентов с СД 2-го типа без ДР и начальной непролиферативной ДР исходно и через 6 месяцев.

5. На основании статистического анализа результатов определить характер взаимосвязей клинико-лабораторных показателей и на их основе разработать иммунные критерии риска развития нейродегенерации сетчатки при ДР.

Новизна исследования

Научная новизна исследования заключается в разработке современных представлений, расширяющих роль иммунных механизмов в развитии нейродегенерации сетчатки на доклиническом и начальном этапе диабетической ретинопатии.

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка взаимосвязи системы цитокинов, системы матриксных металлопротеиназ, их специфических ингибиторов и нейропептидов при нейродегенеративных изменениях сетчатки у больных с ДР.

Установлены корреляции между иммунологическими показателями и морфофункциональными признаками нейродегенерации сетчатки при ДР.

Определены закономерности иммунопатогенеза нейродегенерации сетчатки, которые реализуются на доклинической и начальной стадиях диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Выявленные взаимосвязи между системой цитокинов, матриксных металлопротеиназ, нейропептидов у пациентов с нейродегенерацией сетчатки на ранних стадиях диабетической ретинопатии подчеркивают важную роль иммунных механизмов и нейровоспаления в патогенезе дегенеративных изменений в сетчатке на фоне сахарного диабета 2-го типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Нейродегенерация сетчатки у пациентов на доклинической и ранней стадии ДР развивается вне зависимости от сосудистых изменений, регистрируемых при офтальмоскопии. Регистрация нейродегенерации сетчатки возможна при использовании оптической когерентной томографии (ОКТ), а именно путем определения объема фокальных потерь ганглиозных клеток сетчатки (БЬУ).

Анализ взаимосвязи между системой цитокинов, системой матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и нейробелками продемонстрировал значительную роль нейровоспаления в развитии нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии.

При помощи статистического анализа определены новые иммунологические предикторы увеличения потерь ганглиозных клеток сетчатки, которые позволили сформулировать дополнительные иммунологические критерии диагностики нейродегенерации на ранних стадиях диабетической ретинопатии. Составлены и внедрены в образовательную программу медицинских вузов и практическое здравоохранение методические рекомендации «Иммунологические предикторы развития и прогрессирования нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии» (авторы: Маркелова Е.В., Ручкин М.П., Федяшев Г.А., Кныш С.В.) для врачей аллергологов-иммунологов, офтальмологов, эндокринологов,

терапевтов, врачей общей практики. Полученные данные могут служить обоснованием для усовершенствования диагностики и мониторинга этого процесса, а также позволят разработать новые методы профилактики и лечения.

Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс обучающихся 3-го курса по специальности «Лечебное дело» кафедры нормальной и патологической физиологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России и в программу подготовки ординаторов по специальности «Офтальмология» на кафедре офтальмологии и оториноларингологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, в практическую работу диагностического отделения ООО «Приморский центр микрохирургии глаза» (г. Владивосток), а также в работу отделений Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Методология и методы исследования

Представленное исследование было реализовано в рамках плановой научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации темы АААА-А19-119100790004-8 от 07.10.2019).

Настоящая диссертационная работа относится к проспективному, сравнительному, контролируемому исследованию и соответствует фундаментальным принципам методологии. Под предметом исследования были определены нейродегенерация сетчатки у пациентов с диабетической ретинопатией и особенности иммунопатогенеза данного процесса. Актуальные суждения о вкладе медиаторов врожденного иммунитета в патогенез диабетической ретинопатии, нейродегенерации сетчатки и нейровоспаления явились методологическим фундаментом для выполнения работы.

В соответствии с критериями включения и исключения в исследование были отобраны 80 пациентов с сахарным диабетом 2 типа обоего пола в возрасте от 44 до 74 лет. Для достижения цели и задач исследование было разделено на 2 этапа. На 1 -м этапе оценивали состояние системы цитокинов, системы

матриксных металлопротеиназ, их ингибиторов и нейропептидов у участников основной и контрольной группы. На 2-м этапе проводили анализ в динамике и дали характеристику исследуемых параметров в зависимости от наличия ОКТ-признаков нейродегенерации сетчатки.

Комплексное клинико-инструментальное обследование и забор крови и слезной жидкости проводили в условиях диагностического отделения ООО «Приморский центр микрохирургии глаза» (клиническая база ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России) по единому алгоритму. Исследование и определение уровней цитокинов, матриксных металлопротеиназ, их ингибиторов и нейропептидов проводилось на базе научно-исследовательской лаборатории патофизиологии кафедры нормальной и патологической патофизиологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (зав. кафедрой, д-р мед. наук, проф. Маркелова Е.В.) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (зав. лабораторией, д-р биол. наук, доцент Плехова Н.Г.)

Согласно протоколу № 4 от 16.12.2019 Междисциплинарного комитета по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, исследование отвечает основным этическим требованиям, предъявляемым к медицинским исследованиям.

Все включенные в исследование лица были обследованы на приборе RTvue-100 (Optovue, США), который используется для проведения оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки. Взяв за основу базовый протокол прибора для анализа комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC), определяли объем фокальных потерь ганглиозных клеток сетчатки (БЬУ). По результатам диагностики участники исследования были поделены на 2 группы: 1 -я группа - 40 пациентов, у которых при офтальмоскопии не было выявлено сосудистых признаков ДР, 2-я группа - 40 пациентов, у которых при офтальмоскопии выявлены сосудистые признаки начальной НПДР. Дополнительно каждую группу поделили на две подгруппы в зависимости от объема БЬУ, выявленного при ОКТ-диагностике. Подгруппа А - пациенты, у которых БЬУ был в пределах референсных значений согласно нормативной базы прибора, они обозначены как пациенты без признаков нейродегенерации сетчатки; подгруппа Б - пациенты с БЬУ, выходящим за пределы

нормативных величин, они обозначены как пациенты с признаками нейродегенерации сетчатки. Контрольную группу составили 30 условно здоровых добровольцев, проходивших профилактическое обследование в диагностическом отделении ООО «Приморский центр микрохирургии глаза». Клинико-инструментальное и лабораторное обследование пациентов основных групп проводилось при первичном осмотре и через 6 месяцев, людей контрольной группы обследовали однократно.

Положения, выносимые на защиту:

1. Системный дисбаланс про- и противовспалительных цитокинов, с гиперпродукцией ГЬ-1р, TNF-a, TGF -Р2 и дефицитом IL-10, TGF-Pз, имеет существенное значение в иммунопатогенезе повреждения нейронов сетчатки при диабетической ретинопатии. Дополнительным диагностическим маркером риска развития нейродегенерации сетчатки может служить повышение сывороточной концентрации ГЬ-1р.

2. Дисфункция в системе цитокинов сопряжена с избыточной активацией MMP-9 и TIMP-2 в сочетании с дефицитом MMP-7. Высокий уровень TIMP-2 в сыворотке крови играет значимую роль в иммунопатогенезе нейродегенерации сетчатки при сахарном диабете 2 типа и повышает риск ее развития.

3. Сывороточные уровни нейропептидов NGF и S100b коррелируют с нарушениями в системе цитокинов и матриксных металлопротеиназ, что свидетельствует о роли нейровоспаления в развитии нейродегенерации сетчатки при диабетической ретинопатии. Повышенный уровень этих нейропептидов может быть использован в качестве дополнительных маркеров риска развития данного процесса.

Степень достоверности, апробации результатов

Достоверность результатов обусловлена планированием дизайна исследования в соответствии с критериями доказательной медицины, необходимым количеством наблюдений, показательностью комплексного обследования пациентов с использованием современных клинических, инструментальных и лабораторных

методов исследования, а также обработкой полученных данных адекватными методами статистического анализа с использованием программы SPSS 23 версии. Автором пройдено обучение в объеме 108 часов по теме «Методы статистической обработки результатов медицинских исследований» на базе ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (01.04.202230.04.2022, г. Томск, удостоверение № 317000747672). Сформированные задачи согласуются с целью исследования. Фактический материал явился основой для изложения результатов исследования, выводов и формирования практических рекомендаций.

Основные положения работы были представлены на конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» в рамках XII съезда Общества офтальмологов России (Москва, 2020); на VIII научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология» (Сочи, 2022); на XVII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2023); на XV конкурсе молодых ученых в рамках XIX Тихоокеанского медицинского конгресса (Владивосток, 2022); в полуфинале проектов по осуществлению инноваций в области медицины «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» 2022 г.; в общероссийских научно-практических мероприятии «Эстафета вузовской науки-2022», «Эстафета вузовской науки-2023»; на XXII, XXIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток,

2021, 2022); на II, III региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Патология: клиника и фундаментальные основы» (Владивосток,

2022, 2023); на заседаниях Приморского отделения Российского общества иммунологов (Владивосток, 2022, 2023); на заседаниях Приморской краевой общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов» (Владивосток, 2022, 2023).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ДИАБЕТИЧЕСКУЮ РЕТИНОПАТИЮ: РОЛЬ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ И ИММУННОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Диабетическая ретинопатия (ДР) - ключевое позднее осложнение СД, которое без должного мониторинга обусловливает необратимое снижение зрения и слепоту у пациентов во всех возрастных группах [24, 165]. Данный факт определяет интерес к проблеме этого заболевания у исследователей по всему миру. Однако патогенез ДР до сих пор не раскрыт до конца и требует дальнейшего изучения. Так, в последние несколько лет особое внимание уделяется процессам нейродегенерации сетчатки и их влиянию на течение и прогноз ДР [28, 32, 175]. Роль факторов врожденного иммунитета, таких как микроглия и система цитокинов, в поддержании гомеостаза и жизнедеятельности нейронов сетчатки в физиологических и патологических условиях достаточно высока [132, 163, 207]. Метаболические изменения, вызываемые СД, влияют на иммунную систему как системно, так и местно [43, 52, 181, 196]. Эти факты определяют необходимость изучения процесса нейродегенерации сетчатки при ДР не только на морфофункциональном уровне, но и на уровне анализа вклада факторов врожденного и адаптивного иммунитета в ее развитии.

1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии

Сахарный диабет (СД) - хроническое неинфекционное заболевание, которое из-за темпов роста распространенности может быть обозначено в качестве мировой эпидемией [49]. Количество больных СД к 2045 году составит около 783 млн [49, 63]. В странах Европы у 9,1 % популяции имеется диагноз СД [24]. Обновленные данные государственного регистра сахарного диабета показывают, что около 3,12 % (4,5 млн) населения Российской Федерации страдают СД, среди них численность пациентов с СД 2-го типа

колеблется от 4,14 до 4,24 млн человек [3, 35, 49]. Также в РФ прослеживается общемировая тенденция к росту числа больных СД, по сравнению с 2000 годом этот показатель вырос в 2,2 раза [49].

Распространенность СД 2-го типа широко варьирует на территории РФ и колеблется от 387,5 до 4055,1/100 тыс. населения. Такой разброс может быть объяснен как географическими и этническими различиями между регионами, так и качеством выявления СД в группах риска [3, 35]. В Приморском крае этот показатель ниже среднего по стране и составляет 2042,8 на 100 тыс. населения [48].

По мировым данным, численность пациентов с СД имеет равные показатели среди мужчин и женщин. Однако в РФ имеется значительное преобладание СД, особенно 2-го типа, среди женщин и составляет 2 млн 796 тыс. против 1 млн 135 тыс. у мужчин [3, 35].

В группе пациентов с СД 2-го типа имеются определенные закономерности распределения по возрасту. Доля таких пациентов возрастает в возрастной группе 25-30 лет и достигает пика распространенности в 65-70 лет и наибольшей численностью пациентов в возрасте 55-75 лет среди обоих полов (64%/725,9 тыс. -мужчины 60,9%/1 млн 703 тыс.- женщины) [35].

Диабетическая ретинопатия (ДР) - одно из основных поздних осложнений СД, которое без своевременного лечения приводит к тяжелой потере зрительных функций вплоть до полной слепоты. Во всем мире примерно 23 % больных СД страдают ДР, и этот показатель имеет географическую неоднородность с наибольшим процентом в странах Африки (30,9 %) и меньшим в странах Европы и Северной Америки (13,4-18,7 %) [97, 154]. По данным ВОЗ среди всех причин слабовидения и слепоты ДР занимает 4-е и 5-е места соответственно [24]. При средней распространенности ДР в РФ 1497 случаев на 10 тыс. взрослых больных СД 2-го типа, в Приморском крае этот показатель значительно выше и составляет 2024 случая на 10 тыс. взрослых больных СД 2-го типа [48].

Установлена взаимосвязь распространенности ДР в зависимости от длительности СД. Так, при длительности СД 2-го типа менее 5 лет ДР

регистрировалась у 5,2 % пациентов, при длительности более 30 лет - у 47,2 % пациентов. Средний возраст постановки диагноза ДР у пациентов с СД 2-го типа увеличился с 63,4 в 2013 году до 66 в 2016 году, некоторые авторы связывают эту динамику с улучшением мониторинга за пациентами с СД, другие -с недостаточным количеством статистических данных по некоторым регионам [24, 48]. Распространенность слепоты среди пациентов с СД 2-го типа начиная с 2013 года не имеет тенденции к снижению и составляет 15,2/10 тыс. больных СД, а средний возраст развития слепоты в этой группе равен 67,4 года [48, 49].

Многие исследователи изучали факторы риска развития и прогрессирования ДР. Основные из них - это тип и длительность СД, высокий уровень гликозилированного гемоглобина, артериальная гипертензия, дислипидемия, наличие других осложнений СД (нефропатия, полинейропатия) [29, 53]. Также наличие самой ДР является фактором риска развития других сосудистых осложнений: начальная НПДР повышает на 69 % риск развития хронической сердечной недостаточности и инсульта вне зависимости от остальных факторов, а по результатам метаанализа 20 эпидемиологических исследований ДР на любой стадии повышает риск смерти у пациентов с СД 2-го типа в 2,24 раза [29, 74].

Как видно из приведенных выше данных, несмотря на прогресс медицины в вопросах диагностики и лечения ДР, сохраняется тенденция к росту численности таких пациентов, в том числе среди лиц трудоспособного возраста, что в свою очередь наносит колоссальный социальный и экономический ущерб. В связи с этим остается актуальным вопрос исследования различных аспектов этиологии и патогенеза ДР для поиска современных методов профилактики, ранней диагностики и эффективного лечения этого заболевания.

1.2 Клиническая характеристика диабетической ретинопатии

По общепринятой классификации осложнения СД делятся на микроангиопатии и макроангиопатии. ДР относится к первой группе,

и все существующие классификации опираются именно на сосудистые изменения. На территории РФ наибольшее распространение получила классификация, одобренная ВОЗ и предложенная в 1991 году Kühner E. И Porta M., в которой ДР делится на три стадии: непролиферативную, препролиферативную и пролиферативную. И основана она на офтальмоскопии глазного дна [5, 29]. В непролиферативную стадию на сетчатке визуализируются единичные микроаневризмы и мелкие геморрагии в слоях сетчатки. Препролиферативная стадия ставится при наличии обширных участков сетчатки с интраретинальными кровоизлияниями в сочетании с интраретинальными микрососудистые аномалиями, венозными аномалиями, множественными «твердые» и «мягкие» экссудатами. Наличие неоваскуляризации на диске зрительного нерва и сетчатке говорит о том, что процесс находится в пролиферативной стадии, которая может осложниться гемофтальмом, тракционной отслойкой сетчатки и вторичной глаукомой [35].

Следует отметить, что ДР рассматривается многими исследователями как осложнение сахарного диабета, в котором играет роль не только поражение сосудов, но и процессы нейродегенерации. Обследуя трупный материал глаз пациентов с СД J. Wolter в 1961 году зафиксировал апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), что позволило ему выдвинуть теорию о том, что в патогенезе ДР имеют место дегенеративные процессы в нервных клетках сетчатки, которые возникают до поражениия сосудистой сети [206]. Последующие исследования подтвердили эту теорию. В работе под руководством A.J. Barber (1998) обследовались донорские глаза пациентов с ДР и сетчатка мышей с экспериментальной моделью ДР, что позволило выявить гибель нейронов сетчатки (в первую очередь ГКС), которая манифестирует на этапе заболевания, когда сосудистые изменение еще не обнаруживаются [142]. В недавних исследованиях другие авторы также выявили эти изменения в сетчатке мышей с экспериментальным СД [29, 55]. Однако существуют единичные исследования, в которых не было выявлено достоверной разницы в активности апоптоза

в нейронах сетчатки у мышей со стрептозотоцин индуцированным СД и контрольной группой как в начале исследования, так и при длительности СД 1 год [103, 200]. Следовательно, эта теория еще требует дополнительных исследований.

В настоящее время в офтальмологическую практику активно внедряется оптическая когерентная томография (ОКТ), которая позволяет получить прижизненные снимки сетчатки с высоким разрешением и оценить состояние ее различных слоев [1]. Учитывая неинвазивность методики, высокое разрешение получаемых снимков и постоянно обновляющиеся алгоритмы анализа, ОКТ широко используется для оценки нейродегенеративных процессов в сетчатке [148]. В первую очередь это касается оценки тяжести и прогрессирования глаукомной нейрооптикопатии. Метод активно внедрен в клиническую практику [18]. Этот факт позволил авторам применить данную методику для оценки нейродегенерации сетчатки при других заболеваниях, в том числе при ДР. Уменьшение общей толщины сетчатки и ее слоев у пациентов с СД обнаруживалось во многих исследованиях [62, 64, 119, 182]. Ранее S. Srinivasan в своих исследованиях (2017) выявила увеличение фокальных потерь в слое ганглиозных клеток сетчатки у пациентов с ДР, которые увеличивались при прогрессировании ДР. Однако в других подобных исследованиях авторы не обнаружили взаимосвязи между нейродегенерацией сетчатки и стадией ДР [73]. S. Shawky (2018), сравнивая толщину сетчатки, измеренную при ОКТ, между пациентами с СД и участниками контрольной группы, выявил достоверное уменьшение толщины сетчатки у пациентов с СД до обнаружения сосудистых признаков ДР [128]. В.С. Кулыбышева (2019) получила похожие результаты и выявила корреляцию между структурными изменениями, обнаруженными при ОКТ, и функциональными изменениями, зарегистрированными при электроретинографии [14]. J. Li (2021) выявил достоверную корреляцию между остротой зрения и нейродегенеративными изменениями. Так, у пациентов со сниженной, максимально корригированной

Существуют исследования, в которых авторы либо не выявляют значимого уменьшения толщины сетчатки, либо, наоборот, выявляют увеличение толщины сетчатки [112]. Исследователи связывают такие результаты с повышением проницаемости сосудистой стенки и накоплением интерстициальной жидкости в сетчатке, что можно оценивать как начальные признаки диабетического макулярного отека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ручкин Михаил Петрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, С.Э. Использование оптической когерентной томографии в диагностике заболеваний сетчатки (обзор литературы) [Электронный ресурс] / С.Э. Аветисов, М.В. Кац // Universum: медицина и фармакология. - 2017. - №4. - Режим доступа: http://7universum.com/ ru/med/archive/item/4561

2. Анализ частоты мутации генов, ассоциированных с диабетической ретинопатией, в поволжской популяции [Элетронный ресурс] / А.Г. Исхакова, А.Н. Торопоский, А.В. Золотарев, О.Н. Павлова, М.В. Комарова, Д.А. Викторов // Современные проблемы науки и образования. - 2019. -№6. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29283

3. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, № S1. - С. 1-143.

4. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации. вып. 11 / И.И Дедов, М.В. Шестакова, А. Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2023. -Т. 26, № 2S. - С. 1-143.

5. Демидова, Т.Ю. Диабетическая ретинопатия: история, современные подходы к ведению, перспективные взгляды на профилактику и лечение / Т.Ю. Демидова, А.А. Кожевников // Сахарный диабет. - 2020. -Т. 23, № 1. - С. 95-105.

6. Дисфункция врожденного иммунитета у пациентов с послеоперационными когнитивными нарушениями после аортокоронарного шунтирования / Е.В. Маркелова, А.А. Зенина, А.А. Силаев [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2021. - Т. 24, № 4. - C. 507-512.

7. Жукова, Н.В. Нейроспецифический белок S100b - универсальный биохимический маркер повреждения. Часть I. Общие вопросы (история,

генетика, биохимия, физиология) / Н.В. Жукова, В.В. Маврутенков, Г.А. Ушакова // Клиническая инфектология и паразитология. - 2014. - №4. -С. 53-64.

8. Зайнуллин, Р.М. Морфо-функциональная характеристика центральной зоны сетчатки у пациентов с диабетическим макулярным отеком / Р.М. Зайнуллин, Р.Р. Файзрахманов, И.И. Гилязова // Вестник оренбургского государственного университета. - 2015. - №12. - С. 76-79.

9. Изменение активности матриксных металлопротеиназ, концентрации проинсулина и С-петида в сыворотке крови в зависимости от стадии сахарного диабета 2 типа / О.Н. Потеряева, Г.С. Русских, А.В. Зубова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. -Т. 164, № 12. - С. 697-700.

10. Изменение концентрации ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией / В.В. Нероев, Н.Б. Чеснокова, Т.А. Павленко, Т.Д. Охоцимская // Офтальмология. - 2021. - Т. 17, № 14. - С. 771-778.

11. К вопросу о классификации диабетической ретинопатии / М.В. Будзинская, Д.В. Петрачков, О.А. Савочкина [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2019. - Т. 135, № 5. - С. 272-277.

12. Каширская, Е.И. Нейротрофические факторы в регуляции и диагностике нейродегенеративных расстройств / Е.И. Каширская, П.В. Логинов, Е.Б. Мавлютова // Астраханский медицинский журнал. -2020. - Т. 15, №1. - С. 48-57.

13. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов / В.А. Козлов, Е.П. Тихонова, А.А. Савченко [и др.] -Красноярск: ООО «Издательство Поликор», 2021. - 576 с.

14. Кулыбышева, В.С. Нейродегенеративные изменения сетчатки у пациентов с сахарным диабетом / В.С. Кулыбышева, И.А. Ронзина, А.А Гамидов // Вестник офтальмологии. - 2019. - Т. 135, № 5. - С. 37-31.

15. Лиганды ЯЛОБ-белков: роль в межклеточной коммуникации и патогенезе воспаления / Ю.А. Успенская, Ю.К. Комлева, Е.А. Пожиленкова [и др.] // Вестник российской академии медицинской наук. - 2015. - Т. 70, № 6. - С. 694-703.

16. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В.В. Нероев, О.В. Зайцева, Балацкая Н.В. [и др.] // Медицинская иммунология. - 2020. - Т. 22, № 2. -С. 301-310.

17. Лучицкий, В.Е. Уровень провоспалительных лимфокинов и гормонов у мужчин, больных сахарным диабетом 2 типа / В.Е. Лучицкий // Международный эндокринологический журнал. - 2019. - Т. 15. -№ 1, С. 27-31.

18. Макогон, С.И. Возможности оптической когерентной томографии в диагностике глаукомы / С.И. Макогон, А.Л. Онищенко // Бюллетень медицинской науки. - 2020. - №3. - С. 37-42.

19. Маркелова, Е.В. Иммунобиохимические предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с острым инфарктом миокарда после коронарного стентирования / Е.В. Маркелова, Н.И. Грачев, А.А. Семенихин // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13, № 2-1. - С. 394-396.

20. Маркелова, Е.В. Нейропептиды как маркеры повреждения головного мозга [Электронный ресурс] / Е.В. Маркелова, А.А. Зенина, Р.В. Кадыров // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №5. -Режим доступа: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28099 (дата обращения: 21.03.2020)

21. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестерина, Т.В. Замечник, И.А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. -2011. - Т. 18, № 2. - С. 86-89.

22. Матриксные металлопротеиназы: их связь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е.В. Маркелова, В.В. Здор,

A.Л. Романчук, О.Н. Бирко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2016. - №2. - С. 11-22.

23. Нейропептидная регуляция иммунитета / А.Л. Ясенявская, М.А. Самотруева, О.А. Башкина [и др.] // Иммунология. - 2018. - Т. 39, № 5-6. - С. 326-336.

24. Нероев, В.В. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации, по данным федеральной статистики / В.В. Нероев, О.В. Зайцева, Л.А. Михайлова // Российский офтальмологический журнал. -2018. - № 11. - С. 5-9.

25. Овсепян, Т.Р. Ранние морфологические и нейрофункциональные изменения сетчатки при сахарном диабете / Т.Р. Овсепян, А.А. Казарян, М.М. Шишкин // Российский офтальмологический журнал. - 2015. -№4. - С. 83-87.

26. Особенности взаимосвязи TNF и S100b у пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией / С.В. Кныш, Т.А. Невежкина, А.В. Костюшко, П.С. Ильина // Российский иммунологический журнал. - 2020. - Т. 23, № 4. - С. 437-442.

27. Петрачков, Д.В. Роль витрэктомии в лечении диабетической ретинопатии / Д.В. Петрачков, Е.Н. Коробов, Д.Д. Аржуханов // Офтальмология. - 2021. - Т. 18, № 3S. - С. 718-726.

28. Предикторы ранних изменений сетчатки при сахарном диабете /

B.С. Кулыбышева, И.А., Ронзина, А.А. Гамидов, В.Г. Моталов, В.Н. Николенко // Офтальмология. - 2017. - Т. 17, № 1. - С. 88-95.

29. Профилактика слепоты при сахарном диабете. От лазерной коагуляции к фармакологии / Ф.Е. Шадричев, Т.Ю. Демидова, Н.Н. Григорьева, А.А. Кожевников // Фарматека. - 2019. - Т. 26, № 4. - С. 68-78.

30. Путиенко, А.А. Результаты исследования уровня нефротрофического фактора головного мозга - BDNF в стекловидном теле у больных пролиферативной диабетической ретинопатией / А.А. Путиенко, Элхадж Эмхамед Али, Е.В. Ковалева // Офтальмологический журнал. -2016. - №1. - С. 31-35.

31. Ранние функциональные и микроциркуляторные нарушения у пациентов с сахарным диабетом 1 типа без видимой диабетической ретинопатии / А.Н. Стулова, Н.С. Семенова, А.В. Железнякова, В.С. Акопян, Д.В. Липатов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2021. Т. 24, № 3. -С. 243-250.

32. Роль биомаркеров нейродегенерации при диабетической ретинопатии / Ф.М. Филиппов, Д.В. Петрачков, М.В. Будзинская, А.Г. Матющенко // Вестник офтальмологии. - 2021. - Т. 137, № 5. -С. 314-322.

33. Роль полиморфизма гена БКОБ в иммунопатогенезе первичной открытоугольной глаукомы / О.А. Свитич, А.Р. Кинкулькина, А.С. Авагян [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2022. -Т. 99, № 1. - С. 54-62.

34. Сахарный диабет 2 типа у взрослых / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2020. - №23. - С. 4-102.

35. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2023. - Т. 26, №2. - С. 104-123.

36. Сдобникова, С.В. Состояние нейросенсорного аппарата глаза при сахарном диабете / С.В. Сдобникова, В.С. Кулыбышева, А.Л. Сидамонидзе // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134, № 5. - С. 263-269.

37. Симбирцев, А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии /

A.С. Симбирцев // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, № 1. - С. 32-37.

38. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека / А.С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2018. - 512 с.

39. Современные концепции патогенеза диабетической ретинопатии /

B.М. Филиппов, Д.В. Петрачков, М.В. Будзинская, А.Л. Сидамонидзе // Вестник офтальмологии. - 2021. - Т. 137. - № 5, С. 306-313.

40. Соотношения нейротрофических факторов в слезной жидкости и влаге передней камеры у больных возрастной катарактой / А.А Шпак,

А.Б. Гехт, Т.А. Дружкова, К.И. Козлова, Н.В. Гуляева // Офтальмохирургия. -2017. - №1. - С. 16-20.

41. Турмова, Е.П. Особенности баланса системы цитокинов, адипокинов, матриксной металлопротеиназы 9 и ее ингибиторов в зависимости от клинических проявлений атеросклероза / Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, П.Ф. Кику // Российский иммунологический журнал. -2019. - Т. 13, № 2-1. - С. 584-586.

42. Файзрахманов, Р.Р. Озурдекс в терапии диабетического макулярного отека. Когда назначать? / Р.Р. Файзрахманов // Вестник офтальмологии. - 2019. - Т. 135, № 4. - С. 121-126.

43. Функциональное состояние нейтрофилов периферической крови при сахарном диабете 2 типа / Ю.О. Тарабрина, О.Л. Колесников, А.А. Колесникова, Ю.С. Шишкова // Весник новых медицинских технологий. - 2017. - Т. 24, № 3. - С. 83-88.

44. Фурсова, А.Ж. Ангио-оптическая когерентная томография в диагностике нейродегенеративных заболеваний / А.Ж. Фурсова, М.Ю. Зубкова, Ю.А. Гомза // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2023. - Т. 18, № 1. - С. 139-144.

45. Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2021.- 520 с.

46. Чепель, Э. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

47. Черных Д.В. Особенности проявления местного процесса воспаления при пролиферативной диабетической ретинопатии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Черных Дмитрий Валерьевич. - Новосиб., 2016. - 24 с.

48. Эпидемиология диабетической ретинопатии в Российской Федерации по данным федерального регистра пациентов с сахарным диабетом (2013-2016 гг.) / Д.В. Липатов, О.К. Викулова, А.В. Железнякова [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 4. - С. 230-240.

49. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? / М.В. Шестакова, О.К. Викулова, А.В. Железнякова, М.А. Исаков, И.И. Дедов // Терапевтический архив. -2019. - Т. 91, № 10.- С. 4-13.

50. Особенности локальной и системной продукции провоспалительных, хемоаттрактантных медиаторов и сосудистых факторов роста при пересадках роговицы высокого риска / В.В. Нероев, Н.В. Балацкая, Е.В. Ченцова [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2021. - № 1. - С. 20-28.

51. Роль биологически активных молекул влаги передней камеры глаза и слезной жидкости в реализации гипотензивного эффекта непроникающей глубокой склерэктомии / Н.В. Волкова, Ю.В. Малышева, Т.Н. Юрьева [и др.] // Acta biomedical scientifica. - 2021. - Т. 6, № 2. - С. 126-132.

52. A systematic review on the functional role of Th1/Th2 cytokines in type 2 diabetes and related metabolic complications / T. Mahlangu, P. Dludla, T. Nyambuya [et al.] // Cytokine. - 2020. - Vol. 126. - P. 154892

53. Abcouwer, S. Diabetic retinopathy: loss of neuroretinal adaptation to the diabetic metabolic environment / S. Abcouwer, T. Gardner // Annals of the New York academy of sciences. - 2014. - Vol. 1311, № 1. - P. 174-190.

54. Afarid, M. Diabetic retinopathy and BDNF: a review on its molecular basis and clinical applications / M. Afarid, E. Namvar, F. Sanie-Jahromi // Journal of ophthalmology. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1602739.

55. Alterations in the polysialylated neural cell adhesion molecule and retinal ganglion cell density in mice with diabetic retinopathy / N. Lobanovskaya, M. Jurgenson, A. Aonurm-Helm [et al.] // International journal of ophthalmology. - 2018. - Vol. 11, № 10. - P. 1608-1615.

56. Alzamil, H. Elevated serum TNF is related to obesity in type 2 diabetes mellitus and associated with glycemic control and insulin resistance / H. Alzamil // Journal of odesity. - 2020. - Vol. 2020. - P. 5075868.

57. American diabetes association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes / American diabetes association // Diabetes care. - 2020. - Vol. 43. - P. 98-110.

58. An allosteric interleukin-1 receptor modulator mitigates inflammation and photoreceptor toxicity in a model of retinal degeneration / R. Dabouz, C. Cheng, P. Abram [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17, № 1. - P. 359.

59. Assessment of neuron-specific enolase, S100B and malondialdehyde levels in serum and vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy / V. Asadova, Z. Gul, R. Buyukuysal [et al.] // International ophthalmology. -2020. - Vol. 40, № 1. - P. 227-234.

60. Assessment of neurotrophins and inflammatory mediators in vitreous of patients with diabetic retinopathy / J. Boss, P. Singh, H. Pandya [et al.] // Investigative ophthalmology and visual science. - 2017. - Vol. 58, № 12. -P. 5594-5603.

61. Assessment of retinal neurodegeneration with spectral-domain optical coherence tomography: a systematic review and meta-analysis / Z. Tang, M. Chan, W. Leung [et al.] // Eye (Basingstoke). - 2021. - Vol. 35, № 5. P. 1317-1325.

62. Association between pathophysiological mechanisms of diabetic retinopathy and Parkinson's disease / Z. Zhang, Y. Zhou, H. Zhao [et al.] // Cellular and molecular neurobiology. - 2020. - Epub ehead of a print.

63. Association between retinal function and retinal neurodegeneration in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus / X. Gong, W. Wang, W. Li [et al.] // Annals of translational medicine. - 2021. - Vol. 9, № 7. - P. 560-560.

64. Association between risk factors and retinal nerve fiber lyer loss in early stages of diabetic retinopathy / Z. Wan, Y. Gao, M. Cui [et al.] // International journal of ophthalmology. - 2021. - Vol. 14, № 2. P. 255-262.

65. Astrocyte-targeted Overproduction of IL-10 Reduces Neurodegeneration after TBI. / M. Shanaki-Barvasad, B. Almolda, B. Gonzalez [et al.]// Experimental neurobiology. - 2022. - Vol. 31. - P. 173-195.

66. Awareness of diabetic retinopathy: insight from the national health and nutrition examination survey / K. Nwanyanwu, M. Nunez-Smith, T. Gardner [et al.] // American journal of preventive medicine. - 2021. - Vol. 000. - P. 1-10.

67. Bureta, C. TGF-P promotes the proliferation of microglia in vitro / C. Bureta, T. Setoguchi, Y. Saitoh // Brain sciences. - 2020. - Vol. 10, № 1. -P. 10010020.

68. Capitao, M. Angiogenesis and inflammation crosstalk in diabetic retinopathy / M. Capitao, R. Soares // Journal of cellular biochemistry. - 2016. -Vol. 117. - P. 2443-2453.

69. Cheroni, R. Global prevalence of diabetic retinopathy: protocol for a systematic review and meta-analysis / R. Cheroni, S. S. Gandolfi, C. Signorelli // BJM open. - 2019. - Vol. 9, № 3. - P. 022188.

70. Circulating matrix modulators (MMP-9 and TIMP-1) and their association with severity of diabetic retinopathy / K. Jayashree, M. Yasir, G. Senthilkumar [et al.] // Diabetes and metabolic syndrome: clinical research and reviews. - 2018. - Vol. 12, № 6. - P. 869-873.

71. Cloning and characterization of novel testis-specific diacylglycerol kinase splice variants 3 and 4 / E. Murakami, T. Shionoya, S. Komenoi [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 9. - P. e85857.

72. Colucci-D'amato, L. Neurotrophic factor bdnf, physiological functions and therapeutic potential in depression, neurodegeneration and brain cancer / L. Colucci-D'amato, L. Speranza, F. Volpicelli // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 20. - P. 1-29.

73. Corneal and retinal neuronal degeneration in early stages of diabetic retinopathy / S. Srinivasan, C. Dehghani, N. Pritchard [et al.] // Investigative ophthalmology and visual science. - 2017. - Vol. 58, № 14. - P. 6365-6373.

74. Coronary artery calcium score prediction of all cause mortality and cardiovascular events in people with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis / C. Kramer, B. Zinman, J. Gross [et al.] // BMJ. - 2013. -Vol. 346. - P.11654.

75. Coughlin, B. Inteleukin-6 (IL-6) mediates protection against glucose toxicity in human muller cells via activation of VEGF-A signaling / B. Coughlin, B. Trombley, S. Mohr // Biochemical and biophysical research communications. -2019. - Vol. 517, № 2. - P. 227-232.

76. Cytokines associated with hemorrhage in proliferative diabetic retinopathy / H. Ra, A. Lee, J. Lee [et al.] // International ophthalmology. - 2021. -Vol. 41, № 5. - P. 1845-1853.

77. Cytokines role in neurodegenerative events / B. Viviani, S. Bartesaghi, E. Corsini [et al.] // Toxicology letters. - 2004. - Vol. 149. - P. 85-89.

78. Decreased TNF levels and improved retinal ganglion cell survival in MMP-2 null mice suggest a role for MMP-2 as TNF sheddase / L. De Groef, M. Salinas-Navarro, G. Van Imschoot [et al.] // Mediators of inflammation. -2015. - Vol. 2015. - P. 108617.

79. Detecting retinal neurodegeneration in people with diabetes: findings from UK Biobank / R. Channa, K. Lee, K. Staggers [et al.] // PLoS ONE. - 2021. -Vol. 16, № 9. - P. e0257836.

80. Diabetes-mediated IL-17A enhances retinal inflammation, oxidative stress and vascular permeability / S. Sigurdardottir, T. Zapadka, S. Lindstrom [et al.] // Cellular immunology. - 2019. - Vol. 341. - P. 103921.

81. Diabetic retinopathy in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: prevalence and predictors of progression; a national primary network study / S. Shah, M. Feher, A. McGovern [et al.] // Diabetes research and clinical practice. -2021. - Vol. 175. - P. 1-7.

82. Diabetic retinopathy preferred practice pattern / C. Flaxel, R. Adelman, S. Bailey [et al.] // Ophthalmology. - 2020. - Vol. 127, № 1. - P. 66-145.

83. Diagnostic capability of retinal thickness measures in diabetic peripheral neuropathy / S. Srinivasan, N. Pitchard, G. Sampson [et al.] // Journal of optometry. - 2017. - Vol. 10, № 4. - P. 215-225.

84. Dichev, V. YKL-40 and neuron-specific enolase in neurodegeneration and neuroinflammation / V. Dichev, M. Kazakova, V. Sarafian // Reviews in the neurosciences. - 2020. - Vol. 31, № 5. - P. 539-553.

85. Different activation of IL-10 in the hippocampus and prefrontal cortex during neurodegeneration caused by trimethyltin chloride / E. Kamaltdinova, E. Pershina, I. Mikheeva [et al.] // Journal of molecular neuroscience. - 2021. -Vol. 71, № 3. - P. 613-617.

86. Differential expression of BDNF and BIM in streptozotocin-induced diabetic rat retina after fluoxetine injection / S. Kim, Y. Chung, H. Hwang [et al.] // In vivo. - 2021. - Vol. 35, № 3. - P. 1461-1466.

87. DiSabato, D. Neuroinflammation: the devil is in the details / D. DiSabato, N. Quan, J. Godbout // Journal of neurochemistry. - 2016. -Vol. 139. - P. 136-153.

88. Donath, M. Targeting innate immune mediators in type 1 and type 2 diabetes / M. Donath, C. Dinarello, T. Mandrup-Poulsen // Nature reviews immunology. - 2019. - Vol. 19, № 12. - P. 734-746.

89. Effects of different neurotrophic factors on the survival of retinal ganglion cells after a complete intraorbital nerve crush injury: a quantitative in vivo study / G. Parrilla-Reverter, M. Agudo, P. Sobrano-Calvo [et al.] // Experimental eye research. - 2009. - Vol. 89, № 1. - P. 32-41.

90. Effects of etanercept on the apoptosis of ganglion cells and expression of fas, TNF-a, cspase-8 in the retina of diabetic rats / Q. Ye, Y. Lin, M. Xie [et al.] // International journal of ophthalmology. - 2019. - Vol. 12, № 7. - P. 1083-1088.

91. Effects of VEGF inhibitors on human retinal pigment epithelium under high glucose and hypoxia / B. Bahrami, W. Shen, L. Zhu [et al.] // Clinical and experimental ophthalmology. - 2019. - Vol. 47, № 8. - P. 1074-1081.

92. Fabiani, C. The emerging role of interleukin (IL)-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory and degenerative eye diseases / C. Fabiani, J. Sota, G. Tosi // Clinical rheumatology. - 2017. - Vol. 36, № 10. - P. 2307-2318.

93. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration: the compatison of age-related macular degeneration treatments trials / M. Maguire, D. Martin, G. Ying [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123, № 8. - P. 1751-1761.

94. Focal loss volume of ganglion cell complex in diabetic neuropathy / S. Srinivasan, N. Pritchard, G. Sampson [et al.] // Clinical and experimental optometry. - 2016. - Vol. 99, № 6. - P. 526-534.

95. Fundamentally different roles of neuronal TNF receptors in CNS pathology: TNFR1 and IKK promote microglial responses and tissue injury in demyelination while TNFR2 protects against excitotoxicity in mice / I. Papazian, E. Tsoukala, A. Boutou [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 1-21.

96. Gao, Y. Through reducing ROS production, IL-10 suppresses caspase-1-dependent IL-1 maturation, thereby preventing chronic neuroinflammation and neurodegeneration / Y. Gao, D. Tu, R. Yang // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 2. - P. 465.

97. Global prevalence of diabetic retinopathy and projection of burden through 2045: systematic review and meta-analysis / Z. Teo, Y. Tham, M. Yu [et al.] // Ophthalmology. - 2021. - Vol. 128, № 11. - P. 1580-1591.

98. Grunwald, B. Recognizing the molecular multifunctionality and interactome of TIMP-1 / B. Grunwald, B. Schoeps, A. Kruger // Trends in cell biology. - 2019. - Vol. 29, № 1. - P. 6-19.

99. Hammond, T. Immune signaling in neurodegeneration / T. Hammond, S. Marsh, B. Stevens // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P. 955-974.

100. Hegazy, A. Retinal ganglion cell complex changes using spectral domain optical coherence tomography in diabetic patients without retinopathy / A. Hagazy, R. Zedan, T. Macky // International journal of ophthalmology. -2017. - Vol. 10, № 3. - P. 427-433.

101. Hernandez, C. Neuroprotection as a therapeutic target for diabetic retinopathy / C. Hernandez, M. Dal Monte, R. Simo // Journal of diabetes research. -2016. - Vol. 2016. - P. 1-18.

102. High glucose induces pyroptosis of retinal microglia through NLPR3 inflammasome signaling / L. Huang, J. You, Y. Yao [et al.] // Arquivos brasileiros de oftalmologia. - 2021. - Vol. 84, № 1. - P. 67-73.

103. Hyperactivity of ON-type retinal ganglion cells in streptozocin-induced diabetic mice / J. Yu, L. Wang, S. Weng [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. e70649.

104. Hypoxia-mediated alteration in cholesterol oxidation and raft dynamics regulates BDNF signalling and neurodegeneration in hippocampus / D. Sharma, K. Barhwal, S. Biswal [et. al] // Journal of neurochemistry. - 2019. - Vol. 148, № 2. - P. 238-251.

105. IL-1 family cytokines in cardiovascular disease / S. Pfeiler, H. Winkels, M. Kelm [et al.] // Cytokine. - 2019. - Vol. 122. - P.154215.

106. IL-1 family members mediate cell death, inflammation and angiogenesis in retinal degenerative diseases / Y. Wooff, S. Man, R. Aggio-Bruce [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1618

107. IL-17A exacerbates neuroinflammation and neurodegeneration by activating microglia in rodent models of Parkinson's disease / Z. Liu, A. Qiu, Y. Huang [et al.] // Brain, behavior and immunity. - 2019. - Vol. 81. - P. 630-645.

108. IL-17A injury to retinal ganglion cells is mediated by retinal Muller cells in diabetic retinopathy / A. Qiu, D. Huang, B. Li [et al.] // Cell death & disease. -2021. - Vol. 12, № 11. - P. 1057.

109. IL-17A involved in diabetic inflammatory pathogenesis by its receptor IL-17RA / A. Qiu, X. Cao, W. Zhang [et al.] // Experimental biology and medicine. -2021. - Vol. 246, № 1. - P. 57-65.

110. Imbalance of the nerve growth factor and its precursor as a potential biomarker for diabetic retinopathy / B. Mysona, S. Matragoon, M. Stephens [et al.] // BioMed research international. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-12.

111. Inflammatory mechanisms in neurodegeneration / M. Nichols, M. St-Pierre, A. Wendeln [et al.] // Journal of neurochemistry. - 2019. - Vol. 149, № 5. - P. 562-581.

112. Influence of diabetes on macular thickness measured using optical coherence tomography: the Singapore Indian eye study / C. Sng, C. Cheung, R. Man [et al.] // Eye (Basingstoke). - 2012. - Vol. 26, № 5. - P. 690-698.

113. Inhibition of interleukin-6 trans-signaling prevents inflammation and endothelial barrier disruption in retinal endothelial cells / M. Valle, J. Dworshak, A. Sharma [et al.] // Experimental eye research. - 2019. - Vol. 178. - P. 27-36.

114. Innate immune response in retinal homeostasis and inflammatory disorders / Y. Murakami, K. Ishikawa, S. Nakao [ et al.] // Progress in retinal and eye research. - 2020. - Vol. 74. - P. 1-21.

115. Interferon gamma mediated retinal ganglion cell death in human tyrosinase t cell receptor transgenic mouse / S. Hausan, Y. Abdul, C. Wedster [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 2. - P. e89392.

116. Interferon-gamma at the crossroads of tumor immune surveillance or evasion / F. Castro, A. Cardoso, R. Goncalves [et al.] // Frontiers in immunology. -2018. - Vol. 9. - P. 847.

117. Interleukin-1 and inflammatory neurodegeneration / A. Simi, N. Tsariki, P. Wang [et al.] // Biochemical society transactions. - 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 1122-1126.

118. Intravitreal S100B injection triggers a time-dependent microglia response in a pro-inflammatory manner in retina and optic nerve / P. Grotegut, S. Kuehn, W. Meiner [et al.] // Molecular neurobiology. - 2020. - Vol. 57, № 2. -P. 1186-1202.

119. Jiang, J. Analysis of changes in retinal thickness in type 2 diabetes without diabetic retinopathy / J. Jiang, Y. Liu, Y. Chen // Journal of diabetes research. - 2018. - Vol. 2018. - P. 3082893.

120. Kowluru, R. Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy: potential role of MMP-9 / R. Kowluru, Q. Zhong, J. Santos // Expert opinion on investigational drugs. - 2012. - Vol. 21, № 6. - P. 797-805.

121. Kubis-Kubiak, A. The impact of high glucose or insulin exposure on s100b protein levels, oxidative and nitrosative stress and dna damage in neuronlike cells / A. Kubis-Kubiak, B. Wiatrak, A. Piwowar // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 11. - P. 5526.

122. Le, A. Matrix metalloproteinase-7 regulates cleavage of pro-nerve factor and is neuroprotective following kainic acid-induced seizures / A. Le, W. Friedman // Journal of neuroscience. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 703-712.

123. Le, Y. Vegf mediates retinal muller cell viability and neuroprotection through bdnf in diabetes / Y. Le, B. Xu, A. Chucair-Elliot // Biomolecules. -2021. - Vol. 11, № 5. - P. 1-13.

124. Lechner, J. The pathology associated with diabetic retinopathy / J. Lechner, O. O'Laery, A. Stitt // Vision research. - 2017. - № 139. - P. 7-14.

125. Lee, E. The anti-inflammatory role of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in lipopolysaccharide-stimulated microglia / E. Lee, H. Kim // Journal of neuroinflammation. - 2014. - Vol. 11. - P. 116.

126. Li, J. Visual acuity is correlated with ischemia and neurodegeneration in patients with early stages of diabetic retinopathy / J. Li // Eye and vision. -2021. - Vol. 8, № 1. - P. 38.

127. Limdstrom, S. Diabetes induces IL-17A-Act1-FADD-dependent retinal endothelial cell death and capillary degeneration / S. Linstrom, S. Sigurdardottir, T. Zapadka // Journal of diabetes and its complications. - 2019. - Vol. 33, № 9. -P. 668-674.

128. Macular thickness in healthy controls and diabetics without diabetic macular edema / S. Shawky, M. Elagouz, A. Ismail [et al.] // Egyptian retina journal. -2018. - Vol. 5. - P. 1-5.

129. Matrix metalloproteinase-7 in periodontitis with type 2 diabetes mellitus / F. Zeidan-Chulia, D. Yilmaz, L. Hakkinen [et al.] // Journal of periodontal research. - 2018. - Vol. 53, № 5. - P. 916-923.

130. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1) are localized in the nucleus of retinal Muller glial cells and modulated by cytokines and oxidative stress / E. Lee, M. Zheng, C. Craft [et al.] // PLoS one. - 2021. - Vol. 16, № 7. - P. 0253915.

131. Mendiola, A. The IL-1P phenomena in neuroinflammatory diseases / A. Mendiola, A. Cardona // Journal of neural transmission. - 2018. - Vol. 125, № 5. - P. 781-795.

132. Microglia in retinal degeneration / K. Rashid, I. Akhtar-Schaefer, T. Langmann [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1975.

133. Microglia-derived IL-1 promoted neuronal apoptosis through ER stressmediated signaling pathway PERK/elF2/ATF4/CHOP upon arsenic exposure / X. Liu, Y. Chen, H. Wang [et al.] // Journal of hazardous materials. - 2021. - Vol. 407. -P.125997.

134. Minocycline reduces inflammatory response and cell death in a S100B retina degeneration model / P. Grotegut, N. Perumal, S. Kuehn [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17, № 11. - P. 375.

135. MMP targeting in the battle for vision: recent developments and future prospects in the treatment of diabetic retinopathy / J. Drankowska, M. Kos, A. Kosciuk [et al.] // Life sciences. - 2019. - Vol. 229. - P. 149-156.

136. Mohamed, R. Imbalance of the nerve growth factor and its precursor: implication in diabetic retinopathy / R. Mohamed, A. El-Remassy // Journal of clinical & experimental ophthalmology. - 2015. - Vol. 06, № 05. - P. 1000483.

137. Morikawa, M. TGF and TGF family: context-dependent roles in cell and tissue physiology / M. Morikawa, R. Derynck, K. Miyazono // Cold spring harbor perspectives in biology. - 2016. - Vol. 8, № 5. - P. 021873.

138. Multifaced role of matrix metalloproteinases in neurodegenerative diseases: pathophysiological and therapeutic perspectives / T. Behl, G. Kaur,

A. Sehgal [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 3. - P. 1-27.

139. Mzimela, N. The changes in immune cell concentration during the progression of pre-diabetes to type 2 diabetes in high-fat high-carbohydrate diet-induced pre-diabetic rat model / N. Mzimela, P. Ngubane, A. Khathi // Autoimmunity. - 2019. - Vol. 52, № 1. - P. 27-36.

140. Nerve growth factor in diabetic retinopathy: beyond neurons /

B. Mysona, A. Shanab, S. Elshaer [et al.] // Expert review of ophthalmology. -2014. - Vol. 9, № 2. - P. 99-107.

141. Neurodegeneration and neuroinflammation in diabetic retinopathy: potential approaches to delay neuronal loss / J. Kadlubowska, L. Malaguarnera, P. Waz [et al.] // Current neuropharmacology. - 2016. - Vol. 14. - P. 831-839.

142. Neuronal apoptosis in the retina during experimental and human diabetes early onset and effect of insulin / A. Barber, E. Lieth, S. Khin [et al.] // Journal of clinical investigation. - 1998. - Vol. 102, № 4. - P. 783-791.

143. Neuroprotective factors of the retina and their role in promoting survival of retinal ganglion cells: a review / E. Fudalej, M. Justyniarska, K. Kasarello [et al.] // Ophthalmic research. - 2021. - Vol. 64, № 3. - P. 345-355.

144. Neuroprotective potential of isothiocyanates in an in vitro model of neuroinflammation / T. Latronico, M. Larocca, S. Miella [et al.] // Inflammopharmacology. - 2021. - Vol. 29, № 2. - P. 561-571.

145. Neuroprotective role of enolase in microglia in a mouse model of Alzheimer's disease is regulated by cathepsin X / A. Hafner, G. Glavan, N. Odermajer [et al.] // Aging cell. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 604-614.

146. Neurotrophins and neurotrophin receptors in proliferative diabetic retinopathy / A. Abu El-Asrar, G. Mohammad, G. Hertogh [et al.] // PLoS ONE. -2013. - Vol. 8, № 6. - P. e65472.

147. New insights into the role of neuron-specific enolase in neuroinflammation, neurodegeneration and neuroprotection / A. Haque, R. Polcyn, D. Matzelle [et al.] // Brain sciences. - 2018. - Vol. 8, № 2. - P. 33.

148. Optical coherence tomography in neurodegenerative disorders / L. Cuhta, L. Pires, M. Cruzeiro [et al.] // Arq Neuropsiquatr. - 2022. - Vol. 80, № 2. - P. 180-191.

149. Ozawa, Y. Neuroinflammation and neurodegenerative disorders of retina / Y.Ozawa // Endocrinology & metabolic syndrome. - 2012. - Vol. 02, № 01. - P. 1000111.

150. Padmakumar, S. Delivery of neurotrophic factors in treatment of age-related chronic neurodegenerative diseases / S. Padmakumar, M. Taha, E. Kadakia // Expert opinion on drug delivery. - 2020. - Vol. 17, № 3. - P. 323-340.

151. Pan, W. The innate immune system in diabetic retinopathy / W. Pan, F. Lin, P. Fort // Progress in retinal and eye reserch. - 2021. - Vol. 84. - P. 1-23.

152. Park, S. Retinal glia and NF-kB in diabetic retinopathy patjogenesis / S. Park // Ann transl med. - 2023. - Vol. 11, № 9. - P. 307.

153. Porro, C. The regulatory role of IL-10 in neurodegenerative diseases /

C. Porro, A. Cianciulli, M. Parano // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, № 7. - P. 1-15.

154. Prevalence and severity of diabetic retinopathy in patients attending the endocrinology diabetes clinic at Mulago Hospital in Uganda / T. Magan, A. Pouncey, K. Gadhvi [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2019. -Vol. 152. - P. 65-70.

155. Pro-inflammatory cytokine profile is present in the serum of Mexican patients with different stages of diabetic retinopathy secondary to type 2 diabetes / J. Quevedo-Martinez, Y. Garfias, J. Jimenez [et al.] // BJM open ophthalmology. -2021. - Vol. 6, № 1. - P. e000717.

156. Proteomic analysis of early diabetic retinopathy reveals mediators of neurodegenerative brain diseases / J. Sundstrom, C. Hernandez, S. Weber [et al.] // Investigative ophthalmology and visual science. - 2018. - Vol. 59, № 6. -P. 2264-2274.

157. Re-Examining the role of TNF in MS pathogenesis and therapy /

D. Fresegna, S. Bullitta, A. Musella [et al.] // Cells. - 2020. -Vol. 9, № 10. - P. 2290.

158. Recent developments in diabetic retinal neurodegeneration: a literature review / S. Pillar, E. Moisseiev, J. Sokolovska [et al.] // Journal of diabetes research. -2020. - Vol. 2020. - P. 5728674.

159. Reduced levels of brain derived neurotrophic factor (BDNF) in the serum of diabetic retinopathy patients and in the retina of diabetic rats / M. Ola, M. Nawaz, A. El-Asrar [te al.] // Cellular and molecular neurobiology. -2013. - Vol. 33, № 3. - P. 359-367.

160. Relationship between stages of diabetic retinopathy and levels of brain-derived neurotrophic factor in aqueous humor and serum / A. Talsipinar Uzel, N. UGurlu, Y. Toklu [et al.] // Retina. - 2020. - Vol. 40. № 1. - P. 121-125.

161. Remodelling of retinal architecture in diabetic retinopathy: disruption of ocular physiology and visual functions by inflammatory gene products and pyroptosis / R. Homme, M. Singh, A. Majumder [at al.] // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1268

162. Retinal and corneal neurodegeneration and their association with systemic signs of peripheral neuropathy in type 2 diabetes / J. Hafner, M. Zadrazil, A. Grisold [et al.] // American journal of ophthalmology. - 2020. -Vol. 209. - P. 197-205.

163. Retinal microglia polarization in diabetic retinopathy / X. Li, Z. Yu, H. Li [et al.] // Visual neuroscience. - 2021. - Vol. 38. - P. e006.

164. Retrobulbarly injecting nerve growth factor attenuates visual impairment in streptozotocin-induced diabetes rats / Q. Wang, W. Sheng, C. Yi [et al.] // International ophthalmology. - 2020. - Vol. 40, № 12. - P. 3501-3511.

165. Risk of diabetic retinopathy and retinal neurodegeneration in individuals with type 2 diabetes: beichen eye study / Z. Yang, Q. Liu, D. Wen [et al.] // Frontiers of endocrinology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1098638

166. Role of interferons in diabetic retinopathy / B. Li, W. Tan, J. Zou [et al.] // World journal of diabetes. - 2021. - Vol. 12, № 7. - P. 939-953.

167. Role of the IL-1 pathway in dopaminergic neurodegeneration and decreased voluntary movement / A. Stojakovich, G. Paz-Filho, M. Arcos-Burgos [et al.] // Molecular neurobiology. - 2017. - Vol. 54, № 6. - P. 4486-4495.

168. Rossino, M. Relationships between neurodegeneration and vascular damage in diabetic retinopathy / M. Rossino, M. Dal Monte, G. Casini // Frontiers in neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 1172.

169. Rubsam, A. Role of inflammation in diabetic retinopathy / A. Rubsam, S. Parikh, P. Fort // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 4. - P. 1-31.

170. Schlecht, A. Tgf-neurotrophin interactions in heart, retina, and brain / A. Schlecht, M. Vallon, N. Wagner // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 9. -P. 1360.

171. Serum TNF concentrations in type 2 diabetes mellitus patients and diabetic nephropathy patients: a systematic review and meta-analysis / Y. Chen, Y. Qiao, Y. Xu [et al.] // Immunology letters. - 2017. - Vol. 186. - P. 52-58.

172. Silencing of TGFp signaling in microglia results in impaired homeostasis / T. Zoller, A. Schneider, C. Kleimeyer [et al.] // Nature communications. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 1-13.

173. Simo, R. Diabetic retinopathy: role of neurodegeneration and therapeutic perspectives / R. Simo, O. Somo-Servant, P. Bogdanov // Asia-Pacific journal of ophthalmology. - 2022. - Vol. 11, № 2. - P. 160-167.

174. Simo, R. Neurodegeneration in diabetic retinopathy: does it really matter? / R. Simo, A. Stitt, T. Gardner // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, № 9. -P. 1902-1912.

175. Soni, D. Diabetic retinal neurodegeneration as a form of diabetic retinopathy / D. Soni, P. Sagar, B. Takkar // International ophthalmology. - 2021. -Vol. 41, № 9. - P. 3223-3248.

176. Stepp, M. Immune responses to injury and their links to eye disease / M. Stepp, A. Menko // Translational research. - 2021. - Vol. 236. - P. 52-71.

177. Tan, W. Increased vitreal levels of interleukin-10 in diabetic retinopathy: a meta-analysis / W. Tan, J. Zou, S. Yoshida // International journal of ophthalmology. - 2020. - Vol. 13, № 9. - P. 1477-1483.

178. Targeted delivery of brain-derived neurotrofic factor for treatment of blindness and deafness / I. Khalin, R. Alyautdin, G. Kocherga [et al.] // International journal of nanomedicine. - 2015. - Vol. 10. - P. 3245-3267.

179. TGF-P signaling protects retinal ganglion cells from oxidative stress via modulation of the HO-1/Nrf2 pathway / H. Chen, Y. Ho, H. Chou [et al.] // Chenico-Biological interactions. - 2020. - Vol. 331. - P. 109339

180. The COX-2-derived PGE2 autocrine contributes to bradykinin-induced matrix metalloproteinase-9 expression and astrocytic migration via STAT3 signaling / T. Lee, P. Liu, M. Tsai [et al.] // Cell communication and signaling. -2020. - Vol. 18, № 1. - P. 185.

181. The effects of type 2 diabetes mellitus on organ metabolism and the immune system / G. Daryabor, M. Ateshzar, D. Kabelitz [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 1582.

182. The ganglion cell-inner plexiform layer thickness/vessel density of superficial vascular plexus ratio according to the progression of diabetic retinopathy / J. Sung, M. Lee, H. Lim [et al.] // Investigative ophthalmology and visual science. - 2022. - Vol. 63, № 6. - P. 4.

183. The gelatinases, MMP-2 and MMp-9, as fine tuners of neuroinflammatory processes / M. Hannoks, X. Zhang, H. Gerwien [et al.] // Matrix biology. - 2019. - Vol. 75-76. - P. 102-113.

184. The MMP-2/TIMP-2 System in Alzheimer Disease / H. Wang, L. Huang, L. Wu [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2020. - Vol. 19, № 6. - P. 402-416.

185. The phase changes of M1/M2 phenotype of microglia/macrophage following oxygen-induced retinopathy in mice / J. Li, S. Yu, X. Lu [et al.] // Inflammation research. - 2021. - Vol. 70, № 2. - P. 183-192.

186. The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and mediation of inflammatory neurodegeneration / J. Derk, M. MacLaen, J. Juranek [et al.] // Journal of Alzheimer's disease & Parkinsonism. - 2018. - Vol. 08, № 01. - P. 1-14.

187. The role of microglia in diabetic retinopathy / J. Grigsby, S. Cardona, C. Pouw [et al.] // Journal of ophthalmology. - 2014. - Vol. 2014. - P. 705783.

188. The role of transforming growth factor-beta in retinal ganglion cells with hyperglycemia and oxidative stress / H. Chen, Y. Ho, H. Chou [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 18. P. 6482.

189. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases / G. Cabral-Pacheco, I. Garza-Veloz, C. Castruita-De la Rosa [ et al.] // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 24. - P. 9739.

190. The S100B story: from biomarker to active factor in neural injury / F. Michetti, N. D'Ambrosi, A. Toesca [et al.] // Journal of neurochemistry. - 2019. -Vol. 148, № 2. - P. 168-187.

191. The spatial relation of diabetic retinal neurodegeneration with diabetic retinopathy / J. Van De Kreekeid, S. Darma, J. Yinid [et al.] // PLoS ONE. -2020. - Vol. 15, № 4. - P. e0231552.

192. The vitreous ecosystem in diabetic retinopathy: insight into the pathomechanisms of disease / S. Iyer, M. Lagrew, S. Tillit [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 13. - P. 7142.

193. Tightening the retinal glia limitans attenuates neuroinflammation after optic nerve injury / E. Lefevere, M. Salinas-Navarro, L. Andres [et al.] // Glia. -2020. - Vol. 68, № 12. - P. 2643-2660.

194. Travis, M. TGF activation and function in immunity / M. Travis, D. Sheppard // Annual review of immunology. - 2014. - Vol. 32. - P. 51-82.

195. Tumor necrosis factor and diabetic retinopathy: Review and metaanalysis / Y. Yao, R. Li, J. Du [et al.] // Clinica chimica acta. - 2018. - Vol. 485. -P. 210-217.

196. Type 2 diabetes and its impact on the immune system / A. Berbudi, N. Rahmadika, A. Tjahjadi [et al.] // Current diabetes reviews. - 2019. - Vol. 16, № 5. - P. 442-449.

197. Updating the staging system for diabetic retinal disease / J. Sun, L. Aiello, M. Abramoff [et al.] // Ophthalmology. - 2021. - Vol. 128, № 4. - P. 490-493.

198. Vafadari, B. MMP-9 in translation: from molecule to brain physiology, pathology, and therapy / B, Vafadari, A. Salamian, L. Kaczmarek // Journal of neurochemistry. - 2016. - Vol. 139. - P. 91-114.

199. Vandooren, J. On the structure and functions of gelatinase B/Matrix metalloproteinase-9 in neuroinflammation / J. Vandooren, J. Van Damme, G. Opdenakker // Progress in brain research. - 2014. - Vol. 214. - P. 193-206.

200. Vascular damage in a mouse model of diabetic retinopathy: relation to neuronal and glial changes / R. Feit-Leichman, R. Kinouchi, M. Takeda [et al.] // Investigative ophthalmology and visual science. - 2005. - Vol. 46, № 11. - P. 4281-4287.

201. VEGF is an autoctine/paracrine neuroprotective factor for injured retinal ganglion neurons / N. Froger, F. Matonti, C. Roubeix [et al.] // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 12409.

202. Vitreous expression of cytokines and growth factors in patients with diabetic retinopathy- an investigation of their expression based on clinical diabetic retinopathy grade / S. Deuchler, R. Schubert, P. Singh [et al.] // PLoS ONE. - 2021. - Vol. 16. - P. e0248439.

203. Wang, S. Targeting microglia to treat neurodegenerative eye diseases / S. Wang, C. Cepko // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - P.853558.

204. Wang, W. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments / W. Wang, A. Lo // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 6. - P. 1-14.

205. Whitmire, W. Alteration of growth factors and neuronal death in diabetic retinopathy: what we have learned so far / W. Whitmire, M. Al-Gayyar, M. Abdelsaid // Molecular vision. - 2011. - Vol. 17. - P. 300-308.

206. Wolter, J. Diabetic retinopathy / J. Wolter // American journal of ophthalmology. - 1961. - Vol. 51. - P. 1123-1141.

207. Wu, H. The metainflammatory and immunometabolic role of macrophages and microglia in diabetic retinopathy / H. Wu, M. Wang, X. Li // Human cell. - 2021. - Vol. 34, № 6. - P. 1617-1628.

208. Yan, L. Redox imbalance stress in diabetes mellitus: role of the polyol pathway / L. Yan // Animal models and experimental medicine. - 2018. -Vol. 1. - P. 7-13.

209. Yokozeki, Y. TGF regulates nerve growth factor expression in mouse intervertebral disc injury model / Y. Yokozeki, K. Uchida, A. Kawakubo // BMC musculoskeletal disorders. - 2021. - Vol. 22, № 1. - P. 634.

210. Zhou, J. Retinal cell damage in diabetic retinopathy / J. Zhou, B. Chen // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 9. - P. 1342.

211. Zong, H. AGEs, RAGE and diabetic retinopathy / H. Zong, M. Ward, A. Stitt // Current diabetes reports. - 2011. - Vol. 11, № 4. - P. 244-252.