Роль и место метотрексата в комплексной терапии ювенильного хронического артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Родионовская, Светлана Рафаиловна

• Родионовская, Светлана Рафаиловна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Родионовская, Светлана Рафаиловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Ретроспективная часть

2.1.1. Критерии отбора и клиническая характеристика пациентов, длительно получавших терапию МТ

2.1.2. Методы исследования и оценки результатов

2.2. Проспективная часть

2.2.1. Критерии отбора и клиническая характеристика пациентов, получавших МТ в стандартной дозе (10 мг/м /нед.) различными способами введения (пероральным, внутримышечным)

2.2.2. Критерии отбора и клиническая характеристика больных, получавших МТ в высоких дозах (30 мг/м ) внутривенно, в составе комбинированной пульс-терапии

2.2.3. Методы исследования и оценки результатов

2.3.Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ЮХА

3.1. Общие данные

3.2. Анализ клинических и лабораторных параметров эффективности терапии МТ у больных с различными вариантами ЮХА

3.3. Динамика функциональной недостаточности, рентгенологических изменений на фоне терапии МТ

3.4. Динамика сопутствующей терапии

3.5. Причины отмены терапии МТ и связанные с ними рецидивы заболевания

3.6. Индивидуальная оценка эффективности терапии МТ. Анализ путей повышения эффективности МТ

3.7. Результаты анализа переносимости терапии МТ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОТКРЫТЫХ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ

МЕТОТРЕКСАТА В РАЗЛИЧНЫХ ДОЗАХ И СПОСОБАХ

ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА

4.1. Результаты оценки эффективности и переносимости терапии

МТ в дозе 10 мг/м /нед. при различных способах введения препарата (пероральном и внутримышечном)

4.2. Результаты применения МТ в высоких дозах (30 мг/м ) в составе комбинированной пульс-терапии

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль и место метотрексата в комплексной терапии ювенильного хронического артрита»

Согласно современным воззрениям Ювенильный хронический артрит (ЮХА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, имеющих различный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, объединенных по ведущему клиническому признаку - хроническому, нередко прогрессирующему течению суставного синдрома, оказывающих значительное влияние на качество жизни больного ребенка и на высокую вероятность его ранней инвалидизации [9, 98, 147]. За последние годы в решении вопросов фармакотерапии ЮХА достигнуты безусловные успехи, позволившие взглянуть более оптимистично на прогноз этого тяжелого, инвалидизирующего (при его естественном течении) заболевания. В арсенал противовоспалительных лекарственных средств, использующихся в терапии ЮХА, входят несколько групп медикаментов; стратегически обоснованным в настоящее время является раннее назначение базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов, ведущие позиции среди которых по праву занимает метотрексат (МТ), являющийся эталоном противоревматической терапии [1,16,19,26,33. 48, 51, 59, 94, 127,137].

Первые данные об эффективности его применения в педиатрической ревматологии относятся к 1986г [135], когда Н. ТгискепЬгоск и Я. На&ег сообщили о значительном улучшении состояния 63% пациентов с системным л вариантом ЮХА, получавших МТ в расчетной дозе 10 мг/м /нед. К настоящему времени МТ занимает второе место по частоте использования среди всех антиревматических средств, после нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и внутрисуставных инъекций ГКС. Согласно имеющимся литературным данным [86] в США МТ используется у 39% пациентов с ЮРА, в т.ч. при полиартикулярной форме - у 60%, в Канаде МТ находится на первом месте среди базисных препаратов для терапии полиартикулярного и системного вариантов ЮХА [51].

За последние два десятилетия были проведены ряд клинических испытаний препарата, по оценке эффективности низких доз МТ (7,5-15 2 мг/м /нед). С точки зрения доказательной медицины наиболее убедительным являлось многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием детской клиники Института ревматологии РАМН. Выполненное исследование показало эффективность терапии МТ у 71% пациентов с ЮРА [6]. Действенность МТ у 33-100% детей с ЮХА была в дальнейшем подтверждена клинической практикой, тем не менее, до настоящего времени проблема приоритетного назначения МТ, как препарата «первого выбора», при том или ином варианте ЮХА остается дискуссионной. Рядом ученых отмечено, что вариант болезни не влияет на эффективность МТ. [6, 117, 126, 135]. По мнению других исследователей [1, 65, 132] МТ более активен в плане воздействия на суставные варианты заболевания и особенно эффективен при олигоартикулярном варианте ЮХА [112].

По мере накопления опыта применения МТ стало очевидным, что часть пациентов резистентны к стандартным дозам. Доказанный дозозависимый эффект МТ и особенности фармакокинетики препарата, в частности снижение его биодоступности по мере увеличения дозы при пероральном приеме (более 10 мг/м /нед.), обусловили целесообразность применения повышенных доз МТ парентерально (подкожно, внутримышечно) [35, 36, 48, 58, 134]. C.Wallace, D.Sherry назначали МТ в дозе 30 мг/м /нед. внутримышечно, что позволило достигнуть улучшения у всех пациентов, прежде не «отвечавших» на пероральную дозу 10 мг/м2/нед [139]. С другой стороны, как показали предварительные результаты мультицентрового сравнительного испытания средних (15-20 мг/м2/нед) и высоких (30 мг/м2/нед) доз МТ [119], значительное повышение дозы более 20 мг/м /нед. не увеличивает эффективность терапии. Возможного потенцирования эффекта высоких доз МТ у больных ревматоидным артритом (РА) можно достигнуть, применяя препарат внутривенно [11,24,32, 57,131],.

Спорным остается вопрос о длительности применения МТ. Согласно литературным данным 45-63% детей с ЮХА на фоне терапии МТ достигают ремиссии через 6-13,5 месяцев. Отмена препарата сопровождается развитием рецидива заболевания в течение ближайших 12 месяцев у 65% больных ЮХА (у 80% пациентов с полиартикулярным вариантом), что очевидно обуславливает необходимость длительной терапии МТ для сохранения эффекта [61,83,114].

Опыт применения МТ показал, как несомненные его достоинства, так и целую группу побочных эффектов, среди которых наиболее часто встречаются токсическое влияние на ЖКТ, подъем уровня печеночных энзимов, кожная сыпь, стоматит, алопеция, головная боль, лейкопения. Данные о частоте побочных реакций очень противоречивы и варьируют в пределах от 16 до 76% [6, 108, 116, 135], но развитие серьезных осложнений при применении МТ в рекомендуемых дозах встречается крайне редко. В серии исследований с проведением нескольких десятков биопсий печени у пациентов детского возраста была доказана умеренность гепатотоксического влияния МТ при длительном его использовании. [69, 70, 75].

Анализ многолетнего применения МТ в мировой практике педиатрической ревматологии создал метотрексату репутацию одного из наиболее эффективных и мощных препаратов, который выгодно отличается удобным приемом (однократно в фиксированный день недели), возможностью варьирования дозы и способа введения, относительной безопасностью многолетнего использования и невысокой стоимостью лечения.

Несмотря на большое внимание в зарубежной литературе к использованию МТ у детей с ЮХА, эта проблема не имеет должного освещения в современной отечественной литературе. Отсутствуют сообщения о проведении длительных катамнестических наблюдений подтверждающих эффективность различных доз; нет однозначных рекомендаций по назначению МТ; не разработано подробных схем, регулирующих продолжительность приема и сроки отмены; не существует углубленного анализа частоты и характера побочных реакций терапии.

В связи с вышесказанным, обобщение многолетнего опыта применения МТ детской клиникой Института ревматологии, проведение анализа эффективности и переносимости терапии МТ, сравнительной оценки разных способов введения МТ (парентерального внутривенного, внутримышечного и перорального) является актуальным исследованием, не имеющим аналогов в отечественной педиатрической ревматологии.

Цель настоящего исследования: на основе обобщения 10-летнего опыта использования МТ в детском отделении Института ревматологии РАМН оценить эффективность и переносимость препарата, разработать оптимальные схемы его применения в комплексной терапии ЮХА.

Для осуществления намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. По данным длительного (от 2 до 10 лет) катамнестического наблюдения оценить терапевтическую эффективность МТ в зависимости от клинических вариантов ЮХА.

2. Изучить в открытом клиническом испытании сравнительную эффективность перорального и парентарального (внутримышечного) способов введения стандартных доз МТ (10 мг/м /нед.).

3. Изучить в открытом клиническом испытании эффективность и переносимость комбинированной пульс-терапии с применением высоких доз МТ (30 мг/м ) при рефрактерных вариантах ЮХА.

4. Провести анализ побочных реакций и причин отмены МТ.

5. Разработать показания и оптимальные схемы лечения МТ различных вариантов ЮХА.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрической ревматологии, на основании опыта длительного использования МТ у большой группы больных показана эффективность препарата в комплексной терапии при различных вариантах ЮХА. Обоснована целесообразность применения стартовой дозы 10 мг/м2/нед. и возможность ее увеличения с целью потенцирования эффекта. Доказано преимущество парентерального способа введения (внутримышечного) с целью повышения эффективности и предупреждения побочных реакций. Принципиально новым подходом для педиатрической ревматологии явилось применение комбинированной пульс-терапии, с внутривенным введением высоких доз МТ у больных с прогностически неблагоприятным системным вариантом ЮХА, как способа преодоления рефрактерности к антиревматической терапии.

Практическая значимость

Доказанные результатами выполненной работы высокая эффективность и безопасность длительного применения метотрексата при различных вариантах ЮХА, позволяют рекомендовать его, как препарат «первого выбора» в ряду базисных средств. Обоснована возможность увеличения дозы метотрексата до 12,5-15 мг/м2/нед. с целью повышения эффективности терапии. Установлено преимущество парентерального способа введения препарата для потенцирования лечебного эффекта и предупреждения побочных реакций. Первый опыт применения комбинированной пульс-терапии с высокими дозами л метотрексата (30 мг/м) у пациентов с системным вариантом ЮХА, резистентных к ранее проводимому лечению, показал возможность использования данного метода с целью преодоления медикаментозной рефрактерности. Разработана и апробирована тактика ведения больных при возникновении побочных реакций терапии метотрексатом. Полученные в ходе выполнения работы данные, о возможностях применения метотрексата при различных вариантах ЮХА переданы в практику детских кардиоревматологических учреждений.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на Ш съезде ревматологов России (Рязань, 2001г.); на IX и X Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003г.); на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, 2002г.); на научно-практических конференциях Института ревматологии РАМН (Москва, 2001, 2002г.); в регионах РФ (Смоленск 2001, Воронеж 2002, Челябинск 2003).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы (1 журнальная статья и 3 тезисов), 1 тезисы приняты в зарубежную печать.

Сведения о внедрении в практику

Результаты работы внедрены в практику детского отделения Института ревматологии РАМН, лечебно-практических учреждений Москвы и отдельных регионов России, используются в подготовке лекционного материала.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Родионовская, Светлана Рафаиловна

ВЫВОДЫ

1. Многолетняя оценка терапевтической эффективности и переносимости метотрексата проведенная в детском отделении Института ревматологии РАМН позволяет констатировать, что метотрексат занимает ведущее место в ряду базисных средств, являясь препаратом «первого выбора» при различных вариантах ЮХА.

2. Высокая эффективность метотрексата при длительном его применении в комплексной терапии приводит к достижению ремиссии у 25% пациентов с полиартикулярным, у 27% - с системным; 59% с олигоартикулярным вариантами ЮХА; снижению активности заболевания у 90% больных; улучшению функциональной способности (увеличению доли пациентов с I функциональным классом при системном варианте - на 47%, полиартикулярном - на 32%, олигоартикулярном - на 70%).

3. Оптимальной стартовой дозой для всех вариантов ЮХА является доза 10 мг/м /нед. Коррекция пути введения (перевод с перорального на внутримышечный, подкожный способ) и/или повышение дозы до 12,5-15 мг/м /нед. (максимально 25 мг/нед.) позволяет достигнуть контролирующего влияния на течение болезни у большинства пациентов, резистентных к стандартным дозам.

4. Внутримышечный способ назначения препарата в стандартных дозах имеет преимущество перед пероральным, что проявляется более высокой эффективностью (достижения состояния значительного улучшения у 71% и 42,6% больных соответственно) и лучшей переносимостью (56% побочных реакций при пероральном приеме по отношению к 22% при внутримышечном; р<0,05).

5. Болезнь-модифицирующее действие метотрексата достигается при длительном его применении. Состояние медикаментозной ремиссии у больных с системным вариантом регистрируется на сроках 13,3±6,1 мес., с полиартикулярным вариантом - через 14±7,3 мес., с олигоартикулярным вариантом - через 10,8±5,4 мес. от начала терапии. Отмена метотрексата у большинства пациентов (72% (р<0,05) при полиартикулярном варианте, 37% - при системном и 36% - при олигоартикулярном) приводит к рецидиву заболевания в среднем через 4 месяца.

6. Эффективным и безопасным способом преодоления рефрактерности к терапии у больных с прогностически неблагоприятными системными вариантами ЮХА является применение комбинированной пульс-терапии с высокими дозами метотрексата (30 мг/м2).

7. Длительное использование метотрексата характеризуется относительной безопасностью терапии, в пользу чего свидетельствует необходимость отмены препарата только у 7% больных. Высокий процент побочных явлений (49%), регистрируемых при многолетнем приеме, преимущественно представлен гастроинтестинальными симптомами (21,1%) и подъемом уровня трансаминаз (21,7%). Сочетание метотрексата и НПВП достоверно ассоциируется с увеличением частоты неблагоприятных побочных реакций со стороны ЖКТ (диспепсия р = 0,03; транзиторное увеличение трансаминаз р = 0,015).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При назначении базисной терапии ЮХА препаратом «первого выбора» следует считать метотрексат, показавший свою эффективность и безопасность при длительном применении в лечении различных вариантов ЮХА.

2. Стартовой дозой для терапии МТ является доза 10 мг/м2/нед. В случаях недостаточной эффективности терапии, в течение первых 3-6 мес., рекомендовано изменение способа введения на парентеральный (внутримышечный, подкожный) и/или увеличение расчетной дозы МТ до 12,5-15 мг/м2/нед.

3. У пациентов с прогностически неблагоприятным течением системного варианта ЮХА, резистентных к проводимой терапии и при условии удовлетворительной переносимости ранее применявшегося МТ, возможно применение повышенных доз препарата парентерально (15-25 мг/м2/нед.).

4. Необходимым условием длительного применения МТ является строгое мониторирование побочных реакций. Перевод больных на парентеральный способ введения, отмена или снижение дозы НПВП в день назначения МТ снижает риск возникновения побочных явлений.

5. Многолетнее использование МТ позволяет обеспечить контроль за активностью патологического процесса. Следует избегать необоснованной отмены препарата в случаях недостаточного положительного эффекта или умеренно выраженных побочных реакциях. Учитывая риск возникновения рецидива заболевания после отмены препарата при достижении состояния медикаментозной ремиссии в течение 2 лет и более, отмену МТ осуществлять путем постепенного снижения дозы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Родионовская, Светлана Рафаиловна, 2003 год

1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Серия «Аутоиммунные болезни» № 5, Novartis, 2002,127.

2. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Иммунодиатезы. Рос.вестник перинатологии и педиатрии. Лекции для врачей. М., 2000,79.

3. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М., Медиа Сфера, 2001,392.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998,459.

5. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. М., Медицина, 1989,9-35.

6. Кузьмина H.H., Брюэр Э., Шайков A.B. и др Оценка терапевтической эффективности и переносимости различных доз метотрексата при ЮРА. Клинич. Ревматол., 1994,1,3-7.

7. Кузьмина H.H., Никишина И.П. Комплексная терапия ювенильных спондилоартритов: алгоритм лечебной программы. Междунар. журнал практики, 2000,4,7-8.

8. Кузьмина H.H., Никишина И.П., Шайков A.B. и др. Российский адаптированный вариант опросников для оценки качества жизни и состояния здоровья детей с ювенильными хроническими артритами. Научно-практич. Ревматол., 2002,1,2,40-43.

9. Кузьмина H.H., Шайков A.B. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты. Научно-практич. Ревматол., 2000,1, 35-41.

10. Кузьмина H.H., Шох Б.П., Никишина И.П. Современный взгляд на системную глюкокортикоидную терапию при ювенильном ревматоидном артрите. Научно-практич. Ревматол., 2000,2,56-62.

11. Лашина Н.Ю., Асеева Е.А., Соловьев С.К. Эффективность пульс-терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом при ревматоидном артрите. Научно-практич. Ревматол., 2000,1,55-60.

12. Лоуэлл Д. Десятилетний опыт применения метотрексата. Прошедшее, настоящее, будущее. Детская ревматол., 1997, 3, 32-36.

13. Мазурин A.B., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней С-Петербург, Фолиант 2001,103.

14. Максимов A.A. Пульс-терапия метипредом в сочетании с циклофосфаном в плановом, комплексном лечении детей на ранней стадии системного ЮРА. Автореф. к.м.н. М., 1992,25.

15. Марканова А.М. Сравнительная эффективность сульфасалазина и низких доз метотрексата в лечении больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Автореф. к.м.н. М., 2001,22.

16. Михельс X. Терапия рефрактерного ювенильного хронического артрита. Научно-практич. Ревматол., 2001,2,31-36.

17. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научно-практич. Ревматол., 2002,4,36-412.

18. Насонов Е.Л. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. В книге Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. Насоновой В.А., Бунчука H.B. М., Медицина., 2001, 2945.

19. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2000,128.

20. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. М., 2001, 32.

21. Пуринь В.И. Диагноз, лечение и прогноз хронических артритов у детей. Автореф. д.м.н. С-Петербург, 1999,45.

22. Салугина С.О. Клинико-лабораторная характеристика ювенильного ревматоидного артрита с поражением глаз. Автореф. к.м.н. М., 2000,25.

23. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Серия «Аутоиммунные болезни» № 1, Novartis, 2000, 100.

24. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов E.JI. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Пособие для врачей. М., «МИК», 2001,40.

25. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М., Медиа Сфера. 2002,312.

26. Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезням. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997,295-304.

27. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. В книге Детская ревматология. Руководство для врачей. Под ред. А.А. Баранова, JI.K. Баженовой. М., Медицина, 2002, 271-310.

28. Шох Б.П. Длительная системная гормонотерапия в лечении ювенильного ревматоидного артрита. Росс. Ревматол., 1999,1,16-21.

29. Щербакова М.Ю. Реаферон в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита. Автореф. к.м.н. М., 1992, 25.

30. Aguirre М.А., Velez A, Romero М., et al. Gynecomastia and sexual impotence associated with methotrexate treatment. J. Rheumatol. 2002,29(8), 1793-1794.

31. Albertioni F., Flato В., Seideman P., et al. Methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Evidence of age dependent pharmacokinetics. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1995,47 (6), 507-511.

32. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B., et al. Prospectively measured red cell folate levels in methotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effects. J. Rheumatol., 1997,24(5), 830-837.

33. Athreya B.H., Cassidy J.T. Current status of the medical treatment of children with juvenile rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1991, 17(4),871-889.

34. Baggott J.E., Morgan S.L., Ha T.S., et al. Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal anti-inflammatory druds. Biochem. J., 1992,197-203.

35. Balis F.M., Mirro J.Jr., Reaman G.H., et al. Pharmacokinetics of subcutaneous methotrexate. J. Clin. Oncol., 1988,6(12), 1882-1886.

36. Balis F.M., Savitch J.L., Bleyer W.A. Pharmacokinetics of oral methotrexate in children. Cancer Res. 1983,43(5), 2342-2345.

37. Bertin P., Carpentier N., Vergne P., et al. Methotrexate and non-steroidal antiinflammatory agent combination in rheumatoid arthritis. Therapie, 1997, 52(2), 133137.

38. Bleyer W.A. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring of methotrexate. Clin. Chem, 1985,6,1-14.

39. Bologna C., Jorgensen C., Sany J. Methotrexate as the initial second-line disease modifying agent in the treatment of rheumatoid arthritis patients. Clin. Exp. Rheumatol. 1997,15(6), 597.

40. Bologna C., Jorgensen C., Sany J. Association of methotrexate and corticosteroids in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1996,14(4), 401-406.

41. Brik R. Methotrexate treatment in refractory juvenile rheumatoid arthritis. Harefuah., 1998,1,135 (11), 509-511.

42. Brion N., Paule B. I »ion-cancer uses of methotrexate. Presse Med., 1996, 14, 25(39), 1929-1934.

43. Buckley L.M., Bullaboy C.A., Leichtman L., et al. Multiple congenital anomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of the mother. Arthr. Rheum., 1997,40(5), 971-973.

44. Byrne J., Mulvihill J.J., Myers M.H., Effects of treatment on fertility in long-term survivors of childhood or adolescent cancer. N. Engl. J. Med., 1987, 19, 317(21), 1315-1321.

45. Camiciottoli G., Trapani S., Castellani W., et al. Effect on lung function of methotrexate and non-inflammatory drugs in children with juvenile rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 1998; 18910:11-16.

46. Cassidy J.T., Petty R.E. Juvenile rheumatoid arthritis. Textbook of pediatric rheumatology. 4th ed., W.B. Saunders Company, 2001.

47. Combe B., Kinowski J.M., Bologna C., et al. Effects of renal insufficiency on pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Arthr. Rheum., 1997,40, S 94.

48. Cream J.J., Poole D.S. The effect of methotrexate and hydroxyurea on neutrophil chemotaxis. Br. J. Dermatol., 1980,102, 557-563.

49. Cron R.Q, Sharma S. Current treatment by United States and Canadian pediatric rheumatologists. J. Rheumatol., 1999 26(9),.2036-2038.

50. Cron R.Q., Sherry D.D., Wallace C.A. Methotrexate-induced hypersensitivity pneumonitis in a child with juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1998, 132(5), 901-902.

51. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1997, 23(4), 739-755.

52. Dupuis L.L., Koren G., Silverman E.D., et al. Influence of on the bioavailability of oral methotrexate in children. J. Rheumatol., 1995, 22(8), 15701573.

53. Falcini F., Taccetti G., Ermini M. et al. Methotrexate-associated appearance and rapid progression of rheumatoid nodules in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,40(1), 175-178.

54. Ferraz M.B. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1994; 23,223-236.

55. Gabriel S., Creagan E., O'Fallon W.M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with higher dose intravenous methotrexate. J. Rheumatol., 1990,17(¿), 460-465.

56. Giannini E.H., Cawkwell G.D. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis. Past, present, and future. Pediatr. Clin. North. Am., 1995,42(5), 1099-1125.

57. Giannini E.H., Cassidy J.T. Methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Do the benefits outweigh the risks? Drug. Saf. 1993,9(5), 325-339.

58. Giannini E.H., Cassidy J.T., Brewer E.J., et al. Comparative efficacy and safety of advanced drug therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis Semin. Arthr. Rheum., 1993,23(1), 34-46.

59. Gottlieb B.S., Keenan G.F., Lu T., et al. Discontinuation of methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics., 1997,100(6), 994-997.

60. Graham L.D., Myones B.L., Rivas-Chacon R.F., et al. Morbidity associated with long-term methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1992,120(3), 468-473.

61. Grannet E., Nyfors A., Hansen K.B. Studies of human semen in topical corticosteroid-treated and in methotrexate-treated psoriatics. Dermatológica, 1977; 154(2), 78-84.

62. Haagsma C.J., Rüssel F.G., Vree T.B., Combination of methotrexate and sulphasalazine in patients with rheumatoid arthritis: pharmacokinetic analysis and relationship to clinical response. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996,42(2), 195-200.

63. Halle F., Prieur A.M. Evaluation of methotrexate in the treatment of juvenile chronic arthritis according to the subtype. CI. Exp. Rheumatol., 1991,9,297-302.

64. Haraouri B., Pelletier J.P., Cloutier J.M., et al. Synovial membrane histology and immunopathology in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatic drugs. Arthr. Rheum., 1991; 34,153-163.

65. Hirata S., Matsubara T., Saura R., et al. Inhibition of in vitro vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthr. Rheum., 1989; 32,1065-1073.

66. Harel L., Wagner-Weiner L., Posnanski A.K., et al. Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1993, 36(10), 1370-1374.

67. Hashkes P.J., Balistreri W.F., Bove K.E. The long-term effect of methotrexate therapy on the liver in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,40(12), 2226-2234.

68. Hashkes P.J., Balistreri W.F., Bove K.E., et al. The relationship of hepatotoxic risk factors and liver histology in methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1999,134(1), 47-52.

69. Huang J.L. Methotrexate in the treatment of children with chronic arthritis -long-term observations of efficacy and safety. Br. J. Clin. Pract., 1996, 50(6), 311314.

70. Hunt P.G., Rose C.D., Mc Ilvain-Simpson G., et al. The effects of folic acid on the efficacy of methotrexate therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. A controlled study. J. Rheumatol., 1997, 24(11), 2230-2232.

71. Ilowite NT. Current treatment of Juvenile Rheumatoid Arthritis. Pediatrics, 2002,109(1), 109-115.

72. Job-Deslandre, Chkirate B. Treatment of refractory juvenile systemic arthritis (JSA) with cyclosporin A and methotrexate: an open study et 5 patients. Ann. Rheum. Dis., 2000,59(9), 744.

73. Keim D., Ragsdale C., Heidelberger K., et al. Hepatic fibrosis with the use of methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1990,17(6), 846-848.

74. Kiss M.N.B., Silva C.A.A., Miranda L. Methotrexate in juvenile rheumatoid1. Tharthritis. 4 European conference on pediatric rheumatology, 1996, 74.

75. Kozlovski G., De Vito J.M., Kisicki J.C., et al. The effect of food on the absorption of methotrexate sodium tablets in healthy volunteers. Arthr. Rheum., 1992,35,761-764.

76. Kozlowski R.D., Steinbrunner J.V., MacKenzie A.H., et al. Outcome of firsttrimester exposure to low-dose methotrexate in eight patients with rheumatic disease. Am. J. Med., 1990,88(6), 589-592.

77. Kremer J.M., Alarcon G.S., Lightfoot R.W. Jr., et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. Arthr. Rheum., 1994,37(3), 316-328.

78. Kugathasan S., Newman A.J., Dahms B.B. et al. Liver biopsy findings liver in patients with juvenile rheumatoid arthritis receiving long-term, weekly methotrexate therapy. J. Pediatr., 1996,128(1), 149-151.

79. Lahdenne P., Rapola J., Ylijoki H., et al. Hepatotoxicity in patients with juvenile idiopathic arthritis receiving longterm methotrexate therapy. J. Rheumatol., 2002,29(11), 2442-2445.

80. Lin Y.H., Tsai M.J., Wang L.H., et al. Efficacy and safety of methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Formos Med. Assoc., 2000, 99(8), 623629.

81. Lovell D.J., Giannini E.H., Reiff A., et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2000, 16, 342(11), 763769.

82. Massa M., de Benedetti F., Robbioni P., et al. Association of methotrexate treatment with a decrease of double negative (CD4-CD8-) end gamma/delta T cell levels in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1993, 20 (11), 1944-1948.

83. Mier R., Lovell D., Bowyer S., et al. Medication choices in juvenile rheumatoid arthritis. J. Clin. Rheumatol., 1996,2,262-267.

84. Minden K., Niewerth M., Listing J., Health care provision in pediatric rheumatology in Germany—national rheumatologic database. J. Rheumatol., 2002, 29(3), 622-628.

85. Mouy R., Stephan J.L., Pillet P., et al. Efficacy of cyclosporine A in treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. J. Pediatr., 1996, 129, 750754.

86. Muzaffer M.A., Scheider R., Cameron B J., et al. Accelerated nodulosis during methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1996,128(5), 698700.

87. O'Dell J., Haire C.E., Erikson N., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medication. N. Engl. J. Med., 1996, 334,1287-1291.

88. Olsen N.J., Callahan L.F., Pincus T. Immunologic studies of rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthr. Rheum., 1987, 30,4811-4818.

89. Padeh S., Sharon N., Schiby G., et al. Hodgkin's lymphoma in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis after treatment with low dose methotrexate. J. Rheumatol., 1997,24(10), 2035-2037.

90. Passo M.H., Hashkes P.J. Use of methotrexate in children. Bull. Rheum. Dis., 1998,47(5), 1-5.

91. Pelucchi A., Lomater C., Gerloni V., et al. Lung function and diffusing capacity for carbon monoxide in patients with juvenile chronic arthritis: effect of disease activity and low dose methotrexate therapy. Clin. Exp. Rheumatol., 1994, 12(6), 675-679.

92. Petty R.E., Southwood T.R., Baum J., et al. Revision of the proposed classification criteria for idiopathic arthritis: Durban, 1997. J. Rheumatol., 1998, 25, 1991-1994.

93. Prieur A.M. Drug therapy of inflammatory arthritis in children. Rev. Prat., 1994,1,44(19), 2593-2599.

94. Prieur A.M. L' arthrite (chronique) juvenile n'est pas 1' arthrite rhumatoide juvenile. Rev. Rhum., 1996,63(1), 1-5.

95. Prieur A.M., Stephan J.L. Macrophage activation syndrome in children with joint diseases. Rev. Rhum. Engl. Ed. 1994,61,385-388.

96. Punaro L.G. Methotrexate in systemic JIA. Ann. Rheum. Dis. Annal European Congress of Rheumatology EULAR. Stocholm, 2002, 61 suppl 1, 313.

97. Rackham O.J., Sills J.A., Davidson J.E. Immunoglobulin levels in methotrexate treated paediatric rheumatology patients. Arch. Dis. Child., 2002, 87(2), 147-148.

98. Ranaviene V., Garhauskiene A., Jakutoviche M. Methotrexate combined with sulphasalazine in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. 4Th European conference on pediatric rheumatology. 1996,76.

99. Rau R. treatment Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatol. In Europe 1994,23, 60-65.

100. Rau R., Herborn G. Intravenous treatment of highly active rheumatoid arthritis with methotrexate. J. Rheumatol., 1986,9,123-128.

101. Ravelli A., Ballardini G., Viola S., et al. Methotrexate therapy in refractory onset systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1998.25(3). 572-575.

102. Ravelli A., Caria M.C., Buratti S. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. : J Rheumatol., 2001,28(4), 865-867.

103. Ravelli A., Di Fuccia G., Molinaro M., et al. Plasma levels after oral methotrexate in children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1993, 20(9), 1573-1577.

104. Ravelli A., Gerloni V., Corona F. et al. Oral versus intramuscular methotrexate in juvenile chronic arthritis. CI. Exp. Rheumatol., 1998,16(2), 181-183.

105. Ravelli A., Migliavacca D., Viola S., et al. Efficacy of folinic acid in reducing methotrexate toxicity in juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1999, 17(5), 625-627.

106. Ravelli A., Moretti C., Temporini F., et al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2002,20(4), 569-572.

107. Ravelli A., Ramenghi B., Di Fuccia G., et al. Factors associated with response to methotrexate in systemic onset juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr., 1994, 83(4), 428-432.

108. Ravelli A., Viola S., Migliavacca D., et al. The extended oligoarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J. Pediatr., 1999,135(3), 316-320.

109. Ravelli A., Viola S., Ramenghi B., et al. Evaluation of response to methotrexate by a functional index in juvenile chronic arthritis. Clin. Rheumatol., 1995,14(3), 322-326.

110. Ravelli A., Viola S., Ramenghi B., et al. Frequency of replase after discontinuation of methotrexate therapy for clinical remission in juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1995,22(8), 1574-1576.

111. Ravelli A., Viola S., Ramenghi B., et al. Radiologic progression in patients with juvenile chronic arthritis treated with methotrexate. J. Pediatr., 1998, 133(2), 262-265.

112. Reiff A., Shaham В., Wood B.P., et al. High dose methotrexate in the treatment of refractory juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1995, 13(1), 113-118.

113. Rose C.D., Fawcett P.T., Gibney К., et al. Serial measurements of soluble interleukin-2 receptor levels (sIL2-R) in children with juvenile rheumatoid arthritis treated with oral methotrexate. Ann. Rheum. Dis., 1994,53(7), 471-474.

114. Rose C.D., Singsen B.H., Eichenfield A.H., et al. Safety and efficacy of methotrexate therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr., 1991, 118(6), 992993.

115. Ruperto N., Ravelli A., Falcini F. et al. Performance of the preliminary definition of improvement in juvenile chronic arthritis patients treated with methotrexate. Ann. Rheum Dis., 1998,57(1), 38-41.

116. Ruperto N., Ravelli A., Falcini F., et al. Responsivenes of outcome measures in juvenile chronic arthritis. Rheumatology (Oxford), 1999,38(2), 176-180.

117. Scarazatti M., Corona F., Mazarese M. Safety of intramuscolar low-dose MTX in JCA: a long-term prospective study. 4Th European conference on pediatric rheumatology. 1996,74.

118. Schmeling H., Mathony K., John V., et al. A combination of etanercept and methotrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. Ann. Rheum. Dis., 2001,60(4), 410-412.

119. Singsen B.H., Goldbach-Mansky R. Methotrexate in the tretment of juvenile rheumatoid arthritis and other pediatric and nonrheumatic disorders. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1997,23 (4), 811-840.

120. Schnabel A., Reinhold-Keller E., Willmann V., et al. Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25 mg/week for rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int., 1994; 14(1), 33-38.

121. Shetty A.K., Zganjar B.E., Ellis G.S., et al. Low-dose methotrexate in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis and sarcoid iritis. J. Pediatr. Ophtalmol., 1999,36(3), 125-128.

122. Shiroky J., Allegra C., Inghirami G., et al. High dose intravenous methotrexate with leucovorin rescue in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1988,15(2), 251-255.

123. Speckmaier M., Findeisen J., Woo P., et al. Low-dose methotrexate in systemic onset juvenile chronic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1989,7(6), 647-650.

124. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1988,31,315-324.

125. Teresi M.E., Crom W.R., Choi K.E., et al. Methotrexate bioavailability after oral and intramuscular administration in children. J. Pediatr., 1987,110(5), 788-792.

126. Truckenbrodt H., Hafner R. Methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study. Arthr. Rheum., 1986,29,801-807.

127. Tugwell P., Pincus T., Yocum D., et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1995; 333,137-141.

128. Wallace C.A. The use of methotrexate in childhood rheumatic diseases. Arthr. Rheum., 1998,41(3), 381-391.

129. Wallace C.A., Bleyer W.A., SheiTy D.D., et al. Toxicity and serum levels of methotrexate in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1989, 32(6), 677-681.

130. Wallace C.A., Sherry D.D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1992,19(10), 1604.

131. Wallace C.A., Sherry D.D. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolone in the tretment of severe systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,40(10), 1854-1855.

132. Wallace C.A., Sherry D.D., Mellins E.D., et al. Predicting remission in juvenile rheumatoid arthritis with methotrexate treatment. J. Rheumatol., 1993,20(1), 118-122.

133. Wallace C.A., Smith A.L., Sherry D.D. Pilot investigation of naproxen/ methotrexate interaction in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1993,20(10), 1764-1768.

134. Willkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathioprine, methotrexate, and the combination of treatment of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum, 1992; 35 ,849-856.

135. Williams H., Willkens R.F., Reading J.C., et al. Comparison of auranofine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1992; 35 , 259-269.

136. Wolff R., Asako H., Granger D.N. Adenosine mediated Methotrexate-induced attenuation of leukocyte adherence and emigration in postcappillary enules. Arthr. Rheum, 1992; 35, S-35.

137. Woo P., Southwood T.R., Prieur A.M., et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extende oligoarticular or systemic arthritis. Arthr. Rheum., 2000,43 (8), 1849-1857.

138. Wood P.H.N. Special meeting on: Nomenclature and classification of arthritis in children. In: The care of Rheumatic Children (ed. E. Munthe). EULAR Publishers, Basel, 1978.47.