Роль гликоделина в генезе репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Голендухина, Анна Витальевна

• Голендухина, Анна Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Голендухина, Анна Витальевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Перинатальные аспекты невынашивания беременности.

1.2 Роль инфекции в невынашивании беременности.

1.3 Иммунологические аспекты физиологической и осложненной беременности.^

1.4 Молекулярные аспекты инвазии трофобласта.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1 Общая характеристика объекта исследования.

2.2 Клиническая характеристика исследуемых групп.

2.3 Методы исследования.

2.3.1. Определение гликоделина в сыворотке крови и в децидуальной ткани.

2.3.2. Определение иммуноглобулинов к ВПГ и ЦМВ в сыворотке крови.

2.3.3. Определение активности -зависимой эндонуклеазы и цитохромоксидазы.

2.3.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3. Факторы, влияющие на перинатальный исход при сверхранних преждевременных родах.

ГЛАВА 4. Некоторые факторы патогенеза невынашивания беременности в I триместре.

4.1 Степень активности апоптоза в эндометрии в период

I волны инвазии цитотрофобласта.

4.2 Продукция гликоделина в I триместре беременности.

4.3 Частота встречаемости персистирующей герпетической и цитомегаловирусной инфекций у обследованных беременных.

4.4 Взаимосвязь уровня продукции гликоделина с обострением персистирующей герпес-вирусной инфекции в I триместре.

ГЛАВА 5. Факторы, влияющие на невынашивание беременности во II триместре.

5.1 Сывороточный уровень гликоделина у беременных во II триместре.

5.2 Степень активности персистирующей герпес-вирусной инфекции во II триместре.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гликоделина в генезе репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности»

Важнейшими проблемами современного акушерства и перинатологии являются сохранение здоровья матери и рождение здорового ребенка. При сложившейся в современной России демографической ситуации приоритетной задачей представляется исследование различных аспектов невынашивания беременности. Данная проблема является не только медицинской, но и социальной.

Известно, что затраты на медицинскую помощь новорожденным с очень низкой массой тела при рождении (ниже 1500 г) превосходят все другие виды медицинской помощи (В. И. Кулаков, 2002). Преждевременные роды и их последствия являются основной проблемой здоровья детей. Смертность среди новорожденных тесно связана с недоношенностью, а те дети, которые выживают, часто имеют стойкие физические и умственные отклонения. Значительная их часть требует длительного амбулаторного и стационарного наблюдения по поводу инвалидности как следствия родов (О. В. Макаров, 1996; К. Нисвандер, А. Эванс, 1999; Э. Энкин, 1999).

Стабильно высокая частота невынашивания беременности (10-25%) заставляет искать новые подходы к исследованию этиопатогенеза данной патологии.

При физиологическом течении беременности в организме матери происходят иммунологические изменения, касающиеся как клеточного, так и ^морального звеньев иммунитета. Иммунокомпетентность материнского организма в значительной степени сохраняется. Однако имеет место физиологическое иммудефицитное состояние, которое может способствовать активации латентных или хронических инфекций, в частности эндогенной вирусной инфекции.

В литературе встречаются указания на тот факт, что исходный иммунный статус, формирующийся под воздействием различных вирусных инфекций, определяет течение и исход последующей беременности. При этом тяжелые иммунные нарушения приводят к прерыванию беременности, а менее выраженные - к формированию внутриутробного инфицирования или внутриутробной инфекции (В.М. Сидельникова, 2002; Н.Ю. Владимирова, Г.В. Чижова, 2004).

С иммуносупрессорной активностью ассоциируется много факторов, продуцируемых клетками плаценты. Предполагают, что наряду с хорионическим гонадотропином (ХГ) иммуносупрессорной активностью обладают человеческий плацентарный лактоген, ассоциированный с беременностью плазматический протеин А и человеческий плацентарный белок-14 (РР14), известный в отечественной литературе как альфа-2 микроглобулин фертильности (АМГФ), или гликоделин (А.О. Роск1еу, 1990).

Известно, что для нормального развития беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна только при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты (В.А. Ьезэеу, 2002). Готовность эндометрия к имплантации максимальна лишь в период существования так называемого «окна зачатия», наличие которого обеспечивается сложным взаимодействием гормонов, рецепторов, иммунокомпетентных клеток, а также белков, ассоциированных с беременностью.

Возможным механизмом, позволяющим эмбриону проникнуть через эпителиальный барьер перед тем, как он внедряется глубоко в строму, является индукция имплантирующейся бластоцистой апоптоза (программированной клеточной гибели) в эндометрии. Одним из основных признаков апоптоза является изменение хроматина, связанное с расщеплением ДНК на олигонуклеосомные фрагменты. Данный процесс обеспечивают активированные эндонуклеазы, в частности, Са /М£ -зависимая эндонуклеаза (В.М. Погорелов, Г.И. Козинец, 1995). Цитохромоксидаза - терминальный фермент дыхательной цепи митохондрий, которые в настоящее время рассматриваются не только как энергопродуцирующие органеллы, но и как важные регуляторы апоптоза клеток (Кгоетег О. е1 а1., 1995). Вопрос регуляции процесса апоптоза при формировании плаценты в физиологических условиях недостаточно изучен. Еще менее исследованы механизмы их нарушения при патологии беременности.

В патогенезе невынашивания беременности большое значение имеет десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза, что приводит к нарушению имплантации и бесплодию, или ранней потере беременности. Отсутствие секреторной трансформации эндометрия характерно для ановуляторного цикла, а задержка дифференцировки наблюдается у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) и у 2040% пациенток с неустановленной причиной бесплодия. Для установления причин бесплодия и невынашивания беременности необходимы такие методы диагностики, как биопсия эндометрия, диагностическое выскабливание полости матки, от которых женщины часто отказываются из-за их инвазивности. Проведение инвазивных процедур во время беременности недопустимо, т.к. сопряжено с риском ее прерывания. В связи этим оправдан поиск адекватных биохимических показателей функциональной активности эндометрия, которые можно было бы определять многократно в динамике менструального цикла и во время беременности.

Одним из кандидатов на эту роль является специфический белок репродуктивной системы человека - а2-микроглобулин фертильности (АМГФ) или гликоделин. Гликоделин представляет собой димерный гликопротеин, продуцируемый железами секреторного эндометрия. Синтез гликоделина в эндометрии начинается в периовуляторный период, резко усиливается в периимплантационном периоде и сохраняется на высоком уровне в случае наступления беременности. Данные многих авторов свидетельствуют о том, что нарушения имплантации и/или плацентации, ведущие к ранней потере беременности, связаны с дефицитом продукции гликоделина в эндометрии. Однако в настоящее время накоплено недостаточно данных о взаимосвязи сывороточного и тканевого уровней белка (Ю.С. Татаринов, Л.В. Посисеева, Д.Д. Петрунин 1998; Ь. Ку1ипс1,

1992). Также отсутствуют данные об изменениях процесса имплантации у женщин с возрастом.

В отечественной и зарубежной литературе встречаются противоречивые данные об информативности показателей сывороточного и тканевого уровня гликоделина для прогнозирования репродуктивных нарушений (Н.В. Зароченцева, 2003; C.F. Dalton, S.M. Laird, 1998). В доступной литературе мы не встретили данных об изучении уровня гликоделина у беременных с наличием герпес-вирусной инфекции. Также мы не встретили данных о зависимости уровня гликоделина у беременных от возраста.

В связи с этим, является актуальным изучение связи нарушений продукции гликоделина в эндометрии с патологическим течением беременности.

Таким образом, повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен высокой частотой невынашивания беременности в первом и втором триместрах, частотой перинатальной патологии у глубоко недоношенных новорожденных, трудностью их выхаживания. В то же время, актуальным является уточнение данных об особенностях анамнеза, течения беременности и родов у женщин с различными видами невынашивания беременности. Не менее актуальна разработка новых диагностических маркеров для прогнозирования течения и исхода беременности.

Все вышеуказанное, а также отсутствие реальной перспективы снижения частоты невынашивания беременности, определило актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Повышение эффективности своевременной диагностики угрозы прерывания беременности в I и II триместрах, направленное на снижение репродуктивных потерь.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить факторы, оказывающие влияние на перинатальный исход при сверхранних преждевременных родах.

2. Изучить процесс апоптоза по степени активности Са2+ГМ%2+-зависимой эндонуклеазы и цитохромоксидазы в период первой волны инвазии цитотрофобласта при нормальном и патологическом течении беременности.

3. Изучить уровень продукции гликоделина в сыворотке периферической крови и децидуальной ткани у женщин с различными формами невынашивания беременности в I и II триместрах, а также взаимосвязь между сывороточным и тканевым уровнями гликоделина.

4. Изучить связь между продукцией гликоделина, степенью активности герпетической и цитомегаловирусной инфекции и невынашиванием беременности.

Научная новизна исследования

Впервые показана корреляция сывороточного уровня гликоделина с возрастом беременной.

Впервые показана корреляция тканевого и сывороточного уровней гликоделина у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков.

Впервые выявлена значимость изменения продукции гликоделина при невынашивании беременности во II триместре.

Уточнена связь активации герпетической и цитомегаловирусной инфекции с развитием самопроизвольного прерывания беременности.

Разработан новый скрининговый метод выявления группы риска по невынашиванию беременности в I и II триместре путем определения уровня гликоделина и иммуноглобулинов к ВПГ и ЦМВ в сыворотке крови женщин.

Практическая значимость работы

Показана целесообразность динамического контроля уровня гликоделина в сыворотке периферической крови беременных с различными формами невынашивания на протяжении I и II триместров.

Установленная взаимосвязь между активацией герпетической инфекции и изменением продукции гликоделина является важным критерием для выявления групп риска по невынашиванию беременности и определения оптимальной тактики ведения таких пациенток.

Практическое использование результатов

Основные положения диссертационной работы используются в лекционном материале тематических и сертификационных циклов, проводимых на кафедре акушерства и гинекологии №3 ФГЖ и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Практические результаты исследования внедрены в работу женской консультации и отделения гинекологии МЛПУЗ «Городская больница № 20» г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на VIII и IX Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2006, 2007), на научно-практических конференциях: "Перинатальные инфекции: лечить или нет?" (Ростов-на-Дону, 2006), 60-я итоговая научная конференция молодых ученых и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2006), «Преждевременные роды. Недоношенный ребенок» (Ростов-на-Дону, 2007).

Апробация работы проведена на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии № 3 Ростовского государственного медицинского университета 5 мая 2007 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах компьютерного текста, содержит 22 таблицы, 10 рисунков. Список литературы включает в себя 109 отечественных и 52 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Голендухина, Анна Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Начавшийся самопроизвольный аборт в I триместре характеризуется вовлечением митохондриальных факторов апоптоза при отторжении плодного яйца, что подтверждается достоверным повышением активности цитохромоксидазы по сравнению с контролем. Неразвивающаяся беременность в I триместре не сопровождается активацией реакций клеточного апоптоза, что свидетельствует, о недостаточной активности механизмов отторжения погибшего плодного яйца.

2. Существует отрицательная корреляция между возрастом беременной и сывороточным уровнем гликоделина, что согласуется с повышением риска невынашивания беременности и неблагоприятного перинатального исхода (при сверхранних преждевременных родах) у женщин в позднем репродуктивном периоде.

3. Имеет место положительная корреляция между тканевым (в децидуальной ткани) и сывороточным уровнями гликоделина; изменения продукции гликоделина при самопроизвольном прерывании беременности в I и II триместрах носят разнонаправленный характер: в I триместре происходит снижение, а во II триместре - повышение содержания гликоделина в сыворотке крови беременных.

4. Сочетание активации персистирующей герпетической инфекции и сниженной продукции иммуносупрессорного белка гликоделина в децидуальной ткани свидетельствует о высоком риске прерывания беременности в I триместре.

5. В развитии неразвивающейся беременности в I триместре большее значение имеет поражение эмбриона цитомегаловирсной инфекцией, а не изменение локального иммунного статуса, о чем свидетельствует сохранение выработки гликоделина на уровне контроля; во II триместре активация ЦМВИ сочетается с угрозой невынашивания и развитием сверхранних преждевременных родов, при этом происходит повышение содержания гликоделина в сыворотке крови беременных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин группы высокого риска по невынашиванию беременности в I триместре целесообразно определять уровень сывороточного гликоделина в сроке 6-8 нед. При этом его снижение менее 110 нг/мл с большой вероятностью свидетельствует об угрозе прерывания беременности.

2. В I триместре беременности целесообразно исследование антител к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу в сыворотке крови женщин. Активация персистирующей герпетической инфекции в сочетании со снижением уровня гликоделина в сыворотке периферической крови можно рассматривать как неблагоприятный прогностический признак для дальнейшего прогрессирования беременности. Активация ЦМВИ свидетельствует о повышении риска неразвивающейся беременности.

3. У женщин группы высокого риска по невынашиванию беременности во II триместре целесообразно исследование уровня сывороточного гликоделина в сроке 22-27 нед. При этом повышение его уровня более 132,5 нг/мл является маркером угрозы прерывания беременности.

4. Во II триместре беременности целесообразно исследование антител к ЦМВИ в сыворотке крови женщин. Активация персистирующей ЦМВИ на фоне повышения содержания гликоделина в сыворотке крови указывает на высокую вероятность неблагоприятного исхода беременности.

5. При составлении перинатального прогноза сверхранних преждевременных родов необходимо учитывать факторы, повышающие вероятность неблагоприятного исхода: возраст матери более 30 лет, наличие более 2 родов в анамнезе, а также развитие нарушений микробиоценоза в нижнем отделе генитального тракта во время настоящей беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Голендухина, Анна Витальевна, 2007 год

1. Айламазян Э.К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1995. -№5.-С. 3-11.

2. Айламазян Э.К. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. — СПб., 2001.- 52 с.

3. Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности. // Акушерство и гинекология.- 2004.- №2.- С. 9 -11.

4. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. -Новосибирск, 1997. 505 с.

5. Афонина Л.Г., Стратулат П.М. Иммунологические взаимоотношения матери и ребенка в норме и патологии. // Иммунитет новорожденных детей. Кишинев: Штиинца, 1986. С. 52-98.

6. Аутеншлюк А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно — воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации. Новосибирск, 1998. 160 с.

7. Бапаева Г.В. Биохимические маркеры преждевременных родов // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. - T. LIY, вып. 3. - С. 38-42.

8. Барановская Е.И., Жаворонок C.B. Латентно протекающие инфекции при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2001.- №6.- С. 42-44.

9. Березовский Ю.С. Иммунополиетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании. // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 4. - С. 44 - 48.

10. Берлев И.В., Кира Е.Ф. Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии невынашивания беременности у женщин с нарушением микробиоценоза влагалища. // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - №2. - С. 33-37.

11. Болтовская М.Н. Экспрессия эндометральных белков в маточных железах при физиологической и неразвивающейся беременности. // Архив патологии. 2002. - Т. 64, № 5. - С. 25 - 28.

12. Болтовская М.Н. Получение и практическое использование моноклональных антител против АМБП. // БЭБ и мед. 1997. - Т. 124, № 9. -С. 319-321.

13. Болтовская М.Н., Маршицкая М.И., Назимова C.B. Анализ результатов клинического использования ПАМГ—теста у беременных группы риска. // Акушерство и гинекология. — 1999. № 6. - С. 11- 13.

14. Болтовская М.Н. Роль эндометральных белков и клеток продуцентов в репродукции человека: Автореф. дис. . докт. биол. наук. -М., 2001. - 41 с.

15. Болтовская М.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против плацентарного альфа 1 - микроглобулина с помощью моноклональных антител (ПАМГ - 1). // Акт. вопр. совр. гистопатологии: сб. науч. трудов. - М., 1989. - С. 92 -94.

16. Болтовская М.Н., Зарайский Е.И., Фукс Б.Б. Гистохимическое и клинико диагностическое изучение плацентарного альфа - 1 — микроглобулина спомощью моноклональных антител. // БЭМБ. 1991. - Т. 112, № 10. - С. 397 -400.

17. Болтовская М.Н. Калинина И.И., Попов Г. Д. Экспрессия эндометриальных белков в маточных железах при физиологической и неразвивающейся беременности, Архив патологии, 2002, 64, № 5, с. 25 — 28.

18. Болтовская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А. и др. а 2 - микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия. // Проблемы репродукции. - 2000. - Т. 6, № 6. - С. 6 - 11.

19. Боровская Т.Р., Гиньчева Т.А., Козлов В.К. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать плацента — новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОГ — гестозе. // Иммунология. — 1998. - № 4. - С. 46 - 49.

20. Букина Е.А. Значение плацентарных факторов в генезе спонтанного прерывания беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1997. - 18 с.

21. Буленко С.Д., Степанова Т.И., Фогел П.И. Показатели бластной трансформации лимфоцитов при преждевременном прерывании беременности и их клиническое значение. // Акушерство и гинекология. — 1981.-№5.-С. 10-13.

22. Бухарина Е.В. Роль инфекций, передаваемых половым путем, в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков // Вестник последипломного медицинского образования. 2001. -№ 2. - С. 17-18.

23. Бухтиярова М.Г. Возможности адаптации системы мать плацента -плод при угрозе преждевременных родов и недоношенной беременности, осложненной преждевременным излитием околоплодных вод: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Ростов- на-Дону, 2002. - 24 с.

24. Буштырева И.О. Клинико-диагностические стандарты в акушерстве: методические указания / И.О. Буштырева, В.Е. Радзинский. — Ростов н/Д., 2005.-С. 28-31.

25. Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Изучение показателей иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции. // Медицинская иммунология. 2004.- Т. 6, № 6. -С. 547-550.

26. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н., Мезин В.Я., Мезин Е.В. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей. // Архив патологии. 2001, 63, № 5. - С. 31 -36.

27. Грон Е.А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 22 с.

28. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н., Назимова C.B. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности. // Вестник новых мед. технологий. 1999. - Т. 6, № 2. - С. 91 - 95.

29. Данилов С.А. Прогнозирование исхода беременности для плода при дисфункции фето-плацентарной системы у женщин, страдающих невынашиванием беременности: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Иваново, 1986.- 19 с.

30. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Автореф. дис. .докт. мед. наук.- М., 1993. 42 с.

31. Демидова Е.М., Радзинский Е.В., Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. -С. 11-13.

32. Ермолова Н.В. Особенности течения искусственного позднего аборта у беременных с различной латерации плаценты: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов —на- Дону, 1999. - 24 с.

33. Зароченцева Н.В., Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т.2, №1. - С. 49-52.

34. Заякин В.А. Плацентарное ложе матки при неразвивающейся беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2004. 24 с.

35. Иванова Н.Л. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. — 21 с.

36. Калинина Е.А., Лукин В.А., Калинина И.И. Альфа 2 - микроглобулин фертильности (АМГФ) как ранний критерий имплантации после ЭКО. // Проблемы репродукции. - 1999. - Т. 5, № 6. - С. 47 - 50.

37. Кваснецкий Б.Д. Некоторые особенности кровообращения матки у женщин, страдающих привычными выкидышами. // Акушерство и гинегология. -1969. №1.- С. 31-34.

38. Кеворков H.H., Шилов Ю.И., Ширшев C.B., Черешнев В.А. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета. Екатеринбург: УИФ «Наука», 1993. - 172с.

39. Кирющенков П.А. Состояние репродуктивной функции и тактика ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека. Дис. . докт. мед. наук. М., 2001.

40. Колесникова И.К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Иваново, 2004. 28 с.

41. Корулина М.В., Сотникова Н.Ю. Влияние растворимых плацентарных факторов (ТБГ, АМБР) периферических при неосложненной и осложненной беременности. // Иваново, 1995, с. 69 72.

42. Кривенцов Ю.А., Дячина М.Н., Никулина Д.М. Разработка высокочувствительного метода определения, связанного с беременностью альфа 2 гликопротеина. // Астрахань, 2001, с 155 - 159.

43. Крыжановская И.О. Гомеостатические механизмы плода в родах: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.О. Крыжановская. Ростов- на-Дону, 1994.-21 с.

44. Кулаков В.И., Ходова С.И., Мурашко JI.E., Городничева Ж.А. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология. -1999.-№3.-С. 16-19.

45. Лепехина Л.А. Изучение иммуномодулирующей активности белков беременности и возможности использования тестов на них для оценки иммунокоррекции: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2001. 167 с.

46. Лепехина Л.А. Изучение иммуномоделирующей активности белков беременности и возможности использования тестов на них для оценки иммунокоррекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2001. 23 с.

47. Логвиненко A.B., Мамедалиева Н.М., Розенфельд Б.Е. Особенности плодово-маточно-плацентарного кровотока при привычном невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология. 1994.- №4. — С. 22-24.

48. Львова А.Г. Прогнозирование лечения беременности и перинатальные исходы у женщин с синдромом потери плода: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003.-25 с.

49. Макацария А. Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. — М.: Триада-Х, 2002. 274 с.

50. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000.- 19 с.

51. Милованов А.П., Фокин Е.И., Болтовская М.Н., Серебряков С.Н. // Перспективы изучения микроокружения эмбриона человека. // Активные проблемы общей и частной патологии, М., 2000. - С. 106 — 109.

52. Мисник В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003. -22 с.

53. Мурашко JI.E. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности / JI.E. Мурашко, Ф.С. Бадоева, Г.У. Асымбекова, C.B. Павлович. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 43-45.

54. Назарова А.О. Плацентарные белки. Показатели перекисного окисления липидов и макрофагов перитонеальной жидкости у женщин с нормальной репродуктивной функцией и бесплодием в супружеских парах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1998, 24 с.

55. Назарова А.О., Добрынина M.JL, Посисеева JI.B. Влияние некоторых белков репродуктивной системы человека (ТБГ и АМГФ) на функциональнуюактивность макрофагов перитонеальной жидкости. // Вестн. Иван. мед. акад. — 1996. -Т.1,№3-4.-С. 120.

56. Нечаева О.Н., Исакова М.И., Перетятко Л.П. Патоморфология и ультраструктура плаценты при невынашивании беременности // Арх.патол. -1989.-№5,- С. 105-109.

57. Никифоровский Н.К., Степанькова Е.А., Петрова В.И. Изменения фето-плацентарной системы при угрозе невынашивания беременности // Акуш. и гин. 1991.-№6.-С. 20-23.

58. Никулина Д.М. Изучение белков, ассоциированных с репродуктивной функцией и реактивностью организма. // Труды Астраханской гос. мед. акад. -(по осн. научн. направлению). Астрахань, 1995. - Т. 1.- С. 27 - 34.

59. Овсянникова Т.В., Сидорова Т.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашиваемой беременности // Гинекология. — 2004. Т. 6, №> 2. - С. 73 - 76.

60. Оганесян А.Ж. Состояние фето-плацентарной системы у женщин с угрозой прерывания в процессе беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988.-24 с.

61. Олина A.A. Нарушения микробиоценоза влагалища и совершенствование методов их коррекции у женщин, планирующих беременность ; Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2001. — 27 с.

62. Пальцев М.А., Волощук И.Н. Иммунологические аспекты материнско -плодовых взаимоотношений // Вестник РАМН. -1999. № 5. -С. 32 - 36.

63. Панова И.А., Посисеева Л.В. Роль белков репродуктивной системы человека в формировании перинатальной патологии. // Материалы республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатологии». Екатеринбург, 1996. - С. 139 - 141.

64. Петрунин Д.Д. Специфические белки плаценты человека: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М. - 1990. - 35 с.

65. Петрунин Д.Д., Козляева Г.А., Татаринов Ю.С., Шевченко О.П. Плацентарный альфа2 — микроглобулин специфический белок фертильности. // Акушерство и гинекология. - 1981. - №1. - С. 16-17.

66. Петрунин Д.Д., Петрунина Ю.А. Белки беременности и их роль в бесплодии женщин. // Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья / Под ред. П.Д. Гриффин, Г.Т. Сухих. М., 1995. - С. 214 - 220.

67. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М. Сравнительная иммунохимическая и физико-химическая характеристика хорионических альфа1- и альфа2-микроглобулинов плаценты человека. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1978. - №5. - С. 598-600.

68. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М. Иммунохимическая идентификация органоспецифического альфа2-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. Бюлл. экспер. биол. 1976. - №7. -С. 803-805.

69. Побединский Н.М., Титов С.Ю., Ляшко Е.С., Сулейманова Н.С. Исследование плацентарных белков при многоплодной беременности. // Акушерство и гинекология. 2002. - №1. - С. 27 - 31.

70. Посисеева Л.В. «Новые» плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1991.-49 с.

71. Посисеева JI.B., Бойко Е.Л., Борзова Н.Ю., Ширинова А.И. Реабилитация репродуктивного здоровья. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1955. - № 4. - С. 42-46.

72. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. — 3-е изд., расш. и доп. М.: Изд-во РУДН, 2001. -273 с.

73. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадов. М.: Изд-во МИА, 2005. - 436 с.

74. Радзинский В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. — 2005.- № 6. -С. 24-29.

75. Рассказова H.A. Бактериальный вагиноз у беременных: медико-биологические и социально-экономические аспекты формирования, течения и лечения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 2003. - 21 с.

76. Рзакулиева Л.М. Кызы Самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки (патогенез, диагностика, лечение): Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991.-21 с.

77. Роджерс К.А., Бердалл А.Дж. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз и причины его возникновения. // ИППП. 2000. - № 3. - С. 22 - 27.

78. Савицкая К.И., Зур Н.В. Микрофлора урогенитального тракта у здоровых женщин репродуктивного возраста // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2003. -№3. - С.50-53.

79. Сергеев А.Ю., Бурова С.А. Иммунитет при кандидозе и подходы к иммунокоррекции // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. -Т. 45, №12. С. 30-31.

80. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Караулов A.B. Вагинальный кандидоз: этиология, эпидемиология, патогенез. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 2. -С. 99- 106.

81. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. // Акушерство и гинекология. — 2001. № 1, С. 19 -23.

82. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. -М.: Медицина, 1986. 298 с.

83. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.; Триада-Х, 2002. - 347 с.

84. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Н.И. Невынашивание беременности // Акушерство и гинекология. 1994.- №4.- С.14-20.

85. Слепцова С.И. Эпидемиологические методы изучения невынашивания беременности //Акушерство и гинекология. 1987.-№10.- С.12-15.

86. Слепцова С.И. Риск, прогноз и профилактика невынашивания беременности: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.,1991. - 35 с.

87. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская A.C., Волощук И.Н. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5, - С. 59-61.

88. Сухих Г.Т., Петрунин Д.Д., Малайцев В.В., Богдагнова И.М. // О функциональной роли альфа2 микроглобулина фертильности. // БЭБ и М. — 1998.-Т. 126, № 10.

89. Тарасов В.Н., Мезин Е.В., Мезин В.Я. Патогенетическое значение основных половых стероидов и белков зоны беременности в крови женщин с несостоявшимся выкидышем. // Общ. патология: на пороге третьего тысячелетия: Межрег. Сб. Рязань, 2001. - С. 204 - 208.

90. Татаринов Ю.С., Посисеева JI.B., Петрунин Д.Д. Специфический альфа-2- микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет отфундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. -М.,-Иваново, 1998. 127 с.

91. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000.

92. Трунова JI.A., Колесникова О.П., Иванова Л.А. Состояние клеточного иммунитета при физиологически протекающей беременности // Акушерство и гинекология. 1979. - №8. - С. 38-41.

93. Филатова Е.М. Прогнозирование невынашивания беременности. Оптимизация ведения женщин с невынашиванием беременности в анамнезе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2003. -21 с.

94. Фролова О.Г. Токова 3.3., Волгина В.Ф. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1996,- №4.- С. 7-11.

95. Хохлова И.Д. Угроза прерывания беременности и плацентарная недостаточность: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1987. — 23 с.

96. Храмкова Н.И., Абелев Г.И. Пределы чувствительности метода преципитации в агаре. БЭБМ. 1961. - №12. - С. 107-112.

97. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений: Практическое руководство. С-Пб, 2001. - 352 с.

98. Чистякова Г.Н. Экспрессия маркеров активации иммунной системы в раннем сроке беременности. // Иммунология. — 2004.- № 6. С. 377 — 378.

99. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург: УрОРАН, 1999.-381 с.

100. Щульпина Е.Ю. Специфические и неспецифические белки репродуктивной системы женщин и мужчин и их взаимосвязь с показателями здоровья доношенных новорожденных и детей первого года жизни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1995. — 19 с.

101. Aplin J.D., Haigh Т., Vicovar Т., Chuch H.J., Jones C.J.P. Anchorage in the developing placenta: an overlooked determinant of pregnancy outcome . Hum. Fertil. 1998 1: 75-79.

102. Bell S.C., Hales M.W., Patel S.R., Kirwan P.H., Drife J.O., Milford Ward A Amniotic fluid concentrations of secreted pregnancy associated endometrial 1 and 2 - globulins ( - and 2 PEG). Br. J. Obstet. Gynaecol. 1986 93, 909 - 915.

103. Bolton A.E., Pockley A.G., Clough K.J., Mowles E.A., Stoker R.J., Westwood O.M.R., Chapman M.G. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction. Lancet 1987 1: 593 595.

104. Brown S.E., Mandelin E., Oehninger S., Toner J.P., Seppala M., Jones Jr HW Endometrial glycodelin A expression in the luteal phase of stimulated ovarion cycles . Fertil. Steril. 2000 74, 130 - 133.

105. Check J.H. et al. Measurement of placental protein 14 (PP14) is not helpful in predicting infertility or spontaneous abortion. Int. J. Fertil. Menopausal. Stad. 1993. 38:34-36

106. Clark G.F., Oehninger S., Seppala M., Role of glycocon jugates in cellular communication in the human reproductive system .Mol. Hum. Reprod. 1996 2: 513-517.

107. Critchley H.O., Healy D.L., Chard T. Is ovarian relaxin a stimulus to placental protein 14 secretion in pregnancy? J. Endocrinol. 1994 142: 375 378/

108. Dalton C.F., Laird S.M., Estdale S.E., et al. Endometrial protein PP14 and CA-125 in recurrent miscarriage patients: Correlation with pregnancy outcome. Hum. Reprod. 1998 13:3197-3202

109. Darmochwal-Kolarz D., Leszczynska- Gorzelak В., RolinskiJ., Oleszczuk J. T helper I and T helper 2-type cytokine imbalance in pregnant woman with preeclampsia // Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 1999/ Vol. 86, № 2. P. 257 - 268.

110. Dell A., Morris H.R., Easton R., 1995 Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycodelin, a human glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities. J. Biol. Chem. 270:24116-24126

111. Dutta B., Ain R., Seshagiri P.B., Karande Differential influence of recombinant non glycosylated and glycosylated glycodelin on human sperm function: comparative studies with hamster spermatozoa . Reprod. Fertil. Dev. 2001 13:111 - 118.

112. Gao J., Mazella J., Seppala M., Tseng I Ligand activated HPR modulates the glycodelin promoter activity through the SPI sites in human endomttrial adenocarcinoma cells. Mol. Cell Endocrinol. 2001 176, 97 102.

113. Gidlund M., Orn A., Pattengale P.K., Jansson M., Wigzell H., Nilsson K. Natural killer cells kill tumour cells at given stage of differentiation. Nature 1981 292: 848.

114. Gov alio V.I. Immunology of pregnancy and cancer. N. Y., 1993.

115. Hegde U.C. Immunomodulation of the mother during pregnancy // Med. Hypotheses. 1991. Vol.35, N 2. P. 159-164.

116. Hausermann H.M., Donelly K.M., Bell S.C., Regulation of the glycosylated b-lactoglobulin homolog, glycodelin placental protein 14 (PP14). in the baboon (Papio anubis) uterus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 83: 1226-1233

117. Huhtala M.I., Seppala M., Narvanen A., Palomaki P., Julkunen M., Bohn H., Amino acid sequence homology between human placental protein 14 -lactoglobulins from various species. Endocrinology 1987 120, 2620 2622.

118. Iwatany Y., Amino N., Kabutomory O. et al. Effects of different sample preparations on enumarationof large granular lymphocytes (LGLs), and demonstration of a sex difference of LGLs // Fm. J. Clin. Pathol. 1988. Vol. 90, № 6, P. 674-678.

119. Julkunen M., Rutanen E.M., Koskimies A.I., Ranta T., Bohn H., Seppala M. Distribution of placental protein 14 in tissues and body fluids during pregnancy Br. J Obstet Gynaecol 1985. 92 1145 1151.

120. Julkunen M., Apter D., Seppala M., Stenman U.H., Bohn H Serum levels of placental protein 14 reflect ovulation in nonconceptional menstrual cycles. Fertil steril 1986. 45,47-50.

121. Kamarainen M., Garfornina M.D., Sanchez D. evolution of the lipocalin family as inferred from a protein sequence phylogeny. Biochim Biophys Acta 2000 1482, 35-45.

122. Laird S.M., Hill C.J., Warren M.A., Tuckerman E.M.,Li T.C. The production of the placental protein 14 by human uterine tubal epithelial cells in culture. Hum. Reprod. 1995 10,1346- 1351.

123. Laird S.M., Tuckerman E., Li T.C., Bolton A.E. Stimulation of human endometrial epithelial interleukin 6 production by interleukin 1 and placental protein 14. Hum. Reprod. 1994 9: 1339 1343.

124. Lea R.G., Clark D.A., Macrophages and migratory cells in endometrium relevant to implantation. Baillieres Clin. Obstet. Gyneacol. 19915:25-59

125. Lin O. D. The subpopulations of T lymphocyte and the function of suppressor T cell in normal pregnancyfnd pregnancy induced hypertension // Zhon-ghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1990/ Vol. 25, № 5, p. 275 - 277.

126. Miller R.E., Fayen J.D.,Chakraborty S., Weber M.C.,Tykocinski M.I. A receptor for the lipocalin placental protein 14 on human monocytes. FEB S Lett 1998 436, 455-460.

127. Morrow D.M., Xiong N., Getty R.R., Ratajczak M.Z., Morgan D.,Seppala M., Riittinen L., Gewirtz A.M., Tykocinski M.I. Hematopoietic placental protein 14.

128. An immunosuppressive factor in ctlls of the mtgakaryocyticlineage. Am. J. Pathol 1994 145, 1485 1495.

129. Neppert J., Mueller Eckhardt., Neuemeyer H. et al. Pregnancy - maintaining antibodies workshop report (Giessen, 1988) // J. Reprod. Immunol. 1989. Vol. 15, №2. P. 159- 167.

130. MuellerM.D.,Vigua J.I., Vaisse C., Taylor R.N. Glycodelin a pane in the implantation window. Semin. Reprod. Med. 2000 18, 289 298.

131. Okamoto N., Uchida A., Takakura K., et al. Suppression by human placental protein 14 of natural killer cell activity . Am. J. Reprod. Immunol. 1991. 26:137142

132. Oehninger S., Acosta A.A., Hodgen G.D. Antagonistic and agonistic properties of saccharide moieties in the hemizona assay. Fertil. Steril. 1990 53: 143 149.

133. Oehinger S., Coddington C.C., Hodgen G.D., Seppala M. Factors of affecting fertilization endometrial placental protein 14 reduces the capacity of human spermatozoa to bind to the human zona pellucida. Fertil. Steril. 1995 63: 377 -388.

134. Petraglia F.et al. Peptide signaling in human placenta and membranes: autocrine, paracrine and endocrine mechanisms // Endocr. Rev. — 1996. — Vol. 17. — P. 156-186.

135. Pfilzner E., Sak A., Ulber V., Ryffel G.U., Klein-Hitpass L. Recjmbinant activation domains of varion protein 16 and human estrogen receptor generate transcriptional interference in nitro by distinct mechanisms. Mol. Endocrinol. 1993 7,1061 -1071.

136. Pockley A.G., Bolton A.E. The effect of human placental protein 14 (PP 14) on the production of iterleukin-1 from mitogenically stimulated mononuclear cell cultures // Immunology. 1990. Vol. 69, № 2. P. 277 281.

137. Seppala M., Bohn H., Tatarinov Y., Glycodelins. Tumor Biol. 1998 19:213220 (Review)

138. Seppala M., Koistinen H., Mandelin E., Oehninger S., Clark G.F., Dell A., Morris H.R., Glycodelins: role in regulation, potential for contraceptive development and diagnosis of male infertility. Hum. Reprod. 13 (Suppl. 3) 1998 262-270.

139. Seppala M., Ronnberg I., Karontn S.I., Kauppila A. Micronized oral progesterone increases the circulating level of endometrial secretory PP14 / -lactoglobulin homologue .Hum. Reprod. 1987 2 453 — 455.

140. Stewart D.R, Erikson M.S., Erikson M.E., Nakajima S.T., Overstreet J.W., Amento E., Lasley B.L., Seppala M., The role of relaxin jn glycodelin secretion . J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997 82,839-846.

141. Taylor R.N.,Vigne J.I.,Zhang P.,Hoang P., Lebovic D.I., Mueller M.D. Effects of progestins and relaxin on glycodelin gene expression in human endometrial cells. Am. J. Obstet Gynecol 2000 182: 841 847.

142. Tseng I., Zhu H.H., Mazella J., Koistinen H., Seppala M Relaxin stimulates the glycodelin production and mRNA level in human endometrial glandular epithelial cells. Mol. Hum. Reprod. 2000 5, 372 375.

143. Tulppala M., Julkunen M., Titinen A., Stenman U.H., Seppala M. Habitual abortion is accompanied by low serum ltvtls of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle. Fertil. Steril. 1995 63: 792 795.

144. Ren S.G., Braunstein G.D., Protesterone and human chorionic gonadotropin do not stimulate placental proteins 12 and 14 prolactin production by human decidual cells in vitro. J. Clin. Endocrinfl Vetab., 1990 70, 983 989.

145. Waites G.T., Bell C.S. Immunohistochemical localization of human secretory pregnancy associated endometrial a2 - globulin ( a2 - PEG) during the menstrual cycle. J. Reprod. Fertil 1988 82:665-672.

146. Wilcox A.J., Weinberg C.R., Baird D.D., Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects of the probability of conception, survival of the pregnancy , and sex of the baby. N. Engl J. Med. 1995 333, 1517- 1521.

147. Wood P.L., Iffland C.A., Allen E., et al., , Serum levels of pregnancy-associated endometrial a2-globulin (a-2PEG), a glycosylated b-lactoglobulin homologue in successful and unsuccessful! assisted conception. Hum. Reprod., 1990 8:323-326.

148. Yki-Jarvinen H., Walhstrom T., Seppala M. Immunohistochemical demonstration of reiaxin in the genital tract of pregnant and nonpregnant women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983 57: 451 -454.

149. Yki-Jarvinen H., Walhstrom T., Seppala M. Human endometrium contains reiaxin that is progesterone dependent. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1985 64: 663 - 665.