Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Половкова, Оксана Геннадьевна

• Половкова, Оксана Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Половкова, Оксана Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты развития ишемического ремоделирования сердца

1.2. Сигнальный путь кальцинеурина в патогенезе ремоделирования сердца

1.2.1. Характеристика кальцинеурина

1.2.2. Сигнальный путь кальцинеурина в развитии гипертрофии миокарда

1.2.3. Структурная вариабельность в генах сигнального пути кальцинеурина: связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.2.4. Исследования экспрессионного профиля генов сигнального пути кальцинеурина при ремоделировании сердца

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-инструментальные методы исследования

2.2. Характеристика контрольной группы и групп больных ИБС

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4. Статистические методы анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина: исследование контрольной выборки

3.1.1. Полиморфные варианты гена ядерного фактора активированных Т-клеток NFATC4

3.1.2. Полиморфные варианты гена GATA - связывающего белка 4 GATA4

3.1.3. Полиморфные варианты гена регуляторной субъединицы В протеинфосфатазы 3, PPP3R1

3.1.4. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы

протеинфосфатазы 3, РРРЗСА, (альфа-изоформа)

2

3.1.5. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы протеинфосфатазы 3, РРРЗСВ, (бета - изоформа)

3.2. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ЫРА ТС4, С А ТА 4 с ИБС и уровнем артериального

давления

3.3. Связь полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина с эхокардиографическими параметрами

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ЫЕАТС4, САТА4 с параметрами сердца у индивидов контрольной выборки

3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ИЕАТС4, вАТА4 с эхокардиографическими параметрами сердца у больных ИБС

3.4. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ИРА ТС4, ОАТА4 с развитием значительной постинфарктной дилатации левого желудочка (ЛЖ) и дезадаптивного ремоделирования

3.5. Анализ уровня экспрессии генов РРРЗСА, РРРЗШ, РРРЗСВ, вАТА4 и Н¥АТС4 в миокарде в связи с ишемическим ремоделированием

миокарда

3.6. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ,

вАТА4, ЫЕАТС4 и РРРЗШ с уровнем их экспрессии у больных ИБС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Приложения

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ANF — ген натрийуретического пептида А

Bcl-x— ген В клеточной лимфомы

BNP - ген натриуретического пептида В

Сп - кальцинеурин А

Сп А-а - а-изоформа кальцинеурина А

Сп А-Р - Р-изоформа кальцинеурина А

Сп В - кальцинеурин В

Сп В-а - а -изоформа кальцинеурина В

GATA4 — ген GATA - связывающего белка

NFATC 4 - ген ядерного фактора активированных Т-клеток

РРРЗСА - ген а-изоформы каталитической субъединицы протеинфосфатазы

РРРЗСВ - ген Р-изоформы каталитической субъединицы протеинфосфатазы

PPP3R1- ген а-изоформы регуляторной субъединицы В протеинфосфатазы

VEGF - ген фактора роста сосудистого эндотелия А

LVAD — устройство, поддерживающее работу левого желудочка

NYHA — классификация хронической сердечной недостаточности Нью-

Йоркской кардиологической ассоциации

SNP - однонуклеотидная замена

tagging-SNP - однонуклеотидные полиморфные метки

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер

КДО - конечный диастолический объем

КДИ - конечно- диастолический индекс

КСР - конечный систолический размер

КСО - конечный систолический объём

ЛЖ — левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МЖП - межжелудочковая перегородка

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

СПК - сигнальный путь кальцинеурина

ФВ — фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭхоКГ — эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы становится всё более актуальным исследование структуры генетической подверженности к ремоделированию сердца -важнейшей стадии сердечно-сосудистого континуума. Для сердечнососудистых заболеваний характерна высокая распространенность и смертность в большинстве стран мира. По М. Pfeffer «ремоделирование сердца - это структурно-геометрические изменения левого желудочка, включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции» [цит. по Васюк Ю. А., 2003]. В настоящее время очерчен широкий спектр генов, участвующих в инициации и регуляции процесса ремоделирования сердца [Stambader J. D. et al.t 2010]. Накоплены данные, касающиеся влияния полиморфных локусов кандидатных генов на гипертрофию левого желудочка. Обнаружены общие гены для этиологически разных форм ремоделирования сердца [Пузырев В.П. с соавт., 2006; Макеева О. А. с соавт., 2004].

Наиболее распространенный подход исследования многофакторных состояний - анализ ассоциаций кандидатных генов с заболеваниями и важнейшими эндофенотипами. Ремоделирование сердца имеет многофакторную природу и возникает в результате взаимодействия множества внешнесредовых и генетических факторов. Для распространенных заболеваний и признаков характерно: сложность генетических взаимоотношений, генетическая гетерогенность, взаимодействия генотип-среда, специфичные для каждой популяции [Feingold J., 2005; Пузырёв В. П., 2011]. Тем не менее, совершенствуются технологии и подходы к исследованию широко распространенных заболеваний. Среди них международный проект НарМар [http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/], «карта гаплотипов генома человека», в котором представлена информация о вариабельности генов в четырех крупных популяциях мира. С использованием проекта НарМар создаются ресурсы для оптимального выбора полиморфных вариантов при изучении ассоциации генов с заболеванием.

Для понимания механизмов ремоделирования большое значение приобретают исследования изменения паттерна генетической экспрессии. Существует много данных, свидетельствующих об активации в кардиомиоцитах определенного набора генов при гипертофиии, при сердечной недостаточности, а также на различных стадиях сердечной недостаточности [Haq S., etal., 2001; Buermans H.P. et al, 2005].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной сердечной недостаточности [Мареев В. Ю. с соает., 2010; Агеев Ф.Т. с соавт., 2000]. Выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза существенно ниже, чем у больных с ХСН другой этиологии [Беленков Ю.Н., Агеее Ф.Т., 1999]. Причиной ишемического ремоделирования служит гибель кардиомиоцитов при инфаркте или в условиях формировании зон хронической ишемии (гибернации) миокарда [Бузиашвили Ю.И. с соавт., 2002]. Основными составляющими постинфарктного ремоделирования левого желудочка являются экспансия инфаркта, дилатация желудочка и гипертрофия неинфарцированных сегментов [Бузиашвили Ю.И. с соавт., 2002]. Известно, что дилатация левого желудочка играет важнейшую роль в развитии хронической сердечной недостаточности, а такой показатель как объём левого желудочка является наиболее мощным предиктором выживаемости у пациентов с ИБС [White H.D. et al, 1987].

Существуют значительные индивидуальные различия в степени выраженности постинфарктного ремоделирования [Katz A.M., 1990; Бойцов С.А. с соавт., 1999]. Так дилатация ЛЖ развивается у 42%-46% пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Gaudron P., et al., 1993; Jeremy R.W. et al, 1987], a прогрессирует только y 16%-20% [Jeremy R. W. et al, 1987; Warren S.E. etal., 1988].

Экспериментальные исследования продемонстрировали важнейшую роль

кальцинеурина в развитии ремоделирования сердца [Molkentin J.D. et al., 1998].

Предложена модель участия кальцинеурина в ремоделировании сердца, которая

предполагает активацию экспрессии генов гипертрофического ответа с

7

участием ядерного фактора активированных Т-клеток NFAT3 и фактора транскрипции типа цинковых пальцев GATA4 [Molkentin J.D. et al., 1998]. Компоненты сигнального пути кальцинеурина (СПК) могут быть вовлечены в различные типы ремоделирования сердца у человека. Несколькими исследовательскими группами были найдены ассоциации полиморфных вариантов в генах СПК с гипертрофией левого желудочка [Poirier О., et al., 2003; Tang W. et al., 2005]. Показано изменение уровней экспрессии генов СПК при гипертрофии миокарда у человека, а также сердечной недостаточности [Grammer J.В. étal., 2006; Zhao Y. étal, 2010].

Изучение генетической предрасположенности к ремоделированию сердца вследствие ишемии миокарда играет важную фундаментальную роль в понимании патогенеза этого состояния и определяет разработку новых подходов к лечению и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности.

Цель исследования;

Изучить роль генов сигнального пути кальцинеурина в формировании генетической предрасположенности к ишемическому ремоделированию миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить популяционные характеристики выбранных полиморфных генетических вариантов с предполагаемой функциональной значимостью в генах сигнального пути кальцинеурина GATA4, РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1 и NFATC4.

2. Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина с ишемической болезнью сердца.

3. Изучить связь полиморфных вариантов генов G AT A4, РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1 и NFATC4 с вариабельностью важнейших эхокардиографических параметров и уровней систолического и диастолического артериального давления у здоровых индивидуумов и у больных ишемической болезнью сердца.

4. Провести анализ ассоциаций выбранных полиморфных генетических вариантов сигнального пути кальцинеурина с развитием значительной дилатации сердца и дезадаптивным ремоделированием у больных с ишемической болезнью сердца.

5. Провести сравнительный анализ уровней экспрессии генов сигнального пути кальцинеурина РРРЗСА, РРРЗШ, РРРЗСВ, вАТА4 и АШТС4 в образцах тканей миокарда в группах пациентов с ИБС с выраженной дилатацией левого желудочка (постинфарктная аневризма) и больных с сохраненной формой левого желудочка.

6. Изучить связь полиморфных генетических вариантов сигнального пути кальцинеурина с уровнем их экспрессии в миокарде ушка правого предсердия у больных ИБС.

Научная новизна исследования: Впервые у русских определены частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов и их фланкирующих регионов ИРА ТС4 («1955915, «7149586), вАТА4 («10112596, «17153747, «6601604, «11250164, «10096189, «804271, «8191515, «2898293), РРРЗСА («7696663, «6818482, «2132696, «2659504, «2659533, «2850998), РРРЗШ («1060842, «17034884, «11126175, «1169285, «13028330, «12468533), РРРЗСВ («12644, «12775630, «1041532). Установлена вовлеченность генов РРРЗСА, РРРЗШ, вАТА4, N Г АТС4 в вариабельность ЭхоКГ признаков у здоровых индивидов и у больных ИБС.

Впервые выявлено, что у больных ИБС с массой миокарда левого желудочка ассоциированы полиморфные варианты гена ИРА ТС4 («7149586) и tagSNP гена РРРЗСА («6819484 и «2132696); с систолической функцией ЛЖ ассоциированы БЫР гена ОАТА4 («17153747), полиморфные варианты фланкирующих регионов гена ОАТА4 («804271, «2898293), БЫР гена РРРЗШ «11692815, «12468533 и 1а§8№> гена РРРЗШ («11126176). Впервые показана связь tagSNP гена С А ТА 4 «804271 с развитием дезадаптивного ремоделирования ЛЖ и «17153747 гена йАТА4 с развитием значительной дилатации ЛЖ.

Установлено, что сниженный уровень экспрессии генов каталитической субъединицы кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия является маркером выраженного постинфарктного ремоделирования (дилатация) левого желудочка. Впервые выявлена ассоциация полиморфных вариантов rs2229309, rs 1955915 гена NFATC4, tagSNP гена GATA4 rs804271, tagSNP гена PPP3R1 rsl060842 с уровнем экспрессии гена РРРЗСВ и ассоциация tagSNP гена GATA4 rs804271 с уровнем экспрессии гена РРРЗСА.

Научно-практическая значимость исследования: Выявленные ассоциации генетических вариантов со структурно-функциональными изменениями миокарда при ИБС дополняют знания о структуре наследственной компоненты ремоделирования сердца при ИБС и служат основой для дальнейшего изучения механизмов патогенеза этого состояния. Полученные в настоящей работе результаты могут быть использованы для разработки панели молекулярно-генетических маркёров для изучения подверженности к ремоделированию миокарда, для оценки особенностей течения и исходов ИБС. Полученные данные о связи генетической вариабельности компонентов сигнального пути кальцинеурина с ремоделированием сердца при ИБС могут быть использованы для разработки новых подходов к лечению и профилактике осложнений ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты, генов сигнального пути кальцинеурина и их фланкирующих регионов NFATC4 (rs7149586), GAT А 4 (rs804271, rsl7153747 и rs2898293), PPP3R1 (rsl 1126176, rsl 1692815 и rsl2468533) и РРРЗСА (rs6819482 и rs2132696) связаны с формированием ишемического ремоделированиия сердца, влияют на показатели массы миокарда и систолической функции левого желудочка, ассоциированы с развитием стадии дезадаптивного ремоделирования и дилатации камер сердца при ИБС.

2. Сниженный уровень экспрессии генов каталитической субъединицы

кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия

10

является маркером выраженного постинфарктного ремоделирования (дилатация) левого желудочка.

3. Полиморфный вариант rs804271, являющийся однонуклеотидной полиморфной меткой (tagSNP) гена GATA4, кодирующего специфический для сердца транскрипционный фактор GATA4, ассоциирован как с важнейшими эхокардиографическими параметрами (массой миокарда ЛЖ и показателями систолической функции), типом ремоделирования (в частности, формированием дезадаптивного ремоделирования, так и с уровнями экспрессии генов РРРЗСА и РРРЗСВ, которые дифференцированно экспрессируются в зависимости от наличия/отсутствия дилатации (аневризмы) ЛЖ.

Апробация работы:

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII научной конференции с международным участием «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), на Ежегодной Европейской конференции по генетике человека (Барселона, 2008), межлабораторных научных семинарах НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск, 2008, 2012), на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Ростов-на-Дону, 2010), на конгрессе Европейского Общества кардиологов (Мюнхен, 2008).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Половкова, Оксана Геннадьевна

выводы

1. Для большинства изученных полиморфных вариантов (более 75%) генов сигнального пути кальцинеурина РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4 и GATA4 и их фланкирующих регионов, отличия в частотах аллелей между контрольной группой и европеоидной популяцией, представленной в базе данных проекта НарМар, составили не более 10%. Статистически значимые различия зафиксированы в отношении следующих полиморфных вариантов: rsl955915, rs 10096189, rsl 1250164, rsl7153747, rsl 1692815, rs7696663, rs6819482 и rs2659504.

2. Вариабельность показателей артериального давления крови в группе здоровых индивидов зависела от вариантов с предполагаемой функциональной значимостью и tagSNP (однонуклеотидных полиморфных меток) генов NFATC4, PPP3R1 и GATA4. В подгруппе мужчин с показателями АД ассоциирован вариант в интроне гена NFATC4 rsl955915; в подгруппе женщин - полиморфные варианты гена NFATC4 rsl955915 (интрон), rs7149586 (несинонимичная замена); GATA4 rs804271 (tagSNP); PPP3R1 полиморфизм 5I/5D (инсерция/делеция пяти пар оснований) и tagSNP гена PPP3R1 rsl 7034884, rsl 1126176.

3. У здоровых индивидов с нормальными эхокардиографическими параметрами величина массы миокарда левого желудочка связана с вариантом в гене NFATC4 rs7149586 у мужчин, и tagSNP гена GATA4 rs804271 у женщин; с параметрами, определяющими систолическою функцию левого желудочка, у мужчин ассоциированы tagSNP PPP3R1 rsl 1126176 и tagSNP РРРЗСА rs6819482; у женщин - полиморфный вариант rs2898293 во фланкирующем регионе гена GATA4 (в зоне связывания с регуляторными факторами); tagSNP гена PPP3R1 rsl 1126176; tagSNP гена РРРЗСА rs6819482 и rs2132696.

4. У мужчин больных ИБС с массой миокарда левого желудочка ассоциированы полиморфные варианты гена NFATC4 rs7149586 и tagSNP гена РРРЗСА rs6819482 и rs2132696. С параметрами, определяющими

111 систолическую функцию левого желудочка, ассоциированы 1а§8КР гена ОАТА4: ^804271, ^17153747 и вариант в зоне связывания с регуляторными факторами гб2898293; несинонимичная замена в гене РРРЗШ гб1 1692815 и 1а§8ЫР генаРРРЗШ: 1126176, и ге12468533.

5. С развитием дезадаптивного ремоделирования и значительной дилатации левого желудочка у больных ИБС ассоциированы однонуклеотидные полиморфные метки гена транскрипционного фактора САТА4, в частности, с дезадаптивным ремоделированием: генотип «7Т» и аллель «Т» полиморфного варианта гб804271 (р=0,016 и р=0,008, соответственно; (Жт=2,8; 95% ДИ 1,36-5,77; (Жп=4,17; 95%ДИ 1,42-12,26); с развитием значительной дилатации: генотип «7Т» и аллель «Т» полиморфного варианта ге17153747 (р=0,033 и р=0,017, соответственно; (Жтт=2,96; 95% ДИ 1,33- 6,62; (Жт=2,43; 95% ДИ 1,22- 4,85).

6. Установлено, что сниженный уровень экспрессии генов РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия, является маркером формирования дилатации (аневризмы) левого желудочка. Уровень экспрессии гена РРРЗСА в 1,34 раза ниже (р=0,019), а РРРЗСВ в 1,57 раза ниже (р=0,024) в группе с выраженным ремоделированием сердца по сравнению с группой больных без дилатации камер сердца.

7. Уровень экспрессии генов РРРЗСВ и РРРЗСА ассоциирован с вариантами генов сигнального пути кальцинеурина, таких как ЫРАТС4 (ге2229309, гб1955915), гена вАТА4 ^804271) и гена РРРЗШ (Ы060842).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Постинфарктное ремоделирование миокарда - это сложный процесс, в который вовлекается множество сигнальных путей и белков-эффекторов. Многие гены изменяют свою экспрессию в ответ на патологические стимулы. Закономерности изменения экспрессии различных генов, однако, мало изучены. Известно, что последствия этих генетических изменений заключаются в адаптации сердечно-сосудистой системы, однако в дальнейшем связаны с повреждающим действием [Swynghedauw В., 2006]. Важной задачей является "научиться определять, какая группа факторов или путей обеспечивает тот или иной фенотип за период от начала гипертрофии миокарда до появления явной сердечной недостаточности" [цит. по Моисеев B.C., 2000].

Особенностью настоящей работы было исследование генов, которые представляют собой единый сигнальный путь. С другой стороны, новизна подхода заключается в том, что изучена роль сигнального пути, который был изучен преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных и экспериментах in vitro. Использован обоснованный подход к выбору генетического полиморфизма для анализа с учетом всех накопленных данных (полиморфных вариантов с предсказанной функциональной значимостью и tagging-SNP). Другой отличительной чертой исследования являлось изучение, как структурной вариабельности генов, так и изучение особенностей их функционирования. Этот подход позволил также выделить полиморфные варианты, потенциально влияющие на экспрессию изучаемых генов.

В таблице 15 приведены объединенные данные об ассоциациях полиморфизма изученных генов с ЭхоКГ параметрами и уровнем АД, уровнем экспрессии, а также со значительной дилатацией и дезадаптивным ремоделированием. Параметры САД и ДАД объеденены под общим наименованием АД, ЗСЛЖ и МЖП - толщина стенок, ММЛЖ и ИММЛЖ -масса миокарда, КДР, КСР, КДО, КСО, ФВ - систолическая функция левого желудочка. Ассоциации в этих подгруппах обозначены символом V.

Объединенные данные об ассоциациях полиморфизма генов СПК с ремоделированием сердца, АД и уровнем экспрессии

Контрольная группа

Ген Полиморфизм мужчины женщины

АД Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ АД Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ

ГБ1955915 л! V

N.ТАТС4 ГБ7149586 "V V

ГБ2229№

ГБШ271 л!

ГБ8191515

ГБ10112596 вАТА4 ГБ17153747

ГБ6601604 "V

ГБ11250164

ГБ10096189

ГБ2898293 к1060842 гб17034884

ГБ1 1126176 V

РРРЗШ ГБ11692815

ГБ13028330

ГБ12468533

51/51) л/

ГБ2659504 V

ГБ7696663

РРРЗСА ГБ6819482 V V

ГБ2132696

ГБ2659533

ГБ2850Ш

РРРЗСВ ассоциации не выявлено

Ген Полиморфизм Группа больных ИБС (мужчины) Дилатация Дезадаптивное ремоделирование Уровеньэкспрессии

Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ РРРЗСА РРРЗСВ

N РА ТС4 ГБ1955915 Л/ л/

ГБ7149586 Л/ Л/

ГБ2229309 V вАТА4 ГБ804271 Л/ л/ л/ л1 л/

ГБ8191515

ГБ10112596

ГБ17153747 л! Л/

ГБ6601604

ГБ11250164

ГБ10096189 гб2898293 V

РРРЗШ ГБ1060842 л/

ГБ1 7034884

ГБ1 1126176 л/

ГБ11692815 л/

ГБ13028330

ГБ12468533 л/

51/5Э

РРРЗСА ГБ2659504

ГБ7696663

ГБ6819482 Л/

ГБ2132696 Л/

ГБ2659533

ГБ2850998

РРРЗСВ ассоциации не выявлено

Примечание. Обозначения в тексте

Можно сделать следующие основные заключения.

Полиморфные варианты генов сигнального пути кальцинеурина влияют на вариабельность ЭхоКГ параметров и параметров АД в группе здоровых индивидов. С толщиной стенок ЛЖ ассоциированы гб7149586 гена ЫРАТС4 у мужчин, гб6601604 гена вАТА4 и tagSNP гена вАТА4 ^804271, 5//5£> гена РРРЗШ, и гб2659504 гена РРРЗСА, гена РРРЗСА гб68 19482 и тб2 132696 у женщин. С массой миокарда ассоциированы 149586 гена ИЕАТС4 у мужчин, у женщин - tagSNP гена транскрипционного фактора ОАТА4 гз804271. С систолической функцией ЛЖ ассоциированы tagSNP гена РРРЗШ 1126176, tagSNP гена РРРЗСА ^6819482 как у мужчин, так и у женщин, а также вариант в зоне связывания с регуляторными факторами гб2898293 и гб2 132696 tagSNP гена РРРЗСА у женщин.

В подгруппе мужчин с нормальными ЭхоКГ параметрами гб1 955915 гена ИРА ТС4 ассоциирован с уровнем АД, в подгруппе женщин - полиморфные варианты ^1955915, ге7149586 гена №АТС4, гб804271 гена вАТА4, а также ге 17034884, Ы1126176 и 51/5Б гена РРРЗШ.

У мужчин в ишемическое ремоделирование вовлекаются полиморфные варианты в гене ОАТА4. В сравнении с контрольной группой увеличен спектр вариантов, ассоциированных с массой миокарда и систолической функцией миокарда.

Установлено, что более тяжелая стадия ремоделирования миокарда характеризуется сниженной экспрессией генов каталитической субъединицы кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия.

Из 27 только 4 изученных полиморфных варианта ассоциированы с уровнем экспрессии генов СПК. С понижением уровня экспрессии гена РРРЗСВ ассоциированы аллель «С» гэ2229309 гена ИЕАТС4, аллель «в» полиморфного варианта гб 1955915 гена ИЕАТС4, аллель «Т» tagSNP гена РРРЗШ гэ!060842. С повышением уровня экспрессии гена РРРЗСВ — аллель

Т» гена 0АТА4 ^804271. С повышением уровня экспрессии гена

РРРЗСА ассоциирован аллель «Т» tagSNP гена ОАТА4 ^804271.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Половкова, Оксана Геннадьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т., Скворцов A.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русский медицинский журнал. — 2000. - № 15. - С.622-626.

2. Ахметов И. И., Линде Е.В. Шихова Ю. В. И др. Влияние полиморфизма гена кальциневрина на некоторые морфофункциональные характеристики сердечно-сосудистой системы спортсменов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, №8. - С. 915-920.

3. Ахметов И.И., Попов Д.В., Шихова Ю.В. и др. Полиморфизм гена NFATC4 и аэробная выносливость у спортсменов // Технологии живых систем. -2009. - Т.6, №2. - С.23-29.

4. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал. — 2000. — № 17. - С. 685-693.

5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. - 1999. —Т. 7., №2. - С.51-55.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.З, №1. - С.7-11.

7. Беленков Ю.Н., Фомин И. В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПоХА-ХСН (часть 2) //Сердечная Недостаточность. -2006. -Т.7, №3. - С. 3-7.

8. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, №10. - С.469-472.

9. Бойцов С.А., Глухов A.A. Ильинский И.И. Ишемическая кардиомиопатия (обзор литературы) // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-1999.-№2-3.-С.39-44.

10.Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В.,Мелконян A.M. и др. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная и хирургическая коррекция) // Кардиология. — 2002. — Т. 42.-С. 88-95.

П.Васюк Ю. А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. - 2003.- № 4. - С. 107-110.

12.Вейр Б. Анализ генетических данных. М: Мир. 1995. - 400 с.

1 З.Иванова О.Г., Макеева O.A., Лежнев A.A., Цимбалюк И.В., Шипулин В.В., Пузырев В.П. Связь полиморфизма гена транскрипционного фактора GATA4 с эхокардиографическими параметрами в популяции и у больных с ишемической болезнью сердца // Якутский мед. журнал. - 2009. — № 2. — С.102-104.

14.Иванова О.Г., Пузырев К.В., Цимбалюк И.В. и др. Изучение взаимосвязи полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина NFATC4 и PPP3R1 с гипертрофией миокарда // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов / Под ред. В. П. Пузырева. — Вып. 8. — Томск: Печатная мануфактура, 2007,- С.79-82.

15.Казаков В.А., Гутор С.С., Суходоло И.В. и др. Корреляционные взаимосвязи гистоморфометрических показателей миокарда различных отделов сердца в норме и при хронической сердечной недостаточности. Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №3. - С. 43-48.

16.Крюков H.H., Николаевский E.H., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца. Современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы - Самара, 2010. — 651 с.

17.Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Маркова В.В., Половкова О.Г. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика. - 2010.- №5. С.- 24-34.

18.Лакин Г. Ф. Биометрия. М.:Наука. 1990. - 300с.

19.Лильин Е. Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику. М.:Медицина. 1984. - 160с.

20.Линде Е.В., Ахметов И.И., Орджоникидзе З.Г. и др. Влияние полиморфизмов генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4 на клинико-функциональные характеристики «спортивного сердца». // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2009. - №17. - С.50-56.

21.Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Генетические факторы развития дилатационной кардиомиопатии // Вестн. РАМН.— 2006.— №7. - С.43—52.

22.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М: Мир. — 1984.-480с.

23.Макеева O.A., Пузырев К.В., Голубенко М.В. и др. Полиморфизмы генов фактора транскрипции GATA-4 и альфа-изоформы кальцинеурина А в связи с гипертрофией миокарда при эссенциальной гипертонии // Генетика человека и патология: Сборник научных трудов. Под ред. В.П. Пузырева.-2004 - Вып.7. - С. 108-117.

24.Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная Недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 1.-С. 1-62.

25.Моисеев B.C. Сердечная недостаточность, и достижения генетики // Сердечная недостаточность. - 2000. -Т. 1, №4. — С. 121-130.

26.Мухарлямов Н. М., Беленков Ю. Н. Ультразвуковая диагностика в кардиологии М.: Медицина. - 1981. - 158 с.

27.Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки // Медицинские новости. — 2008.— №11. -С.7-13.

28.0ганов Р.Г., Шальнова С.А., Калинина А.М. Профилактика сердечнососудистых заболеваний: руководство. -М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 216 с.

29.Павлова О. С., Нечесова Т. А. Типы ремоделирования миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии // Медицинская панорама. — 2002.- № 6. - С.4.

30.Пузырев В.П., Макеева O.A., Голубенко М.В. Гены синтропий и сердечнососудистый континуум // Вестник ВОГиС.- 2006. - Т. 10, № 3.- С. 479-491.

31.Пузырев В. П. Кучер А. Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. - 2011. - Т. 47, № 12.-С. 1573-1585.

32.Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. и др. ПЦР «в реальном времени». - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 215с.

33.Федотова А. Г., Астратенкова И. В., Линде Е. В. и др. Клинико-генетические аспекты формирования «патологического спортивного сердца» у высококвалифицированных спортсменов // Вестник спортивной науки. -2009.-№6. -С. 32-37.

34.Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения // Кардиология. — 1997. — № 5. - С.63-70.

35.Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В. Ю. др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. — Т. 7, №3. - С. 112-115.

36.Целуйко В.И. Кравченко H.A. Биохимические механизмы развития сердечной недостаточности // Украинский терапевтический журнал. — 2004. - №4. - С.70-76.

37..Шальнова С.А, Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. - 2011. - №1. - С. 7-12.

38.Шарандак А.П., Ежова Е.О., Кириченко JI.JL О конституционной предрасположенности к типу ремоделирования у больных артериальной гипертонией // Кардиология.- 2004. —№ 4. - С.72-73.

39.Шипулин В.М., Кривощеков Е.В., Суходоло И.В. и др. Клинико-морфологические параллели послеоперационного ремоделирования левого желудочка // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2009. —№ 4.— С. 23-27.

40.Alrasheed М. М., Muiya P., Gueco D. et al. The Ser377Gly of the GATA4 gene is a susceptibility variant for hypertension // FASEB J. - 2010. - Vol. 24. - P. 135.

41.Aramburu J., Heitman J., Crabtree G. R. Calcineurin: a central controller of signalling in eukaryotes // EMBO Rep. - 2004. -Vol. 5. - P. 343-348.

42.Ardlie K.G., Kruglyak L., Seielstad M. Patterns of linkage disequilibrium in the human genome // Nat. Rev. Genet. - 2002. - Vol. 3. - P. 299-309.

43.Ahmetov I.I., Williams A.G., Popov D.V. et al. The combined impact of metabolic gene polymprphisms on elite endurance athlete status and related phenotypes // Hum.Genet. - 2009. - Vol. 126. - P. 751-761.

44.Aries A., Paradis P., Lefebvre C.et al. Essential role of GATA4 in cell survival and drug-induced cardiotoxicity // PNAS. - 2004. - Vol. 101. - P. 6975-6980.

45.Bar H., Kreuzer J., Cojoc A. et al. Upregulation of embryonic transcription factors in right ventricular hypertrophy // Basic Res. Cardiol. - 2003. - P. 285-294.

46. Bass J., Gemke U. et al. Differential regulation of the calcineurin genes in human cardiac hypertrophy and in ischemic and dilated Cardiomyopathy // European Heart Journal. - 2002. -V.23. - P. 670.

47.Baudet S. Hypertrophy and dilation: a TOTally new story? // Cardiovasc. Res. -2000.-Vol. 46.-P. 17-19.

48.Bakhit D.M., Muiya P., Gueco D. et al. A study of the role of GATA4 gene polymorphism in myocardial infarction // FASEB J. - 2010. - Vol. 24. - P. 520.

49.Barth A.S., Merk S., Arnoldi E. et al. Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression // Pflugers Arch. - 2005. -Vol. 450. - P. 201-208.

50.Bian J., Popovic Z.B., Benejam C. et al. Effect of cell-based intercellular delivery of transcription factor GATA4 on ischemic cardiomyopathy // Circ. Res. — 2007. -Vol. 100.-P. 1626-1633.

51.Bisping E., Ikeda S., Kong S. W. et al. GATA-4 is required for maintenance of postnatal cardiac function and protection from pressure overload-induced heart failure // PNAS. - 2006. --Vol. 103. - P. 14471-14476.

52.Brzezinska B., Loboz-Grudzien K., Sokalski L. Patterns of post-MI left ventricular volume changes - clinical implications. Kardiol Pol. - 2007 - Vol. 65. -P. 1190-8.

53.Braunwald E., Kloner R. A. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - P. 1146-9.

54.Bueno O.F., Brandt E.B., Rothenberg M.E. et al. Defective T cell development and function in calcineurin Ap-deficient mice // PNAS. - 2002. - Vol. 99. -P. 9398-9403.

55.Bueno O.F., van Rooij E., Molkentin J.D et al. Calcineurin and hypertrophic heart disease: novel insights and remaining questions // Cardiovasc. Res. - 2002. — Vol. 53.-P. 806-821.

56.Bueno O.F., Lips D.J., Kaiser R.A. et al. Calcineurin Ap gene targeting predisposes the myocardium to acute ischemia-induced apoptosis and disfunction // Circ. Res. - 2004. - Vol. 9. - P. 91-99.

57.Bueno O.F., Wilkins B.J., Tymitz K.M.et al. Impaired cardiac hypertrophic response in Calcineurin Abeta-deficient mice // PNAS. - 2002.- Vol. 99. -P. 4586-4591.

58.Buermans H.P., Redout E.M., Schiel et al. Microarray analysis reveals pivotal divergent mRNA expression profiles early in the development of either

170

compensated ventricular hypertrophy or heart failure // Physiol. Genomics. -2005 - Vol. 21.-P. 314-323.

59.Bukowska A., Lendeckel U., Hirte D. al. Activation of the calcineurin signaling pathway induces atrial hypertrophy during atrial fibrillation // Cell. Mol. Life Sci.

- 2006. - Vol.63.- P. 333-342.

60.Burch G.E., Giles T.D., Colcolough H.L. Ischemic cardiomyopathy // Am. Heart J. - 1970- Vol. 79. - P. 291-292.

61.Busjahn A., Li G.H., Faulhaber H.D. et al. Beta-2 adrenergic receptor gene variations, blood pressure, and heart size in normal twins // Hypertension. - 2000.

- Vol. 35 - P.555-60.

62.Cheng G., Hagen T.P., Dawson M.L. et al. The role of GATA, CArG, E-box, and a novel element in the regulation of cardiac expression of the Na+-Ca2+ exchanger gene // J. Biol. Chem. - 1999.- Vol. 274. - P. 12819-26.

63.Clipstone N.A., Crabtree G.R. Identification of calcineurin as a key signalling enzyme in T-limphocyte activation // Nature. - 1992.- Vol. 357.-P. 695-697.

64.Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling // J. Am. Coll. Cardiol - 2000. - Vol. 35. - P. 569-582.

65.Crespo-Leiro M. G. Calcineurin inhibitors in heart transplantation // Transplant. Proc. - 2005. - Vol. 37. - P.4018-4020.

66.de Bakker P.I., Yelensky R, Pe'er I., et al. Efficiency and power in genetic association studies //Nat. Genet. - 2005. -Vol. 37. - P. 1217-23.

67.Devereux R.B., Reichec N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method // Circulation. - 1977. -Vol. 55-P. 613-618.

68.De Windt L.J., Lim H.W., Taigen T. et al. Calcineurin-mediated hypertrophy protects cardiomyocytes from apoptosis in vitro and in vivo: An apoptosis -

independent model of dilated heart failure // Circ. Res. - 2000.- Vol. 86. -P. 255-263.

69.Deng L., Huang B., Qin D. et al. Calcineurin inhibition ameliorates structural, contractile, and electrophysiologic consequences of postinfarction remodeling // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001.- Vol. 12.- P. 1055-1061.

70.Diedrichs H., Chi M., Boelck B. et al. Increased regulatory activity of the calcineurin/NFAT pathway in human heart failure // Eur. J. Heart Fail. - 2004. -Vol. 6. - P. 3-9.

71.Ding B., Price R.L., Borg T.K. et al. Pressure overload induces severe hypertrophy in mice treated with cyclosporine, an inhibitor of calcineurin // Circ. Res. - 1999- Vol. 84. - P. 729-734.

72.Dor V., Saab M., Coste P., Kornaszewska M. et al. Left ventricular aneurysm: a new surgical approach // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1989. - Vol. 37. - P. 11—9.

73.Dzau V.J., Antman E. M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: Part I: pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 2850-2870.

74.Ehrchen J., Sunderkotter C., Luger T. et al. Calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis // Expert. Opin. Pharmacother. - 2008. - Vol. 9. -P. 3009-3023.

75.Engert J.C, Lemire M., Brisson D. et al. Identification of a chromosome 8p locus for early-onset coronary heart disease in a French Canadian population // Eur. J. Hum. Genet - 2008. - Vol. 16.- P. 105-114.

76.Eto Y., Yonekura K, Sonoda M. et al. Calcineurin is activated in rat hearts with physiological left ventricular hypertrophy induced by voluntary exercise training // Circulation. - 2000. - Vol. 101- P. 2134-2137.

77.Flanagan W.M., Corthesy B., Bram R.J. et al. Nuclear association of a T-cell transcription factor blocked by FK-506 and cyclosporin A. // Nature. - 1991.-Vol. 352. - P. 803-807.

78. Feingold J. [Multifactorial diseases: a nightmare for the geneticist] // Med Sci. -2005.-Vol. 21.-P. 927-33.

79.Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H. et al. The structure of haplotype blocks in the human genome // Science. - 2002. Vol. 296. - P. 2225-9.

80.Gard V., Kathiriya I.S., Barnes R. et al. GATA4 mutations cause human congenital heart defects and reveal an interaction with TBX5 // Nature. - 2003. — Vol. 424. - P. 443-447.

81.Gao Z., Xu H., DiSilvestre D. et al.Transcriptomic profiling of the canine tachycardia-induced heart failure model: global comparison to human and murine heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol - 2006. - Vol. 40.- P.76-86.

82.Gaudron P., Eilles C., Kugler I. et al. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Potential mechanisms and early predictors // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 755-763.

83.Goldbourt U., Neufeld H.N. Genetic aspects of arteriosclerosis //Arteriosclerosis. 1986.-Vol. 6.-P. 357-77.

84.Grammer J.B., Bleiziffer S., Monticelli F. et al. Calcineurin and matrix protein expression in cardiac hypertrophy. Evidence for calcineurin B to control excessive hypertrophic signaling // Basic Res.Cardiol. - 2006. - Vol. 101. - P. 292-300.

85.Hall J.L., Birks E.J., Grindle S. et al. Molecular signature of recovery following combination left ventricular assist device (LVAD) support and pharmacologic therapy // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 613-627.

86.Hall J.L., Grindle S., Han X. et al. Genomic profiling of the human heart before and after mechanical support with a ventricular assist device reveals alterations in vascular signaling networks // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 17. - P. 283291.

87.Hammermeister K.E, DeRouen T.A., Dodge H.T. Variables predictive of survival in patients with coronary disease. Selection by univariate and multivariate analyses from the clinical electrocardiographic, exercise, arteriographic, and

quantitative angiographic evaluations // Circulation. - 1979. - Vol. 59. -P. 421-430.

88.Hannenhalli S., Putt M.E.; Gilmore J.M. et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure // Circulation. - 2006. -Vol. 114.-P. 1269-1276.

89.Haq S., Choukroun G., Lim H. et al. Differential activation of signal transduction pathways in human hearts with hypertrophy versus advanced heart failure // Circulation. - 2001 - Vol. 103. - P. 670-677.

90.Hayashida W., Kihara Y., Yasaka A. et al. Cardiac calcineurin during transition from hypertrophy to heart failure in rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. - Vol. 273. - P. 347-351.

91.He Z.H., Hu Y.,Wang H.Y. et al. Are calcineurin genes associated with endurance phenotype traits? // Eur. J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 109. - P. 359-369.

92.He Z.H., Hu Y., Li Y.C., et al. Polymorphisms in the calcineurin genes are associated with the training responsiveness of cardiac phenotypes in Chinese young adult // Eur. J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 110. - P. 761-767.

93.Heineke J., Molkentin J.D. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2006. - Vol. 7. - P. 589-600.

94.Heineke J., Mannix Auger-Messier M., Xu J. et al. Cardiomyocyte GATA4 functions as a stress-responsive regulator of angiogenesis in the murine heart // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 3198-3210.

95.Heineke J.,Wollert K.C., Osinska H. et al. Calcineurin protects the heart in a murine model of dilated cardiomyopathy // J. Mol. Cell.Cardiol. - 2010- Vol.48. -P. 1080-1087.

96.Hirayama-Yamada K., Kamisago M., Akimoto K.,et al. Phenotypes with GATA4 or NKX2.5 mutations in familial atrial septal defect. // Am. J. Med. Genet. -2005.-Vol. 135.-P. 47-52.

97.Holders P. Heart Failure Epidemiologic Update // Crit. Care Nurs. Q - 2009.-Vol. 32. - P. 24-32.

98.Hwang J.J., Dzau V.J., Liew C.C. Genomics and pathophisiology of heart failure // Curr. Cardiol. Rep. - 2001 - Vol. 3. - P. 198-207.

99.Ho J.E., Levy D., Rose L.et al. Discovery and replication of novel blood pressure genetic loci in the Women's Genome Health Study // J. Hypertens. — 2011. -Vol. 29. - P. 62-9.

100.Hutchins G.M., Bulkley B.H. Infarct expansion versus extension: two different complications of acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. — 1978. -Vol. 41-P. 1127-1132.

lOl.Ip H. S, Wilson D.B, Heikinheimo M. The GATA-4 transcription factor transactivates the cardiac muscle-specific troponin C promoter-enhancer in nonmuscle cells // Mol. Cell. Biol. - 1994.- Vol. 14. - P. 7517-7526.

102. Jeremy R.W., Hackworthy R.A., Bautovich G. et al. Infarct artery perfusion and changes in left ventricular volume in the month after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. - 1987. - Vol. 9. - P. 989-995.

103 Johnson A.D., Wang D., Sadee W. Polymorphisms affecting gene regulation and mRNA processing: broad implications for pharmacogenetics. Pharmacol Ther. -2005.-Vol. 106.-P. 19-38.

104. Katz A.M. 1990. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322. -P. 100-110.

105.Kawai T., Morita K., Masuda K. et al. Gene expression signature in peripheral blood cells from medical students exposed to chronic psychological stress // Biol. Psychol. - 2007. - Vol. 76. - P. 147-155.

106.Klee C.B., Ren H., Wang X. Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 29. -P. 13367-70.

107.Kontaraki J.E., Parthenakis F.I., Nyktari E.G. et al. Myocardial gene expression alterations in peripheral blood mononuclear cells of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol. 12. - P. 541-548.

108.Kontaraki J.E., Parthenakis F.I., Patrianakos A.P et al. Altered expression of early cardiac marker genes in circulating cells of patients with hypertrophic cardiomyopathy // Cardiovasc. Pathol - 2007. - Vol. 16. -P. 329-335.

109.Kotchen T.A., Kotchen J.M., Grim C.E. Genetic determinants of hypertension: identification of candidate phenotypes // Hypertension. - 2000. -Vol. 36. -P. 7-13.

1 lO.Kuriyama M., Matsushita M., Tateishi A. et al. A cell-permeable NFAT inhibitor peptide prevents pressure-overload cardiac hypertrophy // Chem. Biol. Drug Des. - 2006 - Vol. 67.-P. 238-243.

111 .Lachtermacher S., Esporcatte B.L., Montalvao F. et al. Cardiac gene expression and systemic cytokine profile are complementary in a murine model of postishemic heart failure // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2010. - Vol. 43. - P 377-389.

112.Lamiraul G., Gaborit N., Meur N.L.et al. Gene expression profile associated with chronic atrial fibrillation and underlying valvular disease in man // J. Mol. Cell. Cardiol. -2006. -Vol. 40. - P. 173-184.

113.Lewontin, R. C.The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models // Genetics. - 1964. - Vol. 49. - P. 49-67.

114. Lien C.L, Wu C., Mercer B. E et al. Control of early cardiac-specific transcription of Nkx2-5 by a GATA-dependent enhancer // Development. — 1999. -Vol. 126.-P. 75-84.

115.Liu J., Farmer J.D Jr.,Lane W.S.et al. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes // Cell. - 1991.- Vol. 66. -P. 807-815.

116. Lim H.W., Molkentin J.D. Calcineurin and human heart failure // Nat. Med. -1999 - Vol. 5. - P. 246-247.

117.McKay R. G., Pfeffer M.A., Pasternak R. C. et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion // Circulation. -1986 - Vol. 74. - P. 693-702.

118.McKinsey T.A., Olson E.N. Cardiac hypertrophy: sorting out the circuitry // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1999. - Vol. 9. - P. 267-274.

119.Meigs J.B., Manning AK, Fox C.S. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study // BMC Med. Genet. - 2007. -Vol. 8 Suppl. 1.-S16.

120. Mende U., A. Kagen, A. Cohen A. et al. Transient cardiac expression of constitutively active Galphaq leads to hypertrophy and dilated cardiomyopathy by calcineurin-dependent and independent pathways // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998 - Vol. 95. - P. 13893-13898.

121. Mervaala E., D. N. Muller, Park J. K. et al. Cyclosporin A protects against angiotensin II-induced end-organ damage in double transgenic rats harboring human renin and angiotensinogen genes // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. -P. 360-366.

122.Molkentin J.D. (a) The zinc finger-containing transcription factors GATA-4, -5, and -6. Ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 38949-38952.

123.Molkentin J. D. (b) Calcineurin and beyond: cardiac hypertrophic signaling // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 731-738.

124.Molkentin J.D., Kalvakolanu D.V., Markham B.E. Transcription factor GATA4 regulates cardiac muscle-specific expression of the alpha-myosin heavy-chain gene // Mol. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 14. - P. 4947-4957.

125.Molkentin J.D., Lu J.R., Antos C.L. et al. A Calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. - 1998. - Vol. 93. -P. 215-228.

126.Morita H., Seidman J., Seidman C. E. Genetic causes of human heart failure // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 518-526.

127.Murphy A.M., Thompson W.R., Peng L.F. et al. Regulation of the rat cardiac troponin I gene by the transcription factor GATA-4 // Biochem. J. - 1997.- Vol. 322.-P. 393-401.

128.Muslin A.G. A salutary role for calcineurin in the heart // J. Mol. Cell Cardiol. -2010.-Vol. 48.-P. 1039-1040.

129.Nemer G., Fadlalah F., Usta J. et al. A novel mutation in the GATA4 gene in patients with Tetralogy of Fallot // Hum. Mutat. - 2006. - Vol. 27. - P. 293-294.

130.Nei M. Molecular population genetics and evolution. New York. Amsterdam: North-Holland publishing company, Oxford American Elsevier publishing company. 1975. - 288 p.

131.Oka T., Maillet M., Watt A. J. et al. Cardiac-specific deletion of GATA4 reveals its requirment for hypertrophy, compensation, and myocyte viability // Circ. Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 837-845.

132.0ka T., Komuro I. Molecular mechanisms underlying the transition of cardiac hypertrophy to heart failure // Circ. J. - 2008. - Suppl. A. - A13-6.

133.Oka T., Xu J., Molkentin J D. Re-employment of developmental transcription factors in adult heart disease // Semin. Cell Dev. Biology. - 2007. - Vol. 18. -P. 117-131.

134,Okubo A, Miyoshi O, Baba K et al . A novel GATA4 mutation completely segregated with atrial septal defect i n a large Japanese family // J. Med. Genet. -2004- Vol. 41.-e97.

135.Olivier M. From SNPs to function: the effect of sequence variation on gene expression. Focuson"a survey of genetic and epigenetic variation affecting human gene expression"// Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 15. - P. 182-183.

136.0ie E., Bj0rnerheim R., Clausen O.P. et al. Cyclosporin A inhibits cardiac hypertrophy and enhences cardiac dysfunction during postinfarction failure in rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 2115-2123.

137.0jaimi C., Qanud K., Hintze T.H. et al. Altered expression of a limited number of genes contributes to cardiac decompensation during chronic ventricular tachypacing in dogs // Phisiol. Genomics. - 2007,-Vol. 29. - P. 76-83.

138.Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 22. - P. 1189-92.

139.Perrino C., Rockman H.A. GATA4 and the two sides of gene expression reprogramming // Circ. Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 715-716.

140.Pfeffer M.A., Braunwald E.Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observation and clinical implication // Circulation. - 1990. — Vol. 81-P. 1161-1172.

141.Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Mirsky I. et al. Progressive ventricular dilatation and diastolic wall stress in rats with myocardial infarction and failure // Circulation. -1982.-Vol. 66.-P. 51-66.

142.Pikkarainen S., Tokola H., Kerkela et al. GATA transcription factors in the developing and adult heart // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 63. - P. 196-207.

143.Poirier O., Nucaud V., McDonagh T. et al. Polymorphisms of genes of the cardiac hypertrophy // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 11. - P. 659-664.

144.Post W.S., LarsonM.G., MyersR.H. et al. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study // Hypertension. - 1997. - Vol. 30. - P. 1025-1028.

145.Rahimtoola S.H. Concept and evaluation of hibernating myocardium // Annu. Rev. Med. - 1999. - Vol. 50. - P. 75-86.

146.Rajabi M, Kassiotis C., Razeghi P. et al. Return to the fetal gene program protects the stressed heart: a strong hypothesis // Heart Fail. Rev. - 2007. -Vol 12.-P.331-343.

147.Rajagopal S. K., Ma Q., Obler D. et al. Spectrum of heart disease associated with murine and human GATA4 mutation // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 43. -P. 677-685.

148.Rivkees S.A., Chen M., Kulkarni J., et al. Characterization of the murine Al adenosine receptor promoter, potent regulation by GATA-4 and Nkx2.5. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 14204-14209.

149.Rice T., Cooper R.S., Wu X. et al. Meta-analysis of genome-wide scans for blood pressure in african american and nigerian samples.The National Heart, Lung, and Blood Institute GeneLink Project // Am. J. Hypertens. - 2006. -Vol. 19.-P. 270-274.

150.Rozen S., Skaletsky H.J. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S., Misener S. Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press. Totowa, N.J., - 2000. -P. 365-386.

151.Rysa J., Tenhunen O., Serpi R. et al. GATA-4 is an angiogenic survival factor of the infarcted heart // Circ. Heart Fail. - 2010. - Vol. 3. - P. 440-450.

152.Ritter O., Hack S., Schuh K. et al. Calcineurin in human heart hypertrophy // Ciculation. - 2002. - Vol. 105. - P.2265-2269.

153.Rosoff M.L., Nathanson N. M. GATA factor-dependent regulation of cardiac m2 muscarinic acetylcholine gene transcription // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. -P. 9124-9129.

154.Sarkozy A, Conti E, Neri C, et al. Spectrum of atrial septal defects associated with mutations of NKX2.5 and GATA4 transcription factors // J. Med. Genet.-2005.-Vol.42.-el6.

155.Shah P.J., Hare D.L., Raman J.S. et al. Survival after myocardial revascularization for ischemic cardiomyopathy: a prospective ten-year follow-up study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003. - Vol. 5. - P. 1320-1327.

156.Schomisch S.J., Murdock D.J., Hedayati N. et al. Cardioplegia prevents ischemia-induced transcriptional alterations of cytoprotective genes in rat hearts: a DNA microaarray study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. - Vol. 130.-P. 1151.

157.Shibasaki F., Hallin U., Uchino H.Calcineurin as a multifunctional regulator // J. Biochem. - 2002. - Vol. 131-P. 1-15.

158.Simkhovich B.Z., Marjoram P., Poizat C. et al. Age-related changes of cardiac gene expression following myocardial ischemia/reperfusion // Arch. Biochem. Biophys. - 2003. - Vol. 420. - P. 268-278.

159.Soo E.N., Ascione R., Wilde P. et al. Eight years survival after partial left ventriculectomy (Case report) // Eur. J. Cardio-thorac Surg. - 2005. - Vol. 27. -P. 724-725.

160.Spergel J. M. Immunology and treatment of atopic dermatitis // Am. J. Clin. Dermatol. - 2008. - Vol. 9. - P. 233-44.

161.Stambader J. D., Dorn L, Mikuz G. et al. Genetic polymorphisms in dilated cardiomyopathy // Front Biosci. - 2010. - Vol. 1. - P. 653-76.

162.Stolf N.A., Moreira L.F., Bocchi E.A. et al. Determinants of midterm outcome of partial left ventriculectomy in dilated cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg. -1998.-Vol. 66.-P. 1585-1591.

163.Sugiura R., Siob S.O., Shuntoh H. et al. Molecular genetic analysis of the calcineurin signaling pathways // Cell. Mol. Life Sci. - 2001. - Vol. 58. - P. 278288.

164. Suzuki Y.J., Evans T. Regulation of cardiac apoptois by the GATA4 trancription factor // Life Sci. - 2004. - Vol. 74. - P. 1829-1838.

165.Suzuki Y.J., Nagase H., Day R.M.et al. Gata4 regulation of myocardial survival in the preconditioned heart // J. Mol. Cell Cardiol. - 2004. - Vol. 37. -P. 1195-1203.

166.Sussman M.A., Lim H. W., Gude N. et al. Prevention of cardiac hypertrophy in mice by calcineurin inhibition // Science. - 1998. - Vol. 281. - P. 1690-1693.

167.Sussman M.A., Welch S., Walker A. et al. Hypertrophic defect unmasked by calcineurin expression in asymptomatic tropomodulin overexpression transgenic mice // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 46. - P. 90-101.

168.Szumilas M. Explaining odds ratios // J. Can. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry-2010-Vol. 19.-P. 227-9.

169.Swan L., Birnie D.H, Padmanabhan S., et al. The genetic determination of left ventricular mass in healthy adults // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 577-82.

170.Swynghedauw B. Phenotypic plasticity of adult myocardium: molecular mechanisms // J. Exp. Biol. - 2006. - Vol. 209. - P.2320-2327.

171.Taigen T., De Windt L.J., Lim H.W. et al. Targeted inhibition of calcineurin prevents agonist-induced cardiomyocyte hypertrophy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97.-P. 1196-201.

172.Tang W., Arnett D.K. Devereux R.B. et al. Identification of a novel 5-base pair deletion in calcineurin B (PPP3R1) promoter region and its association with left ventricular hypertrophy // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 150. - P. 845-51.

173.Tang Z.H., Xia L., Chang W. et al. Two novel missense mutations of GATA4 gene in Chinese patients with sporadic congenital heart defects // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2006. - Vol. 23. - P.134-137.

174.Tomita-Mitchell A., Maslen C.L., Morris C.D. et al. GATA4 sequence variants in patients with congenital heart disease // J. Med. Genet. - 2007. - Vol. 44. -P. 779-83.

175.Torkamani A.,Topol EJ, Schork N.J. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association // Genomics. - 2008. - Vol. 92. -P. 265-72.

176.Thuerauf D.J, Hanford D.S, Glembotski C.C. Regulation of rat brain natriuretic peptide transcription. A potential role for GATA-related transcription factors in myocardial cell gene expression // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. -P. 17772-5.

177.Vasan R.S.,Glazer N.L.,Felix J.F. et al. Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data // JAMA. - 2009 -Vol. 8. - P. 168-78.

178.Wang M.G., Yi H., Guerini D., et al. Calcineurin A allpha (PPP3CA), calcineurin A beta (PPP3CB) and calcineurin B (PPP3R1) are located on human chromosomes 4, 10q21—>-q22 and 2pl6—>p 15,respectively // Cytogenet. Cell. Genet. - 1996. - Vol. 72. - P. 236-241.

179.Wang Y. Signal transduction in cardiac hypertrophy - dissecting compensatory versus pathological pathways utilizing a transgenic approach // Curr. Opin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 1. - P. 134-140.

180. Warren S.E., Royal H., Markis J.E, et al. Time course of left ventricular dilation after myocardial infarction: Influence of infarct-related artery and success of coronary thrombolysis // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - Vol. 11. - P. 12-19.

182

181.Wilkins B.J., Dai Y.S., Bueno O. F. et al. Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological, but not physiological, cardiac hypertrophy // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 110-118.

182. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., et al. Left ventricular end-systolicvolume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction // Circulation - 1987. - Vol. 76 - P. 44-51.

183.Wilkins B.J., Windt Leon J.D., Bueno O.F. et al. Targeted disruption of NFATc3, but not NFATc4, reveals an intrinsic defect in calcineurin-mediated cardiac hypertrophic growth // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22. -P. 7603-7613.

184.Wittchen F., Suckau L.,Witt H. et al. Genomic expression profilling of human inflammatory cardiomyopathy (DCMi) suggests novel therapeutic targets // J.

Mol. Med. - 2007. - Vol. 85. - P. 257-271.

\

185. Zhao Y., Wang J-C., Wang M-M. et al. Relationship of calcineurin expression between T-lymphocyte and myocardium in patients with heart failure // J. Geratr. Cardiol. - 2010. - Vol. 7. - P. 93-96.

186. Zhang, W., Kowal R. C., F. Rusnak, et al. Failure of calcineurin inhibitors to prevent pressure-overload left ventricular hypertrophy in rats // Circ. Res. — 1999. - Vol. 84. - P. 722-728.

187. Zhang W., Li X., Shen A.et al. GATA4 mutations in 486 Chinese patients with congenital heart disease // Eur. J. Med. Genet. - 2008. - Vol. 51. - P. 527-535.

188. Zwadlo C., Borlak J. Disease-associated changes in the expression of ion channels, ion receptors, ion exchangers and Ca(2+)-handling proteins in heart hypertrophy // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005. - Vol. 207. - P. 244-256.

189.Xia Y., McMillin J.B., Lewis A.et al. Electrical stimulation of neonatal cardiac myocytes activates the NFAT3 and GATA4 pathways and up-regulates the adenylosuccinate synthetase 1 gene // J. Biol. Chem.- 2000. - Vol. 275. -P. 1855-1863.

190.Yang, T.T., Suk H.Y., Yang X. et al. Role of transcription factor NFAT in glucose and insulin homeostasis // Mol. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 73727387.

191.Yu H., Berkel T.J.C., Biessen E.A.L. et al. Therapeutic potential of VIVIT, a selective peptide inhibitor of nuclear factor of activated T cells, in cardiovascular disorders // Cardiovasc. Drug Reviews. - 2007. - Vol. 25. - P. 175-187.

192. URL: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения 10.02.2012 - ресурс Международного проекта НарМар)

193. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (дата обращения 10.02.2012. - база данных OMIM)

194. URL: http://genecards.org/ (дата обращения 10.02.2012. - база данных)

195. URL: http://hugenavigator.net/Q3,aTa обращения 10.02.2012. - база данных генетических ассоциаций)

196. URL: http://www.broadinstitute.org/mpg/tagger (дата обращения 20.02.2007.— программа TAGGER)

197. URL: http://neoref.ils.unc.edu/tamal (дата обращения 20.02.2007.— программа TAMAL)

198. URL: http://www.b58cgene.sgul.ac.uk/ (дата обращения 30.02.2010. -Национальный исследовательский ресурс (США))

199. URL: http://www.genome.gOv/GWAstudies/index.cfm7#l (дата обращения 30.02.2010. - сайт Национального Института здоровья (США))

200. URL: http:// www.genome.jp/kegg (дата обращения 30.02.2010. -энциклопедия Kyoto генов и геномов)

201. URL: http://pupasuite.bioinfo.cipf.es(flaTa обращения 30.02.2010. —

интерактивное интернет руководство для анализа SNP)

202. URL: http://www3.appliedbiosystems.com/cms/groups/mcb_support/

documents/generaldocuments/cms_042380.pdf. (дата обращения 30.01.2008. -

руководство Applied Biosystems)

203. URL: http://www.broadinstitute.org/scientificcommunity/science/programs/

medical-and-population-enetics/haploview/haploview. (дата обращения 30.02.2010. - программа Haploview 4.2)

БЛАГОДАРНОСТИ Я глубоко признательна научным руководителям работы - академику РАМН, профессору Валерию Павловичу Пузырёву и доктору медицинских наук, профессору Владимиру Митрофановичу Шипулину, благодаря которым состоялось это исследование. Я признательна своим коллегам Оксане Алексеевне Макеевой, Ирине Александровне Гончаровой и Елене Владимировне Кулиш за помощь в разработке методов и подходов исследования и обсуждение работы на всех этапах её подготовки. Я искренне благодарна доктору, к.м.н. Александру Александровичу Лежнёву и к.м.н. Игорю Владимировичу Цимбалюку за сотрудничество по сбору материала для исследования. Кроме того, выражаю признательность Российскому Фонду Фундаментальных исследований за финансовую поддержку данной работы.