Роль генетических и иммунологических факторов в патогенезе лейомиомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат биологических наук Морозова, Елена Борисовна

• Морозова, Елена Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Морозова, Елена Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез лейомиомы матки

1Л. 1. Роль гормонального дисбаланса в развитии лейомиомы матки

1.1.2. Факторы роста в развитии лейомиомы матки

1Л .3. Роль ангиогенеза в развитии лейомиомы матки

1Л .4. Роль матриксных металлопротеиназ в активации протеолиза 31 ЕСМ в тканях лейомиомы матки

1Л .5. Иммунологические факторы развития ЛМ

1Л .6. Возможные факторы риска развития ЛМ

1.1.7. Подходы к лечению ЛМ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика 170 пациенток с ЛМ

2.2. Клиническая характеристика 24 пациенток с ЛМ

2.3. Клиническая характеристика 20 пациенток с ЛМ

2.4. Генотипирование больных с ЛМ

2.5. Оценка экспрессии мРНК ММР-1, TIMP-1 и хемокинов в тканях 63 ЛМ

2.6. Оценка уровня цитокинов в перитонеальной жидкости у пациенток 66 с лейомиомой матки

2.7. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. Ассоциация функциональных вариантов генов ММР-1, 68 ММР-3, MTHFR и РА1-1 с патологией клеточной пролиферации у больных ЛМ

3.1. Анализ распределения генных вариантов ММР-1, ММР-3, 68 PAI-1, MTHFR в группе больных ЛМ

3.2. Анализ экспрессии генов ММР-1, TIMP-1 в тканях ЛМ

3.3. Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. Особенности продукции цитокинов в перитонеальной жидкости у больных лейомиомой матки

4.1. Анализ содержания цитокинов в перитонеальной 88 жидкости больных JIM

4.2. Обсуждение результатов

ГЛАВА 5. Роль системы хемокинов в развитии различных 96 клинических вариантов течения лейомиомы матки

5.1. Анализ экспрессии хемокинов в тканях ЛМ и миометрия

5.2. Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генетических и иммунологических факторов в патогенезе лейомиомы матки»

Лейомиома матки (ЛМ) встречается у 20-40% женщин. В последние годы отмечено существенное повышение частоты ЛМ у женщин репродуктивного возраста, что определяет социальную значимость данного заболевания. В процессе развития ЛМ часто встречаются такие клинические осложнения, как быстрый рост, развитие многоузловых форм с нарушениями функций окружающих тканей и органов, что часто приводит к необратимому бесплодию [1]. В связи с этим, поиск прогностических маркеров развития осложненной лейомиомы матки является одной из актуальных проблем сохранения репродуктивного здоровья женщин.

Данное хроническое заболевание является доброкачественным новообразованием миометрия. Патогенез быстрого и многоузлового роста ЛМ изучен недостаточно.

Ведущую роль в патогенезе ЛМ играет гормональный дисбаланс [15]. Однако, вследствие того; что гормональные сдвиги не вполне информативны в плане прогноза течения ЛМ, а гормональное лечение не всегда эффективно и сопряжено с появлением побочных эффектов, необходимо изучение других механизмов генеза осложненных форм заболевания. В частности, представляется актуальным исследование факторов перестройки (ремоделирования) соединительной ткани - ключевого процесса, обусловливающего прогрессию опухолей. Распад коллагенового матрикса и последующее ремоделирование тканей матки осуществляется при активном-участии матриксных металлопротеиназ (ММР). ММР являются ферментами, осуществляющими деградацию межклеточного матрикса как в норме, так и при патологических процессах [104]. Ферменты семейства ММР выполняют особую роль в процессах неоангиогенеза, в частности, при росте опухолей.

Описаны функциональные варианты генов ММР, которые могут различаться по уровням продукции белков-энзимов. Для гена ММР-1 коллагеназы-1) известен полиморфизм в области промотора, связанный с наличием 1G или 2G в позиции 1607. Наличие 2G создает дополнительный сайт для транскрипционного фактора Est. и ведет к усилению продукции про-ММР [21]. Другой патогенетически значимый ген кодирует ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) и регулирует уровень экспрессии ММР. Для гена PAI-1 характерен полиморфизм в области промотора 4G/5G. Наличие 5G аллеля гена PAI-1 приводит к сниженной продукции мРНК PAI-1, относительной активации системы ММР, усилению деградации межклеточного матрикса в зоне роста опухоли и активному распространению ее клеток в подлежащие ткани, тогда как более активный вариант (4G) связан с более интенсивной продукцией PAI-1 и ингибированием систем фибринолиза и коллагенолиза [46]. Таким образом, исследования связи между носительством функциональных полиморфизмов генов ММР-1 и PAI-1 и клиническими осложнениями лейомиомы матки весьма актуальны как для анализа патогенетических механизмов, так и в целях прогнозирования различных осложнений JIM.

Активация ММР связана с привлечением лейкоцитов и активацией системы хемокинов. Хемокины являются низкомолекулярными белками. В последнее время активно изучается также их влияние на процессы ангиогенеза. По наличию или отсутствию ELR-последовательности (глютамат-лейцин-аргинин), хемокины подразделяются на ангиогенные (стимулирующие ангиогенез) и ангиостатические (ингибирующие ангиогенез). СХС - хемокины, содержащие ELR-последовательность, являются ангиогенными факторами, индуцирующими хемотаксис эндотелиальных клеток в зоны ангиогенеза, в частности, при росте опухолей [39; 60]. В эту группу входят CXCL8/IL-8, CXCLl/GRO-a (Growth-related oncogene-alpha), CXCL5/ENA-78 (Epithelial cell-derived neutrophil-activating peptide-78), CXCL6/GCP-2 (Granulocyte chemotactic peptide-2). CXC -хемокины, не содержащие ELR-последовательность, обладают выраженными ангиостатическими свойствами. В их числе - CXCL10/IP-10 (interferon-inducible protein), CXCL9/MIG (monokine induced by IFN-T).

Таким образом, изучение генетических факторов предрасположенности к развитию патологии соединительной ткани позволит классифицировать больных лейомиомой матки по степени риска развития осложнений для того, чтобы проводить их своевременную профилактику. Анализ экспрессии генов хемокинов дает возможность оценить роль ангиогенных факторов в развитии отдельных клинических форм JIM. Таким образом, изучение молекулярно-генетических аспектов развития JIM определяет актуальность и теоретическую значимость данной работы

Цель работы

Выявление генных и иммунологических маркеров для прогнозирования осложненных клинических форм лейомиомы матки.

Задачи работы

1. Определить частоты функциональных вариантов генов ММР-1 (1G/2G), ММР-3 (5 А/6 A), PAI-1 (4G/5G) и MTHFR (С/Т) у больных лейомиомой матки.

2. Выявить взаимосвязи между полиморфными вариантами генов, основной симптоматикой и сопутствующими патологическими состояниями (аденомиозом, гиперплазией эндометрия и др.) при ЛМ и определить генетические маркеры повышенного риска патологической пролиферации тканей репродуктивной системы.

3. Оценить экспрессию мРНК ММР-1 и TIMP-1 в тканях JIM и прилежащего миометрия, выявить взаимосвязи между локальной экспрессией данных генов и клиническими особенностями течения ЛМ.

4. Выявить и оценить уровни экспрессии генов следующих хемокинов: CCL11/эотаксина, ССЬ24/эотаксина-2, CXCL8/IL-8, CCL3/MIP-lot,

CCL4/MIP-1(3, CCL5/RANTES, CXCLl/GROa, CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL13/BCA, CXCL12/SDF-1, CX3CL-1 и рецепторов к ним - CCR1, CCR3, CCR5, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 в тканях JIM и прилежащего миометрия.

5. Определить взаимосвязи между локальной продукцией ангиогенных и ангиостатических хемокинов, экспрессией генов ММР -1 и TIMP-1 в ткани лейомиомы, и индивидуальной симптоматикой JIM.

6. Определить содержание IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, GM-CSF, IFN-у, TNF-a в перитонеальной жидкости больных JIM и в группе сравнения.

Научная новизна

Впервые проведена оценка частоты встречаемости полиморфных вариантов генов ММР-1 (1G/2G), ММР-3 (5А/6А), PAI-l (4G/5G), MTHFR (С/Т) у больных лейомиомой матки. Выявлено преобладание гиперактивного аллеля 2G гена матриксной' металлопротеиназы ММР-1 в подгруппах больных ЛМ с быстрым темпом роста опухоли, многоузловыми формами J1M и с сопутствующим аденомиозом, а также достоверная ассоциация между наличием аллеля 5G PAI-1 и быстрым ростом лейомиомы матки. Обнаружена достоверная корреляция между повышенной экспрессией генов ангиогенных хемокинов CXCL6/GCP-2 и CXCL12/SDF-1 в миометрии и усилением экспрессии гена ММР-1 в ткани лейомиомы матки. Установлено, что экспрессия генов ангиогенных хемокинов - CCLll/эотаксина, CCL3/MIP-la, CCL4/MIP-1(3 и рецептора CCR5 достоверно повышена в ткани миометрия по сравнению с тканью лейомиомы, причем экспрессия генов CCL2/MCP-1, CX3CR1 в миометрии более выражена при быстром темпе роста ЛМ.

Теоретическая значимость работы

Выявленная взаимосвязь между наличием у больных лейомиомой матки гиперактивного промоторного аллеля 2G гена ММР-1 и выраженной пролиферацией миометрия, а также аденомиозом, подтверждает универсальный характер стимулирующего влияния матриксных металлопротеиназ на процессы ремоделирования внеклеточного матрикса, связанного с нормальным и эктопическим ростом тканей репродуктивной системы.

Сниженная экспрессия гена тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP-1) в ткани опухоли приводит к усилению процессов деградации коллагена в ткани лейомиомы.

Обнаруженная достоверная корреляция между повышенной экспрессией гена ММР-1 в ткани лейомиомы матки и внеопухолевой экспрессией ангиогенных хемокинов CXCL6/GCP-2 и CXCL12/SDF-1 в миометрии, а также усиленная экспрессия других ангиогенных хемокинов (CCL11/эотаксина, CCL3/MIP-la, CCL4/MIP-1(3) и CCR5 в миометрии по сравнению с опухолевой тканью, допускает патогенетическую связь между активацией коллагенолиза в опухоли и усилением ангиогенеза в прилегающих областях миометрия.

Практическая значимость работы

Предложенный и внедренный в клиническую практику набор генетических маркеров (ММР-1 и PAI-1) дает возможность уточненного прогнозирования осложнений лейомиомы матки в целях планирования индивидуальной терапии, а также для предотвращения и снижения риска развития осложнений при данном заболевании.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Гиперактивный аллель 2G гена ММР-1 достоверно чаще встречается при тяжелых формах JIM (быстрый темп роста, многоузловые формы, кровотечения), и, напротив, наличие генотипа 1G/1G гена ММР-1 ассоциировано с благоприятным прогнозом заболевания. Быстрый темп роста ЛМ взаимосвязан с сочетанным генотипом ММР-1 2G /РА1-1 5G.

2. Повышенная экспрессия ангиогенных хемокинов в тканях миометрия и ЛМ свидетельствует об усилении ангиогенных и пролиферативных процессов в тканях опухоли.

3. Генотипирование ММР-1 1G/2G у пациенток с ЛМ на начальных стадиях развития заболевания позволяет предупредить развитие осложненных форм ЛМ (быстрый темп роста, многоузловые формы, кровотечения) и использовать менее инвазивные операции (лапароскопия, эмболизация маточных артерий) до клинического проявления заболевания.

Личный вклад автора

Автором выполнены все этапы оптимизации аллель-специфической ПЦР, проведена оценка частоты встречаемости гиперактивных вариантов генов ММР-1 (1G/2G), ММР-3 (5А/6А), PAI-1(4G/5G), MTHFR (С/Т) в крови больных ЛМ, проведена полуколичественная оценка экспрессии мРНК генов хемокинов, ММР-1, TIMP-1 в тканях ЛМ и миометрия, а также соответствующие клинико-лабораторные сопоставления по комплексу полученных результатов. Комплексное клиническое обследование пациентов с ЛМ производилось д.м.н. Н.В. Кулагиной. Оценка содержания цитокинов была проведена к.м.н. К.А. Сысоевым.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены на VII, VIII, XIII Всероссийских научных форумах с международным участием имени акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2003, 2004, 2009), на межвузовской конференции Общества Молодых Ученых СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Санкт-Петербургские научные чтения - 2005, 2006», на научном совете СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова в качестве победителя конкурса «Стипендия года 2006» (цикл статей, посвященных изучению патогенеза JIM). Диссертационная работа поддержана грантами Правительства Санкт-Петербурга в 2008, 2009 гг. Методы диагностики информативных генетических маркеров, исследованных в данной работе, внедрены в клиническую практику СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, городского центра планирования семьи и репродукции (ГЦПСиР).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Морозова, Елена Борисовна

Результаты исследования предназначены для использования специалистами в области клинической лабораторной диагностики, гинекологии и онкологии в медицинских учреждениях.

1. Рекомендуется использовать в качестве лабораторного критерия генотипирование полиморфизмов ММР-1 1G/2G"1607 и PAI-1 4G/5G"675 у женщин с ЛМ для своевременного прогнозирования быстрорастущих и многоузловых форм опухоли.

2. Рекомендуется проводить генотипирование промоторного полиморфизма ММР-1 1G/2G"1607 с целью выявления групп повышенного риска по развитию аденомиоза.

3. Рекомендуется диагностика комбинированного генотипа 2G ММР-1" 1607/ 5G"675 PAI-1, позволяющая уточнить индивидуальный прогноз развития ЛМ, а также предупреждать развитие осложненных форм опухолевого заболевания с применением малоинвазивных методов лечения (лапароскопия, эмболизация маточных артерий) и сохранением репродуктивной функции у женщин с ЛМ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Морозова, Елена Борисовна, 2009 год

1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Э.К. Айламазяна М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 448 с.

2. Аревадзе И.Э. Особенности функционального состояния и апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с лейомиомой матки: автореф. дис. канд. мед. наук. Иваново, 2003. - 23 с.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). СПб. Интермедика, 2000. -271 с.

4. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. «Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт.-СПб.: ИКФ-«Фолиант», 2001. -48 с.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Научные основы предиктивной медицины// В кн. «Молскулярно-биологические технологии в медицинской практике». Новосибирск: Альфа-Виста, 2003.-Вып. 4.-С. 3-19.

6. Брехман Г.И. Роль экстрагенитальной патологии в генезе некоторых гинекологических заболеваний: автореф. дис. д-ра мед. наук / Л., 1990. 42 с.

7. Вихляева Е.М., Паллади Г.А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. Кишинев. -1982.

8. Кетлинский С.А., Калинина Н.М., Оковитый С.В., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия // Издательство: Эксмо., 2008, с.496.

9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // Издательство: Фолиант, 2008, с.552.

10. Кулагина Н.В., Колотилыцикова Е.А., Семенова Е.В., Чехлатый Е.И. Индивидуально-психологические особенности больных гиперпластическими процессами матки // Вестник психотерапии. 2006. № 17(22). С. 88-95

11. Курашвили Ю.Б., Сидорова И.С., Ардус Н.В., Камалян М.К. Физиологческая гибель клеток (апоптоз) в нормальном миометрии и при лейомиоме. Рос вестн акуш-гин 2001; 1: 2: 4:25—29.

12. Малышкина А.И., Аревадзе И.Э., Анциферова Ю.С., Суворкина Е.Е. Особенности функционального состояния иммунокомпетентных клеток периферической крови у женщин с малыми миомами, матки /Материалы П-го Российского форума «Мать и дитя». М., 2000. - С. 244.

13. Малышкина А.И., Поисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. Клиническое значение иммунологических показателей для прогнозирования и дифференциальной диагностики быстрого роста миомы матки // Рос. вестн. акуш-гин. 2001. - №2(4). - С.25-29.

14. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки проблемы патогенеза и патогенетической терапии. СПб - Элби. - 2000. - С.236.

15. Сотникова Н.Ю., Малышкина А.И., Посисеева Л.В., Анциферова Ю.С.,Суворкина Е.Е., Аревадзе И.Э. Иммунологические маркеры темпа роста миомы матки// Ж-л: «Медицинская иммунология».- 2002. -Т.4, №2. С.283-284.

16. Суворкина Е.Е. Значение иммунологических факторов в патогенезе быстрорастущей лейомиомы матки: : Автореф. дис.канд. мед. наук. — Иваново, 2003.-23 с.

17. Тихомиров А.Д., Лубнин Д.М. Миома матки. М: МИА. 2006. С. 174.

18. Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции. -Иммунология. Том 5, С.7-10.

19. ЯрилинА.А.Основы иммунологии: Москва «Медицина». Учебник. С. 608

20. Bstein, Yang М. Repression of the interleukin-6 promoter by estrogen receptor is mediated by NF-kappa В and C/EBP beta // Mol. Cell. Biol. -1995. Vol.15. - №9. -P.4971-4979.

21. Bedaiwy MLA, Falcone T, Mascha EJ, Casper RF. Genetic polymorphism in the fibrinolytic system and endometriosis // Obstet. Gynecol. 2006. -№108. — P.162-168.

22. Becker C.M., Bartley J., Mechsner S., Ebert A.D. Angiogenesis and Endometriose // Zentralbl. Gynakol. 2004. - Vol.126. - №4. - P.252-258.

23. Beklen A., Ainola M., Hukkanen M., Gurgan C., Sorsa Т., Konttinen Y.T. MMPs, IL-1, and TNF are regulated by IL-17 in periodontitis // J. Dent. Res. -2007. -№86(4). -P.347-351.

24. Beijing D., Li X.P., Zhao D., Gao M., Wang J.L., Wei L.H. Expressions of stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 in endometrial carcinom a tissues and cell lines //. 2006. - Vol.38. - №5. - P.458-462.

25. Blumenthal R. D., Samoszuk M.,. Taylor A. P.,. Brown G., Alisauskas R., Goldenberg D. M. Degranulating eosinophils in human endometriosis // Am. J. Pathol. 2000-Vol.156. - P.1581-1585.

26. Biswas C., Zhang Y., DeCastro R., Guo H., Nakamura Т., Kataoka H., Nabeshima K. The human tumor cell derived collagenase stimulatory factor (renamed EMMPRIN) is a member of the immunoglobulin superfamily // Cancer Res. 1995. - № 55. - P. 434-439.

27. Bokor-Bratic M., Brkanic T. Clinical use of tetracyclines in the treatment of periodontal diseases // Med. Pregl. 2000. - №53(5-6). - P. 266-271.

28. Boujrad N., Ogwuegbu S.O., Gamier M., Lee C.H., Martin. Identification of a stimulator of steroid hormone synthesis isolated from testis // Science. -1995.-№268.-P. 1609-1612.

29. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function // Biochim. Biophys. Acta. -2000. № 1477. -P.267-283.

30. Brinckerhoff C.E., Rutter J.L., Benbow U. Interstitial collagenases as markers of tumor progression // Clin. Cancer. Res. 2000". - №6. - P.4823-4830.

31. Caunt M.; Liang H.; Tang Т.; Brooks P.C.; Ibrahim S. Growth-regulated oncogene is pivotal in thrombin-induced angiogenesis // Cancer research. -2006. Vol.66. - №8. - P.4125-4132.

32. Chakraborti S., Mandal M.5 Das S., Mavndal A. Regulation of matrix metalloproteinases // Mol. Cell. Biochem. 2003. - № 253. - P. 269-285.

33. Chang C., Werb Z. The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, angiogenesis and metastasis // Trends Cell. Biol. 2001. -№11.-P.37-43.

34. Chegini N., Verala J., Luo X. et al. Gene expression profile of leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin-releasing hormone analogue therapy//J. Soc. Gynecol. Investig. 2003. - Vol.10. -№3. -P.161-171.

35. Cho S., Choi E.J. Apoptotic signaling pathways: caspases and stress-activated protein kinases // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. - №.35. - P. 2427.

36. Curry and Osteen. MMP in Reproductive Function // Endocrine Reviews. — 2003. №24. - P.428-465.

37. Egeblad M., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // Nat. Rev. Cancer. 2002. - № 2. - P. 161-174.

38. Eichholzera M., Liithy В., Moserc U., Fowlerd B. Folate and the risk of colorectal, breast and cervix cancer: the epidemiological evidence // SWISS MEDWKLY.- 2001.-№131.-P.539-549.

39. Han Y., Zhou Y., Zheng S. Study on the expression of vascular endothelial growth factor in patients with adenomyosis of the uterus // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2002. - №37(9). - P.539-541.

40. Herr D., Bettendorf H., Denschlag D., Keck C., Pietrowski D. Cytochrome P2A13 and P1A1 gene polymorphisms are associated with the occurrence of uterine leiomyoma // Arch. Gynecol. Obstet. 2006. - № 274 (6). - P. 367371.

41. Hidalgo M., Eckhardt G. Development of Matrix Metalloproteinase Inhibitors in Cancer Therapy // Journal of the National Cancer Institute. -2001. Vol. 93. - № 3. - P.178-193.

42. Hilary J., Powers. Interaction among Folate, Riboflavin, Genotype, and Cancer, with Reference to Colorectal and Cervical Cancerl,2,3 // Nutrition J. Nutr. -2005. № 135. - P. 2960-2966.

43. Hsieh Y.Y., Lee C.C., Chang C.C., Wang Y.K., Yeh L.S., Lin C.S. Angiotensin I-converting enzyme insertion-related genotypes and allele are associated with higher susceptibility of endometriosis and leiomyoma // Mol Reprod Dev. 2006. - Pub med.

44. Hsieh Y.Y., Wang J.P., Lin C.S. Four novel single nucleotide polymorphisms within the promoter region of p53 gene and their associations with uterine leiomyoma // Mol. Reprod. Dev. 2006. - Pub med.

45. Hsieh Y.Y., Wang Y.K., Chang C.C., Lin C.S. Estrogen receptor alpha-351 XbaI*G and -397 PvuII*C-related genotypes and'alleles are associated with higher susceptibilities of endometriosis and leiomyoma // Mol. Hum.-Reprod. 2007. - №13(2). - P. 117-122.

46. Hrycek A., Cuzytek A., Tustanowski J. Immunological disorders in patients with uterine myomas //Wiad-Lek. 2000. - V.53. - №5-6. - P.271-276.

47. Forget M.A., Desrosiers R.R., Beliveau R. Physiological roles of matrix metalloproteinases: implications for tumor growth and metastasis // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1999.-№ 77.-P. 465-480.

48. Frosst P., Blom H.J., Milos R., Goyette. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahyrofolate reductase // Nat. Genet. 1995. - №10. - P.l 11-113.

49. Fukuda J. Expression of growth-regulated oncogene (3 in an endometrial epithelial cell line, HHUA, and cultured human endometrial cells // Journal of Reproductive Immunology. Vol.59. - Issue 1. - P.61-65.

50. Gene S., Attar E., Gurdol F., Kendigelen S., Bilir A., Serdaroglu H. The effect of COX-2 inhibitor, nimesulide, on angiogenetic factors in primary endometrial carcinoma cell culture // Clinical and Experimental Medicine. -2007. Vol.7. - №1. - P.6-10.

51. Ghilardi G., Biondi., Caputo M. A single Nucleotide Polymorphism in the MMP-3 promoter enhances breast cancer susceptibility // Cancer Res. -2002. Vol.8 - P.3820-3823.

52. Giovanni В., Gaia S., Domenico R., Grazia C., Lucia M., Marina Z., Angela S., Maurizio C. 1-309 binds to and activates endothelial cell functions and acts as an angiogenic molecule in vivo // Blood. 2000. - Vol.96.- №13. -P.4039-4045.

53. Gross J., Lapiere C.M. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay // Proc. Natl. Acad. Sci. 1962. - №48. - P. 1014-1022.

54. Inagaki N., Ung L., Otani T. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol.111. - №2. - P.197-203.

55. Itoh Т., Tanioka M., Matsuda H., Nishimoto H., Yoshioka Т., Suzuki R, Uehira M. Experimental metastasis is suppressed in ММР-9-deficient mice. Clin. Exp. Metastasis. 1999. - №17. - P. 177-181.

56. Jin Zhang, Louise J., Lathbury, Lois A. Salamonsen. Expression of the Chemokine Eotaxin and Its Receptor, CCR3, in Human Endometrium // Biology of Reproduction. 2000. - Vol. 62. - №2. - P.404-411.

57. Jiro F., Hideki S., Ikumi A., Teruhiko T. Clinical Implications of Expression of Interleukin 8 Related to Angiogenesis in Uterine Cervical Cancers // Cancer Research. 2000. - Vol.60. - P.2632-2635.

58. Jiro Fujimoto, Hiroshi Toyoki, Eriko Sato, Hideki Sakaguchi, Israt Jahan, Syed Mahfuzul Alam and Teruhiko Tamaya // Expression of cyclooxygenase-2 related to angiogenesis in uterine cervical cancers. — 2006. Vol.13. - №.6. - P.13-16.

59. Johansson N., Ahonen M., Kahari V. M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell. Mol. Life Sci. 2000. - Vol.57. - P.5-15.

60. Johnson M.D., Kim H.R., Chesler L., Tsao-Wu G., Bouck N., Polverini P.J. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of metalloproteinase // J. Cell Physiol. 1994. - № 160. - P. 194-202.

61. Juo S.H., Wang T.N., Lee J.N., Wu M.T., Long C.Y., Tsai E.M. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women // Hum. Reprod. 2006. - № 21(6). — P.1498-1502.

62. Kato K., Shiozawa Т., Mitsushita J., Toda A., Horiuchi A., Nikaido Т., Fujii S., Konishi I. Expression of the mitogen-inducible gene-2 (mig-2) is elevated in human uterine leiomyomas but not in leiomyosarcomas // Hum. Pathol. 2004 - №35. - P.55-60

63. Kahari V. M., Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumor growth and invasion // Ann. Med 1999. - № 31. - P. 34-45.

64. Kelly E.A., Jarjour N.N. Roll of matrix metalloproteinases in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. - №9. - P.28-33.

65. Kristy.A.W., Marta M., Cordeiro, WilliamJ.L., Matthew S.P., Kathleen G.N., Aaron C. Endothelial Cells Enhance Tumor Cell Invasion through a Crosstalk Mediated by CXC Chemokine Signaling // Neoplasia 2008. -Vol.10.-№2.-P.131-139.

66. Lane D.A., Grant P.G. Role of hemostatic gene polimorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. - Vol.95. - P. 1517-1532.

67. Leeman M.F., Curran S., Murray G.I. New insights into the roles of matrix metalloproteinases in colorectal cancer development and progression // J. Pathol. 2003.-№ 201.-P.528-534.

68. Leppert P.C., Baginski Т., Prupas C. Comparative ultrastructure of collagen fibrils in uterine leiomyomas and normal myometrium // Fertil. Steril. -2004. Vol.82. - P. 1182-1187.

69. Li X.P., Zhao D., Gao M., Wang J.L., Wei L.H. Expressions of stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 in endometrial carcinom a tissues and cell lines // Beijing Da Xue Xue Bao. 2006-Vol.18. №38(5).-P.458-462.

70. Lin Y.J., Lai M.D., Lei H.Y., Wing L.Y. Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in a mouse model // Endocrinology. -2006.- Vol.147. -№3. P.1278-1286.

71. Lti J.Q., Zhu X.Q., Dong K., Xiang M., Lin Y., Hu Y. Study of the mechanism of mast cell increase in cellular leiomyoma of uterus // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007. Vol.42. - №6. - P.390-393.

72. Luisi S., Galleri L., Marini F., Ambrosini G., Brandi M.L., Petraglia F. Estrogen receptor gene polymorphisms are associated with recurrence of endometriosis // Fertil. Steril. 2006. - № 85(3). - P.764-766.

73. Lynn В., Bailey J. Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase and Other Enzymes Metabolic Significance // Journal of nutrition. 1999. -P.919-922.

74. Maillard С., Jost M., Romer M.U., Brunner N. Host plasminogen activator inhibitor-1 promotes human skin carcinoma progession in a stage-dependent manner // Neoplasia. 2005. - Vol.7. - №1. - P.57-66.

75. Matsuo Y.; Ochi N.; Takeyama H.; Sawai H.; Okada Y.; Manabe Т.; Guha S. CXCL8/IL-8 and CXCL12/SDF-1 alpha. cooperatively promote invasion and angiogenesis of pancreatic cancer // Pancreas. 2007 — Vol.35 - Issue 4 -P 415.

76. Maruo Т., Ohara N., Wang J., Matsuo N. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis // Human. Reprodaction Update. 2004. -№3. — P.207-220.

77. Millar A.W., Brown P.D., Moore J., Galloway W.A., Cornish A.G., Lenehan. Results of single and repeat dose studies of the oral matrix metalloproteinase inhibitor marimastat in healthy male volunteers // J. Clin. Pharmacol. 1998. - № 45. -P.21-26.

78. Miura Seiyou; Khan Khaleque Newaz; Kitajima Michio; Hiraki Koichi; Moriyamam Shingo. Differential infiltration of macrophages and prostaglandin production by different uterine leiomyomas // Human reproduction. -2006. Vol.21. - №10. P.2545-2554.

79. Murat Ulukus E., Cagnur Ulukus, Yasemin Seval, Wenxin Zheng, Aydin Arici. Expression of interleukin-8 receptors in endometriosis // Hum. Reprod. -2004.-№5.-P.13-18.

80. Nash G. F., Turner L. F., Scully M. F., Kakkar A. K. Platelets and cancer // Lancet. Oncol. 2002. - №.3. - P. 425-430.

81. Nelson A.R., Fingleton В., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications // J.Clin. Oncol.- 2000.-№18.-P. 1135-1149.

82. Olive D.L., Lindheim S.R., Pritts E.A. New medical treatments for endometriosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. - Vol.18. - №2.-P.319-328.

83. Osteen K.G., Yeaman G.R., Bruner-Tran K.L. Matrix metalloproteinases and endometriosis // Semin. Reprod. Med. 2003. - Vol.21. - №2. -P.155-164.

84. Pardo A., Selman M. ММР 1: the elder of family // Int. J. Biochem Cell Biol. - 2005. - №37. - P.283-288.

85. Pepper M. S. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - № 21. - P. 1104-1117.

86. Powers H.J. Interaction among folate, iboflavin, genotype, and cancer with reference to colorectal and cervical cancer // 2005. №135. -P.2960-2966.

87. Puistola U., Ristili L., Ristili J. Collage metabolism in gynecologic patients: changes in the concentration of the aminoterminal propeptide of type III procollagen in serum // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - № 163. — P. 1276-1281.

88. Quaranta M.G. Impaired NK-cell-midiated cytotoxic activity and cytokine production in patients with endometriosis: a possible role for PCBs and DDE // Life Sci. 2006. - №79(5). - P. 491-498.

89. Quigley M.F., Gonzalez V.D., Granath A., Andersson J., Sandberg J.K. CXCR5+ CCR7- CD8 T cells are early effector memory cells that infiltrate tonsil В cell follicles // Eur. J. Immunol. 2007.- Vol.37.- №12.- P.3352-3362.

90. Sang-Oh Yoon, Soo-Jin Park, Chang-Hyun Yun, An-Sik Chung. Roles of Matrix Metalloproteinases in Tumor Metastasis and Angiogenesis // J. Biochemistry and Mol. Biol. 2003. - Vol. 36. - №1. - P.128-137.

91. Samad F., Uysal Т., Wiesbrock S. Tumor necrosis factor a is a key component in the obesity-linked elevation of plasminogen activator inhibitor 1 // Medical Sciences. 1999. - Vol. 96. - P. 6902-6907.

92. Sefitor R.E., Sefitor E.A., De Larco J.E., Kleiner D.E., Leferson J., Stetler -Stevenson W.G. Chemically modified tetracyclines inhibit human melanoma cell invasion and metastasis // Clin. Exp. Metastasis. 1998. -№16.-P. 217-225.

93. Sikorski R., Карее E., Zaleska W. Serum levels of proinflammatory cytokines in women with uterine myomas //Ginecol Pol. 2001; 72 (12A). -P.1485-1488.

94. Sozen I., Olive D.L., Arici A. Expression and hormonal regulation of monocyte chemotactic protein-1 in myometrium and leiomyomata // Fertil Steril. 1998. - Vol.69. - №6 - P.1095-1102.

95. Sozen I., Arici A. Interaction of cytokines, growth factos, and the extracllular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata // J. Fertility and Sterility . 2002. - Vol.78. - №1. - P. 11-29.

96. Sotnicova N., Antsiferova I., Malyshkina. Cytokine Network of Eutopic and Ectopic Endometrium in Women with Adenomyosis // American Journal of Reproductive Immunology. 2002. - №47. - P.251-255.

97. Tracey A. Martin. Interleukin-8 and Angiogenesis // Cancer Metastasis -Biology and Treatment. 2004. - Vol.2. - P.51 -65.

98. Van Kaam K.J., Romano A., Schouten J.P., Dunselman G.A., Groothuis P.G. Progesterone receptor polymorphism +331G/A is associated with a decreased risk of deep infiltrating endometriosis // Hum. Reprod. 2007. -№ 22 (1). — P.129-135.

99. Vang Russell; Medeiros L. Jeffrey; Samoszuk M. Uterine leiomyomas with eosinophils: A clinicopathologic study of 3 cases // International journal of gynecological pathology. 2001. - Vol.20. - №3. - P.239-243.

100. Vaugham D. PAI-1 and atherothrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. -№ 3. - P. 1879-1883.

101. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ. Res. -2003. № 92. - P.827-839.

102. Wen J., Deng L., Zhang X.M. Research on relationship between gene polymorphisms of interleukin-1 family and endometriosis // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Barn 2006. - № 35(6). - P:653-657.

103. Wiedlocha A. Following angiogenic during angiogenesis: a journey from the cell surface to the nucleolus // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1999. -Vol.47, №5.-P.299-305.

104. Wolanska M., Sobolewski К., Bankowski E., Jaworski S. Matrix metallopoteinases of human leiomyoma in various stages of tumor growth // Gynecol. And Obstetric. Investigation. 2004. - №58. - P. 14-18.

105. Xiangwei Gao and Zhengping Xu. Mechanisms of action of angiogenin // Acta. Biochim. Biophys. Sin. 2008. - Vol. 40. - P. 619-624.

106. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase gene promoters: implication in regulation of gene expression and susceptibility of various diseases // Matrix Biol. 2000. - № 19. - P. 623-629.

107. Yoshihara Y., Yamada H. Matrix metalloproteinases and cartilage matrix degradation in rheumatoid arthritis // Clin. Calcium. 2007. - №17(4). -P.500-508.

108. Zhang X., Hei P., Deng L., Lin J. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2007. - № 13 (2). - P. 135-140.

109. Zhu Y.K., Liu X., Wang H., Kohyama Т., Wen F.Q. Interaction between monocytes and smooth-muscle cells can lead to extracellular matrix degradation // Allergy. Clin. Immunol. 2000. - № 108. - P.989-996.

110. Zucker S., Vacirca J. Role of matrix metalloproteinases (MMPs) in colorectal cancer // Cancer Metastasis Rev. 2004. - № 23. - P.101-117.