Роль генетических факторов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в развитии сенсоневральной тугоухости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Мазикина Дина Айратовна

• Мазикина Дина Айратовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Мазикина Дина Айратовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Медико-социальная и клиническая значимость сахарного диабета

1.2. Медико-социальная и клиническая значимость сенсоневральной тугоухости

1.3. Распространенность и особенности сенсоневральной тугоухости у пациентов с сахарным диабетом

1.4. Характер клинического сочетания сенсоневральной тугоухости и сахарного диабета

1.5. Роль молекулярно-генетических факторов в патогенезе хронических осложнений сахарного диабета

1.5.1. Ш-синтаза

1.5.2. Глутатион-Б-трансфераза

1.5.3. Матриксная металлопротеиназа

1.5.4. Параоксоназа

1.5.5. Метилентетрагидрофолатредуктаза

1.5.6. Супероксиддисмутаза

1.6. Лечение хронической сенсоневральной тугоухости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Планирование исследования

2.2. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2.1. Общая характеристика обследованных групп пациентов

2.2.2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с сахарным диабетом

2.3. Методы лабораторного исследования углеводного обмена

2.4. Методики аудиологического обследования

2.5. Методики молекулярно-генетического скрининга

2.6. Характер изучаемой слухоулучшающей терапии

2.7. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты исследования состояния слуха у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.1.1. Результаты исследования остроты слуха методом тональной пороговой аудиометрии

3.1.2. Результаты исследования отоакустической эмиссии

3.1.3. Результаты исследования состояния разборчивости речи

3.2. Связь клинических особенностей течения сахарного диабета и состояния слуха

3.3. Основные результаты генетического обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.3.1. Полиморфизм «нулевой» делеции гена глутатион^-трансферазы-^1

3.3.2. Полиморфизм «нулевой» делеции гена глутатион^-трансферазы--&1

3.3.3. Полиморфизм Q191R гена параоксоназы

3.3.4. Полиморфизм Glu298Asp гена КО-синтазы

3.3.5. Полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы

3.3.6. Полиморфизм 0562Т гена матриксной металлопротеиназы

3.3.7. Полиморфизм Val9Ala гена супероксиддисмутазы

3.4. Результаты проведения слухоулучшающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сенсоневральной тугоухостью

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

138

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генетических факторов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в развитии сенсоневральной тугоухости»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет является заболеванием, сохраняющим значительную клиническую актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2014 году расчетная распространённость диабета составляла 9% населения планеты (422 млн чел.) [209]. Основными причинами инвалидности и смертности пациентов с сахарным диабетом, определяющими социально-экономическое значение заболевания, являются его осложнения [2, 16, 149, 158, 159]. Микрососудистые осложнения, включающие поражение сетчатки глаза, почек, периферической нервной системы и ряда других органов, в значительной степени ответственны за качество жизни и её продолжительность у пациентов с сахарным диабетом [1, 2, 89, 103, 108].

К настоящему времени накоплен значительный объём данных, указывающих на ассоциацию сахарного диабета 2 типа и сенсоневральной тугоухости [21, 52, 56, 57, 72, 78, 141, 145, 188, 195]. Однако характер патогенетической связи между этими заболеваниями остаётся малоизученным. Ряд авторов считает, что нарушение углеводного обмена ускоряет проявление возрастной патологии слуха — пресбиакузиса («гипотеза коморбидности») [141]. Другие предполагают специфическую патогенетическую связь сенсоневральной тугоухости с сахарным диабетом 2 типа. При этом нарушение слуха рассматривается как одно из диабетических осложнений, развивающихся по механизмам микроангиопатии, нейропатии, энцефалопатии в тканевых элементах слухового анализатора [48, 67, 91, 117].

Учитывая известное явление неспецифической генетической предрасположенности к развитию патологии, представляется резонным изучение роли генетических полиморфизмов в сочетании сенсоневральной тугоухости с сахарным диабетом 2 типа. При такой постановке вопроса, в первую очередь, целесообразно рассмотреть влияние наиболее распространенных в популяции

полиморфизмов генов ряда белков, для которых уже показано вовлечение в молекулярный патогенез основных поздних диабетических осложнений (нейропатии, нефропатии, ретинопатии). К таким относятся, например, глутатион-S-трансферазы (GSTs) [50, 60, 211, 212], параоксоназа 1 (РОИ-1) [71], КО-синтаза 3 (NOS-3) [77, 163, 184], метилентетрагидрофолатредуктаза (МТИГЯ) [132, 142], матриксная металлопротеиназа 9 (ММР-9) [52], супероксиддисмутаза 2 ^ОБ-2) [156]. Раскрытие роли неспецифических генетических систем в патогенезе сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2 типа позволит улучшить понимание генетических механизмов, определяющих эффективность лечения соответствующих больных.

Степень разработанности темы исследования

Существующие данные не позволяют однозначно утверждать о природе сенсоневральной тугоухости, развивающейся у пациентов с сахарным диабетом. Существуют единичные указания о том, что такое сочетание связано с неспецифическими генетическими особенностями популяции, определяемыми, в частности, этнической принадлежностью [57]. Сведения о характере влияния компенсации нарушений углеводного обмена на состояние слуха противоречивы, данные одних авторов указывают на наличие связи распространенности сенсоневральной тугоухости с состоянием углеводного обмена и хроническими диабетическими осложнениями [52, 57, 107, 145, 157, 195], данные других работ демонстрируют отсутствие связи между СД и СНТ [55, 97, 178]. Таким образом, связь сенсоневральной тугоухости с хроническими диабетическими осложнениями нуждается в уточнении.

Цель исследования

Определить клинические и патогенетические особенности сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2-го типа с учетом генетических факторов для совершенствования тактики лечения этой категории больных.

Задачи исследования

1. Оценить состояние слуховой функции и встречаемость сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2-го типа.

2. Определить наличие связи между клиническими особенностями течения сахарного диабета и состоянием слуха.

3. Определить влияние мутаций в генах метилентетрагидрофолатредуктазы, глутатион-Б-трансферазы-^1 и -01, матриксной металлопротеиназы-9, параоксоназы-1, КО-синтазы 3, супероксиддисмутазы-2, играющих роль в развитии хронических осложнений сахарного диабета, на возникновение и клиническое течение сенсоневральной тугоухости у женщин с сахарным диабетом 2-го типа.

4. Оценить результаты лечения хронической сенсоневральной тугоухости различными методами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с учетом фактора индивидуальных генетических полиморфизмов.

Научная новизна

Клинико-аудиологическая картина сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2 типа не имеет специфических признаков — представлена симметричным двусторонним нарушением слуха по всему диапазону частот с большим повреждением высоких частот. Особенностью оказывается возникновение нарушения функции разборчивости речи уже при первой степени сенсоневральной тугоухости и последующее прогрессирующее ее ухудшение с возрастом. Явление обусловлено параллельным течением повреждения и периферического, и центрального звена слухового анализатора.

Получены новые данные о патогенезе сенсоневральной тугоухости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, указывающие на превалирующую роль в этом процессе интенсификации механизмов возрастной инволюции слухового анализатора. Определено, что ухудшение гликемического контроля

сопровождается прогрессирующим нарушением слуха у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Согласно результатам исследования длительность нарушения углеводного обмена, наличие семейного анамнеза, возраст при дебюте заболевания, а также инсулинорезистентность не относятся к независимым факторам риска развития сенсоневральной тугоухости.

Впервые обнаружено, что «нулевые» делеции изоформ и 01 глутатион-8-трансферазы влияют на формирование нарушений слуха у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также могут выступать прогностическими факторами индивидуальной чувствительности к слухоулучшающей терапии при курсовом лечении комплексным препаратом на основе янтарной кислоты. Результаты исследования показали отсутствие зависимости аудиологических показателей пациентов с сахарным диабетом 2 типа от наличия в генотипе пациентов полиморфных вариантов генов параоксоназы 1 ^19Ш), NO-синтазы 3 (Glu298Asp), метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), матриксной металлопротеиназы 9 (С1562Т) и супероксиддисмутазы 2 (Val9Ala).

Показано, что у пациентов с развитием сенсоневральной тугоухости на фоне сахарного диабета 2 типа назначение комплексного препарата на основе янтарной кислоты оказывает слухоулучшающий эффект за счёт компенсации дефицита речевой разборчивости.

Теоретическая и практическая значимость Обосновано патогенетическое значение применения комплексного препарата на основе янтарной кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с сенсоневральной тугоухостью с целью улучшения слуховой функции на основании выявленной динамики показателей речевой разборчивости на фоне проводимой терапии.

Показано, что «нулевая» делеция в гене GSTM-1 является фармакогенетическим маркером повышенной индивидуальной чувствительности

пациентов к слухоулучшающей терапии комплексным препаратом на основе янтарной кислоты.

Показана целесообразность проведения тональной пороговой аудиометрии и оценки речевой разборчивости у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 60 лет и старше в целях раннего выявления сенсоневральной тугоухости.

Методология и методы исследования

Основу диссертационного исследования составила методология научного познания с последовательным использованием доказательств. Использовались такие методы научного познания, как аналитический, применяемый в ходе изучения литературы по заданной проблеме, эмпирический, используемый при анализе, сравнении и наблюдении, а также прикладной метод.

Обследовано 252 женщины в возрасте от 40 до 75 лет, которые составили клиническую группу пациентов с СД 2 типа (191 чел.) и группу сравнения (61 чел.) без факторов риска развития заболевания и с нормальным уровнем гликемии. Набор пациентов для клинической и контрольной групп проводился в СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 117» Выборгского района г. Санкт-Петербурга и на клинических базах кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России в период с 2010 по 2016 гг.

Диагностика и ведение пациентов с СД осуществлялись согласно действующим рекомендациям «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под редакцией Дедова И.И. и Шестаковой М.В. (2014 г.). У всех пациентов осуществлялся сбор анамнестических данных, выявление факторов риска, клинических симптомов СД и его осложнений, сопутствующей патологии, проводили общее клиническое и антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, расчёт индекса массы тела).

Всем пациентам с СД было проведено обследование у специалистов на предмет выявления возможной ретинопатии, нейропатии и нефропатии.

Обследование пациентов и контрольной группы включало общеклиническое обследование, лабораторное исследование (клинический и биохимический анализ крови, с оценкой в плазме крови уровней мочевины и креатинина, а также липидного спектра, общий анализ мочи), электрокардиографию.

Определение гликемии осуществлялось при помощи стандартных лабораторных методов. Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) проводилось при помощи прибора DCA-2000 (Siemens/Bayer, Германия). Содержание инсулина, С-пептида и ТТГ в сыворотке крови оценивалось методом иммуноферментного твердофазового иммуносорбентного анализа (ELISA) по стандартным методикам с помощью соответствующих наборов реактивов «DRG Diagnostics» (США).

У пациентов с впервые выявленным СД при наличии показаний проводилось определение аутоантител к компонентам ß-клеток поджелудочной железы. Антитела к клеточно-поверхностному антигену, к глутаматдекарбоксилазе и к инсулину определяли с использованием твердофазового иммуноферментного метода.

Аудиологическое обследование пациентов клинической группы и испытуемых из группы сравнения проводилось в лаборатории слуха и речи (зав. д.м.н. М.Ю. Бобошко) НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России.

После сурдологического осмотра проводилась тональная пороговая и надпороговая аудиометрия при помощи стационарного клинического аудиометра MAICO MA 53 (Германия), а также исследование отоакустической эмиссии (ОАЭ) на частоте продукта искажения с использованием прибора «Нейро-Аудио» (ООО «Нейрософт», Россия), оснащенного оригинальным программным обеспечением «Нейро-МВП». Всем пациентам проводили оценку подвижности

барабанной перепонки, тубарной функции методом импедансной аудиометрии с помощью импедансометра 7О-174 («Madsen», Дания).

Функциональное состояние центрального звена слухового анализатора оценивалось исследованием речевой разборчивости с использованием метода «Аудиометрический речевой экспресс-тест 2» (Лопотко А.И., 2002).

Типирование генетических полиморфизмов проведено по стандартным методикам в отделе молекулярно-генетических технологий и нанобиотехнологий (зав. член-корр. РАН д.м.н. М.В. Дубина) НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России.

У 32 пациентов с СНТ из группы СД 2 типа исследовался слухоулучшающий потенциал стандартного курса фармакологического комплексного метаболического препарата на основе янтарной кислоты (Цитофлавин [НТФФ «Полисан», Россия]) и физиотерапевтической методики лазерной терапии. Лазерная терапия проводилась при использовании аппарата «ШАТЛ-комби» (ООО «Медлаз-Нева», Россия), генерирующего излучение с длиной волны 632,8 нм, мощностью на выходе излучателя 15 мВт, с набором контактных насадок различных диаметров. Лечение пациентов проводилось на базе лазерного центра НИЦ ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России врачом кабинета лазерной терапии Н.Б. Золотовой. Отбор пациентов для клинических групп проводился методом рандомизации. Применялся «перекрестный» дизайн исследования. Эффективность лечения оценивалась при проведении повторного аудиологического обследования в течение третьей недели после окончания терапии.

Статистическая обработка данных производилась с использованием программного пакета Statistica 7.0. Гипотеза нормальности распределения показателей проводилась с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Если гипотеза подтверждалась, то для анализа данных в зависимости от задачи использовались методы параметрической статистики ^-критерий Стьюдента и ^

критерий Стьюдента для парных показателей, а также ковариационный анализ и корреляционный анализ с оценкой коэффициента Пирсона).

При условии ненормального распределения показателей использовались непараметрические методы (критерий Манна — Уитни, критерий Вилкоксона для парных показателей, корреляционный анализ с оценкой коэффициента Спирмена).

В ряде случаев применялся метод оценки отношения шансов.

Все количественные показатели в работе представлены в виде M±m, где M — арифметическое среднее значение, а m — стандартная ошибка среднего. В статистическом материале приведены абсолютные значения р. Статистически значимыми различия считались при уровне доверительной вероятности p < 0,05.

Проведение диссертационного исследования одобрено Локальным Этическим Комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России 14 июня 2016 года, выписка из протокола № 6.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сенсоневральная тугоухость является диабет-ассоциированным состоянием и не зависит от частоты и выраженности хронических осложнений сахарного диабета.

2. Ухудшение гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа способствует реализации механизмов возрастной инволюции слуховой системы.

3. «Нулевые» делеции M1 и T1 изоформ глутатион^-трансферазы у женщин с сахарным диабетом 2 типа ассоциированы с худшими показателями тонального слуха и речевой разборчивости. Генетические полиморфизмы («нулевые» делеции в генах GSTM-1 и GSTT-1) являются фармакогенетическими маркерами повышенной индивидуальной чувствительности пациентов при сахарном диабете 2 типа к слухоулучшающей терапии.

4. Клинико-аудиологическая картина сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2 типа не имеет специфических признаков — представлена

симметричным двусторонним нарушением слуха по всему диапазону частот с большим повреждением высоких частот. Особенностью сенсоневральной тугоухости при сахарном диабете 2 типа оказывается возникновение нарушения функции разборчивости речи уже при первой степени сенсоневральной тугоухости и последующее прогрессирующее ее ухудшение с возрастом, а также ускоренное течение пресбиакузиса при параллельном течении нарушения и периферического, и центрального звена слухового анализатора.

Степень достоверности и апробация результатов Результаты и выводы исследования обосновываются применением комплекса современных методов исследования, соответствующих поставленным цели и задачам, репрезентативной выборкой обследуемых и использованием общепринятых статистических методов обработки и анализа полученных данных.

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры эндокринологии имени академика В. Г. Баранова и кафедры оториноларингологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России (протокол № 2 от 30.03.2016).

Внедрение результатов работы Полученные в ходе исследования результаты внедрены в лечебно-диагностическую работу кабинета эндокринологии СПбГБУЗ «Городская поликлиника № 25 Невского района», эндокринологических отделений СПбГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» и клиники им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России и в работу сурдологических кабинетов клиники НИИ хирургии и неотложной медицины ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России и ООО «Аудиолог». Основные научно-практические положения диссертации используются в учебном процессе кафедры эндокринологии им. акад. В. Г. Баранова и кафедры оториноларингологии лечебного факультета ФГБОУ ВО

«СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России, лаборатории слуха и речи НИЦ ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России.

Личный вклад автора в проведение исследования Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включая определение основной идеи исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведены аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, сбор, оценка, анализ и обобщение результатов обследования пациентов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 162 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных результатам исследования и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы исследования, списка литературы, включающего 215 источников, из них 43 отечественных и 172 зарубежных и приложения. Работа содержит 31 таблицу и 19 рисунков. В приведённом приложении представлено 48 таблиц.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Основные научные положения диссертации соответствуют пункту 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования,

дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» паспорта специальности 14.01.02 — «Эндокринология», пункту 1 «Исследования по изучению этиологии, патогенеза и распространения ЛОР-заболеваний» и пункту 3 «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения ЛОР заболеваний и внедрение их в клиническую практику» паспорта специальности 14.01.03 — «Болезни уха, горла и носа».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Медико-социальная и клиническая значимость сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) является заболеванием, имеющим социально-экономическое значение. Согласно расчетам ВОЗ в 2014 году распространённость диабета составляла 9% населения планеты (422 млн человек) [209]. В России согласно данным Государственного регистра сахарного диабета число больных на 01 января 2015 года составляло 4,04 млн человек (2,8% населения страны), однако, по результатам контрольно-эпидемиологических исследований, фактическая распространенность заболевания предполагается существенно больше — она может составлять около 5,5% (9 млн человек) [13, 14, 37] или даже выше (до 12,1 млн) [15]. Темпы роста заболеваемости СД в XXI веке оказываются сравнимы с распространением эпидемии чумы в XIV веке [137].

Основными причинами инвалидности и смертности пациентов с СД, определяющими социально-экономическое значение заболевания, являются его осложнения [16, 149, 158, 159]. На продолжительность жизни при СД оказывает влияние ускоренная прогрессия макрососудистых осложнений, прежде всего ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда), артериальной гипертензии и атеросклероза церебральных сосудов (ишемический и геморрагический инсульты). Этот показатель у больных СД в среднем меньше аналогичного показателя в общей популяции на 10 лет [2, 150]. В свою очередь микрососудистые осложнения, включающие поражение сетчатки глаза, почек, периферической нервной системы и ряда других органов, в значительной степени ответственны за качество жизни пациентов с СД [33, 47, 89, 103, 108]. Все хронические диабетические осложнения в настоящее время сравнительно хорошо изучены: для них определена распространенность, разработаны методы диагностики, направления профилактики и лечения [1, 45, 89]. Однако, кроме этих бесспорно диабетических осложнений существует и ряд патологических состояний, у которых, несмотря на высокую частоту встречаемости совместно с

СД, не определен характер патогенетической связи с диабетом. Речь, в частности, идет о сенсоневральной тугоухости (СНТ), которая одними авторами представляется осложнением СД [52, 57, 121, 145], а по мнению других — лишена такой связи [121, 128, 141, 145]. Таким образом, остается открытым вопрос, чем же является СНТ развивающаяся на фоне СД: самостоятельной (т.е. коморбидной) патологией или же его осложнением?

1.2. Медико-социальная и клиническая значимость сенсоневральной

тугоухости

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) представляет собой полиэтиологический синдром неуклонно и с разной скоростью прогрессирующей ото- и нейродегенерации слухового анализатора [21]. Медико-социальная значимость СНТ определяется высокой её распространенностью. По данным ВОЗ этой патологией в настоящее время страдают около 300 млн человек и прогнозы таковы, что к 2020 году более трети всего человечества будет иметь ту или иную форму нарушения слуха [38]. В Российской Федерации по оценке разных авторов распространенность нарушений слуха составляет от 10 до 77,7%. Значительный разброс показателя обусловлен в первую очередь анализом групп различных по возрасту. Так, СНТ среди детей до 1 года встречается в 0,1% случаев, к 45-60 годам — уже у 5-14%, после 65 лет — у 30%, а в возрасте 80 лет — более чем у 50% людей [3, 9, 10, 144]. И хотя СНТ не представляет угрозу для жизни пациента, однако может существенно снизить её качество, способствует развитию невротических расстройств, депрессии и нарушению социальной адаптации [41, 43]. Лечение больного с тугоухостью, его реабилитация требуют дополнительных экономических затрат.

Бесспорными причинами для развития СНТ являются [21, 87]:

1) инволютивные изменения слухового анализатора (пресбиакузис);

2) прием ототоксичных препаратов (аминогликозиды, группа цисплатина, петлевые диуретики);

3) острые инфекции (грипп, менингококковая инфекция и др.);

4) нарушение регионарной гемодинамики при сердечно-сосудистых и гематологических заболеваниях;

5) «синдром позвоночной артерии» при патологических состояниях шейного отдела позвоночника (в первую очередь, краниовертебрального сочленения);

6) заболевания, сопровождающиеся хроническим нарушением экскреторной функции почек;

7) наследственные и аутоиммунные заболевания;

8) отосклероз (на поздних стадиях).

Прогредиентный характер течения хронического заболевания обусловлен рядом причин [21]:

1) отсутствием регенераторной клеточной пролиферации высокодифференцированной популяции волоскового нейроэпителия;

2) присоединением «возрастного» отодепрессивного фона хронического нарушения мозгового кровообращения (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, дегенеративные и посттравматические состояния шейного отдела позвоночника);

3) инволютивными процессами, снижающими клеточность спирального органа и спирального ганглия (пресбиакузис).

Важнейшей особенностью течения СНТ является то, что к первично возникающему снижению рецепторной чувствительности (недостаточности тонального слуха) со временем присоединяется синдром нарушения разборчивости речи [40]. Клиническая интенсивность последнего нередко приобретает ведущий характер у пациентов с СНТ. Этиологической основой для нарушений разборчивости речи центрального генеза у взрослых является синдром приобретенной энцефалопатии, патоморфологический субстрат которой определяется неспецифической ретрокохлеарной дегенерацией структур слухового анализатора, включая слуховую кору [35] (Таблица 1).

Наиболее частый, дисциркуляторный, вариант нарушений речевой разборчивости формируется параллельно с инволютивной патологией улитки, но прогрессирует вне патогенетической связи с последней. Речь идет о хроническом нарушении кровообращения головного мозга, вызванного распространенным коморбидным фоном: гипертонической болезнью, церебральным атеросклерозом, диабетическим комплексом микро-, макроангиопатии и нейропатии и пр.

Таблица 1. Этиологические условия для формирования синдрома нарушения разборчивости речи

Характер Первичная патология Первичная патология головного

этиологических периферического звена мозга, затрагивающая

факторов слухового анализатора центральное звено слухового

анализатора

Экзогенные Ретрокохлеарная Дисциркуляторная патология

(травматические дегенерация в результате (острые и хронические

формы) острого или хронического нарушения мозгового

снижения функции кровообращения в бассейне а.

улитки в период после carotis);

формирования речи. Посттравматические состояния

(последствия черепно-мозговой

травмы);

Нейроинфекции (токсоплазмоз,

герпес и пр.);

Перинатальная патология

(гипоксия головного мозга);

Интоксикации (алкогольная,

ртутная, дисметаболические);

Опухоли головного мозга.

Эндогенные Генетические варианты Энцефалопатия недоношенных;

Характер этиологических факторов Первичная патология периферического звена слухового анализатора Первичная патология головного мозга, затрагивающая центральное звено слухового анализатора

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мазикина Дина Айратовна, 2018 год

Л - -.

Рисунок 9. Усредненные аудиограммы (костная проводимость) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (п=191) и в контрольной группе (п=61)

Таким образом, различия в порогах восприятия тонов по костной проводимости между группами имели уровень статистической значимости на всех изучаемых частотах.

При учете фактора возраста также оценивалась и связь между длительностью нарушений углеводного обмена и показателями тональной пороговой аудиометрии. Данных за то, что продолжительность СД является независимым фактором риска развития СНТ, получено не было ф=0,19, ковариационный анализ).

Сравнение результатов тональной пороговой аудиометрии у пациентов с семейным анамнезом СД 2 типа и без такового представлены в таблицах 9, 10, 11, 12 приложения. Данных за статистически значимое различие этих подгрупп не получено.

Также не было выявлено зависимости степени разборчивости речи от наличия семейного анамнеза заболевания у пациентов с СД 2 типа (таблица 13 приложения).

Среди пациентов с СД 2 типа СНТ была выявлена у 32 (16,8 %) пациентов. У 9 из них тугоухость была средней, у остальных — легкой степени. Диагноз СНТ в контрольной группе был установлен у 4 (6,6%) человек, у всех из них отмечалась СНТ легкой степени (таблица 11). Встречаемость СНТ в группе пациентов с СД 2 типа и контрольной группе статистически значимо не различалась.

Таблица 11. Распространенность сенсоневральной тугоухости у пациентов в клинической и контрольной группах

Пациенты с СД 2 Группа

Степень тугоухости типа, чел. сравнения, чел. р

п =191 п=61

I 23 (12,0%) 4 (6,6%) 0,119

II 9 (4,7%) — 0,144

Пациенты с СД 2 Группа

Степень тугоухости типа, чел. сравнения, чел. р

п =191 п=61

III — — —

VI — — —

p — коэффициент доверительной вероятности при проверке статистической значимости различий при помощи точного критерия Фишера.

Клиническая характеристика пациентов с СД 2 типа в подгруппах с СНТ и без неё представлены в таблице 12.

Таблица 12. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Клинико-лабораторные показатели Пациенты с СД 2 типа, чел. P

СНТ (п=32) Без СНТ (п=159)

Возраст, лет 69,0±2,3 60,9±1,0 0,001*

Возраст при дебюте СД 2 типа, лет 54,0±3,6 53,0±1,2 0,748*

Продолжительность СД 2 типа, лет 15,0±2,4 7,9±1,0 0,004*

Семейный анамнез СД 2 типа 18 (56,3%) 79 (49,7%) 0,563**

Диабетическая ретинопатия 5 (15,6%) 20 (12,6%) 0,578**

Диабетическая нейропатия 6 (18,8%) 26 (16,4%) 0,796**

Диабетическая нефропатия 3 (9,4%) 9 (5,7%) 0,425**

Макрососудистые осложнения 12 (37,5%) 26 (16,4%) 0,013**

* — коэффициент доверительной вероятности при проверке статистической значимости различий при помощи ^критерия Стьюдента;

** — коэффициент доверительной вероятности при проверке статистической значимости различий при помощи точного критерия Фишера.

Анализируя таблицу 12, можно отметить, что у пациентов с СД 2 типа СНТ встречалась в несколько более старшем возрасте при большей продолжительности СД 2 типа при наличии макрососудистых осложнений. Однако поскольку группы в таблице 12 были гетерогенны по возрасту и ряду других признаков, был проведён ковариационный анализ с избранием в качестве коварианты возраста пациента. В результате анализа не получено данных за то, что продолжительность СД и наличие макрососудистых осложнений является фактором риска для развития СНТ ф>0,05).

Таблица 13. Лабораторные показатели пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Клинико-лабораторные показатели Пациенты с СД 2 типа, чел. p*

СНТ (П=32) Без СНТ (П=159)

HbA1c, % 7,85±0,36 7,49±0,16 0,032

Холестерин, ммоль/л 6,54±0,33 6,37±0,16 0,662

Мочевина, ммоль/л 6,0±0,4 4,6±0,5 0,059

Креатинин, ммоль/л 0,07±0,00 0,07±0,00 0,869

СКФ, мл/мин 89,4±1,9 84,3±2,0 0,547

Гемоглобин, г/л 124,5±4,3 118,8±2,7 0,786

Общий белок, г/л 68,4±2,5 67,3±2,6 0,475

Инсулин, мкЕД/мл 39,3±4,0 31,2±4,4 0,106

С-пептид, нг/мл 3,6±0,2 3,0±0,2 0,097

HOMA-IR 10,4±0,5 8,6±0,4 0,057

АЛТ, Ед/л 10,2±0,8 11,1±0,4 0,453

АСТ, Ед/л 9,7±0,6 8,3±0,7 0,113

ТТГ, мМЕ/л 2,1±0,1 1,7±0,1 0,217

Суточная экскреция альбумина с мочой, 21,0±1,1 18,6±1,0 0,574

Клинико-лабораторные показатели Пациенты с СД 2 типа, чел. p*

СНТ (П=32) Без СНТ (П=159)

мг/сут.

* — коэффициент доверительной вероятности при проверке статистической значимости различий при помощи ^критерия Стьюдента.

Результаты клинической оценки группы пациентов с СД 2 типа свидетельствуют о корреляции между показателем HbA1c с наличием хронических диабетических осложнений (ретинопатии, нефропатии, нейропатии) (г=0,41, p=0,002 при использовании корреляции Пирсона). При анализе связи показателей компенсации СД 2 типа с остротой тонального слуха получены данные за статистически значимую положительную корреляцию HbA1c с порогами восприятия тонов на всех частотах при воздушном проведении (таблица 6 приложения). Связь значений HbA1c с порогом звуковосприятия у пациентов с СД 2-го типа при костном проведении была менее выражена (таблица 7 приложения).

Анализ связи индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) с результатами тональной пороговой аудиометрии проводился у пациентов, не получавших фармакологических препаратов для коррекции гликемии. Результаты представлены в таблице 8 приложения. Данных за достоверную корреляцию между этими параметрами не получено.

Представляется важным изучение инсулинорезистентности, одного из основных патогенетических звеньев СД 2 типа, у пациентов с впервые выявленным СД. У данных больных отмечалась высокая резистентность к инсулину у всех 27 больных (13,4 ± 1,0 против 8,90 ± 0,5 среди всех обследованных пациентов с СД 2 типа). Поскольку данная группа пациентов не получала сахароснижающую терапию ранее, выявление зависимости риска СНТ от инсулинорезистентности в данной группе больных было бы наиболее

репрезентативным. Среди пациентов с впервые выявленным СД лишь 2 пациента имели СНТ, возраст одного из которых составил 72 года (HOMA-IR у этих пациентов составил 7,4 и 12,5). В связи с этим, данные в группе впервые выявленного СД не позволяют судить об ассоциации инсулинорезистентности с нарушением слуха.

В рамках клинической характеристики группы изучена встречаемость СНТ у пациентов с макрососудистыми осложнениями (инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения). Среди лиц без указанных осложнений 20 из 153 имели нарушение слуха, тогда как в группе с макрососудистыми осложнениями в анамнезе СНТ выявлялась у 12 из 38 пациентов. Учитывая, что группы сравнения оказались неоднородны (средний возраст пациентов с осложнениями оказался больше [64,0 ± 1,5 против 60,9 ± 1,2 года]), для исключения влияния фактора возраста на распространенность СНТ у пациентов с макрососудистыми осложнениями был применен ковариационный анализ с избранием в качестве коварианты возраста пациента. С учетом возраста пациента данных за статистически значимую связь макрососудистых осложнений в анамнезе с развитием тугоухости выявлено не было ^=0,11), таким образом наличие макрососудистых осложнений не является самостоятельным фактором развития СНТ.

Сравнение результатов тональной пороговой аудиометрии у пациентов с семейным анамнезом СД 2 типа и без такового представлены в таблицах 9, 10, 11, 12 приложения. Данных за статистически значимое различие этих подгрупп не получено.

Также не было выявлено зависимости степени разборчивости речи от наличия семейного анамнеза заболевания у пациентов с СД 2 типа (таблица 13 приложения).

Сопоставление показателей динамического диапазона громкости у пациентов с СД 2 типа и у лиц без нарушений углеводного обмена не выявило статистически значимых различий (таблица 5 приложения).

Таким образом, в результате сравнения показателей пациентов с СНТ и без нарушений слуха было выявлено, что из всех исследованных факторов только HbA1c оказался связан с риском развития СНТ.

Известно, что возраст является фактором риска развития СНТ [26]. В наших группах также проводился анализ корреляции возраста обследуемых с показателями тональной пороговой аудиометрии. У лиц контрольной группы в возрасте 43-75 лет была выявлена статистически значимая положительная корреляция возраста с порогом восприятия тона на частоте 8000 Гц по воздуху (г=0,41, p=0,002 для правого уха и г=0,38, p=0,005 — для левого) и с частотами 2000 и 4000 Гц по кости для правого уха (г=0,31, р=0,019 и 1=0,31, р=0,025) (таблицы 14 и 15 приложения). В то же время в группе пациентов с СД 2 типа в возрасте от 40 до 75 лет была выявлена корреляция практически каждой частоты с возрастом как при костной, так и при воздушной проводимости (г>0,2; p<0,05 при использовании корреляции Пирсона, таблицы 16 и 17 приложения).

У пациентов с СД 2 типа старше 60 лет наблюдаются более выраженные изменения остроты тонального слуха по сравнению со здоровыми людьми (рисунки 10а, 10б).

б) у лиц в возрасте после 60 лет

Частота тона, Гц

Б

д

я,

и т я

и р

п с о в о

к

у

в

з

г

о р

о П

Рисунок 10. Усредненные тональные пороговые аудиограммы у обследуемых в

3.1.2. Результаты исследования отоакустической эмиссии Амплитуда отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения (ОАЭ ЧПИ) у пациентов СД 2 типа была ниже на всех изучаемых частотах (р<0,05). Результаты представлены на рисунке 11 и в таблице 18 приложения.

Результаты пациентов с СД 2 типа —•— - правое ухо (п=191)

-й- - левое ухо

Результаты контрольной группы -правое ухо (п=61)

- левое ухо

1000 1250 1600 2000 2462 3077 4000 5000 6400 8000

Частота. Гц

* — р < 0,05 при проверке разности двух средних при помощи ^критерия Стьюдента.

Рисунок 11. Усредненные кривые ОАЭ на ЧПИ в группах обследуемых

Был предпринят анализ корреляции показателей, полученных при регистрации ОАЭ с показателями контроля СД 2 типа (ИЬЛ1с) (таблица 19 приложения). Как следует из полученных данных, можно говорить о тенденции к обратной корреляции по Пирсону между НЬЛ1с и показателями ОАЭ, полученными в зонах средних и высоких частот (1600, 2000 и 4000 Гц).

3.1.3. Результаты исследования состояния разборчивости речи Результаты исследования речевой разборчивости по методике «Русский речевой тест-2» демонстрировали одинаковый в обеих группах градиент между показателями: «без помех» > «шум толпы» > «женское многоголосие» (таблица

14).

Таблица 14. Показатели речевой разборчивости в обследуемых группах

Тип маскера Разборчивость речи, % р

Пациенты с СД 2 типа (n=191) Контрольная группа (n=61)

Отсутствие звуковых помех 89,2 ± 0,9 93,0 ± 0,6 0,015

«Шум толпы» 68,9 ± 1,9 78,5 ± 2,3 0,006

«Женское многоголосие» 52,4 ± 2,0 61,8 ± 3,1 0,015

p — коэффициент доверительной вероятности при проверке разности двух средних при помощи t-критерия Стьюдента.

Как видно из приведенных данных, разборчивость речи в группе пациентов с СД 2 типа была статистически значимо хуже, как при отсутствии звуковых помех, так и в условиях шумовых маскеров (p<0,05). При этом ухудшение разборчивости речи отмечалось как у пациентов с СД 2 типа с СНТ 1 степени, так и 2 степени (таблица 15).

Была обнаружена отрицательная корреляция между возрастом пациентов с СД 2 типа и разборчивостью речи в отсутствии звуковых помех (г = -0,62, p<0,001, при исследовании корреляции по Пирсону) и в условиях маскеров «шум толпы» и «женское многоголосие» (г= -0,66 и r= -0,61 соответственно, p<0,001). Таким образом, разборчивость речи у пациентов с СД 2-го типа статистически

Таблица 15. Показатели речевой разборчивости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сравнении с контрольной группой

Разборчивость речи, %

Пациенты с Пациенты с Контроль-

Тип маскера СД 2 типа с СНТ 1 степени (п=23) СД 2 типа с СНТ 2 степени (п=9) ная группа (п=61) р1 Р2

Отсутствие звуковых помех 82,1 ± 0,8 77,4 ± 1,3 93,0 ± 0,6 0,004 <0,001

«Шум толпы» 64,5 ± 0,9 59,9 ± 1,6 78,5 ± 2,3 <0,001 <0,001

«Женское многоголосие» 46,4 ± 2,0 43,3 ± 2,3 61,8 ± 3,1 <0,001 <0,001

р — коэффициент доверительной вероятности при проверке разности двух средних при помощи ^критерия Стьюдента: 1 — при сравнении показателей группы пациентов с СД 2 типа с СНТ 1 степени и контрольной группы, 2 — при сравнении показателей группы пациентов с СД 2 типа с СНТ 2 степени и контрольной группы.

Выявленные показатели речевой разборчивости имели корреляцию с показателями гликемического контроля СД 2 типа. Так, получена отрицательная корреляция результатов разборчивости речи с НЬА1с при отсутствии звуковых помех (г= -0,37; р=0,05), в тестах с «женским многоголосием» (г= -0,33; р=0,01) и при «шуме толпы» (г= -0,28; р=0,06 при исследовании корреляции по Пирсону) (таблица 20 приложения).

Были сопоставлены показатели тональной пороговой аудиометрии и речевой разборчивости у пациентов с поздними осложнениями СД 2 типа (диабетической ретинопатией [п=25], нефропатией [п=12], нейропатией [п=32]) и без таковых с использованием критерия Стьюдента. Не было получено данных за то, что пороги тонального слуха изменяются при наличии какого-либо из этих осложнений.

3.2. Связь клинических особенностей течения сахарного диабета и состояния

слуха

Были сопоставлены результаты тональной пороговой аудиометрии и речевой разборчивости у пациентов с поздними осложнениями СД 2 типа (диабетической ретинопатией [п=25], нефропатией [п=12], нейропатией [п=32]) и без таковых с использованием критерия Стьюдента. Не было получено данных за то, что пороги тонального слуха изменяются при наличии какого-либо из этих осложнений (таблицы 16, 17, 18).

Таблица 16. Показатели тональной пороговой аудиометрии при воздушной проводимости у пациентов с поздними осложнениями СД 2 типа

Разборчивость Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пациенты с

речи в условиях СД 2 типа СД 2 типа с СД 2 типа с СД 2 типа с

маскера без ретинопа- нефропатией нейропатией

хронических тией (п=12) (п=32)

осложнений (п=25)

(п=145)

125 20,1 ± 1,7 22,5 ± 2,2 21,6 ± 2,5 21,5 ± 2,0

250 19,3 ± 1,8 22,7 ± 2,3 22,9 ± 2,3 22,4 ± 2,5

500 18,8 ± 1,8 23,3 ± 2,8 18,7 ± 2,9 19,1 ± 2,5

1000 17,0 ± 1,9 20,3 ± 2,4 20,1 ± 3,3 18,4 ± 3,6

2000 20,3 ± 1,7 22,4 ± 1,5 22,1 ± 4,7 20,1 ± 2,9

4000 27,2 ± 2,2 31,1 ± 3,9 29,4 ± 3,2 29,9 ± 3,7

Разборчивость Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пациенты с

речи в условиях СД 2 типа СД 2 типа с СД 2 типа с СД 2 типа с

маскера без ретинопа- нефропатией нейропатией

хронических тией (п=12) (п=32)

осложнений (п=25)

(п=145)

8000 36,5 ± 2,9 37,5 ± 2,4 40,5 ± 4,6 38,5 ± 4,6

Таблица 17. Показатели тональной пороговой аудиометрии при костной проводимости у пациентов с поздними осложнениями СД 2 типа

Разборчивость Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пациенты с

речи в условиях СД 2 типа СД 2 типа с СД 2 типа с СД 2 типа с

маскера без ретинопа- нефропатией нейропатией

хронических тией (п=12) (п=32)

осложнений (п=25)

(п=145)

250 14,1 ± 1,4 15,4 ± 1,7 14,7 ± 2,1 16,1 ± 2,2

500 13,9 ± 1,5 13,8 ± 1,9 14,2 ± 1,9 15,2 ± 1,9

1000 14,1 ± 1,3 15,2 ± 2,0 17,3 ± 1,7 15,4 ± 2,5

2000 18,3 ± 1,5 20,5 ± 2,0 17,5 ± 2,3 21,3 ± 2,0

4000 23,8 ± 1,9 23,6 ± 2,3 25,2 ± 2,5 27,2 ± 2,3

Разборчивость речи в условиях маскера Пациенты с СД 2 типа без хронических осложнений (п=145) Пациенты с СД 2 типа с ретинопатией (п=25) Пациенты с СД 2 типа с нефропатией (п=12) Пациенты с СД 2 типа с нейропатией (п=32)

Отсутствие звуковых помех 90,5 ± 1,0 89,2 ± 1,1 88,4 ± 1,2 88,2 ± 1,1

«Шум толпы» 69,0 ± 1,9 68,7 ± 1,9 68,9 ± 1,9 65,5 ± 1,9

«Женское многоголосие» 53,7 ± 1,9 52,5 ± 2,2 54,4 ± 2,3 51,0 ± 2,0

При анализе связи показателей компенсации СД 2 типа с остротой тонального слуха получены данные за статистически значимую положительную корреляцию НЬА1с с порогами восприятия тонов на всех частотах при воздушном проведении (таблица 19).

Таблица 19. Корреляция значений гликированного гемоглобина с порогами звуковосприятия при воздушном проведении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п=191)

Частота тона, Гц Правое ухо Левое ухо

г P г p

125 0,17 0,047 0,26 0,012

250 0,27 0,048 0,38 0,031

500 0,28 0,032 0,37 0,010

1000 0,41 0,080 0,30 0,048

Частота тона, Гц Правое ухо Левое ухо

г Р г Р

2000 0,39 0,018 0,35 0,047

4000 0,37 0,010 0,29 0,059

8000 0,37 0,010 0,35 0,048

г — коэс фициент корреляции Пирсона,

р — коэффициент доверительной вероятности.

Связь значений НЬЛ1е с порогом звуковосприятия у пациентов с СД 2-го типа при костном проведении была менее выражена (таблица 20).

Таблица 20. Корреляция значений гликированного гемоглобина с порогами звуковосприятия при костном проведении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п=191)

Частота тона, Гц Правое ухо Левое ухо

г Р г Р

250 -0,05 0,218 0,38 0,445

500 0,18 0,139 0,07 0,253

1000 0,16 0,064 0,32 0,054

2000 0,25 0,017 0,35 0,047

4000 0,38 0,057 0,43 0,009

г — коэф фициент корреляции Пирсона,

р — коэффициент доверительной вероятности.

Анализ связи индекса инсулинорезистентности (НОМЛ-Ж) с результатами тональной пороговой аудиометрии проводился у пациентов, не получавших фармакологических препаратов для коррекции гликемии. Результаты представлены в таблице 8 приложения. Данных за достоверную корреляцию между этими параметрами не получено.

Представляется важным изучение инсулинорезистентности, одного из основных патогенетических звеньев СД 2 типа, у пациентов с впервые

выявленным СД. У данных больных отмечалась высокая резистентность к инсулину у всех 27 больных (13,4 ± 1,0 против 8,90 ± 0,5 среди всех обследованных пациентов с СД 2 типа). Поскольку данная группа пациентов не получала сахароснижающую терапию ранее, выявление зависимости риска СНТ от инсулинорезистентности в данной группе больных было бы наиболее репрезентативным. Среди пациентов с впервые выявленным СД имели СНТ лишь 2 пациента, возраст одного из которых составил 72 года (HOMA-IR у этих пациентов составил 7,4 и 12,5). В связи с этим, данные в группе впервые выявленного СД не позволяют судить об ассоциации инсулинорезистентности с нарушением слуха.

При учете фактора возраста также оценивалась и связь между длительностью нарушений углеводного обмена и показателями тональной пороговой аудиометрии. Данных за то, что продолжительность СД является независимым фактором риска развития СНТ, получено не было (p=0,19, ковариационный анализ).

Сравнение результатов тональной пороговой аудиометрии у пациентов с семейным анамнезом СД 2 типа и без такового представлены в таблицах 9, 10, 11, 12 приложения. Данных за статистически значимое различие этих подгрупп не получено.

Также не было выявлено зависимости степени разборчивости речи от наличия семейного анамнеза заболевания у пациентов с СД 2 типа (таблица 13 приложения).

3.3. Основные результаты генетического обследования пациентов с сахарным

диабетом 2 типа

3.3.1. Полиморфизм «нулевой» делеции гена глутатион^-трансферазы-^1

Результаты типирования «нулевой» делеции гена GSTM-1 представлены в таблицах 21 и 22 приложения. Различия между двумя группами по частоте обнаружения мутантного варианта гена не были статистически значимыми.

При сравнении результатов аудиологического обследования у носителей-гомозигот по «нулевой» делеции GSTM-1 и пациентов без нее выявлено ухудшение показателей тонального слуха в первой подгруппе (таблицы 23, 24 приложения).

У пациентов с СД 2 типа при гомозиготном носительстве «нулевой» делеции статистически значимое ухудшение порогов тонального слуха по воздушному проведению получено на частотах 125, 500, 1000, 2000 Гц для левого уха и на частотах 1000, 2000, 4000, 8000 Гц для правого уха. Изменения на частотах 125, 250 и 500 Гц со стороны правого уха и 250, 4000 и 8000 Гц со стороны левого не достигали уровня статистической значимости (рисунок 12). При исследовании костной проводимости эти изменения достигали уровня статистической значимости на всех частотах (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 кГц) для левого уха.

125

250

Частота тона. Гц 500 1000 2000 4000 8000

Пациенты-носители 6573/7 + (п= 104) ■■л--Пациенты-носители ОБТМ! 0 (п=87)

*

Рисунок 12. Усредненные аудиограммы (по воздушному проведению) пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от характера изучаемого генотипа

250 Частота тона. Гц 500 1000 2000 4000

Пациенты-носители Сг57М/ + (п = 104)

* -чУ • Пациенты-носители и^Тл!! 0 (п=87)

*

-г~ *

Зг—

х— •-ЗЕ-* N.

Рисунок 13. Усредненные аудиограммы (по костному проведению) пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от характера изучаемого генотипа

GSTM-1

Как следует из полученных данных (рисунок 13), «нулевая» делеция гена (GSTM-1 0) ассоциирована с повышением порогов тонального слуха у больных с СД 2-го типа.

При анализе разборчивости речи не было выявлено влияния генотипа «нулевой» делеции GSTM-1 на характер показателей, в том числе в условиях шумовых помех (таблица 27 приложения).

Влияние генотипа GSTM-1 на аудиологические показатели в контрольной группе представлены на рисунках 14 и 15 и в таблицах 25, 26 приложения.

Рисунок 14. Усредненные аудиограммы (по воздушному проведению) обследуемых контрольной группы в зависимости от характера генотипа GSTM-1

Рисунок 15. Усредненные аудиограммы (по костному проведению) обследуемых контрольной группы в зависимости от характера изучаемого генотипа GSTM-1

Таким образом, в контрольной группе характер генотипа GSTM-1 не оказывал влияния на аудиологические показатели (рисунки 14, 15).

Данные о влиянии мутации «нулевой» делеции гена GSTM-1 на распространенность СНТ и ее степень в группах обследованных представлены в таблице 21.

Таблица 21. Распределение обследуемых по степени тугоухости с учетом характера изучаемого генотипа GSTM-1

Степень тугоухости Пациенты с СД 2 типа, чел. n =191 Группа сравнения, чел. n=61

GSTM-1 + GSTM-1 0 GSTM-1 + GSTM-1 0

I 11 13 2 2

II 3 5 — —

III — — — —

IV — — — —

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости генотипов GSTM-1 + и GSTM-1 0 у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия %2 не было получено данных за статистически значимые различия.

3.3.2. Полиморфизм «нулевой» делеции гена глутатион-Б-трансферазы-Э!

Результаты типирования «нулевой» делеции гена GSTT-1 представлены в таблице 28 приложения. Различия в частоте обнаружения генетического полиморфизма между двумя группами были не значимы.

Распределение пациентов с СД 2 типа по генотипу GSTT-1 в зависимости от наличия СНТ представлено в таблице 29 приложения. Данных о статистически значимом различии в частоте обнаружения «нулевой» делеции гена в подгруппах с СНТ и без неё получено не было.

Результаты обработки аудиометрических показателей представлены на рисунках 16, 17 и в таблицах 30, 31 приложения.

Частота тона. Гц

125 250 500 1000 2000 4000 8000

310 8f

1 20 &

§ из

% 30

Й

2 40

50

—Пациенты-носители GSTT1 +(п=144)

Пациенты-носители GSTT1 0 (i 1=47)

* т — * * *

* —J— 1 « 1

±— ..-I" *

J-- '4 5 "

> >

SE

е:

:.....:

J L

Рисунок 16. Усредненные аудиограммы (по воздушному проведению) пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от характера изучаемого генотипа

GSTT-1

Частота тона. Гц 250 500 1000 2000 4000

IQ Ч

й ю

&

I

се

в

I

се

20

| 30 С

40

Пациенты-носители GSTT1 +(п=144) •<б»• Пациенты-носители GSTT1 0 (п=47)

•Т

Рисунок 17. Усредненные аудиограммы (по костному проведению) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от характера изучаемого генотипа

ОБТТ-1

Представленные в таблицах 30 и 31 приложения и на рисунках 16 и 17 данные демонстрируют у пациентов с СД 2-го типа влияние генотипа ОБТТ-1 на тональный слух (и по воздушному, и по костному проведению). «Нулевая» делеция ОБТТ-1 проявляется худшими показателями тонального слуха практически на всех частотах.

Ниже представлены (рисунки 18 и 19 и таблицы 32 и 33 приложения) аудиологические данные контрольной группы с учетом характера генотипа ОБТТ-1.

Рисунок 18. Усредненные аудиограммы (по воздушному проведению) обследуемых контрольной группы в зависимости от характера изучаемого генотипа ОБТТ-1

§. 10

20

Частота тона, Гц 500 1000 2000

1 г"' г

■ ~г Ь-.

4 -

„__

—Пациенты-носители (55777 - (п=50) -■Л-* Пациенты-носители ОЭТТ! 0 (п=11)

Рисунок 19. Усредненные аудиограммы (по костному проведению) обследуемых контрольной группы в зависимости от характера изучаемого генотипа ОБТТ-1

В контрольной группе не было получено данных, указывающих, что этот генотип оказывает влияние на остроту слуха (таблицы 32, 33 приложения).

В таблице 22 представлены показатели разборчивости речи у пациентов с СД 2-го типа в зависимости от характера генотипа ОБТТ-1. Аналогично состоянию тонального слуха у пациентов с СД 2 типа при носительстве генотипа ОБТТ-1 0 наблюдались и худшие показатели речевой разборчивости (таблица 23).

Таблица 22. Показатели речевой разборчивости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от характера изучаемого генотипа ОБТТ-1

Тип маскера Результат разборчивости речи, % р*

азтт-1 + (п=144) ОБТТ-1 0 (п=47)

Отсутствие звуковых помех 91,3 ± 0,6 82,2± 2,9 0,001

Тип маскера Результат разборчивости речи, %

р*

GSTT-1 + (п=144) GSTT-1 0 (п=47)

«Шум толпы» 71,0 ± 2,0 60,9± 4,6 0,023

«Женское многоголосие» 56,0 ± 1,9 39,4±4,5 0,001

* — коэффициент доверительной вероятности при проверке разности двух средних при помощи ^критерия Стьюдента.

Таблица 23. Распределение обследованных по степени тугоухости с учетом характера изучаемого генотипа ОБТТ-1

Степень тугоухости Пациенты с СД 2 типа, чел. п =191 Группа сравнения, чел. п=61

GSTT-1 + GSTT-1 0 GSTT-1 + GSTT-1 0

I 19 5 3 1

II 5 3 — —

III — — — —

IV — — — —

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости генотипов ОБТТ-1 + и ОБТТ-1 0 у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия %2 не обнаружено статистически значимых различий.

3.3.3. Полиморфизм Q191R гена параоксоназы 1

Результаты типирования полиморфизма Q191R гена РОЫ-1 представлены в таблице 34 приложения. Различия по частоте обнаружения полиморфного варианта гена в группе СД 2 типа и контрольной не получено (таблица 35 приложения).

У пациентов с СД 2-го типа данных за влияние носительства мутаций Q191R на остроту тонального слуха получено не было.

Данных о влиянии носительства мутаций Q191R на показатели разборчивости речи пациентов с СД 2-го типа выявлено не было (таблица 36 приложения).

Таблица 24. Распределение обследованных по степени тугоухости с учетом характера изучаемого генотипа РОЫ-1

Степень Пациенты с СД 2 типа, чел. n =191 Группа сравнения, чел. n=61

тугоухости

QQ- QR- RR- QQ- QR- RR-

генотип генотип генотип генотип генотип генотип

I 15 9 0 3 1 0

II 3 5 0 — — —

III — — — — — —

IV — — — — — —

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости генотипов QQ, QR, RR у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия X не было получено данных за статистически значимые различия.

В тоже время отмечено, что у пациентов с СД 2 типа при носительстве мутации в гетеро- и гомозиготном состоянии чаще встречались жалобы на

нарушение зрения ф=0,045), при этом наблюдались чаще диабетическая ретинопатия ф=0,012), диабетическая нейропатия ф=0,041).

3.3.4. Полиморфизм Glu298Asp гена NO-синтазы 3 Результаты типирования полиморфизма Glu298Asp ЫОБ-3 представлены в таблице 37 приложения. Различия между двумя группами по частоте обнаружения мутантного варианта гена были статистически не значимыми.

При анализе возможного влияния изучаемого генотипа ЫОБ-3 на состояние тонального слуха методом ковариационного анализа не было получено данных о влиянии мутации Glu298Asp на остроту слуха.

Распределение пациентов с СД 2 типа при учете состояния тонального слуха по характеру генотипа ЫОБ-3 представлено в таблице 38 приложения.

Данных о влиянии носительства мутаций Glu298Asp на показатели разборчивости речи выявлено не было (таблица 39 приложения).

Таблица 25. Распределение обследуемых по степени тугоухости с учетом характера изучаемого генотипа ЫОБ-З

Пациенты с СД 2 типа, чел. Группа сравнения, чел.

Степень п =191 п=61

тугоухости GluGlu- GluAsp- AspAsp- GluGlu- GluAsp- AlaAsp-

генотип генотип генотип генотип генотип генотип

I 10 12 2 1 2 1

II 5 3 0 — — —

III — — — — — —

IV — — — — — —

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости изучаемых генотипов у пациентов при различной степени СНТ с использованием

критерия согласия %2 не было получено данных за статистически значимые различия.

Присутствие полиморфизма Glu298Asp у пациентов с СД 2 типа при учете фактора возраста в нашей выборке оказалось ассоциировано с более высоким риском развития макрососудистых диабетических осложнений — острого нарушения мозгового кровообращения (р=0,0027). Кроме того, обнаруживалась тенденция к положительной корреляции с наличием в анамнезе инфаркта миокарда ф=0,065).

3.3.5. Полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы

Результаты типирования гена МТИГЯ представлены в таблицах 40 и 41 (приложение). Обнаружено, что у пациентов с СД 2 типа по сравнению с контрольной группой чаще встречается СС-генотип МТИГЯ (OR=0,376, p=0,002) и гетерозиготный генотип СТ (OR=2,693, p=0,002). Различия между группами по частоте обнаружения ТТ-генотипа были не значимы.

У пациентов с СД 2 типа данных при ковариационном анализе о влиянии полиморфизма С677Т на показатели речевой разборчивости получено не было.

Таблица 26. Распределение обследуемых по степени тугоухости с учетом характера изучаемого генотипа МТИГЯ

Степень Пациенты с СД 2 типа, чел. п =191 Группа сравнения, чел. п=61

тугоухости

СС- СТ- ТТ- СС- СТ- ТТ-

генотип генотип генотип генотип генотип генотип

I 11 11 2 3 1 0

II 5 3 0 — — —

III — — — — — —

Степень Пациенты с СД 2 типа, чел. n =191 Группа сравнения, чел. n=61

тугоухости

СС- СТ- ТТ- СС- СТ- ТТ-

генотип генотип генотип генотип генотип генотип

IV — — — — — —

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости изучаемых генотипов у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия %2 не было получено данных за статистически значимые различия.

3.3.6. Полиморфизм C1562T гена матриксной металлопротеиназы 9

Результаты типирования полиморфизма MMP-9 представлены в таблице 43 приложения. Различия между группами по частоте обнаружения изучаемых генотипов были не значимыми.

Распределение пациентов с СД 2 типа при учете состояния тонального слуха по характеру генотипа MMP-9 представлено в таблице 44 приложения.

При ковариационном анализе данных о влиянии полиморфизма С1562Т на остроту слуха у пациентов с СД 2 типа получено не было.

Данных о влиянии носительства мутаций С1562Т на показатели разборчивости речи выявлено не было (таблица 45 приложения).

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости изучаемых генотипов у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия %2 не было получено данных за статистически значимые различия.

Степень тугоухости Пациенты с СД 2 типа, чел. п =191 Группа сравнения, чел. п=61

СС- генотип СТ- генотип ТТ- генотип СС- генотип СТ- генотип ТТ- генотип

I 16 8 0 4 0 0

II 6 2 0 — — —

III — — — — — —

IV — — — — — —

3.3.7. Полиморфизм Уа19Л1а гена супероксиддисмутазы 2 Результаты типирования гена БОВ-2 представлены в таблицах 46 и 47 приложения. Различия в частоте обнаружения мутантных вариантов гена между двумя группами не были статистически значимыми.

При ковариационном анализе данных за то, что мутация Уа19Л1а влияет на пороги тональной аудиограммы у пациентов с СД 2 типа получено не было.

Данных о влиянии носительства мутаций Уа19Л1а на показатели разборчивости речи выявлено не было (таблица 48 приложения).

При попарном сравнении приведенных показателей встречаемости изучаемых генотипов у пациентов при различной степени СНТ с использованием критерия согласия %2 не было получено данных за статистически значимые различия.

Степень тугоухости Пациенты с СД 2 типа, чел. n =191 Группа сравнения, чел. n=61

ValVal ValAla AlaAla ValVal ValAla AlaAla

I 7 12 5 1 2 1

II 3 3 2 — — —

III — — — — — —

IV — — — — — —

3.4. Результаты проведения слухоулучшающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сенсоневральной тугоухостью В этом фрагменте исследования оценивались аудиологические показатели 32 пациентов с СД 2 типа с установленным диагнозом СНТ.

В таблицах 29 и 30 представлены данные «Русского речевого теста 2» по результатам курсов лазерной терапии и лечения комплексным препаратом на основе янтарной кислоты.

Таблица 29. Показатели речевой разборчивости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в результате проведения курса лазеротерапии (n=32)

Тип маскера Разборчивость речи, % р

До лечения После лечения

Отсутствие звуковых помех 88,3 ± 1,7 89,1 ± 1,4 0,391

«Шум толпы» 67,1 ± 3,6 67,5 ± 3,7 0,752

Тип маскера Разборчивость речи, % р

До лечения После лечения

«Женское многоголосие» 53,6 ± 3,2 54,6 ± 2,6 0,505

p — коэффициент доверительной вероятности при проверке разности средних при помощи ^критерия Стьюдента для связанных показателей.

Как видно из представленных данных, клинического эффекта лазеротерапии на функциональное состояние центрального звена слухового анализатора не наблюдалось ф>0,05).

Таблица 30. Показатели речевой разборчивости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в результате приема комплексного препарата на основе янтарной кислоты (П=32)

Тип маскера Разборчивость речи, % р

До лечения После лечения

Отсутствие звуковых помех 88,6 ± 0,6 89,9 ± 0,9 0,082

«Шум толпы» 67,5 ± 2,0 70,2 ± 1,9 0,027

«Женское многоголосие» 54,0 ± 2,3 57,1 ± 2,4 0,014

p — коэффициент доверительной вероятности при проверке разности средних при помощи t-критерия Стьюдента для связанных показателей.

Проведение парентерального курса комплексным препаратом на основе янтарной кислоты у пациентов с СД 2 типа в сочетании с СНТ оказывало слухоулучшающее действие, что демонстрировалось улучшением показателей разборчивости речи в условиях маскеров «шум толпы» и «женское многоголосие» (p< 0,05).

Для выяснения вопроса о существовании генетических маркеров чувствительности к слухоулучшающей терапии комплексным препаратом на

основе янтарной кислоты был предпринят анализ результатов лечения с учетом различных вариантов изучаемых генотипов (таблица 31).

Из представленных данных видно, что статистически значимое улучшение речевой разборчивости отмечено при «нулевых» мутациях ОБТТ-1, GSTM-1, гомозиготном носительстве полиморфизма Val9Ala в гене БОО-2. У пациентов с «диким» вариантом генотипа МТИРЯ, ММР-9 было выявлено улучшение показателей разборчивости речи только при «женском многоголосии».

Таблица 31. Разборчивость речи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с сенсоневральной тугоухостью в

результате курса приема комплексного препарата на основе янтарной кислоты