Роль гена shaggy, кодирующего протеинкиназу GSK3 Drosophila melanogaster, в контроле продолжительности жизни и структурно-функциональных свойств нервной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Тростников Михаил Владиславович
- Специальность ВАК РФ03.02.07
- Количество страниц 153
Оглавление диссертации кандидат наук Тростников Михаил Владиславович
1.1. Актуальность работы
1.2. Степень разработанности проблемы
1.3. Цель и задачи
1.4. Научная новизна работы
1.5. Положения, выносимые на защиту
1.6. Научно-практическая значимость
1.7. Степень достоверности и апробация результатов
1.8. Личный вклад автора
1.9. Структура и объём диссертационной работы
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Открытие протеинкиназы GSK3, ее структура и особенности работы
2.2. Роль GSK3 в поддержании гомеостаза. Пути регуляции и участие в механизмах контроля продолжительности жизни
2.3. Роль GSK3 в работе нервной системы
2.4. Участие GSK3 в контроле развития болезней
2.5. Ингибирование GSK3 как потенциальный терапевтический инструмент
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3.1 Линии D. melanogaster, использованные в работе
3.2. Измерение продолжительности жизни
3.3. Измерение двигательной активности
3.4. Количественная ПЦР в реальном времени с реакцией обратной транскрипции (ОТ-кПЦР)
3.5. Вестерн блоттинг
3.6. Иммуноокрашивание и световая микроскопия
3.7. Электронная микроскопия
3.8. Статистический анализ
4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Мутации shaggy влияют на продолжительность жизни D. melanogaster
4.2. Модельная система для исследования дифференциальной экспрессии гена shaggy
4.3. Дифференциальная экспрессия гена shaggy влияет на продолжительность жизни D. melanogaster
4.3.1. Изменение экспрессии shaggy в эмбрионах влияет на продолжительность жизни
4.3.2. Изменение экспрессии shaggy в жировом теле влияет на продолжительность жизни
4.3.3. Изменение экспрессии shaggy в мышцах влияет на продолжительность жизни
4.3.4. Изменение экспрессии shaggy в нервной системе влияет на продолжительность жизни
2
4.3.5. Основные итоги скрининга
4.4. Сверхэкспрессия транскрипта sgg-RB в нервной системе изменяет продолжительность жизни в зависимости от стадии развития, возраста и типа нейронов
4.4.1. Сверхэкспрессия транскрипта sgg-RB в нервной системе изменяет продолжительность жизни в зависимости от стадии развития и возраста
4.4.2. Сверхэкспрессия транскрипта sgg-RB в разных нейронах по-разному влияет на продолжительность жизни
4.4.3. Основные итоги изучения роли нейрональной экспрессии shaggy в контроле продолжительности жизни
4.5. Увеличение экспрессии sgg-RB в нервной системе влияет на структурные и функциональные свойства нейронов
4.5.1. Характеристики модельных систем
4.5.2. Увеличенная экспрессия sgg-RB в нервной системе влияет на двигательную активность
4.5.3. Увеличенная экспрессия sgg-RB в нервной системе влияет на зоны активных синаптических контактов
4.5.4. Увеличенная экспрессия sgg-RB в нервной системе влияет на митохондрии
4.5.5. Сильное увеличение экспрессия sgg-RB во всей нервной системе нарушает свойства нейронов
4.5.6. Основные итоги изучения роли нейрональной экспрессии sgg-RB в контроле структурных и функциональных свойств нейронов
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
6. ВЫВОДЫ
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
8. ПРИЛОЖЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
Роль генов escargot и shuttle craft, кодирующих нейрональные транскрипционные факторы, в контроле продолжительности жизни Drosophila melanogaster2023 год, кандидат наук Симоненко Александр Владимирович
Функциональные аспекты роли гена swiss cheese в организме Drosophila melanogaster2022 год, кандидат наук Мелентьев Павел Алексеевич
Геропротекторный потенциал генетических, фармакологических и средовых интервенций в циркадный осциллятор Drosophila melanogaster2022 год, кандидат наук Соловьёв Илья Андреевич
Воздействие факторов разной природы (гипертермии, голодания, окислительного стресса) на продолжительность жизни Drosophila melanogaster со сверхэкспрессией генов циркадных ритмов2017 год, кандидат наук Добровольская, Евгения Владимировна
Ген swiss cheese Drosophila melanogaster, его экспрессия и роль в нервной системе2022 год, кандидат наук Рябова Елена Владимировна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гена shaggy, кодирующего протеинкиназу GSK3 Drosophila melanogaster, в контроле продолжительности жизни и структурно-функциональных свойств нервной системы»
1.1. Актуальность работы
Продолжительность жизни можно рассматривать как комплексный количественный признак. Генетический контроль подобных признаков сложен, и попытки разобраться в том, как он осуществляется, крайне важны для понимания фундаментальных закономерностей реализации генетической информации. Значимость таких исследований возрастает в тех случаях, когда речь идет о биологически и социально значимых количественных признаках, к которым, безусловно, относится продолжительность жизни. В последние годы продолжительность жизни людей в целом увеличивается, и очевидно, что продление жизни имеет особую ценность в том случае, когда оно связано с замедлением старения и сохранением здоровья. В связи с этим, исследование причин здорового долголетия становится все более актуальной задачей. Поиск простых и эффективных молекулярных и клеточных мишеней является основой для разработки методов замедления скорости старения.
Старение и, вследствие этого, ограниченная продолжительность жизни характерны для подавляющего большинства живых организмов и определяются комплексом многочисленных взаимодействующих между собой внутренних и внешних факторов. Старение организма характеризуется ослаблением его метаболических, когнитивных и репродуктивных систем и усилением множества патологических процессов; таким образом, старение долгое время считалось необратимой дегенерацией всех функций организма [Finch, 1994]. В последние десятилетия развитие методов молекулярной биологии позволило исследователям глубже понять причины, лежащие в основе биологических изменений, происходящих в процессе старения и приводящих к ограничению продолжительности жизни. Сегодня старение рассматривают как процесс, который регулируется тонкой настройкой работы огромного количества молекулярных факторов [Dong и др., 2007; Wolff,
Dillin, 2006]. В последнее время удалось выделить несколько ключевых, с точки зрения контроля продолжительности жизни, регуляторных метаболических каскадов и клеточных процессов. Среди наиболее важных, высококонсервативных и хорошо изученных стоит отметить регуляторный каскад InR/TOR (Insulin receptor/Target of rapamycin), отвечающий за обработку пищевых сигналов, регуляторные пути, обеспечивающие устойчивость к окислительному стрессу, а также процессы аутофагии и апоптоза [Fontana, Partridge, Longo, 2010; Graze и др., 2018; Junnila и др., 2013; Liguori и др., 2018; Madeo и др., 2015; Nakamura, Yoshimori, 2018; Partridge и др., 2011; Taguchi, White, 2008; Tan и др., 2018; Vitale и др., 2019; Weichhart, 2018].
Известно, что работа большинства регуляторных каскадов определяется активностью большого числа протеинкиназ. Например, к протеинкиназам относится белок TOR, являющийся центральным звеном одноименного каскада, а также белок Akt, регулятор TOR, принадлежащий к семейству протеинкиназ PIKKs (Phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases), играющих значительную роль в контроле метаболизма, воспалительных процессов и старения [Asnaghi и др., 2004; Saxton, Sabatini, 2017]. Уже довольно давно было обосновано предположение о том, что увеличение продолжительности жизни у многоклеточных может зависеть от работы каскадов высококонсервативных протеинкиназ [Fontana, Partridge, Longo, 2010; Spindler, 2010]. Выявление ключевых протеинкиназ, которые связывают между собой различные молекулярные механизмы контроля продолжительности жизни, позволит определить главные триггеры, воздействие на которые может продлить жизнь. Хорошим кандидатом на эту роль является протеинкиназа GSK3 (Glycogen synthase kinase 3), имеющая более 50 мишеней и участвующая в множестве каскадов и процессов [McCubrey и др., 2016; Patel, Woodgett, 2017], включая те, что были упомянуты выше в качестве основных регуляторов продолжительности жизни. Высокая консервативность этого белка позволяет изучать его функции, используя модельный объект, плодовую мушку Drosophila melanogaster.
Ген shaggy, кодирующий GSK3 у D. melanogaster, как и большинство других генов плодовой мушки (https://flybase.org ) и генов других эукариот, имеет сложную экзон-интронную структуру и образует много транскриптов. Хотя сейчас не до конца ясно, зачем нужна такая сложная организация структуры генов и изощренная стратегия их экспрессии, очевидно, что сложно организованный транскриптом может играть решающую роль в реализации генетической информации. Например, имеется много примеров альтернативного сплайсинга, обеспечивающего различные варианты экспрессии гена у особей разного пола [Jin и др., 2001; Ranz и др., 2003; Telonis-Scott и др., 2009], причем бОльшая часть специфичного для пола сплайсинга происходит в гонадах [Brown и др., 2014]. Активное использование альтернативных промоторов и большое количество различных транскриптов одного гена были обнаружены в нервной ткани [Brown и др., 2014]. Известно, что большинство транскрипционно сложных генов имеет много различных тканеспецифических функций [Huang и др., 2015]. Весьма востребованы дальнейшие исследования, способные пролить свет на механизмы образования и функциональное значение сложных транскриптомов. Изощренная регуляция экспрессии генов характерна как для D. melanogaster, так и для высших организмов, таких как млекопитающие, что делает плодовую мушку хорошим модельным объектом, а многофункциональный ген shaggy, образующий много разных транскриптов - хорошим модельным геном для изучения функциональной геномики.
Одним из основных вопросов в биологии старения, помимо выяснения молекулярных основ этого процесса, видится определение ключевых структур и тканей организма, участвующих в контроле продолжительности жизни. В настоящее время к таким тканям относятся нервная, жировая и ряд других. Нервная система обеспечивает коммуникацию между различными тканями, а также ответ на изменения внешних факторов. Реагируя на внешние воздействия, такие как обонятельные, оптические, вкусовые, температурные и другие сигналы, с помощью
множества специализированных рецепторов, нервная система способна индуцировать реакцию на эти сигналы в других тканях благодаря изменению экспрессии генов, активности белков и целых метаболических путей [Weir, Mair, 2016]. Таким путем нервная система может кардинально повлиять на развитие [Bargmann, Horvitz, 1991; Schackwitz, Inoue, Thomas, 1996], метаболизм [Greer и др., 2008], репродукцию [Yoon, Enquist, Dulac, 2005], циркадные ритмы [Challet и др., 2003; Ha и др., 2006] и ответ на стресс [Prahlad, Cornelius, Morimoto, 2008]. Влияние нервной системы на продолжительность жизни и старение также хорошо известно [Alcedo, Flatt, Pasyukova, 2013; Alcedo, Kenyon, 2004; Borzuola и др., 2020; Clark, Law, Hong, 2015; Jeong и др., 2012; Libert и др., 2007; Lin и др., 2017; Poon и др., 2010; Satoh, Imai, 2014]. Дальнейшие попытки разобраться в том, каковы молекулярно-генетические механизмы, обусловливающие ключевую роль нервной системы в контроле продолжительности жизни, важны для понимания фундаментальных причин долголетия, а также для выбора адекватных способов продления жизни.
Таким образом, оценивая современный прогресс в изучении биологических факторов, влияющих на темпы старения, смертность и долголетие, перспективным и актуальным представляется продолжение этой работы в направлении поиска ключевых, центральных регуляторов молекулярных процессов, лежащих в основе контроля продолжительности жизни. Наиболее информативным и востребованным анализ их влияния на продолжительность жизни будет в том случае, если будет учтена роль разных транскриптов в разных тканях, на разных стадиях развития и в разном возрасте.
1.2. Степень разработанности проблемы
Несмотря на обширную научную литературу, посвященную исследованию GSK3 и кодирующих ее генов у разных видов организмов, включая человека [McCubrey и др., 2016; Patel, Woodgett, 2017], о влиянии этой протеинкиназы на
продолжительность жизни к моменту начала работы не было известно ничего. Уже в ходе выполнения работы была опубликована единственная статья на эту тему, в которой было показано, что увеличение экспрессии гена shaggy во всех клетках дрозофилы приводит к уменьшению продолжительности жизни, а уменьшение экспрессии - к ее увеличению [Castillo-Quan и др., 2016].
1.3. Цель и задачи
Основной целью настоящего исследования была оценка роли гена shaggy, кодирующего протеинкиназу GSK3 у D. melanogaster, в контроле продолжительности жизни и структурно-функциональных свойств нервной системы. Для достижения поставленной цели планировалось решить следующие задачи:
1. Изучить, как изменение экспрессии различных транскриптов гена shaggy влияет на продолжительность жизни.
2. Определить, как зависит продолжительность жизни от направления и степени изменения экспрессии основного транскрипта гена shaggy.
3. Выяснить, как изменение экспрессии гена shaggy в различных тканях, на разных стадиях развития и в разном возрасте влияет на продолжительность жизни.
4. Выяснить, как зависит продолжительность жизни от изменения экспрессии гена shaggy в отдельных группах нейронов.
5. Охарактеризовать структурно-функциональные особенности нервной системы при изменении продолжительности жизни, обусловленном разным уровнем экспрессии гена shaggy в нейронах.
1.4. Научная новизна работы
В работе представлены результаты впервые проведенного всестороннего исследования роли гена shaggy в контроле продолжительности жизни. Получены первые указания на функциональную значимость ряда минорных транскриптов гена у дрозофилы. Впервые продемонстрировано, что роль каждого из исследованных транскриптов shaggy в контроле продолжительности жизни специфична и зависит от ткани и стадии развития. Анализ влияния экспрессии shaggy в нервной системе на продолжительность жизни показал, что увеличения уровня транскрипции только одного основного транскрипта гена достаточно для возникновения патологических изменений в структуре нервной ткани и значительного сокращения продолжительности жизни. Впервые показано, что характер изменения продолжительности жизни зависит от того, в какой группе нейронов индуцировано изменение экспрессии основного транскрипта shaggy, и пола особей. Впервые получены данные, свидетельствующие о том, что слабое изменение экспрессии shaggy в моторных и дофаминергических нейронах приводит к зависимому от пола увеличению продолжительности жизни.
1.5. Положения, выносимые на защиту
Изменение экспрессии разных транскриптов гена shaggy, кодирующего протеинкиназу GSK3, по-разному влияет на продолжительность жизни D. melanogaster.
Изменение экспрессии гена shaggy может приводить к сильному и слабому уменьшению или увеличению продолжительности жизни в зависимости от того, в какой ткани, на какой стадии развития и в каком возрасте, а также в каком направлении и в какой степени меняется экспрессия.
Изменения экспрессии гена shaggy в одной группе нейронов достаточно для изменения продолжительности жизни.
Уменьшение продолжительности жизни, вызванное усилением экспрессии гена shaggy в нервной системе, сопровождается патологическими изменениями нервной системы.
1.6. Научно-практическая значимость
В диссертации описаны ранее неизвестные функциональные особенности гена, кодирующего высококонсервативную протеинкиназу GSK3, которая вызывает интерес исследователей в связи с ее важной ролью в поддержании гомеостаза и контроле онтогенеза и метаболизма, а также в развитии ряда серьезных и широко распространенных патологий человека [Jope, Yuskaitis, Beurel, 2007]. Полученные результаты позволили по-новому взглянуть на молекулярные и клеточные основы увеличения продолжительности жизни: оказалось, что тонкой настройки транскрипт-специфичной экспрессии гена shaggy в отдельных группах нейронов достаточно для обеспечения специфического для пола увеличения продолжительности жизни. В то же время исследование свойств нервной системы при сильном увеличении экспрессии shaggy продемонстрировало ключевую роль GSK3 в обеспечении связи между патологией нейронов и низкой продолжительностью жизни. Новые знания, полученные в ходе выполнения работы, могут послужить основой для более детального изучения причин, вызывающих ряд нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Создание молекулярных моделей этих и других болезней на основе трансгенных линий D. melanogaster с измененной функцией shaggy может также способствовать прецизионной разработке терапевтических препаратов, необходимых для коррекции метаболических путей и лечения патологий, связанных с GSK3.
1.7. Степень достоверности и апробация результатов
Цель и задачи исследования выбраны на основании тщательного и критического анализа данных литературы по теме диссертационной работы. Выводы из
диссертационной работы базируются на совокупности экспериментальных данных, проанализированных с использованием статистических методов.
Основные результаты и положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на: 6-м съезде ВОГиС (Ростов на Дону, 2014); 3-й международной конференции "Genetics of Aging and Longevity" (Сочи, 2014); 7-й международной школы молодых учёных по молекулярной генетике "генетика и биология живых систем" (Звенигород, 2016); Всероссийской конференции "Дрозофила в генетике и медицине" (Гатчина, 2017); международной конференции "Mechanisms of Aging" (Cold Spring Harbor, 2018); международной конференции "Intra-and Intercellular Mechanisms of Aging" (Vancouver, 2020).
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них статей в иностранных рецензируемых журналах, соответствующих Перечню ВАК - 3, публикаций в других изданиях - 1, тезисов докладов и материалов конференций - 6.
Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ: мол_эв_а 19-34-80042; мол_а 1834-00934; мол_а 16-34-00973; А 14-04-01464.
1.8. Личный вклад автора
Тростников М. В. внес решающий вклад во все направления и этапы выполнения диссертационной работы: разработку задач исследования; постановку скрещиваний и измерение продолжительности жизни D. melanogaster; анализ и интерпретацию результатов; написание статей и тезисов, представление результатов работы на конференциях. Все молекулярно-биологические эксперименты,
иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования выполнены соискателем лично.
1.9. Структура и объём диссертационной работы
Диссертационная работа изложена на 153 страницах, содержит 30 рисунков, состоит из разделов Введение, Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение, Заключение, Выводы, Список литературы и дополнена Приложением на 8 страницах. Библиография включает 355 источников.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Открытие протеинкиназы GSK3, ее структура и особенности работы
Киназа гликоген синтазы 3 (GSK3, Glycogen syntase kinase 3) представляет собой эукариотическую серин - треониновую протеинкиназу, непосредственной функцией которой является фосфорилирование серина и/или треонина; активность фермента несколько выше в отношении треонина [Sutherland, 2011]. Данная протеинкиназа привлекает к себе внимание учёных многие годы в виду того, что всё большее количество исследований демонстрирует особую роль данного белка в ключевых механизмах поддержания гомеостаза. Впервые GSK3 была охарактеризована и выделена в ходе исследований пути синтеза гликогена в 1980 году [Embi, Rylatt, Cohen, 1980], хотя активная и неактивная форма мишени GSK3 - гликоген синтазы -была выявлена в еще в 60х годах [Larner и др., 1968]. Дальнейшие исследования выявили еще несколько протеинкиназ, ответственных за фосфорилирование гликоген синтазы, среди которых были: АМФ-зависимая киназа (AMPK, AMP activated protein kinase), фосфорилаза-киназа и казеин киназа 2 (CK2, Casein kinase 2), однако работа ни одного из этих ферментов не зависела от инсулина. Попытки выявить инсулин-индуцированные дефосфорилированые сайты гликоген синтазы способствовали определению целевых сайтов фосфорилирования для GSK3. Эффект дефосфорилирования достигается благодаря работе гликоген-ассоциированной фосфатазы-1 и стимуляции инсулином инактивации GSK3, вызванной фосфорилированием протеинкиназой AKT [Cohen, 1999; Cross и др., 1995; Parker, Caudwell, Cohen, 1983; Shaw, Cohen, Alessi, 1997]. Изучение гена, кодирующего
GSK3, показало наличие в тканях крысы двух высоко гомологичных последовательностей, получивших индексы альфа и бета [Woodgett, 1990]. Обе формы GSK3 показывают высокую степень консервативности в эволюции эукариот, хотя беспозвоночные и некоторые птицы обладают только одной формой белка, соответствующей GSK3 бета [Alon и др., 2011; Bianchi и др., 1993; Plyte и др., 1992]. У млекопитающих GSK3 экспрессируется во всех тканях [Lau и др., 1999; Yao и др., 2002]. За длительный период изучения в список потенциальных мишеней GSK3 было добавлено около 100 кандидатов; количество экспериментально подтвержденных мишеней GSK3 - около 50 - одно из самых больших среди протеинкиназ [Linding и др., 2007]. Эти белки-мишени регулируют ряд важнейших с точки зрения гомеостаза и метаболизма организма процессов; экспериментальные данные свидетельствуют о непосредственном участии GSK3 в таких ключевых сигнальных путях, как инсулиновый, TOR (Target of rapamycin), Wnt (Wingless-Int), Hh (Hedgehog), Notch, TGF бета (Transforming growth factor beta) и других.
Стоит отметить, что значительный вклад в изучение функциональных особенностей GSK3 внесли исследования на плодовой мушке D. melanogaster: первые клонированные гены, кодирующие GSK3, были получены практически одновременно у млекопитающих и у дрозофилы [Bourouis и др., 1990; Siegfried и др., 1990]. Именно работы, выполненные с использованием D. melanogaster как модели для изучения особенностей работы GSK3, позволили значительно расширить список известных сигнальных путей, в которых участвует эта протеинкиназа.
GSK3 альфа и бета принадлежат к одной группе протеинкиназ вместе с CDK (Cyclin dependent kinase), CLK (CDC-like kinase) и MAPK (Mitogen-activated protein kinase). У млекопитающих гены, кодирующие две формы GSK3 с молекулярным весом 51 кДа (альфа) и 47-48 кДа (бета), состоят из 11 экзонов с высокой степенью гомологии. На уровне белков наибольшая гомология показана для каталитического домена и активационной петли (98%), в отличие от N- и C-терминальных доменов. Для
последних 80 аминокислотных остатков С-терминального конца степень соответствия составляет всего 34%. Также альфа изоформа обладает уникальным глицин - богатым (71%) N-терминальным доменом, состоящим из 63 аминокислот (Рисунок 1А). У млекопитающих был выявлен специфичный для мозга сплайсинг гена, кодирующего GSK3 бета, приводящий к образованию белка со вставкой в 13 аминокислот в киназном домене [Mukai и др., 2002]. Принцип регуляции активности GSK3 наиболее похож на таковой у MAPK, активируемой фосфорилированием двух аминокислотных остатков внутри Т-петли: треонина и тирозина. GSK3 конститутивно фосфорилируется по тирозину T279 для альфа и тирозину T216 для бета изоформы [Hughes и др., 1993], но не содержит сайтов фосфорилирования по треонину внутри активационной петли. По-видимому, фосфорилирование тирозина происхоит котрансляционно и необходимо для полной энзиматической активности [Lochhead и др., 2006].
Для того, чтобы фосфорилировать свои мишени, GSK3 требуются префосфорилированные сайты на этих белках [Fiol и др., 1987], без чего не происходит узнавание целевых аминокислотных остатков. Механизм фосфорилирования целевых аминокислотных остатков данной протеинкиназой оставался невыясненным вплоть до получения кристаллической структуры [Bax и др., 2001; Dajani и др., 2001; Haar ter и др., 2001], при помощи которой удалось объяснить формирование аргининами R96 и R180, а также лизином K205 «кармана» для связывания фосфатных групп префосфорилированных сайтов мишеней (Рисунок 1Б). Несмотря на схожесть с другими киназами в механизмах регуляции собственной активности и фосфорилирования мишеней, GSK3 имеет одно существенное отличие: она конститутивно активна и инактивируется фосфорилированием. Фосфорилирование серина S9 приводит к блокированиию сайта связывания субстрата, поскольку N-терминальный конец GSK3, в котором расположен
фосфорилированный серин S9, занимает сайт связывания, выполняя псевдосубстраного ингибитора (рисунок 1Б).
роль
Рисунок 1. Различия в последовательности вариантов GSK3 у млекопитающих (А); схема кармана связывания GSK3 с субстратом при фосфорилировании (Б) (по [Cohen, Frame, 2001]). Пояснения в тексте.
2.2. Роль GSK3 в поддержании гомеостаза. Пути регуляции и участие в механизмах контроля продолжительности жизни.
Об особой роли, которую GSK3 играет в регуляции гомеостаза живых организмов, может свидетельствовать не только тот факт, что она участвует в большом количестве важнейших регуляторных путей, но и высокая степень их эволюционной консервативности. Примером такого процесса является хорошо изученный, в том числе благодаря исследованиям на плодовой мушке, цикл регуляции периодов
15
активности - циркадных ритмов. Циркадные ритмы играют роль в контроле большого количества важнейших процессов, таких как двигательная активность, питание, сон, размножение, и могут служить потенциальным ключом к пониманию закономерностей регуляции множества генов. У плодовой мушки система регуляции циркадных ритмов сосредоточена в примерно 150 нейронах, среди которых главными являются 8 латеральных нейронов [Renn и др., 1999]. В основе «биологических часов» лежит транскрипционная петля регуляции, задействующая такие факторы, как CLK (Clock) и CYC (Cycle), для которых было продемонстрировано участие в контроле гомеостаза и продолжительности жизни [Katewa и др., 2016]. В начале цикла гетеродимер, состоящий из этих двух белков, регулирует транскрипцию генов per (period) и tim (timeless), а формирующийся в цитоплазме комплекс белков PER/TIM, в свою очередь, служит ядерным репрессором комплекса CLK/CYC в конце цикла. Период существования комплекса PER/TIM в цитоплазме составляет примерно 6-8 часов, после чего он перемещается в ядро, где и происходит ингибирование CLK/CYC [Allada, Chung, 2010; Zheng, Sehgal, 2012]. Регуляция временных фаз внутри цикла осуществляется при помощи улавливающего ультрафиолет белка-криптохрома, связывающегося с TIM и PER [Rosato и др., 2001; Scully, Kay, 2000; Young, 2000]. Известно, что белки регуляции циркадных ритмов TIM и PER также регулируются путем фосфорилирования, определяющего их стабильность. В этом принимает участие ряд протеинкиназ, в том числе, CK1 дельта и эпсилон (Casein kinase 1, её гомолог у D. melanogaster - киназа DBT, Doubletime,), CK2, NMO (Nemo) и GSK3 [Crane, Young, 2014; Duvall, Taghert, 2011]. В некоторых работах особая роль отводится совместной деятельности GSK3 и CK2. Согласно ряду современных данных, после ассоциации комплекса TIM/PER, связанная с TIM GSK3 служит праймирующей киназой для фосфорилирования CK2, которое определяет время перемещения комплекса TIM/PER из цитоплазмы в ядро (Рисунок 2). В свою очередь, время, за которое комплекс TIM/PER
транспортируются в ядро, оказывается решающим для определения периодичности циркадных ритмов и поведения живых организмов [Top и др., 2016].
Рисунок 2. Траспорт основных регуляторов циркадных ритмов между цитоплазмой и ядром (по [Top и др., 2016]). Пояснения в тексте.
Важным регулятором нейрогенеза, активность которого зависит от активности протеинкиназы GSK3, является хорошо изученный сигнальный путь Notch [Espinosa и др., 2003; Guha и др., 2011; Jin и др., 2009]. Аллели гена Notch впервые были описаны ещё в 1917 году Томасом Морганом, а анализ последовательности гена был выполнен в 1980-х годах [Kidd, Kelley, Young, 1986; Wharton и др., 1985]. Данный высококонсервативного путь играет существенную роль в развитии, поддержании жизнеспособности клеток и процессах клеточной дифференциации, а также вовлечён в процессы, связанные со старением [Bray, 2016; Dresen и др., 2015]. Также было продемонстрировано, что нарушения в данном пути регуляции могут служить причиной ряда патологий нервной системы и заболеваний онкологического характера [Joutel и др., 1996; Weng и др., 2004]. Рецепторы Notch представляют собой комплекс из внеклеточного домена (NECD, Notch extracellular domain), трансмембранного и внутриклеточного доменов (NICD, Notch intracellular domain). Положительная регуляция Notch сигналинга происходит путем связывания Notch с
ядро
лигандами, которые могут относиться к семействам мембранных белков Delta, Serrate или Lag-2, следствием чего является появление в цитоплазме клетки NICD [Tetering van и др., 2009]. Это становится возможным благодаря серии последовательных изменений, которые претерпевает NECD: сначала укорачивание протеазой TACE (Tumor necrosis factor ADAM converting enzyme), затем отщепление NICD гамма секретазой (Рисунок 3). Последующий транспорт NICD в ядро и взаимодействие с транскрипционными факторами семейства CSL (CBF1, Su(H), Lag-1 - ортологи у млекопитающих, дрозофилы и нематоды) способствует регуляции экспрессии ряда генов и кодируемых ими белков, среди которых HEY (HES-related proteins), CCDN1 (Cyclin D1) и MYC (c-myc), [Kovall, Blacklow, 2010; Previs и др., 2015; Ronchini, Capobianco, 2001]. Интересен тот факт, что, согласно ряду работ, протеинкиназа GSK3 может как ингибировать, так и стимулировать описываемый сигнальный путь [Espinosa и др., 2003; Foltz и др., 2002]. Так, предполагается, что GSK3 может регулировать активности Notch путем прямого фосфорилирования NICD, результатом которого является сигнал к протеасомной деградации последнего (Рисунок 3) [Foltz и др., 2002; Song и др., 2008]. В ряде работ было продемонстрировано, что активность GSK3, влияя на Notch сигналинг, приводит к ингибированию транскрипции [Espinosa и др., 2003; Kunnimalaiyaan, Gamblin, Kunnimalaiyaan, 2015]. Однако, существуют данные о том, что GSK3 фосфорилирует ряд доменов внутриклеточного Notch и это, по-видимому, приводит к стимуляции транскрипционной активности [Han, Ju, Shin, 2012].
Рисунок 3. Контроль транскрипции генов внутриклеточным доменом Notch (по [Cervello и др., 2017]). Пояснения в тексте.
Суперсемейство белков TGF бета задействовано в регуляции большого количества процессов, связанных с морфогенезом, регенерацией, дифференцировкой и апоптозом. Нарушения регуляции в данном пути сигналинга часто ассоциируют с различными онкопатологиями, причем TGF бета может выступать как в качестве супрессора процесса опухолеобразования, так и наоборот, служить стимулирующим фактором [Bierie, Moses, 2006]. На модельных организмах также было выявлено, что изменения TGF бета могут приводить к увеличению продолжительности жизни [Shaw и др., 2007]. Данное суперсемейство подразделяется на 3 основных группы белков: TGF бета, Nodal и BMP (Bone morphogenetic protein). Лиганды TGF бета осуществляют регуляцию, связываясь с треонином комплекса, состоящего из рецепторов двух типов: Type1 и Type2 (Рисунок 4). Связывание лиганда с фосфорилированным рецептором делает возможным присоединение транскрипционных факторов семейства цитоплазматических регуляторных белков SMAD (от Small у нематоды и Mothers against decapentaplegic у дрозофилы). Причём для лигандов TGF бета характерна ассоциация с белками SMAD2 и SMAD3. Присоединение комплекса из SMAD белков ведёт к их фосфорилированию, а затем
Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
Нейропротекторное действие инсулина на моделях in vitro и in vivo и его возможные механизмы2020 год, кандидат наук Зорина Инна Игоревна
Исследование транскрипции и природного полиморфизма гена Lim3, участвующего в контроле продолжительности жизни Drosophila melanogaster2010 год, кандидат биологических наук Рыбина, Ольга Юрьевна
Влияние сверхэкспрессии гена D-GADD45 в нервной системе Drosophila melanogaster на продолжительность жизни, возрастзависимые физиологические показатели и стрессоустойчивость2011 год, кандидат биологических наук Плюснина, Екатерина Николаевна
Анализ экспрессии коротких некодирующих РНК при ответе на тепловой шок у Drosophila melanogaster2017 год, кандидат наук Фуников Сергей Юрьевич
Влияние высокоселективного ингибитора комплексов mTORС1/2 Торина-2 на транскриптомный профиль мозга D. melanogaster и N. guentheri2023 год, кандидат наук Вершинина Юлия Сергеевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тростников Михаил Владиславович, 2021 год
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Salcedo-Tello P., Ortiz-Matamoros A., Arias C. GSK3 Function in the Brain during Development, Neuronal Plasticity, and Neurodegeneration [Электронный ресурс]. URL: https://www.hindawi.com/journals/ijad/2011/189728/ (дата обращения: 04.05.2020).
2. Finch C. E. Longevity, Senescence, and the Genome. : University of Chicago Press, 1994. 948 с.
3. Vaiserman A. M., Moskalev A. A., Pasyukova E. G. Life Extension: Lessons from Drosophila. : Springer, 2015. 351 с.
4. Carey J. R. Longevity: The Biology and Demography of Life Span. : Princeton University Press, 2003. 278 с.
5. Abdul A. ur R. M., De Silva B., Gary R. K. The GSK3 kinase inhibitor lithium produces unexpected hyperphosphorylation of P-catenin, a GSK3 substrate, in human glioblastoma cells // Biol Open. 2017. Т. 7. № 1.
6. Albeely A. M., Ryan S. D., Perreault M. L. Pathogenic Feed-Forward Mechanisms in Alzheimer's and Parkinson's Disease Converge on GSK-3 // Brain Plasticity. 2018. Т. 4. № 2. С. 151-167.
7. Alcedo J., Flatt T., Pasyukova E. G. The role of the nervous system in aging and longevity // Front Genet. 2013. Т. 4. С. 124.
8. Alcedo J., Kenyon C. Regulation of C. elegans Longevity by Specific Gustatory and Olfactory Neurons // Neuron. 2004. Т. 41. № 1. С. 45-55.
9. Allada R., Chung B. Y. Circadian organization of behavior and physiology in Drosophila // Annu. Rev. Physiol. 2010. Т. 72. С. 605-624.
10. Alon L. T. и др. Selective loss of glycogen synthase kinase-3a in birds reveals distinct roles for GSK-3 isozymes in tau phosphorylation // FEBS Lett. 2011. Т. 585. № 8. С. 1158-1162.
11. Asnaghi L. и др. mTOR: a protein kinase switching between life and death // Pharmacological Research. 2004. Т. 50. № 6. С. 545-549.
12. Avrahami L. и др. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 ameliorates P-amyloid pathology and restores lysosomal acidification and mammalian target of rapamycin activity in the Alzheimer disease mouse model: in vivo and in vitro studies // J. Biol. Chem. 2013. Т. 288. № 2. С. 1295-1306.
13. Azoulay-Alfaguter I. h gp. Combined regulation of mTORCl and lysosomal acidification by GSK-3 suppresses autophagy and contributes to cancer cell growth // Oncogene. 2015. T. 34. № 35. C. 4613-4623.
14. Bai H., Kang P., Tatar M. Drosophila insulin-like peptide-6 (dilp6) expression from fat body extends lifespan and represses secretion of Drosophila insulin-like peptide-2 from the brain // Aging Cell. 2012. T. 11. № 6. C. 978-985.
15. Balazsi G., Oudenaarden A. van, Collins J. J. Cellular Decision-Making and Biological Noise: From Microbes to Mammals // Cell. 2011. T. 144. № 6. C. 910-925.
16. Bargmann C. I., Horvitz H. R. Control of larval development by chemosensory neurons in Caenorhabditis elegans // Science. 1991. T. 251. № 4998. C. 1243-1246.
17. Bax B. h gp. The structure of phosphorylated GSK-3beta complexed with a peptide, FRATtide, that inhibits beta-catenin phosphorylation // Structure. 2001. T. 9. № 12. C. 1143-1152.
18. Beaulieu J.-M. h gp. A beta-arrestin 2 signaling complex mediates lithium action on behavior // Cell. 2008. T. 132. № 1. C. 125-136.
19. Beurel E. Regulation by Glycogen Synthase Kinase-3 of Inflammation and T Cells in CNS Diseases // Front. Mol. Neurosci. 2011. T. 4.
20. Beurel E., Grieco S. F., Jope R. S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases // Pharmacol. Ther. 2015. T. 148. C. 114-131.
21. Bianchi M. W. h gp. A Saccharomyces cerevisiae protein-serine kinase related to mammalian glycogen synthase kinase-3 and the Drosophila melanogaster gene shaggy product // Gene. 1993. T. 134. № 1. C. 51-56.
22. Bierie B., Moses H. L. Tumour microenvironment: TGFbeta: the molecular Jekyll and Hyde of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2006. T. 6. № 7. C. 506-520.
23. Bijur G. N., Jope R. S. Glycogen synthase kinase-3 beta is highly activated in nuclei and mitochondria // Neuroreport. 2003. T. 14. № 18. C. 2415-2419.
24. Bijur G. N., Sarno P. D., Jope R. S. Glycogen Synthase Kinase-3p Facilitates Staurosporine- and Heat Shock-induced Apoptosis PROTECTION BY LITHIUM // J. Biol. Chem. 2000. T. 275. № 11. C. 7583-7590.
25. Birch N. J. Letter: Lithium and magnesium-dependent enzymes // Lancet. 1974. T. 2. № 7886. C. 965-966.
26. Blagosklonny M. V. MTOR-driven quasi-programmed aging as a disposable soma theory: blind watchmaker vs. intelligent designer // Cell Cycle. 2013. T. 12. № 12. C. 1842-1847.
27. Bodenmiller B. h gp. An integrated chemical, mass spectrometric and computational strategy for (quantitative) phosphoproteomics: application to Drosophila melanogaster Kc167 cells // Mol Biosyst. 2007. T. 3. № 4. C. 275-286.
28. Borzuola R. h gp. Central and Peripheral Neuromuscular Adaptations to Ageing // J Clin Med. 2020. T. 9. № 3.
29. Bourouis M. h gp. An early embryonic product of the gene shaggy encodes a serine/threonine protein kinase related to the CDC28/cdc2+ subfamily // EMBO J. 1990. T. 9. № 9. C. 2877-2884.
30. Bourouis M. Targeted increase in shaggy activity levels blocks wingless signaling // Genesis. 2002. T. 34. № 1-2. C. 99-102.
31. Brand A. H., Perrimon N. Targeted gene expression as a means of altering cell fates and generating dominant phenotypes // Development. 1993. T. 118. № 2. C. 401-415.
32. Bray S. J. Notch signalling in context // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2016. T. 17. № 11. C. 722-735.
33. Broughton S. h gp. Reduction of DILP2 in Drosophila Triages a Metabolic Phenotype from Lifespan Revealing Redundancy and Compensation among DILPs // PLoS One. 2008. T. 3. № 11.
34. Broughton S. J. h gp. Longer lifespan, altered metabolism, and stress resistance in Drosophila from ablation of cells making insulin-like ligands // PNAS. 2005. T. 102. № 8. C. 3105-3110.
35. Brown J. B. h gp. Diversity and dynamics of the Drosophila transcriptome // Nature. 2014. T. 512. № 7515. C. 393-399.
36. Brunner E. h gp. A high-quality catalog of the Drosophila melanogaster proteome // Nat. Biotechnol. 2007. T. 25. № 5. C. 576-583.
37. Buerger K. h gp. Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt-Jakob disease // Neurobiol. Aging. 2006. T. 27. № 1. C. 1015.
38. Buttrick G. J., Wakefield J. G. PI3-K and GSK-3: Akt-ing together with microtubules // Cell Cycle. 2008. T. 7. № 17. C. 2621-2625.
39. Cade J. F. J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement // Med. J. Aust. 1949. T. 2. № 10. C. 349-352.
40. Castillo-Quan J. I. h gp. Lithium Promotes Longevity through GSK3/NRF2-Dependent Hormesis // Cell Rep. 2016. T. 15. № 3. C. 638-650.
41. Cervello M. h gp. Pivotal roles of glycogen synthase-3 in hepatocellular carcinoma // Advances in Biological Regulation. 2017. T. 65. C. 59-76.
42. Challet E. h gp. Synchronization of the molecular clockwork by light- and food-related cues in mammals // Biol. Chem. 2003. T. 384. № 5. C. 711-719.
43. Chatterjee S. h gp. Dissociation of tau toxicity and phosphorylation: role of GSK-3beta, MARK and Cdk5 in a Drosophila model // Hum. Mol. Genet. 2009. T. 18. № 1. C. 164-177.
44. Chen C.-H. h gp. ER stress inhibits mTORC2 and Akt signaling through GSK-3P-mediated phosphorylation of rictor // Sci Signal. 2011. T. 4. № 161. C. ra10.
45. Chen L. h gp. Inhibition of Glycogen Synthase Kinase 3p Ameliorates D-GalN/LPS-Induced Liver Injury by Reducing Endoplasmic Reticulum Stress-Triggered Apoptosis // PLOS ONE. 2012. T. 7. № 9. C. e45202.
46. Chen S. h gp. Serotonin stimulates mitochondrial transport in hippocampal neurons // Mol. Cell. Neurosci. 2007. T. 36. № 4. C. 472-483.
47. Chen S., Owens G. C., Edelman D. B. Dopamine inhibits mitochondrial motility in hippocampal neurons // PLoS ONE. 2008. T. 3. № 7. C. e2804.
48. Chiang A. h gp. Neuronal activity and Wnt signaling act through Gsk3 -beta to regulate axonal integrity in mature Drosophila olfactory sensory neurons // Development. 2009. T. 136. № 8. C. 1273-1282.
49. Choi H., Koh S.-H. Understanding the role of glycogen synthase kinase-3 in L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018. T. 14. № 1. C. 83-90.
50. Chu B. h gp. Sequential phosphorylation by mitogen-activated protein kinase and glycogen synthase kinase 3 represses transcriptional activation by heat shock factor-1 // J. Biol. Chem. 1996. T. 271. № 48. C. 30847-30857.
51. Clancy D. J. h gp. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein // Science. 2001. T. 292. № 5514. C. 104-106.
52. Clark B. C., Law T. D., Hong S. L. Editorial: "From brain to body: the impact of nervous system declines on muscle performance in aging" // Front. Aging Neurosci. 2015. T. 7.
53. Cohen P. The Croonian Lecture 1998. Identification of a protein kinase cascade of major importance in insulin signal transduction // Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 1999. T. 354. № 1382. C. 485-495.
54. Cohen P., Frame S. The renaissance of GSK3 // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. T. 2. № 10. C. 769-776.
55. Colosimo P. F. h gp. GSK3beta affects apical-basal polarity and cell-cell adhesion by regulating aPKC levels // Dev. Dyn. 2010. T. 239. № 1. C. 115-125.
56. Conde S. h gp. Thienyl and phenyl alpha-halomethyl ketones: new inhibitors of glycogen synthase kinase (GSK-3beta) from a library of compound searching // J. Med. Chem. 2003. T. 46. № 22. C. 4631-4633.
57. Course M. M., Wang X. Transporting mitochondria in neurons // F1000Res. 2016. T. 5.
58. Crane B. R., Young M. W. Interactive features of proteins composing eukaryotic circadian clocks // Annu. Rev. Biochem. 2014. T. 83. C. 191-219.
59. Crauk O., Dostatni N. Bicoid determines sharp and precise target gene expression in the Drosophila embryo // Curr. Biol. 2005. T. 15. № 21. C. 1888-1898.
60. Credle J. J. h gp. GSK-3y# dysregulation contributes to parkinson's-like pathophysiology with associated region-specific phosphorylation and accumulation of tau and a-synuclein // Cell Death and Differentiation. 2015. T. 22. № 5. C. 838-851.
61. Croce J. C., McClay D. R. Evolution of the Wnt Pathways // Methods Mol Biol. 2008. T. 469. C. 3-18.
62. Cross D. A. E. h gp. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B // Nature. 1995. T. 378. № 6559. C. 785.
63. Cuesto G. h gp. GSK3P inhibition promotes synaptogenesis in Drosophila and mammalian neurons // PLoS ONE. 2015. T. 10. № 3. C. e0118475.
64. Cui H., Kong Y., Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging // J Signal Transduct. 2012. T. 2012. C. 646354.
65. Dajani R. h gp. Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: structural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition // Cell. 2001. T. 105. № 6. C. 721-732.
66. De Cecco M. h gp. Transposable elements become active and mobile in the genomes of aging mammalian somatic tissues // Aging (Albany NY). 2013. T. 5. № 12. C. 867-883.
67. Demagny H., Araki T., De Robertis E. M. The Tumor Suppressor Smad4/DPC4 Is Regulated by Phosphorylations that Integrate FGF, Wnt, and TGF-P Signaling // Cell Reports. 2014. T. 9. № 2. C. 688-700.
68. Dembowy J. h gp. Effect of glycogen synthase kinase-3 inactivation on mouse mammary gland development and oncogenesis // Oncogene. 2015. T. 34. № 27. C. 35143526.
69. Ding Q. h gp. Erk Associates with and Primes GSK-3p for Its Inactivation Resulting in Upregulation of p-Catenin // Molecular Cell. 2005. T. 19. № 2. C. 159-170.
70. Domínguez J. M. h gp. Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3p by tideglusib // J. Biol. Chem. 2012. T. 287. № 2. C. 893-904.
71. Dong M.-Q. h gp. Quantitative mass spectrometry identifies insulin signaling targets in C. elegans // Science. 2007. T. 317. № 5838. C. 660-663.
72. Dresen A. h gp. Caenorhabditis elegans OSM-11 signaling regulates SKN-1/Nrf during embryonic development and adult longevity and stress response // Developmental Biology. 2015. T. 400. № 1. C. 118-131.
73. Drey M. h gp. Motoneuron loss is associated with sarcopenia // J Am Med Dir Assoc. 2014. T. 15. № 6. C. 435-439.
74. Duvall L. B., Taghert P. H. Circadian rhythms: biological clocks work in phospho-time // Curr. Biol. 2011. T. 21. № 9. C. R305-307.
75. Eldar-Finkelman H. Glycogen synthase kinase 3: an emerging therapeutic target // Trends Mol Med. 2002. T. 8. № 3. C. 126-132.
76. Embi N., Rylatt D. B., Cohen P. Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase // Eur. J. Biochem. 1980. T. 107. № 2. C. 519-527.
77. Espinosa L. h gp. Phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 beta down-regulates Notch activity, a link for Notch and Wnt pathways // J. Biol. Chem. 2003. T. 278. № 34. C. 32227-32235.
78. Fabrizi C. h gp. Impairment of the autophagic flux in astrocytes intoxicated by trimethyltin // NeuroToxicology. 2016. T. 52. C. 12-22.
79. Ferri A., Coccurello R. What is «Hyper» in the ALS Hypermetabolism? // Mediators Inflamm. 2017. T. 2017. C. 7821672.
80. Fiol C. J. h gp. Formation of protein kinase recognition sites by covalent modification of the substrate. Molecular mechanism for the synergistic action of casein kinase II and glycogen synthase kinase 3 // J. Biol. Chem. 1987. T. 262. № 29. C. 14042-14048.
81. Flatt T. Survival costs of reproduction in Drosophila // Exp. Gerontol. 2011. T. 46. № 5. C. 369-375.
82. Foltz D. R. h gp. Glycogen synthase kinase-3beta modulates notch signaling and stability // Curr. Biol. 2002. T. 12. № 12. C. 1006-1011.
83. Fontana L., Partridge L., Longo V. D. Extending healthy life span--from yeast to humans // Science. 2010. T. 328. № 5976. C. 321-326.
84. Forlenza O. V., De-Paula V. J. R., Diniz B. S. O. Neuroprotective Effects of Lithium: Implications for the Treatment of Alzheimer's Disease and Related Neurodegenerative Disorders // ACS Chem. Neurosci. 2014. T. 5. № 6. C. 443-450.
85. Franciscovich A. L. h gp. Overexpression screen in Drosophila identi fies neuronal roles of GSK-3 beta/shaggy as a regulator of AP-1-dependent developmental plasticity // Genetics. 2008. T. 180. № 4. C. 2057-2071.
86. Franco B. h gp. Shaggy, the homolog of glycogen synthase kinase 3, controls neuromuscular junction growth in Drosophila // J. Neurosci. 2004. T. 24. № 29. C. 65736577.
87. Fraser E. h gp. Identification of the Axin and Frat binding region of glycogen synthase kinase-3 // J. Biol. Chem. 2002. T. 277. № 3. C. 2176-2185.
88. Fridell Y.-W. C. h gp. Targeted expression of the human uncoupling protein 2 (hUCP2) to adult neurons extends life span in the fly // Cell Metab. 2005. T. 1. № 2. C. 145-152.
89. Gao F. J. h gp. GSK-3P Phosphorylation of Cytoplasmic Dynein Reduces Ndel1 Binding to Intermediate Chains and Alters Dynein Motility // Traffic. 2015. T. 16. № 9. C. 941-961.
90. Garcea G. h gp. Glycogen synthase kinase-3 beta; a new target in pancreatic cancer? // Curr Cancer Drug Targets. 2007. T. 7. № 3. C. 209-215.
91. Giannakou M. E. h gp. Long-lived Drosophila with overexpressed dFOXO in adult fat body // Science. 2004. T. 305. № 5682. C. 361.
92. Golpich M. h gp. Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3P) signaling: Implications for Parkinson's disease // Pharmacol. Res. 2015. T. 97. C. 16-26.
93. Gould T. D., Chen G., Manji H. K. In vivo evidence in the brain for lithium inhibition of glycogen synthase kinase-3 // Neuropsychopharmacology. 2004. T. 29. № 1. C. 32-38.
94. Graveley B. R. h gp. The Developmental Transcriptome of Drosophila melanogaster // Nature. 2011. T. 471. № 7339. C. 473-479.
95. Graze R. M. h gp. Perturbation of IIS/TOR signaling alters the landscape of sexdifferential gene expression in Drosophila // BMC Genomics. 2018. T. 19.
96. Greer E. R. h gp. Neural and molecular dissection of a C. elegans sensory circuit that regulates fat and feeding // Cell Metab. 2008. T. 8. № 2. C. 118-131.
97. Griebel G. h gp. The selective GSK3 inhibitor, SAR502250, displays neuroprotective activity and attenuates behavioral impairments in models of neuropsychiatric symptoms of Alzheimer's disease in rodents // Scientific Reports. 2019. T. 9. № 1. C. 18045.
98. Guha S. h gp. Glycogen synthase kinase 3 beta positively regulates Notch signaling in vascular smooth muscle cells: role in cell proliferation and survival // Basic Res. Cardiol. 2011. T. 106. № 5. C. 773-785.
99. Gulen M. F. h gp. Inactivation of the Enzyme GSK3a by the Kinase IKKi Promotes AKT-mTOR Signaling Pathway that Mediates Interleukin-1-Induced Th17 Cell Maintenance // Immunity. 2012. T. 37. № 5. C. 800-812.
100. Guo X. h gp. Axin and GSK3- control Smad3 protein stability and modulate TGF-signaling // Genes Dev. 2008. T. 22. № 1. C. 106-120.
101. Guo Y. h gp. Entanglement of GSK-3P, P-catenin and TGF-P1 signaling network to regulate myocardial fibrosis // J Mol Cell Cardiol. 2017. T. 110. C. 109-120.
102. Gusarov I. h gp. Glycogen controls Caenorhabditis elegans lifespan and resistance to oxidative stress // Nat Commun. 2017. T. 8.
103. Ha E. h gp. Melatonin stimulates glucose transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2C12 murine skeletal muscle cells // J. Pineal Res. 2006. T. 41. № 1. C. 67-72.
104. Haar E. ter h gp. Structure of GSK3beta reveals a primed phosphorylation mechanism // Nat. Struct. Biol. 2001. T. 8. № 7. C. 593-596.
124
105. Hampel H. h gp. Lithium trial in Alzheimer's disease: a randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter 10-week study // J Clin Psychiatry. 2009. T. 70. № 6. C. 922-931.
106. Han S. K. h gp. OASIS 2: online application for survival analysis 2 with features for the analysis of maximal lifespan and healthspan in aging research // Oncotarget. 2016. T. 7. № 35. C. 56147-56152.
107. Han X., Ju J., Shin I. Glycogen synthase kinase 3-p phosphorylates novel S/T-P-S/T domains in Notch1 intracellular domain and induces its nuclear localization // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. T. 423. № 2. C. 282-288.
108. Hanger D. P. h gp. Glycogen synthase kinase-3 induces Alzheimer's disease-like phosphorylation of tau: Generation of paired helical filament epitopes and neuronal localisation of the kinase // Neuroscience Letters. 1992. T. 147. № 1. C. 58-62.
109. Hanger D. P. h gp. Novel Phosphorylation Sites in Tau from Alzheimer Brain Support a Role for Casein Kinase 1 in Disease Pathogenesis // J. Biol. Chem. 2007. T. 282. № 32. C. 23645-23654.
110. Hansen M., Kennedy B. K. Does Longer Lifespan Mean Longer Healthspan? // Trends Cell Biol. 2016. T. 26. № 8. C. 565-568.
111. Harwood A. J. Regulation of GSK-3: a cellular multiprocessor // Cell. 2001. T. 105. № 7. C. 821-824.
112. Hayes J. D., Dinkova-Kostova A. T. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism // Trends Biochem. Sci. 2014. T. 39. № 4. C. 199-218.
113. Hoffmann J. h gp. Overexpression of Sir2 in the adult fat body is sufficient to extend lifespan of male and female Drosophila // Aging (Albany NY). 2013. T. 5. № 4. C. 315327.
114. Hong M. h gp. Lithium reduces tau phosphorylation by inhibition of glycogen synthase kinase-3 // J. Biol. Chem. 1997. T. 272. № 40. C. 25326-25332.
115. Hooper C., Killick R., Lovestone S. The GSK3 hypothesis of Alzheimer's disease // Journal of Neurochemistry. 2008. T. 104. № 6. C. 1433-1439.
116. Hoshi M. h gp. Different localization of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3 beta from glycogen synthase kinase-3 alpha in cerebellum mitochondria // J. Biochem. 1995. T. 118. № 4. C. 683-685.
117. Hoshi M. h gp. Regulation of mitochondrial pyruvate dehydrogenase activity by tau protein kinase I/glycogen synthase kinase 3beta in brain // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996. T. 93. № 7. C. 2719-2723.
118. Huang W. h gp. Genetic basis of transcriptome diversity in Drosophila melanogaster // Proc Natl Acad Sci U S A. 2015. T. 112. № 44. C. E6010-E6019.
119. Hughes K. h gp. Modulation of the glycogen synthase kinase-3 family by tyrosine phosphorylation // EMBO J. 1993. T. 12. № 2. C. 803-808.
120. Huo X. h gp. GSK3 Protein Positively Regulates Type I Insulin-like Growth Factor Receptor through Forkhead Transcription Factors FOXO1/3/4 // J. Biol. Chem. 2014. T. 289. № 36. C. 24759-24770.
121. Hur E.-M., Zhou F.-Q. GSK3 signaling in neural development // Nat Rev Neurosci. 2010. T. 11. № 8. C. 539-551.
122. Hwangbo D. S. h gp. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body // Nature. 2004. T. 429. № 6991. C. 562-566.
123. Iijima-Ando K. h gp. Mitochondrial mislocalization underlies Abeta42-induced neuronal dysfunction in a Drosophila model of Alzheimer's disease // PLoS ONE. 2009. T. 4. № 12. C. e8310.
124. Ilouz R. h gp. Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by bivalent zinc ions: insight into the insulin-mimetic action of zinc // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. T. 295. № 1. C. 102-106.
125. Inoki K. h gp. TSC2 integrates Wnt and energy signals via a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth // Cell. 2006. T. 126. № 5. C. 955-968.
126. Jaeger J. h gp. Dynamic control of positional information in the early Drosophila embryo // Nature. 2004. T. 430. № 6997. C. 368-371.
127. Jain A. K., Jaiswal A. K. GSK-3beta acts upstream of Fyn kinase in regulation of nuclear export and degradation of NF-E2 related factor 2 // J. Biol. Chem. 2007. T. 282. № 22. C. 16502-16510.
128. Jeong D.-E. h gp. Regulation of lifespan by chemosensory and thermosensory systems: findings in invertebrates and their implications in mammalian aging // Front Genet. 2012. T. 3.
129. Jin W. h gp. The contributions of sex, genotype and age to transcriptional var iance in Drosophila melanogaster // Nat Genet. 2001. T. 29. № 4. C. 389-395.
130. Jin Y. H. h gp. Regulation of Notch1/NICD and Hes1 expressions by GSK-3alpha/beta // Mol. Cells. 2009. T. 27. № 1. C. 15-19.
131. Jones L., Richardson H., Saint R. Tissue-specific regulation of cyclin E transcription during Drosophila melanogaster embryogenesis // Development. 2000. T. 127. № 21. C. 4619-4630.
132. Jope R. S., Roh M.-S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) in psychiatric diseases and therapeutic interventions // Curr Drug Targets. 2006. T. 7. № 11. C. 1421-1434.
133. Joutel A. h gp. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia // Nature. 1996. T. 383. № 6602. C. 707-710.
134. Junnila R. K. h gp. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity // Nat Rev Endocrinol. 2013. T. 9. № 6. C. 366-376.
135. Kaidanovich-Beilin O., Woodgett J. R. GSK-3: Functional Insights from Cell Biology and Animal Models // Front Mol Neurosci. 2011. T. 4.
136. Kann O., Kovacs R. Mitochondria and neuronal activity // Am. J. Physiol., Cell Physiol. 2007. T. 292. № 2. C. C641-657.
137. Kanuka H. h gp. Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3beta kinase activity in neural precursor development // EMBO J. 2005. T. 24. № 21. C. 3793-3806.
138. Kapahi P. h gp. Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the TOR signaling pathway // Curr. Biol. 2004. T. 14. № 10. C. 885-890.
139. Kaplan N. A. h gp. Complex interactions between GSK3 and aPKC in Drosophila embryonic epithelial morphogenesis // PLoS ONE. 2011. T. 6. № 4. C. e18616.
140. Karim M. R., Taniguchi H., Kobayashi A. Constitutive activation of Drosophila CncC transcription factor reduces lipid formation in the fat body // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015. T. 463. № 4. C. 693-698.
141. Katewa S. D. h gp. Peripheral Circadian Clocks Mediate Dietary Restriction -Dependent Changes in Lifespan and Fat Metabolism in Drosophila // Cell Metab. 2016. T. 23. № 1. C. 143-154.
142. Kerr F. h gp. Direct Keap1-Nrf2 disruption as a potential therapeutic target for Alzheimer's disease // PLOS Genetics. 2017. T. 13. № 3. C. e1006593.
143. Kidd S., Kelley M. R., Young M. W. Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors // Mol. Cell. Biol. 1986. T. 6. № 9. C. 3094-3108.
144. Kim W.-Y. h gp. GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis // Nature Neuroscience. 2009. T. 12. № 11. C. 1390-1397.
145. King T. D. h gp. Unregulated mitochondrial GSK3beta activity results in NADH: ubiquinone oxidoreductase deficiency // Neurotox Res. 2008. T. 14. № 4. C. 367-382.
146. Klein P. S., Melton D. A. A molecular mechanism for the effect of lithium on development // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996. T. 93. № 16. C. 8455-8459.
147. Klionsky D. J. h gp. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) // Autophagy. 2016. T. 12. № 1. C. 1-222.
148. Kogerman P. h gp. Mammalian suppressor-of-fused modulates nuclear-cytoplasmic shuttling of Gli-1 // Nat. Cell Biol. 1999. T. 1. № 5. C. 312-319.
149. Kondratiuk I. h gp. Glycogen synthase kinase-3beta affects size of dentate gyrus and species-typical behavioral tasks in transgenic and knockout mice // Behavioural Brain Research. 2013. T. 248. C. 46-50.
150. Koo J. h gp. Rictor Undergoes Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3)-dependent, FBXW7-mediated Ubiquitination and Proteasomal Degradation // J. Biol. Chem. 2015. T. 290. № 22. C. 14120-14129.
151. Korona D. h gp. Characterisation of protein isoforms encoded by the Drosophila Glycogen Synthase Kinase 3 gene shaggy // PLOS ONE. 2020. T. 15. № 8. C. e0236679.
152. Kovall R. A., Blacklow S. C. Mechanistic insights into Notch receptor signaling from structural and biochemical studies // Curr. Top. Dev. Biol. 2010. T. 92. C. 31-71.
153. Kriplani N. h gp. Class I PI 3-kinases: Function and evolution // Advances in Biological Regulation. 2015. T. 59. C. 53-64.
154. Kroczka B. h gp. Antidepressant-like properties of zinc in rodent forced swim test // Brain Res. Bull. 2001. T. 55. № 2. C. 297-300.
155. Kubben N. h gp. Repression of the antioxidant NRF2 pathway in premature aging // Cell. 2016. T. 165. № 6. C. 1361-1374.
156. Kunnimalaiyaan S., Gamblin T. C., Kunnimalaiyaan M. Glycogen synthase kinase-3 inhibitor AR-A014418 suppresses pancreatic cancer cell growth via inhibition of GSK-3-mediated Notch1 expression // HPB (Oxford). 2015. T. 17. № 9. C. 770-776.
128
157. Kwiatkowski T. J. h gp. Mutations in the FUS/TLS Gene on Chromosome 16 Cause Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis // Science. 2009. T. 323. № 5918. C. 1205-1208.
158. Larner J. h gp. Hormonal and non-hormonal control of glycogen synthesis-control of transferase phosphatase and transferase I kinase // Adv. Enzyme Regul. 1968. T. 6. C. 409423.
159. Lau K. F. h gp. Expression analysis of glycogen synthase kinase-3 in human tissues // J. Pept. Res. 1999. T. 54. № 1. C. 85-91.
160. Laurent P.-A. h gp. Class I PI 3-kinases signaling in platelet activation and thrombosis: PDK1/Akt/GSK3 axis and impact of PTEN and SHIP1 // Advances in Biological Regulation. 2014. T. 54. C. 162-174.
161. Lee H.-C. h gp. qiRNA is a new type of small interfering RNA induced by DNA damage // Nature. 2009. T. 459. № 7244. C. 274-277.
162. Leech T., Sait S. M., Bretman A. Sex-specific effects of social isolation on ageing in Drosophila melanogaster // J. Insect Physiol. 2017. T. 102. C. 12-17.
163. Li C. h gp. Decreased Glycogenolysis by miR-338-3p Promotes Regional Glycogen Accumulation Within the Spinal Cord of Amyotrophic Lateral Sclerosis Mice // Front Mol Neurosci. 2019. T. 12.
164. Li D.-W. h gp. Association of glycogen synthase kinase-3p with Parkinson's disease (review) // Mol Med Rep. 2014. T. 9. № 6. C. 2043-2050.
165. Li H., Qi Y., Jasper H. Preventing Age-Related Decline of Gut Compartmentalization Limits Microbiota Dysbiosis and Extends Lifespan // Cell Host Microbe. 2016. T. 19. № 2. C. 240-253.
166. Li L. h gp. Rescue of adult mouse motoneurons from injury-induced cell death by glial cell line-derived neurotrophic factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995. T. 92. № 21. C. 9771-9775.
167. Li M. h gp. Cyclic AMP Promotes Neuronal Survival by Phosphorylation of Glycogen Synthase Kinase 3p // Molecular and Cellular Biology. 2000. T. 20. № 24. C. 9356-9363.
168. Liao S., Broughton S., Nassel D. R. Behavioral Senescence and Aging-Related Changes in Motor Neurons and Brain Neuromodulator Levels Are Ameliorated by Lifespan-Extending Reproductive Dormancy in Drosophila // Front. Cell. Neurosci. 2017. T. 11.
169. Liao X.-H. h gp. Growth control via TOR kinase signaling, an intracellular sensor of amino acid and energy availability, with crosstalk potential to proline metabolism // Amino Acids. 2008. T. 35. № 4. C. 761-770.
170. Libert S. h gp. Regulation of Drosophila Life Span by Olfaction and Food-Derived Odors // Science. 2007. T. 315. № 5815. C. 1133-1137.
171. Liguori I. h gp. Oxidative stress, aging, and diseases // Clin Interv Aging. 2018. T. 13. C. 757-772.
172. Lin C.-T. h gp. Longevity control by the nervous system: Sensory perception, stress response and beyond // Translational Medicine of Aging. 2017. T. 1. C. 41-51.
173. Lin S.-Y. h gp. Protein phosphorylation-acetylation cascade connects growth factor deprivation to autophagy // Autophagy. 2012. T. 8. № 9. C. 1385-1386.
174. Linding R. h gp. Systematic discovery of in vivo phosphorylation networks // Cell. 2007. T. 129. № 7. C. 1415-1426.
175. Linseman D. A. h gp. Glycogen Synthase Kinase-3P Phosphorylates Bax and Promotes Its Mitochondrial Localization during Neuronal Apoptosis // J. Neurosci. 2004. T. 24. № 44. C. 9993-10002.
176. Liu F., Morrison A. H., Gregor T. Dynamic interpretation of maternal inputs by the Drosophila segmentation gene network // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013. T. 110. № 17. C. 6724-6729.
177. Liu X. Overstimulation can create health problems due to increases in PI3K/Akt/GSK3 insensitivity and GSK3 activity // Springerplus. 2014. T. 3. C. 356.
178. Lochhead P. A. h gp. A chaperone-dependent GSK3beta transitional intermediate mediates activation-loop autophosphorylation // Mol. Cell. 2006. T. 24. № 4. C. 627-633.
179. Logan C. Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004. T. 20. C. 781-810.
180. Luna-Medina R. h gp. NP031112, a thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and neurodegeneration under excitotoxic conditions: potential therapeutic role in brain disorders // J. Neurosci. 2007. T. 27. № 21. C. 5766-5776.
181. Luo J. Glycogen synthase kinase 3p (GSK3P) in tumorigenesis and cancer chemotherapy // Cancer Letters. 2009. T. 273. № 2. C. 194-200.
182. Ma C. h gp. The role of glycogen synthase kinase 3beta in the transformation of epidermal cells // Cancer Res. 2007. T. 67. № 16. C. 7756-7764.
130
183. Ma T. GSK3 in Alzheimer's disease: mind the isoforms // J. Alzheimers Dis. 2014. T. 39. № 4. C. 707-710.
184. Macdonald A. h gp. A feasibility and tolerability study of lithium in Alzheimer's disease // Int J Geriatr Psychiatry. 2008. T. 23. № 7. C. 704-711.
185. Madeo F. h gp. Essential role for autophagy in life span extension // J Clin Invest. 2015. T. 125. № 1. C. 85-93.
186. Maguschak K. A., Ressler K. J. A Role for WNT/p-Catenin Signaling in the Neural Mechanisms of Behavior // J Neuroimmune Pharmacol. 2012. T. 7. № 4. C. 763-773.
187. Manczak M. h gp. Mitochondria-targeted antioxidants protect against Abeta toxicity in Alzheimer's disease neurons // J Alzheimers Dis. 2010. T. 20. № Suppl 2. C. S609-S631.
188. Manczak M., Reddy P. H. Abnormal interaction of VDAC1 with amyloid beta and phosphorylated tau causes mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease // Hum. Mol. Genet. 2012. T. 21. № 23. C. 5131-5146.
189. Manning B. D., Cantley L. C. Rheb fills a GAP between TSC and TOR // Trends in Biochemical Sciences. 2003. T. 28. № 11. C. 573-576.
190. Manning B. D., Toker A. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network // Cell. 2017. T. 169. № 3. C. 381-405.
191. Marchand B. h gp. Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3) Inhibition Induces Prosurvival Autophagic Signals in Human Pancreatic Cancer Cells // J. Biol. Chem. 2015. T. 290. № 9. C. 5592-5605.
192. McCubrey J. A. h gp. Effects of mutations in Wnt/p-catenin, hedgehog, Notch and PI3K pathways on GSK-3 activity-Diverse effects on cell growth, metabolism and cancer // Biochim. Biophys. Acta. 2016. T. 1863. № 12. C. 2942-2976.
193. McMahon A. P., Ingham P. W., Tabin C. J. Developmental roles and clinical significance of hedgehog signaling // Curr. Top. Dev. Biol. 2003. T. 53. C. 1-114.
194. Medina M., Avila J. The role of extracellular Tau in the spreading of neurofibrillary pathology // Front Cell Neurosci. 2014. T. 8.
195. Meijer L. h gp. GSK-3-selective inhibitors derived from Tyrian purple indirubins // Chem. Biol. 2003. T. 10. № 12. C. 1255-1266.
196. Merchant M. h gp. Suppressor of Fused Regulates Gli Activity through a Dual Binding Mechanism // Mol Cell Biol. 2004. T. 24. № 19. C. 8627-8641.
131
197. Metcalfe C., Bienz M. Inhibition of GSK3 by Wnt signalling - two contrasting models // J Cell Sci. 2011. T. 124. № 21. C. 3537-3544.
198. Methot N., Basler K. Suppressor of fused opposes hedgehog signal transduction by impeding nuclear accumulation of the activator form of Cubitus interruptus // Development. 2000. T. 127. № 18. C. 4001-4010.
199. Miech C. h gp. Presynaptic local signaling by a canonical wingless pathway regulates development of the Drosophila neuromuscular junction // J. Neurosci. 2008. T. 28. № 43. C. 10875-10884.
200. Morfini G. h gp. Glycogen synthase kinase 3 phosphorylates kinesin light chains and negatively regulates kinesin-based motility // EMBO J. 2002. T. 21. № 3. C. 281-293.
201. Morrow G. h gp. Decreased lifespan in the absence of expression of the mitochondrial small heat shock protein Hsp22 in Drosophila // J. Biol. Chem. 2004. T. 279. № 42. C. 43382-43385.
202. Mudher A. h gp. GSK-3beta inhibition reverses axonal transport defects and behavioural phenotypes in Drosophila // Mol. Psychiatry. 2004. T. 9. № 5. C. 522-530.
203. Mukai F. h gp. Alternative splicing isoform of tau protein kinase I/glycog en synthase kinase 3beta // J. Neurochem. 2002. T. 81. № 5. C. 1073-1083.
204. Mulligan K. A., Cheyette B. N. R. Wnt signaling in vertebrate neural development and function // J Neuroimmune Pharmacol. 2012. T. 7. № 4. C. 774-787.
205. Murshid A., Eguchi T., Calderwood S. K. Stress proteins in aging and life span // Int J Hyperthermia. 2013. T. 29. № 5. C. 442-447.
206. Nagao M., Hayashi H. Glycogen synthase kinase-3beta is associated with Parkinson's disease // Neuroscience Letters. 2009. T. 449. № 2. C. 103-107.
207. Nakamura S., Yoshimori T. Autophagy and Longevity // Mol Cells. 2018. T. 41. № 1. C. 65-72.
208. Nassel D. R., Vanden Broeck J. Insulin/IGF signaling in Drosophila and other insects: factors that regulate production, release and post-release action of the insulin-like peptides // Cell. Mol. Life Sci. 2016. T. 73. № 2. C. 271-290.
209. Nishihara M. h gp. Modulation of the mitochondrial permeability transition pore complex in GSK-3beta-mediated myocardial protection // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. T. 43. № 5. C. 564-570.
210. Nishimura H. h gp. GSK-3 inhibitor inhibits cell proliferation and induces apoptosis in human osteosarcoma cells // Oncol. Rep. 2016. T. 35. № 4. C. 2348-2354.
211. Nusslein-Volhard C., Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila // Nature. 1980. T. 287. № 5785. C. 795-801.
212. O'Brien W. T. h gp. Glycogen synthase kinase-3 is essential for P-arrestin-2 complex formation and lithium-sensitive behaviors in mice // J. Clin. Invest. 2011. T. 121. № 9. C. 3756-3762.
213. Ogawa F. h gp. NDE1 and GSK3P Associate with TRAK1 and Regulate Axonal Mitochondrial Motility: Identification of Cyclic AMP as a Novel Modulator of Axonal Mitochondrial Trafficking // ACS Chem Neurosci. 2016. T. 7. № 5. C. 553-564.
214. Orr W. C. h gp. Overexpression of glutamate-cysteine ligase extends life span in Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. 2005. T. 280. № 45. C. 37331-37338.
215. Orr W. C., Radyuk S. N., Sohal R. S. Involvement of redox state in the aging of Drosophila melanogaster // Antioxid. Redox Signal. 2013. T. 19. № 8. C. 788-803.
216. 0sterlund T., Kogerman P. Hedgehog signalling: how to get from Smo to Ci and Gli // Trends Cell Biol. 2006. T. 16. № 4. C. 176-180.
217. Osterwalder T. h gp. A conditional tissue-specific transgene expression system using inducible GAL4 // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. T. 98. № 22. C. 12596-12601.
218. Pajares M., Cuadrado A., Rojo A. I. Modulation of proteostasis by transcription factor NRF2 and impact in neurodegenerative diseases // Redox Biol. 2017. T. 11. C. 543-553.
219. Pal S., Tyler J. K. Epigenetics and aging // Sci Adv. 2016. T. 2. № 7. C. e1600584.
220. Panka D. J. h gp. GSK-3P Inhibition Enhances Sorafenib-induced Apoptosis in Melanoma Cell Lines // J. Biol. Chem. 2008. T. 283. № 2. C. 726-732.
221. Pap M., Cooper G. M. Role of Glycogen Synthase Kinase-3 in the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Cell Survival Pathway // J. Biol. Chem. 1998. T. 273. № 32. C. 19929-19932.
222. Papadopoli D. h gp. mTOR as a central regulator of lifespan and aging // F1000Res. 2019. T. 8.
223. Papadopoulou D., Bianchi M. W., Bourouis M. Functional Studies of Shaggy/Glycogen Synthase Kinase 3 Phosphorylation Sites in Drosophila melanogaster // Mol Cell Biol. 2004. T. 24. № 11. C. 4909-4919.
224. Parker P. J., Caudwell F. B., Cohen P. Glycogen synthase from rabbit skeletal muscle; effect of insulin on the state of phosphorylation of the seven phosphoserine residues in vivo // Eur. J. Biochem. 1983. T. 130. № 1. C. 227-234.
225. Parkes T. L., Hilliker A. J., Phillips J. P. Motorneurons, reactive oxygen, and life span in Drosophila // Neurobiol. Aging. 1999. T. 20. № 5. C. 531-535.
226. Partridge L. h gp. Ageing in Drosophila: the role of the insulin/Igf and TOR signalling network // Exp. Gerontol. 2011. T. 46. № 5. C. 376-381.
227. Pasca di Magliano M., Hebrok M. Hedgehog signalling in cancer formation and maintenance // Nat. Rev. Cancer. 2003. T. 3. № 12. C. 903-911.
228. Pastorino J. G., Hoek J. B., Shulga N. Activation of glycogen synthase kinase 3beta disrupts the binding of hexokinase II to mitochondria by phosphorylating voltage-dependent anion channel and potentiates chemotherapy-induced cytotoxicity // Cancer Res. 2005. T. 65. № 22. C. 10545-10554.
229. Pasyukova E. G. h gp. Neuronal genes and developmental neuronal pathways in Drosophila lifespan control. In: Life Extension, Healthy Ageing and Longevity 3, Life Extension: Lessons from Drosophila. Switzerland: Springer International Publishing, 2015. C. P. 3-37.
230. Patel P., Woodgett J. R. Glycogen Synthase Kinase 3: A Kinase for All Pathways? // Curr. Top. Dev. Biol. 2017. T. 123. C. 277-302.
231. Peineau S. h gp. LTP Inhibits LTD in the Hippocampus via Regulation of GSK3P // Neuron. 2007. T. 53. № 5. C. 703-717.
232. Peters O. M., Ghasemi M., Brown R. H. Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS // J. Clin. Invest. 2015. T. 125. № 5. C. 1767-1779.
233. Plyte S. E. h gp. Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development // Biochim. Biophys. Acta. 1992. T. 1114. № 2-3. C. 147-162.
234. Polak P., Hall M. N. mTOR and the control of whole body metabolism // Curr. Opin. Cell Biol. 2009. T. 21. № 2. C. 209-218.
235. Pooler A. M. h gp. Physiological release of endogenous tau is stimulated by neuronal activity // EMBO Rep. 2013. T. 14. № 4. C. 389-394.
236. Poon P. C. h gp. Carbon dioxide sensing modulates lifespan and physiology in Drosophila // PLoS Biol. 2010. T. 8. № 4. C. e1000356.
237. Post S. h gp. Drosophila Insulin-Like Peptides DILP2 and DILP5 Differentially Stimulate Cell Signaling and Glycogen Phosphorylase to Regulate Longevity // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. T. 9.
238. Post S. h gp. Drosophila insulin-like peptide dilp1 increases lifespan and glucagon-like Akh expression epistatic to dilp2 // Aging Cell. 2019. T. 18. № 1. C. e12863.
239. Potter C. J. h gp. The Q System: A Repressible Binary System for Transgene Expression, Lineage Tracing and Mosaic Analysis // Cell. 2010. T. 141. № 3. C. 536-548.
240. Prahlad V., Cornelius T., Morimoto R. I. Regulation of the cellular heat shock response in Caenorhabditis elegans by thermosensory neurons // Science. 2008. T. 320. № 5877. C. 811-814.
241. Previs R. A. h gp. Molecular pathways: translational and therapeutic implications of the Notch signaling pathway in cancer // Clin. Cancer Res. 2015. T. 21. № 5. C. 955-961.
242. Prickaerts J. h gp. Transgenic Mice Overexpressing Glycogen Synthase Kinase 3P: A Putative Model of Hyperactivity and Mania // J. Neurosci. 2006. T. 26. № 35. C. 90229029.
243. Pritschet L., Powell D., Horne Z. Marginally Significant Effects as Evidence for Hypotheses: Changing Attitudes Over Four Decades // Psychol Sci. 2016. T. 27. № 7. C. 1036-1042.
244. Rada P. h gp. SCF/{beta}-TrCP promotes glycogen synthase kinase 3-dependent degradation of the Nrf2 transcription factor in a Keap1-independent manner // Mol. Cell. Biol. 2011. T. 31. № 6. C. 1121-1133.
245. Rahmani M. h gp. PI3K/mTOR Inhibition Markedly Potentiates HDAC Inhibitor Activity in NHL Cells through BIM- and MCL-1-Dependent Mechanisms In Vitro and In Vivo // Clin Cancer Res. 2014. T. 20. № 18. C. 4849-4860.
246. Rallis A. h gp. Hedgehog Signaling Modulates Glial Proteostasis and Lifespan // Cell Rep. 2020. T. 30. № 8. C. 2627- 2643.e5.
247. Ramachandran G., Udgaonkar J. B. Difference in fibril core stability between two tau four-repeat domain proteins: a hydrogen-deuterium exchange coupled to mass spectrometry study // Biochemistry. 2013. T. 52. № 49. C. 8787-8789.
248. Ranz J. M. h gp. Sex-dependent gene expression and evolution of the Drosophila transcriptome // Science. 2003. T. 300. № 5626. C. 1742-1745.
249. Reddy P. H. h gp. Gene expression profiles of transcripts in amyloid precursor protein transgenic mice: up-regulation of mitochondrial metabolism and apoptotic genes is an early cellular change in Alzheimer's disease // Hum. Mol. Genet. 2004. T. 13. № 12. C. 1225-1240.
250. Reddy P. H. Abnormal tau, mitochondrial dysfunction, impaired axonal transport of mitochondria, and synaptic deprivation in Alzheimer's disease // Brain Res. 2011. T. 1415. C. 136-148.
251. Renn S. C. h gp. A pdf neuropeptide gene mutation and ablation of PDF neurons each cause severe abnormalities of behavioral circadian rhythms in Drosophila // Cell. 1999. T. 99. № 7. C. 791-802.
252. Ridgel A. L., Ritzmann R. E. Insights into age-related locomotor declines from studies of insects // Ageing Res. Rev. 2005. T. 4. № 1. C. 23-39.
253. Rogina B., Helfand S. L. Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. T. 101. № 45. C. 15998-16003.
254. Ronchini C., Capobianco A. J. Induction of cyclin D1 transcription and CDK2 activity by Notch(ic): implication for cell cycle disruption in transformation by Notch(ic) // Mol. Cell. Biol. 2001. T. 21. № 17. C. 5925-5934.
255. Roos J. h gp. Drosophila Futsch regulates synaptic microtubule organization and is necessary for synaptic growth // Neuron. 2000. T. 26. № 2. C. 371-382.
256. Rosa A. O. h gp. Neuroprotective effect of the new thiadiazolidinone NP00111 against oxygen-glucose deprivation in rat hippocampal slices: implication of ERK1/2 and PPARgamma receptors // Exp. Neurol. 2008. T. 212. № 1. C. 93-99.
257. Rosato E. h gp. Light-dependent interaction between Drosophila CRY and the clock protein PER mediated by the carboxy terminus of CRY // Current Biology. 2001. T. 11. № 12. C. 909-917.
258. Roshina N. V. h gp. Embryonic expression of shuttle craft, a Drosophila gene involved in neuron development, is associated with adult lifespan // Aging (Albany NY). 2014. T. 6. № 12. C. 1076-1093.
259. Rubinfeld B. h gp. Binding of GSK3beta to the APC-beta-catenin complex and regulation of complex assembly // Science. 1996. T. 272. № 5264. C. 1023-1026.
260. Ruel L. h gp. Drosophila shaggy kinase and rat glycogen synthase kinase-3 have conserved activities and act downstream of Notch // Nature. 1993. T. 362. № 6420. C. 557-560.
261. Rui Y. h gp. Activity-dependent regulation of dendritic growth and maintenance by glycogen synthase kinase 3P // Nat Commun. 2013. T. 4. C. 2628.
262. Ruiz A., Xu X., Carlson M. Roles of two protein phosphatases, Reg1-Glc7 and Sit4, and glycogen synthesis in regulation of SNF1 protein kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011. T. 108. № 16. C. 6349-6354.
263. Ruiz-Canada C., Budnik V. Introduction on the use of the Drosophila embryonic/larval neuromuscular junction as a model system to study synapse development and function, and a brief summary of pathfinding and target recognition // Int. Rev. Neurobiol. 2006. T. 75. C. 1-31.
264. Rushmore T. H., Morton M. R., Pickett C. B. The antioxidant responsive element. Activation by oxidative stress and identification of the DNA consensus sequence required for functional activity // J. Biol. Chem. 1991. T. 266. № 18. C. 11632-11639.
265. Rybina O. Y. h gp. Tissue-specific transcription of the neuronal gene Lim3 affects Drosophila melanogaster lifespan and locomotion // Biogerontology. 2017. T. 18. № 5. C. 739-757.
266. Rybina O. Y. h gp. Knockdown of the neuronal gene Lim3 at the early stages of development affects mitochondrial function and lifespan in Drosophila // Mech. Ageing Dev. 2019. T. 181. C. 29-41.
267. Ryves W. J. h gp. Glycogen synthase kinase-3 inhibition by lithium and beryllium suggests the presence of two magnesium binding sites // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. T. 290. № 3. C. 967-972.
268. Ryves W. J., Harwood A. J. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 by competition for magnesium // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. T. 280. № 3. C. 720-725.
269. Salazar M. h gp. Glycogen synthase kinase-3beta inhibits the xenobiotic and antioxidant cell response by direct phosphorylation and nuclear exclusion of the transcription factor Nrf2 // J. Biol. Chem. 2006. T. 281. № 21. C. 14841-14851.
270. Sarkar S. R., Banerjee S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders // Journal of Neuroimmunology. 2019. T. 328. C. 98-104.
271. Sato N. h gp. Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor // Nat. Med. 2004. T. 10. № 1. C. 55-63.
272. Satoh A., Imai S. Systemic regulation of mammalian ageing and longevity by brain sirtuins // Nat Commun. 2014. T. 5. № 1. C. 1-11.
273. Saxton R. A., Sabatini D. M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease // Cell. 2017. T. 168. № 6. C. 960-976.
274. Schackwitz W. S., Inoue T., Thomas J. H. Chemosensory neurons function in parallel to mediate a pheromone response in C. elegans // Neuron. 1996. T. 17. № 4. C. 719-728.
275. Schriner S. E. h gp. Extension of Drosophila lifespan by cinnamon through a sex-specific dependence on the insulin receptor substrate chico // Exp. Gerontol. 2014. T. 60. C. 220-230.
276. Scully A. L., Kay S. A. Time flies for Drosophila // Cell. 2000. T. 100. № 3. C. 297300.
277. Sears R. h gp. Multiple Ras-dependent phosphorylation pathways regulate Myc protein stability // Genes Dev. 2000. T. 14. № 19. C. 2501-2514.
278. Sen P. h gp. Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging // Cell. 2016. T. 166. № 4. C. 822-839.
279. Seo Y. h gp. Metabolic shift from glycogen to trehalose promotes lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2018. T. 115. № 12. C. E2791-E2800.
280. Ser T. del. Phase IIa clinical trial on Alzheimer's disease with NP12, a GSK3 inhibitor // Alzheimers & Dementia - ALZHEIMERS DEMENT. 2010. T. 6.
281. Seroude L. h gp. Spatio-temporal analysis of gene expression during aging in Drosophila melanogaster // Aging Cell. 2002. T. 1. № 1. C. 47-56.
282. Shakoori A. h gp. Deregulated GSK3P activity in colorectal cancer: Its association with tumor cell survival and proliferation // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005. T. 334. № 4. C. 1365-1373.
283. Shaw M., Cohen P., Alessi D. R. Further evidence that the inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by IGF-1 is mediated by PDK1/PKB-induced phosphorylation of Ser-9 and not by dephosphorylation of Tyr-216 // FEBS Lett. 1997. T. 416. № 3. C. 307311.
284. Shaw W. M. h gp. The C. elegans TGF-beta Dauer pathway regulates longevity via insulin signaling // Curr. Biol. 2007. T. 17. № 19. C. 1635-1645.
285. Sherwood N. T. h gp. Drosophila spastin regulates synaptic microtubule networks and is required for normal motor function // PLoS Biol. 2004. T. 2. № 12. C. e429.
286. Shi J. h gp. Emerging Role and Therapeutic Implication of Wnt Signaling Pathways in Autoimmune Diseases // J Immunol Res. 2016. T. 2016. C. 9392132.
287. Shi Y., Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus // Cell. 2003. T. 113. № 6. C. 685-700.
288. Siegfried E. h gp. Putative protein kinase product of the Drosophila segment-polarity gene zeste-white3 // Nature. 1990. T. 345. № 6278. C. 825-829.
289. Simonsen A. h gp. Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila // Autophagy. 2008. T. 4. №
2. C. 176-184.
290. Song E. Y. h gp. Glycogen synthase kinase--3p inhibitors suppress leukemia cell growth // Exp. Hematol. 2010. T. 38. № 10. C. 908- 921.e1.
291. Song J. h gp. Down-regulation of Notch-dependent transcription by Akt in vitro // FEBS Lett. 2008. T. 582. № 12. C. 1693-1699.
292. Spiers J. G. h gp. Drosophila Nrf2/Keap1 Mediated Redox Signaling Supports Synaptic Function and Longevity and Impacts on Circadian Activity // Front Mol Neurosci. 2019. T. 12. C. 86.
293. Spindler S. R. Caloric restriction: from soup to nuts // Ageing Res. Rev. 2010. T. 9. №
3. C. 324-353.
294. Spittaels K. h gp. Neonatal neuronal overexpression of glycogen synthase kinase-3p reduces brain size in transgenic mice // Neuroscience. 2002. T. 113. № 4. C. 797-808.
295. Stambolic V., Ruel L., Woodgett J. R. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 activity and mimics wingless signalling in intact cells // Curr. Biol. 1996. T. 6. № 12. C. 1664-1668.
296. Stebbins M. J. h gp. Tetracycline-inducible systems for Drosophila // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. T. 98. № 19. C. 10775-10780.
297. Stretton C. h gp. GSK3-mediated raptor phosphorylation supports amino-acid-dependent mTORC1-directed signalling // Biochem J. 2015. T. 470. № 2. C. 207-221.
298. Sutherland C. What Are the bona fide GSK3 Substrates? // Int J Alzheimers Dis. 2011. T. 2011.
299. Swarup S., Pradhan-Sundd T., Verheyen E. M. Genome-wide identification of phospho-regulators of Wnt signaling in Drosophila // Development. 2015. T. 142. № 8. C. 1502-1515.
300. Sykiotis G. P., Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila // Dev. Cell. 2008. T. 14. № 1. C. 76-85.
301. Symonenko A. V. h gp. Reduced Neuronal Transcription of Escargot, the Drosophila Gene Encoding a Snail-Type Transcription Factor, Promotes Longevity // Front Genet. 2018. T. 9. C. 151.
302. Taguchi A., White M. F. Insulin-like signaling, nutrient homeostasis, and life span // Annu. Rev. Physiol. 2008. T. 70. C. 191-212.
303. Takei Y. h gp. Defects in axonal elongation and neuronal migration in mice with disrupted tau and map1b genes // J. Cell Biol. 2000. T. 150. № 5. C. 989-1000.
304. Tan B. L. h gp. Antioxidant and Oxidative Stress: A Mutual Interplay in Age-Related Diseases // Front. Pharmacol. 2018. T. 9.
305. Tanji C. h gp. A-Kinase Anchoring Protein AKAP220 Binds to Glycogen Synthase Kinase-3P (GSK-3P) and Mediates Protein Kinase A-dependent Inhibition of GSK-3P // J. Biol. Chem. 2002. T. 277. № 40. C. 36955-36961.
306. Tatar M. h gp. A mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends life-span and impairs neuroendocrine function // Science. 2001. T. 292. № 5514. C. 107-110.
307. Tavakkoli A. h gp. The neuroprotective activities of natural products through the Nrf2 upregulation // Phytother Res. 2019. T. 33. № 9. C. 2256-2273.
308. Telonis-Scott M. h gp. Sex-Specific Splicing in Drosophila: Widespread Occurrence, Tissue Specificity and Evolutionary Conservation // Genetics. 2009. T. 181. № 2. C. 421434.
309. Tetering G. van h gp. Metalloprotease ADAM10 is required for Notch1 site 2 cleavage // J. Biol. Chem. 2009. T. 284. № 45. C. 31018-31027.
310. Thornton T. M. h gp. Phosphorylation by p38 MAPK as an Alternative Pathway for GSK3P Inactivation // Science. 2008. T. 320. № 5876. C. 667-670.
311. Tolosa E. h gp. A phase 2 trial of the GSK-3 inhibitor tideglusib in progressive supranuclear palsy // Mov. Disord. 2014. T. 29. № 4. C. 470-478.
312. Tonkiss J., Calderwood S. K. Regulation of heat shock gene transcription in neuronal cells // Int J Hyperthermia. 2005. T. 21. № 5. C. 433-444.
140
313. Top D. h gp. GSK-3 and CK2 Kinases Converge on Timeless to Regulate the Master Clock // Cell Rep. 2016. T. 16. № 2. C. 357-367.
314. Tower J. Sex-Specific Gene Expression and Life Span Regulation // Trends Endocrinol. Metab. 2017. T. 28. № 10. C. 735-747.
315. Tress M. L. h gp. Proteomics studies confirm the presence of alternative protein isoforms on a large scale // Genome Biol. 2008. T. 9. № 11. C. R162.
316. Tricoire H. h gp. The steroid hormone receptor EcR finely modulates Drosophila lifespan during adulthood in a sex-specific manner // Mech. Ageing Dev. 2009. T. 130. № 8. C. 547-552.
317. Trostnikov M. V. h gp. Disordered Expression of shaggy, the Drosophila Gene Encoding a Serine-Threonine Protein Kinase GSK3, Affects the Lifespan in a Transcript-, Stage-, and Tissue-Specific Manner // Int J Mol Sci. 2019. T. 20. № 9.
318. Trostnikov M. V. h gp. Modulated Expression of the Protein Kinase GSK3 in Motor and Dopaminergic Neurons Increases Female Lifespan in Drosophila melanogaster // Front Genet. 2020. T. 11.
319. Uv A. E., Harrison E. J., Bray S. J. Tissue-specific splicing and functions of the Drosophila transcription factor Grainyhead. // Mol Cell Biol. 1997. T. 17. № 11. C. 67276735.
320. Vigoreaux J. O., Tobin S. L. Stage-specific selection of alternative transcriptional initiation sites from the 5C actin gene of Drosophila melanogaster // Gen es Dev. 1987. T. 1. № 10. C. 1161-1171.
321. Vilchez V. h gp. Targeting Wnt/β-catenin pathway in hepatocellular carcinoma treatment // World Journal of Gastroenterology. 2016. T. 22. № 2. C. 823-832.
322. Vincent E. E. h gp. Glycogen synthase kinase 3 protein kinase activity is frequently elevated in human non-small cell lung carcinoma and supports tumour cell proliferation // PLoS ONE. 2014. T. 9. № 12. C. e114725.
323. Vitale G. h gp. ROLE of IGF-1 System in the Modulation of Longevity: Controversies and New Insights From a Centenarians' Perspective // Front Endocrinol (Lausanne). 2019. T. 10.
324. Wagh D. A. h gp. Bruchpilot, a protein with homology to ELKS/CAST, is required for structural integrity and function of synaptic active zones in Drosophila // Neuron. 2006. T. 49. № 6. C. 833-844.
325. Walker A. J. h gp. Insulin-stimulated mTOR activation in peripheral blood mononuclear cells associated with early treatment response to lithium augmentation in rodent model of antidepressant-resistance // Translational Psychiatry. 2019. T. 9. № 1. C. 1-11.
326. Wang C. h gp. Statistical methods for testing effects on «maximum lifespan» // Mech. Ageing Dev. 2004. T. 125. № 9. C. 629-632.
327. Wang M. C., Bohmann D., Jasper H. JNK signaling confers tolerance to oxidative stress and extends lifespan in Drosophila // Dev. Cell. 2003. T. 5. № 5. C. 811-816.
328. Wang S. h gp. Progesterone Receptor A Stability Is Mediated by Glycogen Synthase Kinase-3P in the Brca1-deficient Mammary Gland // J Biol Chem. 2013. T. 288. № 36. C. 26265-26274.
329. Wang Z. h gp. GSK-3 promotes conditional association of CREB and its coactivators with MEIS1 to facilitate HOX-mediated transcription and oncogenesis // Cancer Cell. 2010. T. 17. № 6. C. 597-608.
330. Weichhart T. mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review // GER. 2018. T. 64. № 2. C. 127-134.
331. Weir H. J., Mair W. B. SnapShot: Neuronal Regulation of Aging // Cell. 2016. T. 166. № 3. C. 784- 784.e1.
332. Weng A. P. h gp. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia // Science. 2004. T. 306. № 5694. C. 269-271.
333. Wharton K. A. h gp. Nucleotide sequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats // Cell. 1985. T. 43. № 3 Pt 2. C. 567-581.
334. Wilmoth J. R., Horiuchi S. Rectangularization revisited: variability of age at death within human populations // Demography. 1999. T. 36. № 4. C. 475-495.
335. Wolff S., Dillin A. The trifecta of aging in Caenorhabditis elegans // Exp. Gerontol. 2006. T. 41. № 10. C. 894-903.
336. Wood J. G., Helfand S. L. Chromatin structure and transposable elements in organismal aging // Front Genet. 2013. T. 4. C. 274.
337. Woodgett J. R. Molecular cloning and expression of glycogen synthase kinase-3/factor A. // EMBO J. 1990. T. 9. № 8. C. 2431-2438.
338. Wu D., Pan W. GSK3: a multifaceted kinase in Wnt signaling // Trends Biochem Sci. 2010. Т. 35. № 3. С. 161-168.
339. Wullschleger S., Loewith R., Hall M. N. TOR signaling in growth and metabolism // Cell. 2006. Т. 124. № 3. С. 471-484.
340. Xi J. и др. Mechanism for resveratrol-induced cardioprotection against reperfusion injury involves glycogen synthase kinase 3beta and mitochondrial permeability transition pore // Eur. J. Pharmacol. 2009. Т. 604. № 1-3. С. 111-116.
341. Yang W., Leystra-Lantz C., Strong M. J. Upregulation of GSK3beta expression in frontal and temporal cortex in ALS with cognitive impairment (ALSci) // Brain Res. 2008. Т. 1196. С. 131-139.
342. Yang Y. и др. An overview of the molecular mechanisms and novel roles of Nrf2 in neurodegenerative disorders // Cytokine Growth Factor Rev. 2015. Т. 26. № 1. С. 47-57.
343. Yao H.-B. и др. Expression of glycogen synthase kinase-3 isoforms in mouse tissues and their transcription in the brain // J. Chem. Neuroanat. 2002. Т. 23. № 4. С. 291-297.
344. Yoon H., Enquist L. W., Dulac C. Olfactory inputs to hypothalamic neurons controlling reproduction and fertility // Cell. 2005. Т. 123. № 4. С. 669-682.
345. Yoshimura T. и др. GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity // Cell. 2005. Т. 120. № 1. С. 137-149.
346. Young M. W. Life's 24-hour clock: molecular control of circadian rhythms in animal cells // Trends Biochem. Sci. 2000. Т. 25. № 12. С. 601-606.
347. Yuan Y. и др. The molecular mechanism of rotenone-induced a-synuclein aggregation: Emphasizing the role of the calcium/GSK3p pathway // Toxicology Letters. 2015. Т. 233. № 2. С. 163-171.
348. Zeng J. и др. GSK3P Overexpression Indicates Poor Prognosis and Its Inhibition Reduces Cell Proliferation and Survival of Non-Small Cell Lung Cancer Cells // PLoS One. 2014. Т. 9. № 3.
349. Zhang F. и др. UAP56 couples piRNA clusters to the perinuclear transposon silencing machinery // Cell. 2012. Т. 151. № 4. С. 871-884.
350. Zhang H. и др. GSK-3P Inhibition Attenuates CLP-Induced Liver Injury by Reducing Inflammation and Hepatic Cell Apoptosis [Электронный ресурс]. URL: https://www.hindawi.com/journals/mi/2014/629507/ (дата обращения: 16.08.2019).
351. Zhang H., Davies K. J. A., Forman H. J. Oxidative stress response and Nrf2 signaling in aging // Free Radic. Biol. Med. 2015. T. 88. № Pt B. C. 314-336.
352. Zheng X., Sehgal A. Speed control: cogs and gears that drive the circadian clock // Trends Neurosci. 2012. T. 35. № 9. C. 574-585.
353. Zhu J.-Y. h gp. Knockdown of Hsc70-5/mortalin induces loss of synaptic mitochondria in a Drosophila Parkinson's disease model // PLoS ONE. 2013a. T. 8. № 12. C. e83714.
354. Zhu X. h gp. Abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. 2013b. T. 33 Suppl 1. C. S253-262.
355. Ziparo E. h gp. Autophagy in Prostate Cancer and Androgen Suppression Therapy // International Journal of Molecular Sciences. 2013. T. 14. № 6. C. 12090-12106.
8. ПРИЛОЖЕНИЕ
Пары сравнения Контроль-Мутант одного генотипа и пола являются результатами независимых экспериментов. Полное описание генотипов приведено в разделе «Материалы и методы». Значимые достоверности Р выделены жирным цветом.
Мутация Пол Генотип N Среднее Медиана Минимум Максимум Нижний квартиль Верхний квартиль 10й процентиль 90й процентиль Дисперсия Стандартное отклонение Стандартная ошибка Значения Р при сравнении с контрольным генотипом
Тест Манна- Уитни Тест Колмогорова-Смирнова
sgg-M1 <? Контроль 100 42,21 41,00 13 91 31,00 52,00 18,50 68,00 304,55 17,45 1,75
Мутант 100 41,62 33,00 13 90 28,00 54,00 20,00 76,00 418,02 20,45 2,04 0,297364 p < .01
<? Контроль 100 43,72 43,50 8 77 27,00 59,00 17,00 70,50 389,42 19,73 1,97
Мутант 100 41,41 38,00 7 93 20,50 60,00 14,50 72,00 514,28 22,68 2,27 0,346231 p > .10
? Контроль 100 37,78 39,00 7 69 27,00 46,50 22,00 55,00 173,79 13,18 1,32
Мутант 100 45,96 47,00 14 77 30,50 58,50 23,50 68,50 284,16 16,86 1,69 0,000613 p < .005
? Контроль 100 34,40 36,50 4 70 21,00 45,00 11,00 54,50 260,06 16,13 1,61
Мутант 100 44,22 43,00 14 82 30,50 53,50 23,50 70,00 273,18 16,53 1,65 0,000183 p < .005
sgg-M2 <? Контроль 100 35,77 31,00 8 80 25,50 46,50 20,00 59,50 232,26 15,24 1,52
Мутант 100 36,48 33,00 13 70 28,00 44,50 22,00 57,50 174,13 13,20 1,32 0,335088 p > 0.10
<? Контроль 100 38,41 37,50 12 84 31,00 47,00 23,00 54,00 165,70 12,87 1,29
Мутант 100 39,36 36,00 14 75 30,50 47,50 23,00 61,50 198,58 14,09 1,41 0,967841 p > .10
? Контроль 100 49,05 50,00 11 77 44,50 57,50 27,50 63,00 201,04 14,18 1,42
Мутант 100 55,66 58,00 16 99 51,00 64,00 34,00 70,00 191,36 13,83 1,38 0,000043 p < .001
? Контроль 100 49,82 54,00 7 78 41,00 62,00 27,50 65,00 245,48 15,67 1,57
Мутант 100 59,08 60,50 15 91 50,00 70,50 41,00 75,00 200,98 14,18 1,42 0,000019 p < .001
Таблица 1. Мутации. Описательная статистика продолжительности жизни трансгенных мух с инсерционными мутациями в области гена shaggy.
Эффект Пол Генотип N Среднее Медиана Минимум Максимум Нижний квартиль Верхний квартиль 10й процентиль 90й процентиль Дисперсия Стандартное отклонение Стандартна я ошибка Значения Р при сравнении с контрольным генотипом
Тест Манна-Уитни Тест Колмогорова-Смирнова
Оверэкспрессия sgg-RA <? Контроль 100 64.6 65.0 23.0 101.0 58.0 71.5 47.0 82.0 229.2 15.1 1.5
Опыт 100 65.0 70.0 10.0 100.0 63.0 72.0 43.5 80.5 281.8 16.8 1.7 p = 0.1671 p > 0.10
? Контроль 100 65.3 68.0 27.0 89.0 58.5 73.5 49.5 79.0 148.6 12.2 1.2
Опыт 100 62.8 63.0 4.0 97.0 55.5 72.0 45.0 81.5 252.8 15.9 1.6 p = 0.1846 p < 0.10
Оверэкспрессия sgg-RB A81T <? Контроль 100 42.5 45.0 7.0 68.0 35.5 53.0 18.0 61.0 254.6 16.0 1.6
Опыт 100 34.0 33.0 4.0 67.0 25.0 42.5 14.0 52.5 200.7 14.2 1.4 P < 0.0001 P < 0.001
? Контроль 100 60.1 63.0 6.0 87.0 51.5 70.5 42.5 77.5 248.8 15.8 1.6
Опыт 100 52.0 53.5 5.0 86.0 38.5 68.0 27.0 76.0 358.3 18.9 1.9 P = 0.0021 P < 0.005
Оверэкспрессия sgg-RB Y214F <? Контроль 100 Не анализировалось
Опыт 100 Леталь
? Контроль 100 Не анализировалось
Опыт 100 Леталь
Оверэкспрессия sgg RB <? Контроль 100 Не анализировалось
Опыт 100 Леталь
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.